KR19990022502A - 벤조[ｂ]티오펜의 합성 방법 - Google Patents

벤조[ｂ]티오펜의 합성 방법 Download PDF

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제임스 에이. 아이킨스
토니 와이. 장
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 2-아릴벤조[b]티오펜의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

벤조[ｂ]티오펜의 합성 방법
본 발명은 벤조[b]티오펜, 특히 2-아릴-벤조[b]티오펜의 신규한 합성 방법에 관한 것이다.
벤조[b]티오펜은 다양한 합성 경로에 의해 제조하여 왔다. 가장 널리 사용되고 있는 방법 중 하나는 o-메르캅토신남산의 산화 고리화이다. 이 경로는 벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트의 제조에만 한정되어 있다. 2-페닐벤조[b]티오펜은 2-페닐티오아세트알데하이드 디알킬 아세탈의 산 촉매 고리화에 의해 제조한다. 비치환 벤조[b]티오펜은 스티렌 및 황의 촉매적 축합에 의해 제조한다. 3-치환 벤조[b]티오펜은 아릴티오메틸 케톤의 산 촉매 고리화에 의해 제조하는데, 이 경로는 3-알킬벤조[b]티오펜의 제조에만 한정되어 있다. 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky and Rees, eds.), Volume IV, Part III, 863-934 (1984)의 Thiophene and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications]를 참고하기 바람. 3-클로로-2-페닐벤조[b]티오펜은 이염화황과 디페닐아세틸렌을 반응시켜 제조한다 (바르톤 (Barton)과 지카 (Zika), J. Org. Chem., 35, 1729-1733 (1970)). 벤조[b]티오펜은 또한 스티릴 술폭사이드를 열분해하여 제조해 왔다. 그러나, 수율이 낮고 극히 고온을 요하기 때문에 대량 생산 합성 경로로는 부적합하다 (안도(Ando), J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-705 (1975))를 참고하기 바람).
6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜의 제조 방법은 미국 특허 제 4,133,814호 및 4,380,635호에 기재되어 있다. 이들 특허에 기재된 한 방법은 α-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세토페논의 산 촉매 분자내 고리화/전위 방법이다. 이 출발 물질을 약 85℃ 내지 약 90℃의 순수한 폴리인산 내에서 반응시키면 두 개의 레지오이성질체(regioisomer) 생성물: 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜 및 4-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 대략 3:1 혼합물을 얻는다. 이들 벤조[b]티오펜 이성질체는 반응 혼합물로부터 동시에 침전되어 두 화합물을 모두 갖는 혼합물을 생성한다. 단일 이성질체를 얻기 위해서는, 레지오이성질체들을 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 방법에 의해 분리해야만 한다. 따라서, 근래에 들어 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 효과적으로 및 부분특이적으로 2-아릴벤조[b]티오펜을 합성하는 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 디아릴비닐 술폭사이드로부터의 효과적이고 부분특이적인 2-아릴벤조[b]티오펜 합성 방법을 제공한다.
본 발명은 벤조[b]티오펜의 합성 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 산 촉매 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 고리화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식들에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
R3은 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬) 기이다.
본 발명의 다른 면은
(a) 산 촉매 존재 하에 화학식 II의 화합물을 고리화시켜 화학식 I의 벤조티오펜 화합물을 제조하는 단계;
화학식 I
화학식 II
(상기 식들에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
R3은 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐, 또는 아릴(C1-C10알킬) 기임)
(b) 상기 벤조티오펜 화합물을 BX'3(이때, X'는 클로로 또는 브로모임) 존재 하에 하기 화학식의 아실화제로 아실화시키는 단계;
(상기 식에서,
R5및 R6은 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 인접한 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
HX는 HCl 또는 HBr이고;
R7은 클로로, 브로모 또는 히드록실임)
(c) R1및(또는) R2가 C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시일 때, 단계 (b)의 아실화 생성물의 하나 이상의 페놀기를 추가 BX'3(이때, X'는 앞서 정의한 바와 같음)과 반응시켜 탈알킬화시키는 단계; 및
(d) 화학식 XII 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 하기 화학식 XII의 화합물을 합성하는 방법이다.
상기 식에서,
R5, R6및 HX는 앞서 정의한 바와 같고;
R8은 수소, 할로, 아미노 또는 히드록실이고;
R9는 수소, 할로, 아미노 또는 히드록실이다.
용어 산 촉매는 루이스 산 또는 브로뢴스테드 산을 나타낸다. 대표적인 루이스산은 염화아연, 요오드화아연, 염화알루미늄 및 브롬화알루미늄이다. 대표적인 브뢴스테드 산에는 황산 및 인산과 같은 무기산; 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 에탄술폰산, 4-에틸벤젠술폰산, 1-헥산술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 1-옥탄술폰산, 캄포술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산; 및 Nafion (등록 상표), Amberlyst (등록 상표) 또는 Amberlite (등록 상표)와 같은 중합체 아릴술폰산이 포함된다. 본 발명의 방법에서 촉매로서 작용하는 바람직한 산은 술폰산 또는 중합체 술폰산이다. 더욱 바람직한 산 촉매는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산이다. 가장 바람직한 산 촉매는 p-톨루엔술폰산이다.
용어 C1-C4알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시기 등과 같은 기를 나타낸다. 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도기를 나타낸다.
용어 C1-C6알킬은 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 대표적인 C1-C6알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸 등이 있다. 용어 C1-C4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 있다.
용어 아릴은 페닐 및 치환 페닐기와 같은 기를 나타낸다. 용어 치환 페닐은 할로, 히드록시, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리클로로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환된 페닐기를 나타낸다. 치환 페닐기의 예로는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 2,4-디히드록시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-프로필페닐, 4-n-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3-메틸페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 2-메틸-4-니트로페닐, 4-메톡시-2-니트로페닐 등이 있다.
용어 아릴알킬은 하나 이상의 아릴기를 갖는 C1-C4알킬기를 나타낸다. 대표적인 이 기는 벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질 (예, p-클로로벤질, p-브로모벤질, p-요오도벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 2-메틸-2-페닐프로필, (2,6-디클로로페닐)메틸, 비스(2,6-디클로로페닐)메틸, (4-히드록시페닐)메틸, (2,4-디니트로페닐)메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, (p-메톡시페닐)디페닐메틸, 비스(p-메톡시페닐)메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸 등이다.
용어 아릴알콕시는 하나 이상의 아릴기를 갖는 C1-C4알콕시기를 나타낸다. 대표적인 이 기는 벤질옥시, o-니트로벤질옥시, p-니트로벤질옥시, p-할로벤질옥시 (예, p-클로로벤질옥시, p-브로모벤질옥시, p-요오도벤질옥시), 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 2-메틸-2-페닐프로필, (2,6-디클로로페닐)메톡시, 비스(2,6-디클로로페닐)메톡시, (4-히드록시페닐)메톡시, (2,4-디니트로페닐)메톡시, 디페닐메톡시, 트리페닐메톡시, (p-메톡시페닐)디페닐메톡시, 비스(p-메톡시페닐)메톡시, 비스(2-니트로페닐)메톡시 등이다.
용어 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐, 또는 아릴(C1-C10알킬) 기는 가열하거나 또는 산 촉매로 처리할 때 술폭사이드(SO) 기로부터 쉽게 제거되는 기를 나타낸다. 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬기는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 베타 수소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 대표적인 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬기에는 에틸, n-프로필, i-프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 1,1-디메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,4-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, n-헥실 등이 있다. 열 불안정성 또는 산 불안정성 C4-C10알케닐기는 4 내지 10 개의 탄소 원자, 하나 이상의 불포화 부위 및 베타 수소 또는 델타 수소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이다. 대표적인 열 불안정성 또는 산 불안정성 C4-C10알케닐기는 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등이다. 용어 열 불안정성 또는 산 불안정성 아릴(C1-C10알킬)은 하나 이상의 아릴기 및 아릴 치환 메틸기를 더 갖는 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬기를 나타낸다. 대표적인 아릴(C1-C10알킬)기에는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 등이 포함된다. 용어 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐, 또는 아릴(C1-C10알킬) 기에는 t-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1,1-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 1,1-디메틸헥실, 트리페닐메틸 등이 있으며, 이에 제한되지 않는다.
용어 산 클로라이드에는 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드와 같은 아실 클로라이드; 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 1-부탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소프로필술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 클로라이드; 메톡시카르보닐 클로라이드 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 같은 알콕시카르보닐 클로라이드; 및 N,N-디메틸아미노카르보닐 클로라이드와 같은 디알킬아미노카르보닐 클로라이드가 있다. 술포닐 클로라이드가 바람직하다. 더 바람직한 산 클로라이드는 메탄술포닐 클로라이드이다.
본 발명의 화합물 및 방법을 위한 출발 화합물은 많은 경로로 제조할 수 있다. 화학식 II의 화합물을 제조하는 한 방법이 반응식 1에 도시되어 있다.
일반적으로, 화학식 IX 화합물을 루이스 산 존재 하에 화학식 HSR3의 메르캅탄과 반응시켜 스티릴 술파이드로 전환시킨다. 그리고나서 화학식 III 화합물을 스티릴 술폭사이드 (화학식 II 화합물)로 산화시킨다.
보다 구체적으로 서술하면, 화학식 IX 화합물 (이때, R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같음)을 염화티탄(IV)과 같은 루이스 산으로 처리한다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 35℃ 온도의 건조 테트라히드로푸란과 같은 무수 유기 용매 내에서 수행한다. 약 15 분 내지 약 1 시간 후, 반응 혼합물을 아민 염기 및 화학식 HSR3(이때, R3은 앞서 정의한 바와 같음)의 메르캅탄으로 처리한다. 메르캅탄 및 아민 염기는 반응 용매 내 용액으로서 첨가하는 것이 바람직하다. 대표적인 아민 염기는 트리에틸아민이다. 메르캅탄 및 아민 염기를 첨가한 후, 대개는 반응을 약 35℃ 내지 약 65℃, 바람직하게는 약 50℃ 온도로 가열한다. 이 반응의 생성물은 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 화학 분야에 널리 알려진 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
그리고나서 화학식 III 화합물 (이때, R1, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같음) 화합물을 산화시켜 화학식 II 화합물을 생성한다. 이 반응에 적합한 산화제는 퍼아세트산 및 m-클로로퍼옥시벤조산 및 과산화수소와 같은 과산이다. 이 산화 반응은 전형적으로 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 유기 용매 내에서 수행한다. 과산을 산화제로 사용할 경우, 반응은 대개 약 -30℃ 내지 약 15℃, 바람직하게는 약 -20℃의 온도에서 수행한다. 반응 생성물은 재결정화에 의해 쉽게 정제된다. R3이 t-부틸일 때, 이 반응으로부터 결과한 결정질 생성물은 화학식 II의 E 레지오이성질체이다.
R3이 황 원자에 인접한 3급 탄소를 가지는 경우에는, 화학식 II 화합물의 Z 레지오이성질체를 반응식 II에 도시된 두 번째 경로를 따라 선택적으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 벤질 알콜 (화학식 V 화합물)을 화학식 R3SH의 메르캅탄과 반응시켜 벤질 술파이드 (화학식 VI 화합물)를 생성한다. 이 벤질 술파이드를 강 염기와 반응시켜 벤질산 음이온을 형성하며, 이를 벤즈알데하이드와 축합시킨다. 이 축합 생성물을 산 클로라이드와 반응시키고 결과된 중간체를 두 번째 강 염기로 처리하여 스티릴 술파이드 (화학식 IIIZ 화합물)를 생성한다. 그리고나서 이 스티릴 술파이드를 산화제로 산화시켜 화학식 IIZ 화합물을 생성한다.
Z 스티릴 술폭사이드 화합물의 합성에서 제 1 단계는 벤질 알콜을 벤질 술파이드 (화학식 VI 화합물)로 전환시키는 것이다. 화학식 IX 화합물 (이때, R2는 앞서 정의한 바와 같음)을 루이스 산 존재 하에 화학식 R3SH의 메르캅탄 (이때, R3은 황 원자에 인접한 3 급 탄소 원자를 갖는 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬) 기임)과 반응시키면 벤질 술파이드 (화학식 VI 화합물)를 생성한다. 이 전환에 적합한 루이스 산은 브롬화아연, 염화아연, 요오드화아연, 염화철, 염화티탄 (IV), 삼염화알루미늄, 삼브롬화알루미늄이고, 요오드화아연이 바람직하다. 반응은 일반적으로 1,2-디클로로에탄 또는 염화메틸렌과 같은 유기 용매 내에서 수행한다. 반응을 실온에서 수행할 경우, 약 18 시간 후에 반응이 완결된다.
벤질 술파이드를 강 염기와 반응시키면 벤질산 음이온을 형성한다 이 반응에 적합한 강염기는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드; 수소화나트륨; 및 n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬과 같은 알킬리튬이다. 이 반응에 바람직한 강 염기는 n-부틸리튬이다. 이 반응에 바람직한 용매는 건조 테트라히드로푸란이다. n-부틸리튬을 강 염기로 사용할 경우, 반응은 약 -35℃ 내지 약 -15℃에서 수행한다.
벤질산 음이온을 벤즈알데하이드와 축합시켜 중간체 축합 생성물을 제조한다. 벤즈알데하이드는 화학식 p-R1(C6H4)CHO (이때, R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노임)을 갖는다. 벤질산 음이온은 제조하는 것이 바람직하고 축합 생성물은 차가운 벤질산 음이온의 용액에 벤즈알데하이드를 첨가하여 현장에서 형성하는게 바람직하다.
축합 생성물을 산 클로라이드로 처리하여 중간체 화합물을 제조한다. 대표적인 산 클로라이드에는 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드와 같은 아실 클로라이드; 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 1-부탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소프로필술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 클로라이드; 메톡시카르보닐 클로라이드 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 같은 알콕시카르보닐 클로라이드; 및 N,N-디메틸아미노카르보닐 클로라이드와 같은 디알킬아미노카르보닐 클로라이드가 있으며, 술포닐 클로라이드가 바람직하다. 축합 생성물이 형성된 후 메탄술포닐 클로라이드를 반응 혼합물에 단시간에 첨가하는 것이 바람직하다.
이 중간체 에스테르를 두 번째 강 염기와 반응시켜 스티릴 술파이드 (화학식 IIIZ 화합물, 이때, R1, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같음)를 생성한다. 이 반응에 적합한 강 염기로는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드; 수소화나트륨; n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬과 같은 알킬리튬; 및 나트륨 아미드, 마그네슘 디이소프로필아미드 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 금속 아미드가 포함된다. 이 반응에 바람직한 강 염기는 칼륨 t-부톡사이드이다. 일반적으로, 이 반응은 약 15℃ 내지 약 실온에서 수행하며, 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
스티릴 술파이드를 산화시켜 대응하는 스티릴 술폭사이드를 제조한다. 이 반응에 적합한 산화제는 퍼아세트산 및 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 과산; t-부틸 퍼옥사이드와 같은 유기 과산화물; 및 과산화수소이다. 바람직한 산화제는 퍼아세트산이다. 이 산화 반응은 전형적으로 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 내에서 수행하며, 염화메틸렌이 바람직하다. 이 산화 반응은 약 -40℃ 내지 약 0℃에서 수행할 수 있다.
이와 달리, R3이 황 원자에 인접한 3 급 탄소를 가질 경우에는, 벤질 술파이드 중간체 (화학식 VI 화합물)를 사용하여 스티릴 술폭사이드 (화학식 II 화합물)의 E 및 Z 이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다. 이 합성을 반응식 3에 요약하였다.
상기한 바와 같이 제조한 벤질 술파이드를 산화시켜 대응하는 벤질 술폭사이드를 제조한다. 이 벤질 술폭사이드를 강 염기와 반응시키고, 결과된 음이온을 벤즈알데하이드와 축합시킨다. 축합 생성물을 산 클로라이드와 반응시키고, 결과된 중간체 화합물을 두 번째 강 염기와 반응시켜 스티릴 술폭사이드를 생성한다.
벤질 술파이드 (화학식 VI 화합물, 이때, R2는 앞서 정의한 바와 같고 R3은 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬) 기임)를 산화시켜 대응하는 벤질 술폭사이드 (화학식 X 화합물)를 생성한다. 이 반응에 적합한 산화제는 퍼아세트산 및 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 과산; t-부틸 퍼옥사이드와 같은 유기 과산화물; 및 과산화수소이다. 바람직한 산화제는 퍼아세트산이다. 이 산화 반응은 전형적으로 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 내에서 수행하며, 약 -30℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
벤질 술폭사이드 (화학식 X 화합물, 이때, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같음)를 강 염기와 반응시켜 벤질산 음이온을 생성한다. 이 반응에 적합한 강 염기는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드; 수소화나트륨; n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬과 같은 알킬리튬; 및 나트륨 아미드, 마그네슘 디이소프로필아미드 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 금속 아미드이다. 이 전환에 바람직한 염기는 n-부틸리튬이다. 이 탈보호 반응은 약 -25℃ 온도의 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 건조 유기 용매 내에서 수행한다.
벤질산 음이온을 단리하지 않고 화학식 p-R1(C6H4)CHO의 벤즈알데하이드 화합물 (이때, R1은 앞서 정의한 바와 같음)와 축합시킨다. 약 1 당량의 벤즈알데하이드를 앞 단락에서 서술한 바와 같이 제조한 차가운 용액에 첨가하는 것이 바람직하다. 결과된 축합 생성물의 디아스테레오머 혼합물은 단리할 수 있으며, 또는 단리하지 않고 후속 단계에 사용하는 것이 바람직하다.
축합 생성물을 임의로 n-부틸리튬과 같은 염기로 처리하고, 산 클로라이드와 반응시킨다. 대표적인 산 클로라이드에는 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드와 같은 아실 클로라이드; 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 1-부탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소프로필술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 클로라이드; 메톡시카르보닐 클로라이드 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 같은 알콕시카르보닐 클로라이드; 및 N,N-디메틸아미노카르보닐 클로라이드와 같은 디알킬아미노카르보닐 클로라이드가 있으며, 술포닐 클로라이드가 바람직하다. 산 클로라이드를 차가운 반응 용액에 첨가하고 나서 결과된 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 축합 생성물이 형성된 후 메탄술포닐 클로라이드를 단시간에 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하며, 이로써 추가 염기를 첨가할 필요가 없다.
결과된 중간체 에스테르를 두 번째 강 염기와 반응시켜 E 및 Z 스티릴 술폭사이드 (화학식 II 화합물, 이때, R1, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같음)를 생성한다. 이 제거 반응을 위한 대표적인 두 번째 강 염기는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드; 수소화나트륨; n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬과 같은 알킬리튬; 및 나트륨 아미드, 마그네슘 디이소프로필아미드 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 금속 아미드이다. 이 전환에 바람직한 염기는 칼륨 t-부톡사이드이다. 두 번째 염기는 1.2 당량과 같이 20% 과잉량을 첨가하는 것이 바람직하다. 일반적으로 이 반응은 약 15℃ 내지 약 실온에서 수행하며, 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
중간체 스티릴 술폭사이드는 반응식에 도시된 바와 같이 2-아릴벤조[b]티오펜의 합성에 유용하다.
일반적으로, 중간체 스티릴 술폭사이드를 가열하고 산 촉매로 처리하여 화학식 I 화합물을 생성한다. 이 반응에 적합한 산 촉매에는 루이스 산 또는 브뢴스테드 산이 포함된다. 대표적인 루이스산은 염화아연, 요오드화아연, 염화알루미늄 및 브롬화알루미늄이다. 대표적인 브뢴스테드 산에는 황산 및 인산과 같은 무기산; 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 에탄술폰산, 4-에틸벤젠술폰산, 1-헥산술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 1-옥탄술폰산, 캄포술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산; 및 Nafion (등록 상표), Amberlyst (등록 상표) 또는 Amberlite (등록 상표)와 같은 중합체 아릴술폰산이 포함된다. 더 바람직한 산 촉매는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산이다. 가장 바람직한 산 촉매는 p-톨루엔술폰산이다. 의례적으로, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 고비점 할로겐화 탄화수소 용매(예, 1,1,2-트리클로로에탄)과 같은 유기 용매 내 산 촉매의 용액을 약 80℃ 내지 약 140℃로 가열하고 같은 용매 내 스티릴 술폭사이드의 용액으로 처리한다. 과량의 산 촉매를 사용하며, 2 당량의 산을 사용하는 것이 바람직하다. 최상의 결과를 위한 출발 물질의 최종 농도는 약 0.01 M 내지 약 0.2 M이고, 0.05 M이 바람직하다. 또한, 스티릴 술폭사이드를 가열한 산 용액에 약 20 분 내지 약 3 시간에 걸쳐 서서히 첨가하면 최고 수율을 얻는다. 최상의 결과를 위해, 딘-스탁 트랩 또는 속슬레 추출기를 사용하여 잉여수를 반응 용액으로부터 제거하고, 반응을 정제한 질소로 퍼어징시킨다.
화학식 I 화합물은 3-아로일-2-아릴벤조[b]티오펜의 합성에서 중간체로서 유용하다. 본원에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,133,814 및 4,418,068 호는 이들 3-아로일-2-아릴벤조[b]티오펜 및 화학식 I 화합물로부터 이들을 제조하는 방법에 대해 기재하고 있다. 이들 3-아로일-2-아릴벤조[b]티오펜기를 화학식 I 화합물 (이때, R1및 R2는 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시임)로부터 합성하는 개선된 방법이 반응식 5에 요약되어 있다.
벤조티오펜 (화학식 I 화합물, 이때, R1및 R2는 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시임)을 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소 (삼염화붕소가 바람직함)의 존재 하에 화학식 XI 화합물 (이때, R7은 클로로 또는 히드록실임)을 사용하여 아실화시킨다. 반응은 다양한 유기 용매, 예를 들면, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-디클로프로판, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠 및 플루오로벤젠 내에서 수행할 수 있다. 이 합성에 바람직한 용매는 1,2-디클로로에탄이다. 반응은 약 -10℃ 내지 약 25℃의 온도, 바람직하게는 0℃에서 수행한다. 반응은 화학식 I의 벤조티오펜 화합물 농도가 약 0.2 M 내지 약 1.0 M일 때 가장 잘 수행된다. 아실화 반응은 일반적으로 약 2 시간 내지 약 8 시간 후에 완결된다.
R1및(또는) R2가 C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시 기일 때, 아실화 벤조티오펜은 아실화 반응으로부터의 생성물을 단리하지 않고 화학식 XIII 화합물 (이때, R8및(또는) R9은 히드록시임)로 전환시킨다. 이 전환은 추가로 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소를 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 수행한다. 2 내지 5 몰 당량의 삼염화붕소를 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하고, 3 몰당량이 가장 바람직하다. 이 반응은 약 25℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 35℃ 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 약 4 시간 내지 약 48 시간 후에 완결된다.
아실화 반응 또는 아실화/탈알킬화 반응은 알콜 또는 알콜 혼합물을 사용하여 동결시킨다. 반응을 동결시키는데 사용하기 적합한 알콜로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 있다. 아실화/탈알킬화 반응 혼합물을 에탄올 및 메탄올의 95:5 혼합물 (3A 에탄올)에 첨가하는 것이 바람직하다. 3A 에탄올은 실온일 수 있고 또는 환류로 가열할 수 있는데, 환류 상태인 것이 바람직하다. 이러한 방식으로 동결을 실시할 때, 화학식 XIII 화합물은 결과된 알콜 혼합물로부터 편리하게 결정화한다. 일반적으로, 벤조티오펜 출발 물질 밀리몰 당 1.25 ㎖ 내지 3.75 ㎖의 알콜을 사용한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
이 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 면에서도 제한하려는 것이 아니며 그렇게 해석되어서는 안된다. 모든 실험은 건조 질소의 + 압력 하에서 실시하였다. 모든 용매 및 반응 시약은 입수한 그대로 사용하였다. %는 일반적으로 중량(W/W) 기준이지만, 단 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 용매는 부피 (V/V)를 기준으로 계산하였다. 양성자 핵자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼 및13C 핵자기 공명 (13C NMR) 스펙트럼은 300.135 NHz에서 Bruker AC-300 FTNMR 스펙트로미터를 사용하거나 또는 300.15 MHz에서 GE QE-300 스펙트로미터를 사용하여 얻었다. 실리카-겔 플래시 크로마토그래피는 스틸 (Still) 일동에 의해 서술된 바와 같이 실리카 겔 60 (230-400 메쉬, E. Merck)를 사용하여 실시하였다 (스틸 일동, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)을 참고하기 바람). 탄소, 수소 및 질소에 대한 원소 분석은 Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer를 사용하여 결정하였다. 황에 대한 원소 분석은 Brinkman Colorimetric Elemental Analyzer를 사용하여 결정하였다. 융점은 Mel-Temp II 용융 장치 또는 Mettler FP62 Automatic instrument를 사용하여 개방 유리 모세관으로 결정하였고, 보정하지 않았다. 장 흡수 질량 스펙트럼 (FDMS)은 Varian Instruments VG 70-SE 또는 BG ZAB-3F 질량 스펙트로미터를 사용하여 얻었다. 고 해상도 유리 원자 조사 질량 스펙트럼 (FABM)은 Varian Instruments VG ZAB-25E 질량 스펙트로미터를 사용하여 얻었다.
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 반응계 내 수율은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 공개된 합성 경로에 의해 제조한 이 화합물의 인증된 샘플과 비교하여 결정하였다 (미국 특허 제 4,133,814호를 참고하기 바람). 일반적으로 반응 혼합물의 샘플을 아세토니트릴로 희석하고 희석된 샘플을 Zorbax (등록 상표) RX-C8 칼럼 (4.6 ㎜ X 25 ㎝)을 사용하는 HPLC에 의해 UV 검출 (280 ㎚)로 분석하였다. 하기 1차 증감 용매 시스템을 이 분석에 사용하였다.
증감 용매 시스템
시간 (분) A (%) B (%)
0 50 50
2 50 50
20 20 80
35 20 80
37 50 50
45 50 50
A: 0.01 M 인산나트륨 수용액 (pH 2.0)
B: 아세토니트릴
결정질 물질 (유효량) 내 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-벤조[b]티오펜 히드로클로라이드의 양 (%)을 하기 방법에 의해 결정하였다. 결정질 고체 (5 ㎎) 샘플을 무게를 측정하여 100 ㎖ 메스플라스크에 넣고 인산칼륨 완충제 (pH 2.0)와 아세토니트릴의 70/30 (V/V) 혼합물 75 ㎖에 용해시켰다. 이 용액의 일정량 (10 ㎕)을 Zorbax Rx-C8 칼럼 (25 ㎝ X 4.6 ㎜ ID, 5 μ 입자) 및 UV 검출 (280 ㎚)을 사용하며 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 하기 증감 용매 시스템을 사용하였다.
증감 용매 시스템 (유효)
시간 (분) A (%) B (%)
0 70 30
12 70 30
14 25 75
16 70 30
25 70 30
A: 75 mM KH2PO4완충액 (pH 2.0)
B: 아세토니트릴
샘플 내 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 히드로클로라이드의 %를 측정 곡선의 피크 면적, 기울기 (m) 및 절편 (b)을 사용하여 하기 방정식에 따라 계산하였다
결정질 물질 내 존재 하는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매의 양 (%)은 기체 크로마토그래피에 의해 결정하였다. 결정질 고체 샘플 (50 ㎎)의 무게를 측정하여 10 ㎖ 메스플라스크에 넣고, 디메틸술폭사이드 내 2-부탄올 (0.025 ㎎/㎖) 용액에 용해시켰다. 이 용액 샘플을 DB Wax 칼럼 (30 m X 0.53 ㎜ ID, 1 μ 입자)를 사용하고 10 ㎖/분의 칼럼 유속 및 불꽃 이온화 검출의 기체 크로마토그래피 상에서 분석하였다. 칼럼 온도를 12 분 동안 35℃로부터 230℃로 가열하였다. 용매의 양은 내부 기준 (2-부탄올)과 비교하여 결정하였다.
실시예 1
E-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭사이드
A. E-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술파이드의 제조
테트라히드로푸란 (100 ㎖) 내 데스옥시아니소인 (12.82 g)의 용액을 염화티탄 (IV) (10.43 g)으로 처리하였다. 염화티탄 (IV)을 적가하는 중에, 반응 혼합물을 냉각시켜 35℃ 이하 온도를 유지하였다. 첨가가 완결되면, 결과된 혼합물을 30℃에서 교반하였다. 추가 30 분 후에, 이 혼합물을 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 내 2-메틸-2-프로판-티올 (6.76 ㎖) 및 트리에틸아민 (16.70 ㎖)의 용액으로 처리하였다. 결과된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 2 시간 후, 혼합물을 10% 탄산나트륨 (500 ㎖)에 첨가하였다. 결과된 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출물들을 합치고 황산마그네슘 상 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 오일 17.2 g을 얻었으며, 이를 실온으로 냉각시켜 결정화하였다. 이 결정질 물질을 고온의 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 12.3 g을 얻었다. 융점 71-73℃.
C20H24O2S에 대한 분석 계산치: C, 73.13; H, 7.36; S, 9.76. 실측치: C, 73.37; H, 7.51; S, 9.87.
B. E-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭사이드의 제조
실시예 1A에 기재된 바대로 제조한 결정질 화합물을 톨루엔 (150 ㎖)에 용해시키고, 결과된 용액을 약 -20℃로 냉각시켰다. 차가운 용액을 퍼아세트산 (희석 아세트산 내 32 w/w%, 1.24 g)으로 10 분 동안 처리하였다. 결과된 혼합물을 포화 아황산나트륨 및 함수로 추출하였다. 유기상을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/헵탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 14.11 g을 얻었다. 융점 104℃.
C20H24O3S에 대한 분석 계산치: C, 69.74; H, 7.02; S, 9.31. 실측치: C, 69.47; H, 7.04; S, 9.54.
실시예 2
Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭사이드
A. t-부틸 4-메톡시벤질 술파이드의 제조
1,2-디클로로에탄 (120 ㎖) 내 4-메톡시벤질 알콜 (10.13 g) 및 요오드화아연 (11.7 g)의 혼합물을 2-메틸-2-프로판티올 (9.92 ㎖)로 한번에 처리하였다. 결과된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18 시간 후, 반응을 물 (100 ㎖) 및 염화메틸렌 (100 ㎖)으로 희석시켰다. 유기상을 회수하고, 황산마그네슘 상 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 오일 14.4 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ 130, 114, 56, 35, 32.
C12H18OS에 대한 분석 계산치: C, 68.52; H, 8.63. 실측치: C, 68.80; H, 8.67.
B. Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술파이드의 제조
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 내 실시예 2A에 기재된 바대로 제조한 화합물(2.51 g)의 용액을 약 -20℃로 냉각시켰다. 이 차가운 용액을 10 분 동안 헥산 내 n-부틸리튬 용액 (1.6 M, 7.47 ㎖)으로 처리하였다. 결과된 용액을 35 분 동안 약 0℃로 가온시켰다. 이 차가운 용액을 p-아니스알데하이드 (1.46 ㎖)로 처리하였다. 추가 15 분 후, 반응 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (0.95 ㎖)로 처리하였다. 결과된 반응을 실온으로 가온시켰다. 추가 45 분 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 내 칼륨 t-부톡사이드의 용액 (1.0 M, 12.0 ㎖)으로 처리하였다. 추가 45 분 후, 1N 염산 (12.0 ㎖)을 첨가하여 반응을 동결시켰다. 유기상을 분리해 내고, 황산마그네슘 상 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일 (4.4 g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, H), 7.05 (s, H), 6.9 (d, H), 6.8 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.
C. Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭사이드의 제조
실시예 2B로부터 얻은 화합물을 실질적으로 실시예 1B에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.61 (d, H), 7.56 (d, H), 7.1 (s, H), 6.9 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ 142, 132.5, 131, 118, 117, 56, 24.
C20H24O3S에 대한 분석 계산치: C, 69.74; H, 7.02. 실측치: C, 69.98; H, 6.94.
실시예 3
E 및 Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭사이드
A. t-부틸 4-메톡시벤질 술파이드의 제조
1,2-디클로로에탄 (120 ㎖) 내 4-메톡시벤질 알콜 (10.13 g) 및 요오드화아연(11.7 g)의 혼합물을 2-메틸-2-프로판티올 (9.92 ㎖)로 한번에 처리하였다. 결과된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 18 시간 후, 반응을 물 (100 ㎖) 및 염화메틸렌 (100 ㎖)으로 희석시켰다. 유기상을 회수하고, 황산마그네슘 상 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 오일 14.4 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ 130, 114, 56, 35, 32.
C20H24O3S에 대한 분석 계산치: C, 68.52; H, 8.63. 실측치: C, 68.80; H, 8.67.
B. t-부틸 4-메톡시벤질 술폭사이드의 제조
1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 내 실시예 3A에 기재된 바대로 제조한 화합물 (14.4 g)의 용액을 약 5℃로 냉각시키고, 차가운 용액을 퍼아세트산 (희석 아세트산 내 32 w/w%, 14.2 ㎖)으로 30 분 동안 처리하였다. 퍼아세트산의 첨가가 완결되면, 반응을 함수 및 중탄산나트륨으로 처리하였다. 유기상을 회수하고, 황산마그네슘 상 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 침전물을 얻었다. 이 잔류물을 헥산 (100 ㎖)으로 처리하고, 결과된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 18 시간 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 헥산 (100 ㎖)으로 세척하였다. 고체 물질을 진공 중에 건조시켜 표제 화합물 14.07 g을 얻었다. 융점 124-126℃.
1H NMR (CDCl3): δ 7.26 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.79 (d, H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (d, H), 1.3 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ 132, 114, 56, 53, 23.
C12H18O2S에 대한 분석 계산치: C, 63.68; H, 8.02. 실측치: C, 63.72; H, 7.93.
C. E 및 Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸메질 술폭사이드의 제조
테트라히드로푸란 (140 ㎖) 내 실시예 3B에 기재된 바대로 제조한 화합물 (10.0 g)의 용액을 약 -30℃ 내지 -25℃로 냉각시켰다 (드라이 아이스/아세톤 베쓰). 이 차가운 용액을 25 분에 걸쳐 시클로헥산 내 n-부틸리튬 (1.6 M, 27.65 ㎖)으로 처리하였다. 35 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 p-아니스알데하이드 (5.4 ㎖)로 처리하였다. 드라이 아이스/아세톤 베쓰로부터 회수하여 반응을 약 20℃로 가온시켰다. 이 혼합물을 메탄술포닐 클로라이드 (3.5 ㎖)로 처리하였다. 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하면 반응의 온도가 약 20℃ 내지 약 35℃로 상승했다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고나서, 테트라히드로푸란 내 칼륨 t-부톡사이드 (1 M, 50.9 ㎖)로 처리하였다. 추가 35 분 동안 교반한 후, 반응을 1N 염산 (51.0 ㎖)로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘 상 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일 (16.67 g)을 얻었다. 이물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 탄소 및 양성자 NMR 스펙트럼은 실시예 1 및 2에서 기재한 바대로 제조한 화합물에 대해 얻은 것과 유사하였다.
실시예 4
Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭사이드
테트라히드로푸란 (40 ㎖) 내 실시예 3B에 기재된 바대로 제조한 화합물 (3.0 g)의 용액을 약 -15℃로 냉각시켰다. 이 차가운 용액을 시클로헥산 내 부틸리튬 (1.6 M, 8.3 ㎖)으로 15 분에 걸쳐 처리하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, p-아니스알데하이드 (1.61 ㎖)로 처리하였다. 얼음 베쓰를 제거하고, 반응을 대략 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 아세틸 클로라이드 (0.95 ㎖)로 처리하였다. 약 1 시간 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 내 칼륨 t-부톡사이드 (1 M, 16.0 ㎖)로 처리하였다. 추가 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응을 1 N 염산 (17.0 ㎖)으로 처리하였다. 상을 분리시키고, 유기 층을 황산마그네슘상 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일 (5.26 g)을 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 탄소 및 양성자 NMR 스펙트럼은 실시예 2에 기재된 바대로 제조한 화합물에 대해 얻어진 스펙트럼과 유사하였다.
실시예 5
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
톨루엔 (60 ㎖) 내 p-톨루엔술폰산 일수화물 (2.25 g)의 용액을 환류 상태로 가열하고, 딘-스탁 트렙 내에서 물을 회수 제거하였다. 농축기 정상을 통해 배기되는 질소 기체 퍼어지를 사용하며, 톨루엔 (33 ㎖) 내 실시예 1에 기재된 바대로 제조한 화합물 (2.04 g)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 환류 중인 산 용액에 첨가하였다. 결과된 혼합물을 질소 퍼어지 하에 약 5℃로 냉각시키고나서 물 (8 ㎖)로 처리하였다. 결과된 슬러리를 3 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 결정질 생성물을 물 (8 ㎖) 및 아세톤 (8 ㎖)로 세척하였다. 결정질 생성물을 40℃에서 약 18 시간 동안 진공 중에 건조시켜 엷은 갈색 고체로서 표제 화합물 1.30 g을 얻었다. 이 화합물은 공개된 경로에 의해 제조한 화합물과 동일하였다. 융점 196-199℃.
실시예 6
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
톨루엔 (108 ㎖) 내 p-톨루엔술폰산 일수화물 (2.49 g)의 용액을 환류 상태로 가열하고, 딘-스탁 트렙 내에서 물을 회수 제거하였다. 톨루엔 (32 ㎖) 내 실시예 1에 기재된 바대로 제조한 화합물 (9.00 g)의 용액을 6 시간에 걸쳐 환류 중인 산 용액에 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 순수 에탄올 (35 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 결과된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 약 18 시간 후, 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 이 침전물을 톨루엔/순수 에탄올 (4:1, 29 ㎖)로 세척하고, 40℃에서 약 18 시간 동안 진공 중에 건조시켜 고체 4.86 g을 얻었다. 이 화합물은 공개된 경로에 의해 제조한 화합물과 동일하였다. 융점 199-200 ℃.
실시예 7
6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 히드로클로라이드 1,2-디클로로에탄 용매화물
A. 에틸 4-(2-피페리디노에톡시)벤조에이트의 제조
4-히드록시벤조에이트 (8.31 g), 1-(2-클로로에틸)피페리딘 일수화물 (10.13 g), 탄산칼륨 (16.59 g) 및 메틸 에틸 케톤 (60 ㎖)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1 시간 후, 혼합물을 약 55℃로 냉각시키고, 추가 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 일수화물 (0.92 g)로 처리하였다. 결과된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 반응은 실리카-겔 판 및 아세트산에틸/아세토니트릴/트리에틸아민 (10:6:1, v/v)를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용하여 추적하였다. 1-(2-클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드 추가량을 출발 물질인 4-히드록시벤조에이트 에스테르가 소진될 때까지 첨가하였다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 물 (60 ㎖)로 처리하고, 실온으로 냉각시켰다. 수성층을 제거하고, 유기층을 40℃ 및 40 ㎜Hg 진공 중에서 농축시켰다. 결과된 오일을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
B. 4-(2-피페리디노에톡시)벤조산 히드로클로라이드의 제조
메탄올 (30 ㎖) 내 실시예 7A에 기재된 바대로 제조한 화합물 (약 13.87 g)의 용액을 5N 수산화나트륨 (15 ㎖)으로 처리하고 40℃로 가열하였다. 4 시간 30 분 후, 물 (40 ㎖)을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 진한 염산 (18 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 산성화 중에 표제 화합물이 결정화되었다. 이 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하고, 40 내지 50℃ 진공 중에 건조시켜 표제 화합물을 83% 수율로 얻었다. 융점 270-271℃.
C. 4-(2-피페리디노에톡시)벤조일 클로라이드 히드로클로라이드의 제조
염화메틸렌 (500 ㎖) 내 실시예 7B에 기재된 바대로 제조한 화합물 (30.01 g) 및 디메틸포름아미드 (2 ㎖)의 용액을 염화옥살릴 (10.5 ㎖)로 30 내지 35 분 동안 처리하였다. 약 18 시간 동안 교반한 후, HPLC 분석에 의해 반응의 완결을 분석하였다. 출발 물질인 카르복실산이 존재한다면 염화옥살릴을 더 첨가할 수 있다. 완결되면, 반응 용액을 진공 중에 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 (200 ㎖)에 용해시키고, 결과된 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 이 용해/증발 절차를 반복하여 표제 화합물 고체를 얻었다. 표제 화합물을 고체로서 또는 염화메틸렌 (500 ㎖) 내 0.2 M 용액으로서 보관할 수 있다.
D. 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 히드로클로라이드 1,2-디클로로에탄 용매화물의 제조
실시예 5 또는 6에 기재된 바대로 제조한 화합물 (2.92 g), 실시예 7C에 기재된 바대로 제조한 화합물 (3.45 g) 및 1,2-디클로로에탄 (52 ㎖)의 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소 기체를 차가운 눈금 실린더 (2.8 ㎖) 내로 농축시키고, 상기한 차가운 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 8 시간 후, 반응 혼합물을 추가 삼염화붕소 (2.8 ㎖)로 처리하였다. 결과된 용액을 35℃로 가열하였다. 16 시간 후, 반응을 완결시켰다.
메탄올 (30 ㎖)을 상기로부터 얻은 반응 혼합물로 20 분에 걸쳐 처리하여, 메탄올을 환류시켰다. 결과된 슬러리를 25℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 결정질 생성물을 여과하고, 차가운 메탄올 (8 ㎖)로 세척하고, 40℃ 진공 중에 건조시켜 표제 화합물 5.14 g을 얻었다. 융점 225℃.
유효량: 86.8%
1,2-디클로로에탄: 6.5% (기체 크로마토그래피)

Claims (13)

  1. 산 촉매 존재 하에 하기 화학식 II 화합물을 고리화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 식들에서,
    R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R3은 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐, 또는 아릴(C1-C10알킬) 기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시이고, R2가 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 산 촉매가 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 에탄술폰산, 4-에틸벤젠술폰산, 1-헥산술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 1-옥탄술폰산, 캄포술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, Nafion (등록 상표), Amberlyst (등록 상표) 및 Amberlite (등록 상표)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 산 촉매가 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포술폰산, p-톨루엔술폰산, Nafion (등록 상표), Amberlyst (등록 상표) 및 Amberlite (등록 상표)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 산 촉매가 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, Nafion (등록 상표), Amberlyst (등록 상표) 및 Amberlite (등록 상표)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, R3이 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬 또는 아릴(C1-C10알킬) 기인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, R3이 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬기인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-C4알콕시이고, R2가 수소 또는 C1-C4알콕시인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, R1및 R2가 C1-C4알콕시인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, R3이 t-부틸인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 산 촉매가 p-톨루엔술폰산인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, R1및 R2가 메톡시인 방법.
  13. (a) 산 촉매 존재 하에 화학식 II 화합물을 고리화시켜 화학식 I의 벤조티오펜 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 I
    화학식 II
    (상기 식들에서,
    R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R3은 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐, 또는 아릴(C1-C10알킬) 기임)
    (b) 상기 벤조티오펜 화합물을 BX'3(이때, X'는 클로로 또는 브로모임) 존재 하에 하기 화학식의 아실화제로 아실화시키는 단계;
    (상기 식에서,
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 인접한 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    HX는 HCl 또는 HBr이고;
    R7은 클로로, 브로모 또는 히드록실임)
    (c) R1및(또는) R2가 C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시일 때, 단계 (b)의 아실화 생성물의 하나 이상의 페놀기를 추가 BX'3(이때, X'는 앞서 정의한 바와 같음)과 반응시켜 탈알킬화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 XII 화합물의 합성 방법.
    화학식 XII
    상기 식에서,
    R5, R6및 HX는 앞서 정의한 바와 같고;
    R8은 수소, 할로, 아미노 또는 히드록실이고;
    R9는 수소, 할로, 아미노 또는 히드록실이다.
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