PT859770E - Processo para sintese de benzo¬b)tiofenos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA SÍNTESE DE BENZO[b]TIOFENOS" A presente invenção dirige-se para um novo processo para a síntese de benzo[b]tiofenos, em particular de 2-arilbenzo[b]tiofenos.

Os benzo[b]tiofenos têm sido preparados por diversas vias sintéticas. Um dos métodos mais largamente utilizados é a ciclização oxidativa de ácidos o-mercaptocinâmicos. Esta via é limitada á preparação de benzo[b]tio-feno-2-carboxilatos. Os 2-fenilbenzo[b]tiofenos são preparados por ciclização catalisada por ácido de acetais dialquílicos de 2-feniltioacetaldeído. Os benzo[b]tiofenos não substituídos são preparados por condensação catalítica de estireno e enxofre. Os benzo[b]tiofenos 3 substituídos são preparados por ciclização catalisada por ácido de cetonas ariltiometílicas; contudo, esta via é limitada à preparação de 3-alquilbenzo[b]tiofenos. Yer Campaigne, “Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications”, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky and Rees, Eds.), Volume IV, Parte III, 863-934 (1984). O 3-cloro-2-fenilbenzo[b]tiofeno é preparado pela reacção de diafenilacetileno com dicloreto de enxofre. Barton e Zika, J. Org. Chem., 35, 1729-1733 (1970). Os benzo[b]tiofenos também têm sido preparados por pirólise de sulfóxidos de estirilo. Contudo, os baixos rendimentos e temperaturas extremamente altas tomam esta via inconveniente para síntese em escala de produção. Ver Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-705 (1975). A preparação de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofenos foi descrita nas Patentes dos U.S. N°. 4,133,814 e 4,380,635. Um processo descrito -2- nestas patentes é a ciclização/reordenamento intramolecular catalisado por ácido de a-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenona. A reacção deste composto de partida em ácido polifosfórico puro a cerca de 85°C até cerca de 90°C dá uma mistura aproximadamente 3:1 de dois produtos regioisoméricos: 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofeno e 4-metoxi-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofeno. Estes benzo[b]tiofenos isoméricos co-precipitam da mistura reaccional produzindo uma mistura contendo ambos os compostos. Para obter um único regioisómero, os regioisómeros têm de ser separados, ou por cromatografia ou cristalização fraccionada. Em consequência, existe a necessidade de uma síntese eficiente e regioselectiva de 2-arilbenzo[b]tiofenos a partir de materiais de partida fácilmente disponíveis. A presente invenção proporciona uma síntese eficiente e regioespecífica de 2-arilbenzo[b]tiofenos a partir de sulfóxidos de diarilvinilo. A presente invenção dirige-se a um processo para a síntese de benzo[b]tiofenos. Especificamente, a presente invenção é dirigida a um processo para preparação de um composto de fórmula

em que:

Ri é hidrogénio, C1-C4 alcoxi, arilalcoxi, halogénio ou amino; e R2 é hidrogénio, C1-C4 alcoxi, arilalcoxi, halogénio ou amino;

Que compreende a ciclização em presença de um catalisador ácido de um composto de fórmula

em que:

Ri e R2 são como definidos acima, e R3 é um grupo C2-Ci0 alquilo, C4-Ci0 alcenilo ou aril(CrC4 alquilo) térmicamente lábil ou ácido lábil.

Outro aspecto da presente invenção é um processo para a síntese de um composto de fórmula

R5 .HX Rô em que:

Rs é hidrogénio, halogénio, amino ou hidroxilo; R9 é hidrogénio, halogénio, amino ou hidroxilo; R5 e R<s são independentemente CrC4 alquilo, ou R5 e R« em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, hexametilenoimino e morfolino; e HX é HC1 ou HBr; compreendendo os passos de : -4-

QggggBS®3 (a) ciclização em presença de um catalisador ácido de um composto de fórmula O II __/S"R3

r2 Π em que :

Ri é hidrogénio, Q-C4 alcoxi, arilalcoxi, halogénio ou ámino; R-2 é hidrogénio, CrC4 alcoxi, arilalcoxi, halogénio ou amino; e R3 é um grupo C2-C10 alquilo, C4-Ci0 alcenilo ou aril(Ci-Ci0 alquilo) térmicamente lábil ou ácido lábil; para preparar um composto benzotiofeno de fórmula

Ri e R2 são como definidos acima; (b) acilação do referido composto benzotiofeno com um agente acilante de fórmula

em que R5, R$ e HX são como préviamente definidos; e -5- R7 é cloro, bromo ou hidroxilo; em presença de BX’3, em que X’ é cloro ou bromo; (c) quando Ri e/ou R2 é CrC4 alcoxi ou arilalcoxi, desalquilação de um ou mais grupos fenólicos do produto da acilação do passo (b) por reacção com BX’3 adicional, em que X’ é como definido acima; e (d) isolamento do composto de fórmula XII. O termo “catalisador ácido” representa um ácido de Lewis ou um ácido de Bronsted. Ácidos de Lewis representativos são cloreto de zinco, iodeto de zinco, cloreto de alumínio e brometo de alumínio. Ácidos de Bronsted representativos incluem: ácidos inorgânicos, tais como ácidos sulfurico e ' fosfórico; ácidos carboxílicos, tais como ácidos acético e trifluoroacético; ácidos sulfónicos, tais como os ácidos metanossulfónico, benzenossulfónico, 1-nafta-lenossulfónico, 1-butanossulfónico, etanossulfónico, 4-etilbenzenossulfónico, 1-hexanossulfónico, 1,5-naftalenodissulfónico, 1-octanossulfónico, canforossulfó-nico, trifluorometanossulfónico e p-toluenossulfónico; e ácidos arilsulfónicos poliméricos, tais como Nafion®, Amberlyst® ou Amberlite®. Os ácidos preferidos para utilização na catálise do processo da presente invenção são ácidos sulfónicos ou sulfónicos poliméricos. Mais preferencialmente, os catalisadores ácidos são ácidos sulfónicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido canforossulfónico e ácido />-toluenossulfónico. O catalisador ácido mais preferido é o ácido p-toluenossulfónico. O termo “C1-C4 alcoxi” representa grupos tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, í-butoxi, e grupos semelhantes. O termo “halogénio” refere-se a grupos flúor, cloro, bromo ou iodo. -6- O termo “Q-Q alquilo” representa uma cadeia alquilo, linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono. Grupos Q-Cô alquilo típicos incluem metilo, etilo, «-propilo, isopropilo, «-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, «-hexilo, 2-metilpentilo e outros semelhantes.. O termo “C1-C4 alquilo” representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada possuindo de 1 a quatro átomos de carbono, e inclui metilo, etilo, «-propilo, isopropilo, «-butilo, sec-butilo, /-butilo e /-butilo. O termo “arilo” representa grupos tais como fenilo e fenilo substituído. O termo “fenilo substituído” representa um grupo fenilo substituído com uma ou mais entidades escolhidas do grupo que consiste em halogénio, hidroxilo, nitro, C]-C4 alquilo, CrC4 alcoxi, triclorometilo e trifluorometilo. Exemplos de um grupo fenilo substituído incluem 4-clorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-propilfenilo, 4-n-butilfenilo, 4-/-butilfenilo, 3-flúoro-2-metilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3,5-bis-(trifluorometil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-hidroxi-3-metilfenilo, 3,5-dimetilo, 4-hidroxifenilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitro-fenilo e outros semelhantes. O termo “arilalquilo” representa um grupo Ci-C4 alquilo possuindo um ou mais grupos arilo. Representantes deste grupo incluem benzilo, o-nitrobenzilo, />-nitrobenzilo, p-halobenzilo (tal como p-clorobenzilo, p-bromobenzilo, p-iodobenzilo), 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 2-metil-2-fenilpropilo, (2,6-diclorofenil)metilo, bis(2,6-diclorofenil)-metilo, (4-hidroxifenil)metilo, (2,4-dinitrofenil)metilo, difenilmetilo, trifenil- metilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, bis(p-metoxifenil)metilo, bis(2-nitrofe-nil)metilo e outros semelhantes. O termo “arilalcoxi” representa um grupo C1-C4 alcoxi possuindo um ou mais grupos arilo. Representantes deste grupo incluem benziloxi, o-nitrobenziloxi, /7-nitrobenziloxi, p-halobenziloxi, (tais como /?-clorobenziloxi, p-bromobenziloxi, /?-iodobenziloxi), 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi, 2-metil-2-fenilpropoxi, (2,6-diclorofenil)metoxi, bis(2,6-diclorofe-nil)metoxi, (4-hidroxifenil)metoxi, (2,4-dinitrofenil)metoxi, difenilmetoxi, bis(p-metoxifenil)metoxi, bis(2-nitrofenil)metoxi e outros semelhantes. O termo “grupo C2-C10 alquilo, C4-C10 alcenilo ou arilo(Ci-Cio alquilo) térmicamente lábil ou ácido lábil” representa um grupo que é fácilmente removido do grupo sulfóxido (SO) por aquecimento ou por tratamento com o catalisador ácido. Os grupos C2-C10 alquilo térmicamente lábeis ou ácido lábeis são cadeias alquilo lineares ou ramificadas possuindo de dois a dez átomos de carbono e possuindo pelo menos um átomo de hidrogénio beta. Grupos C2-Cio alquilo representativos térmicamente lábeis ou ácido lábeis incluem etilo, n-propilo, /'-propilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, seobutilo, í-butilo, 1,1-dime-tilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-metil-butilo, 2,4-dimetibutilo, 3,3-dimetilbutilo, w-pentilo, 1-metilpentilo, 2-metilpen-tilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, «-hexilo e outros semelhantes. Os grupos C4-C10 alcenilo térmicamente lábeis ou ácido lábeis são cadeias alcenilo lineares ou ramificadas possuindo de quatro a dez átomos de carbono e, pelo menos um local insaturado, e ou um átomo de hidrogénio beta ou um átomo de hidrogénio delta. Grupos C4-C10 alcenilo térmicamente lábeis ou ácido lábeis representativos incluem 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2- -8- pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo e outros semelhantes. O termo aril. (Ci-Cio alquilo) representa grupos C2-Q0 alquilo térmicamente lábeis ou ácido lábeis contendo adicionalmente um ou mais grupos arilo e grupos metilo arilo substituídos. Grupos aril(Ci-Ci0 alquilo) representativos incluem benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, p-metoxibenzilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo e outros semelhantes. O termo “grupo C2-C10 alquilo, C4-C10 alcenilo ou aril(Ci-Cio alquilo) térmicamente lábil ou ácido lábil possuindo um átomo de carbono terciário adjacente ao átomo de enxofre” inclui, mas não se limita a, grupos tais como i-butilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1,1-dimetilpentilo, 1-etil-l-metilbutilo, 1,1-dietilpropilo, 1,1-dimetilhexilo, trifenilmetilo e outros semelhantes. O termo “cloreto ácido” inclui cloretos de acilo, tais como cloreto de acilo e cloreto de benzoílo; cloretos de sulfonilo, tais como cloreto de metanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de 1-butanossulfonilo, cloreto de etanossulfonilo, cloreto de isopropilsulfonilo e cloreto de p-toluenossulfonilo; cloreto de alcoxicarbonilo, tais como cloreto de metoxicarbonilo e cloreto de benziloxicarbonilo; e cloretos de dialquilaminocarbonilo, tal como cloreto de 7V,iV-dimetilaminocarbonilo. Preferencialmente o cloreto ácido é um cloreto de sulfonilo. Mais preferencialmente , o cloreto ácido é cloreto de metanossulfonilo. O composto de partida para os processos da presente invenção pode ser preparado por diversas vias. Um método para preparar os compostos de fórmula II é mostrado no Esquema 1. -9- Esquema 1

Ο

II

Geralmente, um composto de fórmula IX é convertido a um sulfito de estirilo por reacção com um mercaptano de fórmula HSR3 em presença de um ácido de Lewis. O composto de fórmula III é então oxidado a um sulfóxido de estirilo, um composto de fórmula II.

Mais especificamente, um composto de fórmula IX, em que Ri e R2 são como definidos acima, é tratado com um ácido de Lewis, tal como cloreto de titânio(IV). Esta reacção é efectuada num solvente orgânico anidro, tal como tetrahidrofurano seco a uma temperatura de cerca de 0°C até cerca de 35°C. Após desde cerca de 15 minutos até cerca de uma hora, a mistura reaccional é tratada como uma base amina e um mercaptano de fórmula HSR3, em que R3 é como definido acima. Preferencialmente, o mercaptano e a base amina são adicionados como uma solução no solvente da reacção. Uma amina base representativa é trietilamina. Após a adição do mercaptano e da base amina, a reacção é geralmente aquecida a uma temperatura de cerca de 35°C até cerca de 65°C, preferencialmente até cerca de 50°C. Os produtos desta reacção podem ser purificados utilizando técnicas bem conhecidas na técnica química, tais como cristalização ou cromatografia. - 10- * a <©***"*** O composto de fórmula III, em que Ri, R2 e R3 são como definidos acima, é então oxidado para produzir os compostos de fórmula II. Agentes oxidantes adequados para esta reacção são perácidos, tais como ácido peracéticos e ácido m-cloroperoxibenzóico, e peróxido de hidrogénio. Esta reacção de oxidação é tipicamente efectuada num solvente orgânico, tal como tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Quando é utilizado um perácido como oxidante, a reacção é geralmente efectuada a uma temperatura de cerca de -30°C até cerca de 15°C, preferencialmente a cerca de -20°C. Os produtos da reacção são fácilmente purificados por recristalização. Quando R3 é í-butilo, o produto cristalino desta sequência de reacções é o regioisómero E de fórmula II.

Quando R3 tem um carbono terciário adjacente ao átomo de enxofre, o regioisómero Z dos compostos de fórmula II pode ser selectivamente preparado por uma segunda via como mostrado no Esquema II.

Esquema 2

TTT7. ΠΖ - 11 -

Geralmente faz-se reagir um álcool benzílico, um composto de fórmula V, com um mercaptano de fórmula R3SH para produzir um sulfito de benzilo, um composto de fórmula VI. Faz-se reagir este sulfito de benzilo com uma base forte, formando um anião benzílico, que é condensado com um benzaldeído. Faz-se reagir o produto desta condensação com um cloreto ácido e o resultante éster intermediário é tratado com uma segunda base forte para produzir um sulfito de estirilo, um composto de fórmula IIIZ. Este sulfito de estirilo é então oxidado com um agente oxidante para produzir o composto de fórmula IIZ. O primeiro passo na síntese dos compostos sulfóxido de estirilo Z é a conversão de um álcool benzílico num sulfito de benzilo, um composto de fórmula VI. A reacção do composto de fórmula V, em que R2 é como definido acima, com um mercaptano de fórmula R3SH, em que R3 é um grupo C2-C10 alquilo, C4-C10 alcenilo ou aril(Ci-Cio alquilo) térmicamente lábil ou ácido lábil possuindo um átomo de carbono terciário adjacente ao átomo de enxofre, na presença de um ácido de Lewis produz sulfito de benzilo, um composto de fórmula VI. Ácidos de Lewis adequados para esta transformação são brometo de zinco, cloreto de zinco, iodeto de zinco, cloreto férrico, cloreto de titânio(IV) tricloreto de alumínio e tribrometo de alumínio, preferencialmente iodeto de zinco. A reacção é geralmente efectuada num solvente orgânico, tal como 1,2-dicloroetano ou cloreto de metileno. Quando a reacção é efectuada à temperatura ambiente, a reacção completa-se após cerca de 18 horas.

Faz-se reagir o sulfito de benzilo com uma base forte para formar um anião benzílico. Bases fortes adequadas para esta reacção incluem alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de lítio, t-butóxido de lítio e í-butóxido de potássio; hidreto de sódio; e alquilítios, tais como «-butilítio, t-butilítio, .sec-butilítio e metilítio. A base forte preferida para esta reacção é «-butilítio. O solvente preferido para esta reacção é tetrahidrofurano seco.Quando é utilizado «-butilítio como base forte, a reacção é - 12- efectuada a uma temperatura de cerca de -35°C até cerca de -15°C. O anião benzílico é condensado com um benzaldeído para preparar um produto de condensação intermediário. O benzaldeído tem a fórmula geral Ri(C6H4)CHO, em que Ri é hidrogénio, CrC4 alcoxi, arilalcoxi, halogénio ou amino. Preferencialmente, o anião benzílico é preparado e o produto de condensação formado in situ por adição do benzaldeído à solução fria do anião benzílico. O produto da condensação é tratado com um cloreto ácido para produzir um éster intermediário. Cloretos ácidos representativos incluem cloretos de acilo, tais como cloreto de acetilo e cloreto de benzoílo; cloretos de sulfonilo, tais como cloreto de metanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de 1-butanossulfonilo, cloreto de etanossulfonilo, cloreto de isopropilsulfonilo e cloreto de p-toluenossulfonilo; cloretos de alcoxicarbonilo, tais como cloreto de metoxicarbonilo e cloreto de benziloxicarbonilo; e cloretos de dialquilamino-carbonilo, tal como cloreto de A^TV-dimetilaminocarbonilo; preferencialmente um cloreto de sulfonilo. Preferencialmente, cloreto de metanossulfonilo é adicionado à mistura reaccional imediatamente depois da formação do produto de condensação.

Faz-se reagir este éster intermediário com uma segunda base forte para produzir um sulfito de estirilo, um composto de fórmula IIIZ em que Ri, R2 e R3 são como definidos acima. Bases fortes adequadas para esta reacção incluem alcoxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de lítio, í-butóxido de lítio e í-butóxido de potássio; hidreto de sódio; alquilítios, tais como H-butilítio, í-butilítio, sec-butilítio e metilítio; e aminas metálicas, tais como amida de sódio, diisopropilamida de magnésio e diisopropilamida de lítio. A base forte preferida para esta reacção é í-butóxido de potássio. Geralmente esta reacção é efectuada de cerca de 15°C até cerca da temperatura ambiente, -13- preferencialmente à temperatura ambiente. O sulfito de estirilo é oxidado para preparar o correspondente sulfóxido de estirilo. Agentes oxidantes adequados para esta reacção são perácidos, tais como ácido peracético e ácido w-cloroperoxibenzóico; peróxidos orgânicos, tal como peróxido de í-butilo; e peróxido de hidrogénio. Preferencialmente o agente oxidante é ácido peracético. Esta oxidação é tipicamente efectuada num solvente orgânico, tal como tolueno, benzeno, xileno, metanol, etanol, acetato de metilo, acetato de etilo, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; preferencialmente cloreto de metileno. Esta oxidação pode ser efectuada a uma temperatura de cerca de —40°C até cerca de 0°C.

Altemativamente, quando R3 tem um carbono terciário adjacente ao átomo de enxofre, o sulfito de benzilo intermediário (um composto de fórmula VI) pode ser utilizado para produzir uma mistura dos isómeros E e Z dos sulfóxidos de estirilo, os compostos de fórmula II. Esta síntese está delineada no Esquema 3.

Esquema 3

O

Π - 14- O sulfito de benzilo, preparado como descrito acima, é oxidado para produzir o correspondente sulfóxido de benzilo. Faz-se reagir este sulfóxido de benzilo com uma base forte, e o anião resultante é condensado com um benzaldeído. Faz-se reagir o produto desta condensação com um cloreto ácido e faz-se reagir o resultante éster intermediário com uma segunda base forte para produzir o sulfóxido de estirilo. O sulfito de benzilo, o composto de fórmula IV, em que R2 é como definido acima e R3 é um grupo C2-C10 alquilo, C4-Q0 alcenilo ou aril(Ci-Ci0 alquilo) térmicamente lábil ou ácido lábil possuindo um átomo de carbono terciário adjacente ao átomo de enxofre, é oxidado para produzir o correspondente sulfóxido de benzilo, composto de fórmula X. Agentes oxidantes adequados para esta reacção são perácidos, tais como ácido peracético e ácido m-cloroperoxibenzóico; peróxidos orgânicos, tal como peróxido de í-butilo; e peróxido de hidrogénio. Preferencialmente o agente oxidante é ácido peracético. Esta oxidação é tipicamente efectuada num solvente orgânico, tal como tolueno, benzeno, xileno, metanol, etanol, acetato de metilo, acetato de etilo, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; preferencialmente a uma temperatura de cerca de -30°C até cerca de 5°C.

Faz-se reagir o sulfóxido de benzilo, composto de fórmula X em que R2 e R3 são como definidos acima, com uma base forte para produzir o anião benzílico. Bases fortes adequadas para esta reacção incluem alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de lítio, /-butóxido de lítio e í-butóxido de potássio; hidreto de sódio; alquilítios, tais como «-butilítio, t-butilítio, sec-butilítio e metilítio; e aminas metálicas, tais como amida de sódio, diisopropilamida de magnésio e diisopropilamida de lítio. A base preferida para esta reacção é n-butilítio. Esta reacção de desprotonação é efectuada num

solvente orgânico seco, tal como tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura de cerca de -25°. O anião benzílico é condensado, sem isolamento, com um composto benzaldeídico de fórmula /?-Ri(C6H4)CHO, em que Ri é como definido acima. Preferencialmente, cerca de um equivalente do benzaldeído é adicionado à solução fria preparada como descrito no parágrafo precedente. A mistura diastereoisomérica resultante dos produtos de condensação pode ser isolada, ou preferencialmente utilizada no passo seguinte sem isolamento. O produto de condensação é opcionalmente tratado com uma base, tal como «-butilítio, e faz-se reagir com um cloreto ácido. Cloretos ácidos representativos incluem cloretos de acilo, tais como cloreto de acetilo e cloreto de benzoílo; cloretos de sulfonilo, tais como cloreto de metanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de 1-butanossulfonilo, cloreto de etanossulfonilo, cloreto de toluenossulfonilo; cloretos alcoxicarbonílicos, tais como cloreto de metoxicarbonilo e cloreto de benziloxicarbonilo; e cloretos de dialquilamino-carbonilo, tal como cloreto de N,TV-dimeti 1 aminocarbonilo; preferencialmente um cloreto de sulfonilo. O cloreto ácido é adicionado à mistura reaccional fria, deixando-se depois a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Preferencialmente é adicionada à mistura reaccional cloreto de metanossulfonilo imediatamente após formação do produto de condensação, o que elimina a necessidade de juntar quantidades adicionais de base.

Faz-se reagir o éster intermediário resultante com uma segunda base forte para produzir os sulfóxidos de estirilo E e Z, composto de fórmula II em que R(, R2 e R3 são como definidos acima. Segundas bases fortes representativas para esta reacção de eliminação incluem alcoxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de lítio, í-butóxido de lítio e t- - 16- butóxido de potássio; hidreto de sódio; alquilítios, tais como «-butilítio, t-butilítio, sec-butilítio e metilítio; e aminas metálicas, tais como amida de sódio, diisopropilamida de magnésio e diisopropilamida de lítio. A base preferida para esta transformação é f-butóxido de potássio. Preferencialmente é adicionado um excesso de 20%, como 1,2 equivalentes, da segunda base. Geralmente esta reacção é efectuada a uma temperatura de cerca de 15°C até cerca da temperatura ambiente, preferencialmente à temperatura ambiente. Os sulfóxidos de estirilo intermediários são úteis para a síntese de 2-arilbenzo[b]tiofenos, como mostrado no Esquema 4. - 16- Esquema 4

Geralmente, os compostos de sulfóxido de estirilo intermediários são aquecidos e tratados com catalisador ácido para produzirem os compostos de fórmula I. Catalisadores ácidos adequados para esta reacção incluem ácidos de Lewis ou ácidos de Bronsted. Ácidos de Lewis representativos incluem cloreto de zinco, íodeto de zinco, cloreto de alumínio e brometo de alumínio. Ácidos de Bronsted representativos incluem ácidos inorgânicos, tais como ácidos sulfurico e fosfórico; ácidos carboxílicos, tais como ácidos acético e trifluoroacético; ácidos sulfónicos, tais como ácido metanossulfónico, benzenossulfónico, 1-naftalenos-sulfónico, 1-butanossulfónico, etanossulfónico, 4-etilbenzenossulfónico, 1-hexa-nossulfónico, 1,5-nafitalenodissulfónico, 1-octanossulfónico, canforossulfónico, trifluorometanossulfónico e />-toluenossulfónico; e ácidos arilsulfónicos poliméricos, tais como Nafion®, Amberlyst® ou Amberlite®. Os catalisadores ácidos mais preferidos são ácidos sulfónicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, canforossulfónico e ácido p-toluenossulfónico. O catalisador ácido mais preferido é o ácido p-toluenossulfónico. Tipicamente, uma solução do catalisador ácido em solvente orgânico, tal como tolueno, benzeno, xileno ou um solvente hidrocarbonado halogenado com elevado ponto de ebulição, tal como 1,1,2-tricloroetano, é aquecido de cerca de 80°C a cerca de f 140°C, e tratado como uma solução do sulfóxido de estirilo no mesmo solvente. E utilizada uma quantidade em excesso do catalisador ácido, preferencialmente dois equivalentes do ácido. Para melhores resultados, a concentração final do composto de partida é de cerca de 0,01 M até cerca de 0,2 M, preferencialmente 0,05 M. Para além disso, melhores rendimentos são obtidos quando o sulfóxido de estirilo é lentamente adicionado à solução de ácido aquecida durante um período de cerca de 20 minutos até cerca de três horas. Para melhores resultados, a água residual é removida da solução de reacção por utilização de uma trapa de Dean-Stark ou extractor Soxhlet, e a reacção é purgada com azoto purificado.

Os compostos de fórmula I são úteis como intermediários na síntese de uma série de 3-aroil-2-arilbenzo[b]tiofenos. As Patentes dos U.S. Nos. 4,133,814 e 4,418,068, que estão aqui incorporadas por referência, descrevem esses 3-aroil-2-arílbenzo[b]tiofenos, assim como métodos para a sua preparação a partir dos compostos de fórmula I. Uma síntese melhorada de um grupos desses 3-aroil-2-arilbenzo[b]tiofenos a partir de compostos de fórmula I, em que Rj e R2 são hidrogénio, C1-C4 alcoxi ou arilalcoxi, está delineado no Esquema 5.

Esquema 5 O composto benzotifeno de Fórmula I, em que Rj e R2 são hidrogénio, C1-C4 alcoxi ou arilalcoxi, é acilado com o composto de fórmula XI, - 18- em que R7 é cloro ou hidróxilo, na presença de tricloreto de boro ou tribrometo de boro; é preferido o tricloreto de boro. A reacção pode ser efectuada numa variedade de solventes orgânicos, tais como clorofórmio, cloreto de metileno, 1.2- dicloroetano, 1,2,3-dicloropropano, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2-dicloroben-zeno, clorobenzeno e flúorobenzeno. O solvente preferido para esta síntese é o 1.2- dicloroetano. A reacção é efectuada a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 25°C, preferencialmente a cerca de 0°C. A reacção efectua-se melhor a uma concentração do composto benzotiofénico de fórmula I de cerca de 0,2 M até cerca de 1,0 Μ. A reacção de acilação completa-se geralmente após cerca de duas horas até cerca de oito horas.

Quando Ri e/ou R2 é um grupo C1-C4 alcoxi ou arilalquilo, o benzotiofeno acilado é convertido para uma composto de fórmula XI em que R8 e/ou R9 são hidroxilo, sem isolamento do produto a partir da reacção de acilação. Esta conversão é efectuada por adição de mais trihaleto de boro ou tribrometo de boro e aquecendo a mistura reaccional. Preferencialmente, dois a cinco equivalentes molares de trihaleto de boro são adicionados à mistura reaccional, mais preferencialmente, três equivalentes molares. A reacção é efectuada a uma temperatura de cerca de 25°C até cerca de 40°C, preferencialmente a 35°C. A reacção geralmente completa-se após cerca de 4 a 48 horas. A reacção de acilação ou a reacção de acilação/desalquilação é parada com um álcool ou uma mistura de álcoois. Álcoois adequados para utilização na paràgem da reacção incluem metanol, etanol e isopropanol. Preferencialmente a mistura reaccional de acilação/desalquilação é adicionada a uma mistura 95:5 de etanol e metanol (etanol 3A). O etanol 3A pode estar à temperatura ambiente ou ser aquecido em refluxo, preferencialmente em refluxo. Quando a paragem é efectuada desta forma, o composto de Fórmula XII cristaliza convenientemente da mistura alcoólica resultante. Geralmente são utilizados 1,25 mL a 3,75 mL de álcool por milimole do material de partida benzotiofeno.

Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a presente invenção. Os exemplos não têm a intenção de limitar o alcançe da invenção em qualquer aspecto e não devem ser assim interpretados. Todas as experiências foram realizadas sob pressão positiva de azoto seco. Todos os solventes e reagentes foram utilizados tal como obtidos. As percentagens são geralmente calculadas numa base de peso (p/p); excepto para os solventes para cromatografia líquida de alto rendimento (HPLC), que são calculados numa base de volume (v/v). Os espectros de ressonância magnética nuclear do 13C (13C RMN) foram obtidos num espectrómetro Bruker AC-300 FTNMR a 300,135 MHz ou num espectrómetro GE QE-300 a 300,15 MHz. A cromatografia “flash” em sílica gel foi efectuada como descrito por Still et al. usando sílica gel 60 (230-400 mesh, E. Merck). Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). As análises elementares para carbono, hidrogénio e azoto foram determinadas num Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. As análises elementares para o enxofre foram determinadas num Brinkman Colorimetric Elemental Analyzer. Os pontos de fusão foram determinados em capilares abertos de vidro num aparelho de ponto de fusão Mel-Temp II ou num instrumento Mettler FP62 Automatic, e não foram corrigidos. Os espectros de massa de desorpção de campo (FDMS) foram obtidos utilizando um espectrómetro de massa Varian Instruments VG 70-SE ou VG ZAB-3F. Os espectros de massa de alta resolução por bombardeamento de átomos livres (FABMS) foram obtidos utilizando um espectrómetro de massa Varian Instruments VG ZAB-2SE.

Os rendimentos in situ de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tio-feno foram determinados por cromatografia líquida de alto rendimento (HPLC) -20- em comparação com uma amostra autêntica deste composto preparada por via sintética publicada. Ver Patente dos U.S. N°. 4,133,814. Geralmente, amostras da mistura reaccional foram diluídas com acetonitrilo e a amostra diluida ensaiada por HPLC utilizando uma coluna Zobax RX-C8 (4,6 mm x 25 cm) com detecção UV (280 nm). O seguinte sistema de solvente de gradiente linear foi utilizado para esta análise:

Sistema de Gradiente de Solventes

Temno (min.) A (%) B (%) 0 50 50 2 50 50 20 20 80 35 20 80 37 50 50 45 50 50 A: fosfato de sódio aquoso 0,01 M (pH 2,0) B: acetonitrilo A quantidade (percentagens) de cloridrato de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoíl]benzo[b]tiofeno no material cristalino (potência) foi determinada pelo método seguinte. Uma amostra do sólido cristalino (5 mg) foi pesada para um frasco volumétrico de 100 mL, e dissolvida numa mistura 70/30 (v/v) de tampão de fosfato de potássio 75 mM (pH 2,0) e acetonitrilo. Uma aliquota desta solução (10 mL) foi ensaiada por cromatografia líquida de alto rendimento, utilizando uma coluna Zorbax Rx-C8 (25 cm x 4,6 mm Dl, partículas 5 m) e detecção UV (280 nm). Foi utilizado o seguinte sistema de gradiente de solventes: -21 -

Sistema de Gradiente de Solventes (Potência)

Tempo fmin.) A (%) B (%) 0 70 30 12 70 30 14 25 75 16 70 30 25 70 30 A: tampão KH2P04 75 mM (pH 2,0) B: acetonitrilo A percentagem de cloridrato de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno na amostra foi calculada usando a área do pico, declive (m), e intercepção (b) da curva de calibração com a seguinte equação: „, . área do pico - b volume da amostra (mL) % potência =- x ----—— m peso da amostra (mg) A quantidade (percentagem) do solvente, tal como 1,2-dicloroetano, presente no material cristalino foi determinada por cromatografia gasosa. Uma amostra do sólido cristalino (50 mg) foi pesada para um frasco volumétrico de 10 mL, e dissolvida numa solução de 2-butanol (0,025 mg/mL) em sulfóxido de dimetilo. Uma amostra desta solução foi analisada num cromatógrafo gasoso usando uma coluna DB Wax (30 m x 0,53 mm Dl, partículas 1 m), com um caudal na coluna de 10 mL/min e detecção de ionização de chama. A temperatura da coluna foi elevada de 35°C até 230°C durante um período de 12 minutos. A quantidade de solvente foi determinada por comparação com o padrão interno (2-butanol). -22-

Exemplo 1

Sulfóxido de E-í-Butil 4,4’-Dimetoxiestilbenilo A. Preparação do Sulfito de E-í-Butil 4,4’-Dimetoxiestilbenilo

Uma solução de desoxianisoína (12,82 g) em tetrahidrofurano (100 mL) foi tratada com cloreto de titânio (IV) (10,43 g). Durante a adição gota a gota do cloreto de titânio (IV) a mistura reaccional foi arrefecida para manter a temperatura abaixo dos 35°C. Após completar-se a adição, a mistura resultante foi agitada a 30°C. Após 30 minutos adicionais, esta mistura foi tratada com uma solução de 2-metil-2-propanotiol (6,76 mL) e trietilamina (16,70 mL) em tetrahidrofurano (15 mL). A mistura resultante foi agitada a 50°C. Após duas horas, a mistura foi adicionada a carbonato de sódio a dez porcento (500 mL). A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. Os extractos combinados de cloreto de metileno foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para dar 17,2 g de um óleo, que cristalizou durante o arrefecimento para a temperatura ambiente. Este material cristalino foi recristalisado de etanol para dar 12,3 g do composto em epígrafe. Ponto de fusão 71-73°C.

Análise calculada para C2oH2402S: C, 73,13; H, 7,36; S, 9,76. Encontrada: C, 73,37; H, 7,51; S, 9,87. B. Preparação de Sulfóxido de E-í-Butil 4,4’-Dimetoxiestilbenilo O composto cristalino preparado como descrito no Exemplo IA foi dissolvido em tolueno (150 mL), e a solução resultante arrefecida até cerca de -20°C. A solução fria foi tratada com ácido peracético (32% p/p em ácido acético -23- diluído, 1,24 g) durante dez minutos. A mistura resultante foi extraída com sulfito de sódio saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi concentrado in vácuo. O resíduo foi recristalisado de acetato de etilo/heptano para dar 14,11 g do composto em epígrafe. Ponto de fusão 104°C (dec.).

Análise calculada para C20H24O3S: C, 69,74; H, 7,02; S, 9,31. Encontrada: C, 69,47; H, 7,04; S, 9,54.

Exemplo 2

Sulfóxido de Z-í-Butil 4,4,-Dimetoxiestilbenilo A. Preparação do Sulfito de í-Butil 4,4’-Metoxibenzilo

Uma mistura de álcool 4-metoxibenzílico (10,13 g) e iodeto de zinco (11,7 g) em 1,2-diclorometano (120 mL) foi tratada com 2-metil-2-propanotiol (9,92 mL) numa só porção. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após cerca de 18 horas, a reacção foi diluída com água (100 mL) e cloreto de metileno (100 mL). A fase orgânica foi removida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para dar 14,4 g de um óleo. Ή RMN (CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). 13C RMN (CDCI3): δ 130, 114, 56, 35, 32.

Análise calculada para C^HigOS: C, 68,52; H, 8,63. Encontrada: C, 68,8; H, 8,67. -24- ^ e9SS0&> Β. Preparação de Sulfóxido de Z-f-Butil 4,4’-Dimetoxiestilbenilo

Uma solução do composto preparado como descrito no Exemplo 2A (2,51 g) em tetrahidrofurano (50 mL) foi arrefecida até cerca de -20°C. Esta solução fria foi tratada com uma solução de n-butilítio em hexano (1,6 M, 7,47 mL) durante dez minutos. Permitiu-se que a solução resultante aquecesse até cerca de 0°C ao longo de 35 minutos. Esta solução fria foi tratada com p-anisaldeído (1,46 mL). Após 15 minutos adicionais, a solução de reacção foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (0,95 mL). Deixou-se a reacção resultante aquecer até à emperatura ambiente. Após 45 minutos adicionais, a mistura reaccional foi tratada com uma solução de t-butóxido de potássio em tetrahidrofurano (1,0 M, 12,0 mL). Após 45 minutos adicionais, a reacção foi parada por adição de ácido clorídrico 1 N (12,o mL). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até um óleo (4,4 g). RMN (CDC13): δ 7,95 (d, H), 7,05 (s, H), 6,9 (d, H), 6,08 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 0,95 (s, 9H). 13C RMN (CDCI3): δ 153, 139, 137,114, 56,32. C. Preparação de Sulfóxido de Z-í-Butil 4,4’-Dimetoxiestilbenilo O composto do Exemplo 2B foi convertido no composto em epígrafe utilizando 0 procedimento como descrito substancialmente no Exemplo 1B. !H RMN (CDCI3): δ 7,61 (d, H), 7,56 (d, H), 7,1 (s, H), 6,9 (dd, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,05 (s, 9H). -25- ,3C RMN (CDC13): δ 142, 132,5. 131, 118, 117, 56,24.

Análise calculada para C20H24O3S: C, 69,74; H, 7,02. Encontrada: C, 69,98; H, 6,94.

Exemplo 3

Sulfóxido de E e Z-í-butil-4,4’-Dimetoxiestilbenilo A. Preparação de Sulfito de f-Butil-4-Metoxibenzilo

Uma mistura de álcool 4-metoxibenzílico (10,13 g) e iodeto de zinco (11,7 g) em 1,2-dicloroetano (120 mL) foi tratada com 2-metil-2-propano-tiol (9,92 mL) numa porção. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após cerca de 18 horas, a reacção foi diluída com água (100 mL) e cloreto de metileno (100 mL). A fase orgânica foi removida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para dar 14,4 g de um óleo. lU RMN (CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). 13C RMN (CDCI3): δ 130, 114, 56, 35, 32.

Análise calculada para Ci2Hi8OS: C, 68,52; H, 8,63. Encontrada: C, 68,8; H, 8,67. B. Preparação de Sulfóxido de í-Butil-4-Metoxibenzilo

Uma solução do composto preparado como descrito no Exemplo I !

-26- 3Α (14,4 g) em 1,2-dicloroetano (50 mL) foi arrefecida até cerca de 5°C e a solução fria tratada com ácido peracético (32% p/p diluído em ácido acético, 14,2 mL) ao longo de 30 minutos. Após completa adição do ácido peracético, a reacção foi tratada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi removida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até um precipitado amarelo. Este resíduo foi tratado com hexano (100 mL) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente. Após cerca de 18 horas, a mistura foi filtrada e os sólidos lavados com hexano (100 mL). O material sólido foi seco in vacuo para dar 14,07 g do composto em epígrafe. Ponto de fusão 124-126°C. !H RMN (CDC13): δ 7,26 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,79 (d, H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (d, H), 1,3 (s, 9H). 13C RMN (CDC13): δ 132, 114, 56, 53, 23.

Análise calculada para C12IL8O2S: C, 63,68; H, 8,02. Encontrada: C, 63,72; H, 7,93. C. Preparação de Sulfóxido de E e Z-í-butil-4,4’-Dimetoxi- estilbenilo

Uma solução do composto preparado como descrito no Exemplo 3B (10,0 g) em tetrahidrofurano (140 mL) foi arrefecida até cerca de -30 a -25°C (banho de gelo seco/acetona). Esta solução fria foi tratada com n-butilítio em ciclohexano (1,6 M, 27,65 mL) ao longo de 25 minutos. Após agitação durante 35 minutos, a mistura reaccional foi tratada com p-anisaldeído (5,4 mL). O banho de gelo seco/acetona foi removido e deixou-se que a reacção aquecesse até cerca de 20°C. Esta mistura foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (3,5 mL). A -27- temperatura da reacção subiu desde cerca de 20 para cerca de 35°C aquando da adição do cloreto de metanossulfonilo. A mistura foi arrefecida para cerca de 25°C e depois tratada com í-butóxido de potássio em tetrahidrofurano (1 M, 50,9 mL). Após agitação durante 35 minutos adicionais, a reacção foi tratada com ácido clorídrico IN (51,0 mL). As fases foram separadas, e a camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até um óleo (16,67 g). Este material foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Os espectros de RMN do carbono e do protão foram semelhantes aos obtidos para os compostos preparados como descrito nos Exemplos 1 e 2.

Exemplo 4

Sulfóxido de Z-í-butil-4,4’-Dimetoxiestilbenilo

Uma solução do composto preparado como descrito no Exemplo 3B (3,0 g) em tetrahidrofurano (40 mL) foi arrefecida até cerca de -15°C. Esta solução fria foi tratada com n-butilítio em ciclohexano (1,6 M, 8,3 mL) ao longo de 15 minutos. Após agitação durante 10 minutos, a mistura reaccional foi aquecida até 0°C e tratada com p-anisaldeído (1,61 mL). O banho de gelo foi removido e permitiu-se que a reacção aquecesse até perto da temperatura ambiente. Esta mistura foi tratada com cloreto de acetilo (0,95 mL). Após cerce da uma hora, a mistura reaccional foi tratada com t-butóxido de potássio em tetrahidrofurano (1 M, 16,0 mL). Após agitação durante 1,5 horas adicionais, a reacção foi tratada com ácido clorídrico IN (17,0 mL). As fases foram separadas e a camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até um óleo (5,26 g). Este material foi utilizado sem purificação adicional. Os espectros de RMN do carbono e do protão foram semelhantes aos obtidos para o composto preparado como descrito no Exemplo 2. -28-

Exemplo 5 6-Metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno

Uma solução do ácido /?-toluenossulfónico monohidratado (2,25 g) em tolueno (60 mL) foi aquecida em refluxo, e a água foi removida permitindo-se que fosse recolhida numa trapa de Dean-Stark. Utilizando uma purga de azoto gasoso fixada no topo do condensador, uma solução do composto preparado como descrito no Exemplo 1 (2,04 g) em tolueno (33 mL) foi adicionada á solução ácida em refluxo ao longo de 1,5 horas. A mistura resultante foi arrefecida até cerca de 5°C sob a purga de azoto, depois tratada com água (8 mL). A suspensão resultante foi agitada durante três horas. A suspensão foi filtrada, e o produto cristalino obtido lavado com água (8 mL) e acetona (8 mL). O produto cristalino foi seco in vacuo a 40°C durante cerca de 18 horas para dar 1,30 g do composto em epígrafe como um sólido levemente acastanhado. Este composto era idêntico ao acomposto preparado por uma via publicada. Ponto de fusão 196-199°C.

Exemplo 6 6-Metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno

Uma solução do ácido p-toluenossulfónico monohidratado (2,49 g) em tolueno (108 mL) foi aquecida em refluxo, e a água foi removida permitindo-se que fosse recolhida numa trapa de Dean-Stark. Uma solução do composto preparado como descrito no Exemplo 1 (9,00 g) em tolueno (32 mL) foi adicionada á solução ácida em refluxo ao longo de seis horas. Quando se completou a adição, adicionou-se etanol absoluto (35 mL) à solução de reacção, e deixou-se que a mistura resultante arrefecesse até à temperatura ambiente. Após -29- cerca de 18 horas, isolou-se um precipitado por filtração. Este precipitado foi lavado com tolueno/etanolabsoluto (4:1, 29 mL) e seco in vacuo a 40°C durante 18 horas para dar 4,86 g de um sólido. Este composto era idêntico ao composto preparado por via publicada. Ponto de fusão 199-200°C.

Exemplo 7

Solvato de 1,2-dicloroetano de cloridrato de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoíl]benzo[b]tiofeno A. Preparação do 4-(2-piperidinoetioxi)benzoato de etilo

Uma mistura de 4-hidroxibenzoato de etilo (8,31 g), monocloridrato de l-(2-cloroetil)piperidina (10,13 g), carbonato de potássio (16,59 g) e metil etil cetona (60 mL) foi aquecida até 80°C. Após uma hora, a mistura foi arrefecida até cerca de 55°C e tratada com uma quantidade adicional de monocloridrato de l-(2-cloroetil)piperidina (0,92 g). A mistura resultante foi aquecida até 80°C. A reacção foi monitorizada por cromatografia em camada fina (TLC), utilizando placas de sílica gel e acetato de etilo/acetonitrilo/trietilamina (10:6:1, v/v). São adicionadas porções adicionais de monocloridrato de l-(2-cloroetil)piperidina até o éster 4-hidroxibenzoato de partida ser consumido.Quando a reacção se completou, a mistura reaccional foi tratada com água (60 mL) e deixou-se arrefecer atá à temperatura ambiente. A camada aquosa foi regeitada e a camada orgânica concentrada in vacuo a 40°C e 40 mm Hg. O óleo resultante foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. B. Preparação do cloridrato do ácido 4-(2-piperidinoetoxi)benzóico

Uma solução do composto preparado como descrito no Exemplo -30- 7 A (cerca de 13,78 g) em metanol (30 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 5 N (15 mL) e aqucida a 40°C. Após 4 XA horas, adicionou-se água (40 mL). A mistura resultante foi arrefecida a 5-10°C e adicionou-se lentamente ácido clorídrico concentrado (18 mL). O composto em epígrafe cristalizou durante a acidifícação. Este produto cristalino foi recolhido por filtração e seco in vacuo a 40-50°C para dar um rendimento de 83% do composto em epígrafe. Ponto de fusão 270-271°C. C. Preparação do cloridrato do cloreto de 4-(2-piperinoetoxi)- benzoílo

Uma solução do composto preparado como descrito no Exemplo 7B (30,01 g) e dimetilformamida (2 mL) em cloreto de metileno (500 mL) foi tratada com cloreto de oxalilo (10,5 mL) ao longo de um período de 30-35 minutos. Após agitação durante cerca de 18 horas, a reacção foi ensaiada por análise em HPLC para se verificar se estava completa. Pode adicionar-se mais cloreto de oxalilo à reacção se estiver presente o ácido carboxílico de partida. Depois de se completar, a solução de reacção foi evaporada à secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (200 mL) e a solução resultante evaporada à secura. Este procedimento de dissolução/evaporação foi repetido para dar o composto em epígrafe como um sólido. O composto em epígrafe pode ser armazenado como um sólido ou como uma solução 0,2 M em cloreto de metileno (500 mL). D. Preparação do solvato de 1,2-dicloroetano de cloridrato de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoíl]benzo[b]tiofeno

Uma mistura do composto preparado como descrito no Exemplo 5 ou 6 (2,92 g), do composto preparado como descrito no Exemplo 7C (3,45 g) e -31 - 1,2-dicloroetano (52 mL) foi arrefecida até cerca de 0°C. Condensou-se tricloreto de boro gasoso numa proveta graduada fria (2,8 mL)e adicionou-se à mistura fria descrita acima. Após 8 horas a 0°C, a mistura reaccional foi tratada com tricloreto de boro adicional (2,8 mL). A solução resultante foi aquecida a 35°C. Após 16 horas, a reacção estava completa.

Tratou-se metanol (30 mL) com a mistura reaccional acima ao longo de um período de 20 minutos, provocando o refluxo do metanol. A suspensão resultante foi agitada a 25°C. Após uma hora, o produto cristalino foi filtrado, lavado com metanol frio (8 mL) e seco a 40°C in vacuo para dar 5,14 g do composto em epígrafe. Ponto de fusão 225°C.

Potência: 86,8% 1,2-Dicloroetano: 6,5% (cromatografia gasosa).

Lisboa, 10 de Fevereiro de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES ο 1. Processo para preparação de um composto de fórmula

   em que: Ri é hidrogénio, C1-C4 alcoxi, arilalcoxi, halogénio ou amino; e R2 é hidrogénio, CrC4 alcoxi, arilalcoxi, halogénio ou amino; que compreende a ciclização em presença de um catalisador ácido de um composto de fórmula

   Π em que: Ri e R2 são como definidos acima, e R3 é um grupo C2-C10 alquilo, C4-C10 alcenilo ou aril(Ci-C4 alquilo) térmicamente lábil ou ácido lábil.
2. 2. Processo da Reivindicação 1 em que: Ri é hidrogénio, C1-C4 alcoxi ou arilalcoxi; e R2 é hidrogénio, Ci-C4 alcoxi ou arilalcoxi.
3. 3. Processo da Reivindicação 2 em que o catalisador ácido é seleccionado do grupo que consiste em ácido metanossulfónico, ácido benzenos- -2- sulfónico, ácido 1-naftalenossulfónico, ácido 1-butanossulfónico, ácido etanos-sulfónico, ácido 4-etilbenzenossulfónico, ácido 1-hexanossulfónico, ácido 1,5-naftalenodissulfónico, ácido 1-octanossulfónico, ácido canforossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, Nafion®, Amberlyst® e Amberlite®.
4. 4. Processo da Reivindicação 3 em que o catalisador ácido é seleccionado do grupo que consiste de ácido metanossulfónico, ácido benzenos-sulfónico, ácido canforossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, Nafion®, Amberlyst® e Amberlite®.
5. 5. Processo da Reivindicação 4 em que o catalisador ácido é seleccionado do grupo consistindo de ácido metanossulfónico, ácido p-toluenos-sulfónico, Nafion®, Amberlyst® e Amberlite®.
6. 6. Processo da Reivindicação 5 em que R3 é um grupo C2-C10 alquilo ou aril(Ci-C10 alquilo) térmicamente lábil ou ácido lábil.
7. 7. Processo da Reivindicação 6 em que R3 é um grupo C2-C10 alquilo térmicamente lábil ou ácido lábil.
8. 8. O processo da Reivindicação 7 em que: Ri é hidrogénio ou C1-C4 alcoxi; e R2 é hidrogénio ou C1-C4 alcoxi.
9. 9. Processo da Reivindicação 8 em que Rt e R2 são C1-C4 alcoxi.
10. 10. Processo da Reivindicação 9 em que R3 é /-butilo. -3 - «
11. 11. Processo da Reivindicação 10 em que o catalisador ácido é ácido /?-toluenossulfónico.
12. 12. Processo da Reivindicação 11 em que Rt e R2 são metoxi.
13. 13. Processo para a síntese de um composto de fórmula

    Ré .HX R5 em que : R8 é hidrogénio, halogénio, amino ou hidroxilo; R9 é hidrogénio, halogénio, amino ou hidroxilo; R5 e R6 são independentemente CrC4 alquilo, ou R5 e R^ em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um anel heterocíclico seleccio-nado do grupo que consiste em pirrolidino, piperidino, hexametilenoimino e mor-folino; e HX é HC1 ou HBr; compreendendo os passos de : (a) ciclização em presença de um catalisador ácido de um composto de fórmula Rí O II JS- r3

    'R2 π -4- em que: Ri é hidrogénio, C1-C4 alcoxi, arilalcoxi, halogénio ou amino; R2 é hidrogénio, C1-C4 alcoxi, arilalcoxi, halogénio ou amino; R3 é um grupo C2-Ci0 alquilo, C4-C10 alcenilo ou aril(CrC10 alquilo) térmicamente lábil ou ácido lábil; para preparar um composto benzotiofeno de fórmula

    Ri e R2 são como definidos acima; (b) acilação do referido composto benzotiofeno com um agente acilante de fórmula O

    em que R5, Rg e HX são como préviamente definidos; e R7 é cloro, bromo ou hidroxilo; em presença de BX’3, em que X’ é cloro ou bromo; e (c) quando Ri e/ou R2 é C1-C4 alcoxi ou arilalcoxi, desalquilação de um ou mais grupos fenólicos do produto da acilação do passo (b) por reacção com BX’3 adicional, em que X’ é como definido acima.

    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTÒR CORDON, 14 1200 LISBOA Lisboa, 10 de Fevereiro de 2000