FI111161B - Menetelmä kemoherkistävinä aineina käyttökelpoisten 10,11-metanodibentsosuberaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä kemoherkistävinä aineina käyttökelpoisten 10,11-metanodibentsosuberaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111161B
FI111161B FI954979A FI954979A FI111161B FI 111161 B FI111161 B FI 111161B FI 954979 A FI954979 A FI 954979A FI 954979 A FI954979 A FI 954979A FI 111161 B FI111161 B FI 111161B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
acid
Prior art date
Application number
FI954979A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI954979A0 (fi
FI954979A (fi
Inventor
Jurg Roland Pfister
Doris Lynne Slate
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI954979A0 publication Critical patent/FI954979A0/fi
Publication of FI954979A publication Critical patent/FI954979A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111161B publication Critical patent/FI111161B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

111161
Menetelmä kemoherkistävinä aineina käyttökelposten 10,11-metanodibentsosuberaanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat far-5 maseuttisesti aktiiviset aineet ovat käyttökelpoisia esim. syövän hoitamiseksi, erityisesti ne lisäävät olemassa olevien syöpäkemoterapeuttisten aineiden tehoa ja ovat käyttökelpoisia monilääkeresistenttisyyden hoitamiseksi. Yhdisteet kuuluvat tarkemmin sanottuna 10,11-me-10 tanodibentsosuberaanijohdannaisten sarjaan.
Syövän kemoterapiassa vastaan tulevien ongelmien joukossa on resistenssin kehittyminen hoito-ohjelmille. Tuumorit, jotka aluksi ovat hyvin herkkiä tietylle lääkkeelle tai 15 lääkkeille, kehittävät usein vastustuskyvyn lääkkeelle (lääkkeille). Tästä sairaustilasta, jota kutsutaan mo-nilääkeresistenttisyydeksi, on keskusteltu yksityiskohtaisemmin julkaisuissa Kuzmich ja Tew, "Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer 20 Drugs”, erityisesti kappaleessa VII "The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR)", Medical Research Reviews, Vol. 11, No. 2, 185-217, erityisesti 208-213 (1991), ja Georges, Sharom ja Ling, "Multidrug Resistance and Chemosensiti-zation: Therapeutic Implications for Cancer Chemothera-25 py", Advances in Pharmacology, Vol. 21, 185-220 (1990).
Tiettyjä aktiivisia aineita, joita kutsutaan kemoherkis-täviksi aineiksi tai tehostaviksi aineiksi, on esitetty resistenssiä muuntavina aineina monilääkeresistenttisyy-30 den hoitamiseksi, mutta niillä on ollut erilaisia epäedullisia ominaisuuksia. Näitä aineita ovat esim. verapa-miili (kalsiumin sisääntulon salpaaja, joka alentaa verenpainetta ja jonka on todettu olevan tehokas in vitro lääkeresistentin malarian hoitamiseksi), steroidit, tri-35 fluoperatsiini (CNS-aine), vindoliini ja reserpiini (a-2-salpaaja, jolla on CNS-ominaisuudet). Näin ollen on jäljelle jäänyt tarve aktiivisista aineista, joilla hoidetaan, t.s. kumotaan, inhiboidaan ja/tai ennaltaeh- 2 111161 käistään monilääkeresistenttisyyttä, mieluimmin minimaalisilla tai ei-haitallisilla sivuvaikutuksilla.
Kemoherkistävät aineet ovat vuorovaikutuksessa P-glyko-5 proteiinin kanssa, joka on lääkeaineen ulosvirtauspumppu (a drug efflux pump) ja jota on löydetty solumembraaneis-ta, erityisesti monilääkeresistenttisten tuumorisolujen, gastrointestinaalialueen solujen ja endoteelisolujen, jotka muodostavat veri-aivosulun, membraaneista. Sulke-10 maila tämän pumpun kemoherkistävät lääkeaineet inhiboivat kemoterapeuttisten syöpälääkkeiden ulosvirtauksen tuumo-risoluista ja voivat lisätä ravintoaineiden tai aktiivisten aineiden tunkeutumista gastrointestinaalialueen läpi ja aktiivisten aineiden tunkeutumista veri-aivosulun 15 läpi.
US-patentissa nro 5,112,817, Fukazawa et ai., esitetään tiettyjä kinoliinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia syöpälääketehostajina monilääkeresistenttisyyden hoi-20 tamiseksi. Yksi aluksi lupaavista aktiivisista aineista, joka siinä on esitetty, on MS-073, jonka rakenne on seuraava: 0 30 00 MS-073
Vaikka MS-073 oli erittäin aktiivinen in vitro-testauk-35 sessa, sillä kuitenkin havaittiin olevan huono oraalinen biohyötyosuus ja sen käyttäytyminen liuoksessa oli epästabiilia. Sarjan muilla yhdisteillä, kuten bifenyylime- 3
! M 10 I
tyylikarbonyylijohdannaisella MS-209, todettiin olevan parempi stabiilisuus ja oraalinen biohyötyosuus, mutta tämän saavuttamiseksi niiden annostuksen tulee tapahtua suuremmilla vaikuttavilla annoksilla. Näin ollen ongelma-5 na on aikaansaada syöpälääkkeen tehostaja, jolla on MS-073:n aktiivisuiis, johon yhdistyy hyvä oraalinen biohyötyosuus ja stabiilisuus. Keksintö pyrkii vastaamaan tähän ongelmaan.
10 Keksinnön kohteena on menetelmä 10,11-metanodibentsosube-raanijohdannaisten, t.s. kaavan I mukaisten yhdisteiden R1 R2 15 0
20 TT
% R3
Kaava I 25
jossa A on -CH2-CH2-, CH2-CHRa-CH2-, jossa Ra on H, OH
tai kaavan -O-C(=0)-R1 mukainen alempi asyyliok-si, jossa R1 on syklinen, haarautunut tai suora-ketjuinen yksiarvoinen alkyylitähde, jossa 1-6 30 hiiliatomia; tai -CH2-CHRa-CHRb-CH2-, jossa toi nen tähteistä Ra tai Rb on H, OH tai kaavan -0-C(=0)-R1 mukainen alempi asyylioksi, jossa R1 on syklinen, haarautunut tai suoraketjuinen yksiarvoinen alkyylitähde, jossa on 1-6 hiiliato-35 mia, ja toinen on H, R1 on H, F, Cl tai Br, R2 on H, F, Cl tai Br ja 4 111161 R3 on heteroaryyli, jossa on kaksi kondensoitua rengasta ja 1-3 heteroatomia N, 0 tai S, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävlEN suolojen valmistamiseksi .
5
Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan tiettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja erityisesti niiden yksittäisiä isomeerejä, erityisesti yhdistettä, jossa A on -CH2-CHRa-CH2-, jossa Ra on OH, R1 on F, R2 on F ja R3 on 10 kinolyyli. Kaikkein edullisin on (2J?)-anti-isomeeri.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Edullisessa suoritusmuodossa tällainen farmaseuttinen koostumus sisältää myös farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteistä voidaan 20 käyttää hoitomenetelmässä, jossa tällaista hoitoa tarvitsevalle imettäväiselle annostetaan kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa käytetään farmaseuttisen koostumuk-25 sen valmistamiseksi määränä, joka on terapeuttisesti tehokas tehostamaan yhdessä annostettavan kemoterapeutti-sen syöpäaineen tehoa. Esimerkkejä tällaisista kemotera-peuttisista syöpäaineista ovat antimetaboliitit, kuten 6-merkaptopuriini, 5-fluorourasiili, sytosiini, arabinosidi 30 ja niiden metaboliitit ja näiden aineiden johdannaiset.
Muita syövän kemoterapeuttisia aineita ovat antifolaatit, kuten metotreksaatti, tai luonnollisista tuotteista johdetut aineet, esimerkiksi vinka-alkaloideista johdetut, kuten vinblastiini, vinkristiini ja kolkisiini, 35 adriamysiini, daunorubisiini, doksorubisiini, teniposidi tai etoposidi. Tällaisiin syövän kemoterapeuttisiin aineisiin kuuluvat myös platina-syöpälääkkeet, kuten 5 111161 sisplatiini ja karboplatiini. Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa yhdessä syklofosfoamidin, busulfonin, prokarbatsiinin, dakarbatsiinin, karmustii-nin, lomustiinin, mekloretamiinin, klorambusiilin, hyd-5 roksiurean, melfalaanin, mitotonin, taksolin ja spiroger-maniumin kanssa. Yleisimmin monilääkeresistenttisyyttä havaitaan vinka-alkaloidella, antrasykliineillä daunoru-bisiini, doksorubisiini ja adriamysiini ja etoposidilla ja teniposidillä, harvemmin antimetaboliiteilla ja muilla 10 kemoterapeuttisilla aineilla.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää myös menetelmässä lääkeresistenttisyyden hoitamiseksi imettäväisellä, annostamalla tällaista hoitoa 15 tarvitsevalle imettäväiselle terapeuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Yhtenä tämän kohdan suoritusmuotona on lääkeresistentin malarian hoitomenetelmä. Edullisessa suoritusmuodossa menetelmässä monilääkeresis-20 tentin syövän hoitamiseksi imettäväiselle, jolla on todettu kliininen resistenttisyys kemoterapeuttiselle syöpääineelle, annostetaan resistenttisyyttä muuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa yhdessä terapeuttisesti tehokkaan määrän kanssa kemoterapeuttista 25 syöpäainetta, jolle resistenttisyys on todettu.
Kemoherkistävässä menetelmässä farmaseuttisesti aktiivisen aineen biohyötyosuuden lisäämiseksi tällaista hoitoa tarvitsevalle imettäväiselle annostetaan kaavan I mukais-30 ta yhdistettä tai sen suolaa määrä, joka on riittävä lisäämään aktiivisen aineen tunkeutumista veri-aivosulun tai gastrointestinaalialueen läpi.
Seuraavat määritelmät on esitetty kuvaamaan ja määritte-35 lemään tässä keksinnön kuvaamiseksi käytettyjen erilaisten käsitteiden merkitystä ja piiriä.
6 111161 Käsite alkyyli tarkoittaa täysin tyydyttynyttä yksiarvoista tähdettä, joka sisältää ainoastaan hiiltä ja vetyä ja joka voi olla syklinen, haarautunut tai suora ketju-ryhmä. Tästä käsitteestä ovat edelleen esimerkkejä sel-5 laiset tähteet kuin metyyli, etyyli, tert.-butyyli, pen-tyyli, neopentyyli, heptyyli ja adamantyyli.
Käsite alempialkyyli tarkoittaa syklistä, haarautunutta tai suoraketjuista, yksiarvoista alkyyliryhmää, jossa on 10 1-6 hiiliatomia. Tästä käsitteestä ovat edelleen esimerk kejä sellaiset tähteet, kuin metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, tert.-butyyli, i-butyyli (tai 2-metyylipropyyli), syklopropyylimetyyli, i-amyyli, n-amyy-li ja heksyyli.
15 Käsite alkyleeni tarkoittaa täysin tyydyttynyttä, kaksiarvoista tähdettä, joka sisältää ainoastaan hiiltä ja vetyä ja joka voi olla haarautunut tai suora ketjuryhmä. Tästä käsitteestä ovat edelleen esimerkkejä sellaiset 20 tähteet kuin metyleeni, etyleeni, n-propyleeni, tert.-butyleeni, i-pentyleeni ja n-heptyleeni.
Käsite alempialkyleeni tarkoittaa kaksiarvoista alkyyli-tähdettä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia. Tästä käsit-25 teestä ovat edelleen esimerkkejä sellaiset tähteet kuin metyleeni, etyleeni, n-propyleeni, i-propyleeni, n-buty-leeni, tert.-butyleeni, i-butyleeni (tai 2-metyylipropy-leeni), isoamyleeni, pentyleeni ja n-heksyleeni.
30 Käsite alempiasyylioksi tarkoittaa ryhmää -0-C(0)-R', jossa R' on alempialkyyli.
Käsite aryyli tarkoittaa yksiarvoista, tyydyttymätöntä, aromaattista, karbosyklistä ryhmää, joka tavallisesti si-35 sältää 6-16 hiiliatomia ja yhden renkaan (esim. fenyylin) tai kaksi kondensoitunutta rengasta (esim. naftyylin), jotka voivat mahdollisesti olla mono-, di- tai trisubsti- 7 111161 tuoituja toisistaan riippumatta fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylillä, syanolla, nitrolla ja/tai difluorimetoksilla.
5 Käsite heteroaryyli tarkoittaa yksiarvoista, tyydyttyinä -töntä, aromaattista, heterosyklistä ryhmää, jossa on tavallisesti 2-12 hiiliatomia ja ainakin yksi heteroatomi, tavallisesti 1-3 heteroatomia, kuten N, O tai S, renkaassa. Heteroaryylissä on tyypillisesti yksi rengas, kuten 10 pyridyyli, tai kaksi kondensoitunutta rengasta, kuten kino lyyli, bentsofuranyyli ja bentsofuratsanyyli.
Käsite halogeeni tarkoittaa fluoria, bromia, klooria ja jodia.
15
Mahdollinen tai mahdollisesti tarkoittaa, että seuraavak-si kuvattu tapahtuma tai olosuhteet voivat esiintyä tai olla esiintymättä ja että kuvaus käsittää tapauksia, joissa mainittu tapahtuma tai olosuhteet esiintyvät ja 20 tapauksia, joissa niitä ei esiinny.
Farmaseuttisesti1 hyväksyttävä suola voi olla mikä tahansa epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta saatava suola. Käsite farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni viittaa täl-25 laisten happoadditiosuolojen anioniin. Suola ja/tai anioni valitaan siten, ettei se ole biologisesti tai muulla tavoin epäsuotuisa.
Anionit saadaan epäorgaanisista hapoista, kuten kloorive-30 tyhaposta, bromivetyhaposta, rikkihaposta (saadaan sulfaatti- ja bisulfaattisuolat), typpihaposta, fosforiha-posta ja vastaavista, ja orgaanisista hapoista, kuten etikkahaposta, propionihaposta, glykolihaposta, palorypä-lehaposta, oksaalihaposta, omenahaposta, malonihaposta, 35 meripihkahaposta, maleiinihaposta, fumaarihaposta, viini-haposta, sitruunahaposta, bentsoehaposta, kanelihaposta, mantelihaposta, metaanisulfonihaposta, etaanisulfoniha- 8 111161 posta, salisyylihaposta, p-tolueenisulfonihaposta, hek-saanihaposta, heptaanihaposta, syklopentaanipropioniha-posta, maitohaposta, o-(4-hydroksibentsoyyli)bentsoeha-posta, 1,2-etaanidisulfonihaposta, 2-hydroksietaanisul-5 fonihaposta, bentseenisulfonihaposta, p-klooribentsee- nisulfonihaposta, 2-naftaleenisulfonihaposta, kamferisul-fonihaposta, 4-metyylibisyklo[2.2.2]okt-2-eeni-l-karbok-syylihaposta, glukoheptonihaposta, 4,4'-metyleenibis(3-hydroksi-2-naftoe)haposta, 3-fenyylipropionihaposta, tri-10 metyylietikkahaposta, tert.-butyylietikkahaposta, lauryy-lirikkihaposta, glukuronihaposta, glutamiinihaposta, 3-hydroksi-2-naftoehaposta, steariinihaposta, limahaposta ja vastaavista.
15 Käsite hoito tai hoitaminen tarkoittaa imettäväisen sairauden kaikkea hoitoa, sisältäen: (i) sairauden ennaltaehkäisemisen, t.s. sairauden kliinisten oireiden ei anneta puhjeta, (ii) sairauden estämisen, t.s. kliinisten oireiden 20 kehittyminen estetään, ja/tai (iii) sairauden lievittämisen, t.s. kliinisten oireiden regression.
Käsite tehokas määrä tarkoittaa annosta, joka on riittävä 25 hoidettavana olevan sairauden hoitamiseksi. Tämä riippuu potilaasta, sairaudesta ja käytettävästä hoidosta.
Käsite annostetaan yhdessä (co-administer) tarkoittaa useamman kuin yhden aktiivisen aineen annostamista saman 30 hoito-ohjeen osana, annostetaan ne sitten samanaikaisesti tai eri aikoina.
Kaavan I rakenne tarkoittaa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden yleisrakennetta. Kemialliset sidok-35 set, jotka on esitetty aaltoviivalla, esim. kaavassa II, osoittavat ei-spesifistä stereokemiaa, esim. dibent- 9 111161 ) sosuberaanin 5-asemassa, t.s. hiili, johon piperat-siiniryhmä on sitoutunut.
Isomeria tarkoittaa yhdisteitä, joilla on sama atomi-5 massa ja järjestysluku mutta jotka eroavat yhdessä tai useammassa fysikaalisessa tai kemiallisessa ominaisuudessa.
Stereoisomeeri tarkoittaa<toista kahdesta kemiallisesta 10 yhdisteestä, joilla on sama molekyylipaino, kemiallinen koostumus ja konstituutio kuin toisella mutta atomit ovat ryhmittyneet erilailla. Toisin sanoen tietyt identtiset kemialliset osat ovat eri tavalla suuntautuneet avaruudessa ja siitä johtuen, niiden ollessa puhtaita, niillä 15 on kyky kiertää polaroidun valon tasoa. Kuitenkin muutamilla puhtailla stereoisomeereilla voi olla optinen kierto, joka on niin heikko, ettei sitä voida havaita nykyisillä laitteilla.
20 Optinen isomeria kuvaa yhtä stereoisomeriatyyppiä, joka ilmaisee itsensä kierrolla, jonka isomeeri joko puhtaana tai liuoksessa antaa polaroidun valon tasolle. Sen aikaansaa monissa tapauksissa neljän erilaisen kemiallisen atomin tai ryhmän liittyminen ainakin yhteen molekyylin 25 hiiliatomeista. Nämä isomeerit voidaan kuvata d-, 1- tai d,l-pari tai D-, L- tai D,L-pari tai (i?)-, (S)- tai (R,S)-pari, riippuen käytetystä nimityssysteemistä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kahdessa isomeerisessä 30 konfiguraatiossa, jonka määrittelee 10,11-metano- ja 5-piperatsinyyli-substituenttien keskinäinen suhde dibent-sosuberaanissa (katso esimerkiksi kaavalla II esitetty rakenne, jäljempänä esitetyssä nimityssysteemikuvaukses-sa). Kun 10,11-metano- ja 5-piperatsinyylisubstituentit 35 ovat molemmat suuntautuneet samaan suuntaan dibentsosube-raaniin nähden (esim. molemmat ovat ylhäällä tai molemmat ovat alhaalla), isomeerinen muoto on syn. Kun 10,11- 10 111161 metano- ja 5-piperatsinyylisubstituentit ovat suuntautuneet päinvastaisiin suuntiin dibentsosuberaaniin nähden (esim. toinen on ylhäällä ja toinen on alhaalla), isomee-rinen muoto on anti.
5
Tietyillä kaavan' I mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen keskus ryhmässä, joka on identifioitu MA":na, jossa Ra tai Rb ei ole vety. Nämä yhdisteet voivat esiintyä kahdessa stereokemiallisessa muodossa, joita kutsutaan (+) ja (-) 10 tai (R)- ja (S) -, tai näiden kahden stereoisomeerin seoksina. Tässä hakemuksessa käytetään merkintää (R)~ ja (S)-.
Vaikka spesifisiä stereoisomeereja esitetään ja nimetään, 15 keksintöä tulee tulkita siten, että se sisältää menetelmän yksittäisten stereoisomeerien sekä niiden seosten, raseemisten tai muunlaisten, valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet nimetään ja numeroidaan seu-20 raavassa esitetyllä tavalla viitaten kaavaan II
R1 R2 i a ö y
Rb'jJ*nj
S
Kaava II
11 111161
Esimerkiksi yhdiste, jossa R1 ja R1 ovat kloori, Ra on hydroksi ja fenyyliryhmä (R2:n kaavassa 1) on substituoitu 3-asemassa N02:lla, on nimeltään (3R,S)-anti,syn-l-{4-[4-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-1-5 yyli]-3-hydroksibutoksi}-3-nitrobentseeni.
Yhdiste, jossa R1 ja R1 ovat vety, Rb on asetoksi (isomee-risessa muodossa, joka menee alas sivun sisään), fenyyliryhmä (R2:n kaavassa 1) on substituoitu 5-asemassa tri-10 fluorimetyylillä ja sidos, joka yhdistää piperatsiinin 4- aseman bentsosuberaanin 5-asemaan on isomeerisessa muodossa, joka nousee ylös sivulta, on nimeltään (2S)-syn-1-{4-[4-(10,ll-metänodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-l-yy- li]-2-asetoksibiitoksi}-5-trif luorimetyylibentseeni.
15
Edullinen keksinnön mukainen yhdiste on kuvattu seuraa-vassa kaavalla III:
F F
2 0 n'λ m 'ά
Y
^ 2
Kaava III
35 joka on kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja R1 ovat F, A on (2R)-hydroksipropyyli ja R2 on kinolyyli, joka on liittynyt 5-asemassa happeen, ja yhdiste on nimeltään 12 111161 (2i?) -anti-5-{3-[4-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-1-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinoliini. Vaihtoehtoisesti The Chemical Abstracts'in nimitys kaavan III mukaiselle yhdisteelle on 1-(4-anti(1,1-difluori-5 la,10b-dihydrodibentso[a,e]syklopropa[c]syklohepten-6-yyli)piperatsin-l-yyli)~(2R)-3-(5-kinolyylioksi)-2-pro-panoli (kaavassa III esitetty numerointi ei sovellu The Chemical Abstracts'in nimityssysteemiin). Koska kumpikaan nimityssysteemi ei riittävästi kuvaa keksinnön mukaista 10 yhdistettä, tässä selityksessä käytetään aikaisemmin esitettyä systeemiä.
Käsite liuotin, inertti orgaaninen liuotin tai inertti liuotin tarkoittaa liuotinta, joka on inertti siinä yh-15 teydessä kuvatun reaktion olosuhteissa [tällaisia liuottimia ovat esim. bentseeni, tolueeni, asetonitriili, tet-rahydrofuraani ("THF"), dimetyyliformamidi ("DMF"), kloroformi, metyleenikloridi (tai dikloorimetaani), dietyy-lieetteri, metanoli, pyridiini ja vastaavat]. Ellei toi-20 sin mainita, keksinnön reaktioissa käytetyt liuottimet ovat inerttejä orgaanisia liuottimia.
Käsite g.s. tarkoittaa, että lisätään riittävä määrä esitetyn toiminnon saavuttamiseksi, esim. liuos saatetaan 25 haluttuun tilavuuteen (t.s. 100 %:iin).
Ellei toisin mainita, tässä kuvatut reaktiot tapahtuvat ilmakehän paineessa lämpötila-alueella, joka on 5 °C:sta 100 °C:seen, (mieluimmin 10 °C:sta 50 °C:seen, kaikkein 30 mieluimmin huoneen tai ympäristön lämpötilassa, esim. 20 °C:ssa). Kuitenkin on selvästi muutamia reaktioita, joissa kemiallisessa reaktiossa käytetty lämpötila-alue on alle tai yli näiden lämpötilojen. Edelleen ellei toisin mainita, reaktioajat ja olosuhteet on esitetty likimää-35 räisinä, esim. tapahtuu noin ilmakehän paineessa lämpötila-alueella, joka on noin 5 °C:sta noin 100 °C:seen (mieluimmin noin 10 °C:sta noin 50 °C:seen, kaikkein 13 111161 mieluimmin noin 20 °C:ssa), reaktioajan ollessa noin 1 tunnista noin 10 tuntiin (mieluimmin noin 5 tuntia). Esimerkeissä annetut parametrit ovat spesifisiä, ei likimääräisiä .
5 Tässä kuvattujen yhdisteiden ja välituotteiden eristäminen ja puhdistaminen voidaan suorittaa haluttaessa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esimerkiksi suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, 10 pylväskromatografisesti, ohutlevykromatografisesti, pak-sukerroskromatografisesti tai näiden menetelmien yhdistelmällä. Sopivien erotus- ja eristysmenetelmien spesifisten kuvausten suhteen voidaan viitata jäljempänä esitettyihin esimerkkeihin. Kuitenkin muita ekvivalentteja 15 erotus- tai eristysmenetelmiä voidaan myös tietysti käyttää.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavien 20 menetelmien, jotka on kuvattu US-patentissa nro 5,112,817, joka liitetään tähän viitteenä, mukaisesti korvaamalla dibentsosuberoni mahdollisesti substituoi-dulla 10,11-metanodibentsosuberonilla, joka valmistettiin esimerkiksi kuten kuvaavat Ciganek et ai., "Imine Analo-25 gues of Tricyclic Antidepressants" , J.Med.Cheat., 1981, 24, 336-341, tai Coyne ja Cusic, ”Aminoalkyldibenzo[a,e]-cyclopropa[c]cycloheptene Derivates. A Series of Potent Antidepressants", J.Med.Chem., 1974, Voi. 17, No. 1, 72-75, jotka molemmat liitetään tähän viitteenä. Seuraavassa 30 esitetään kaavan I mukaisten yhdisteiden erilaisia synteesejä viitaten reaktiokaavioihin 1, 2 ja 3.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä näyttelee avainosaa jäljempänä esitetyn kaavan 4 mukainen 1-[10,11-35 metanodibentsosuber-5-yyli]piperatsiini, joka voi mahdollisesti olla substituoitu asemissa 10 ja 11. Tämä avain-välituote kytketään tai kondensoidaan reagenssiin, joka 14 111161 sisältää ryhmän A-O-R3, kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi tai niiden muuttamiseksi, tai reagenssiin, joka sisältää varsinaisesti A-epoksidi-ryhmän tai sen johdannaisen ryhmän A'-O-R3, kaavan I mukaisten yhdisteiden 5 saamiseksi tai niiden muuttamiseksi. Tällaiset muutosre-aktiot käsittävät esim. ryhmässä A' esiintyvän hydroksi-ryhmän asyloimisen asyylioksiryhmäksi, tai ryhmän A' asyylioksiryhmän A' poistamisen tai A-epoksidin muuttamisen R3-OH:lla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Tässä muu-10 toksessa, kun R3-OH lisätään A-epoksidiryhmään, epoksidi-ryhmä avataan, jolloin muodostuu hiiliatomin viereinen hydroksiryhmä, johon -OR3 liittyy.
Lyhyt kuvaus reaktiokaavioista 15 Reaktiokaavio 1 kuvaa kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Ra on H tai OH, valmistusta.
Reaktiokaavio 2 kuvaa kaavojen 8 ja 9 mukaisten yhdisteiden synteesiä; niitä käytetään reagoivina aineina reak-20 tiokaavion 1 vaiheessa 5 prekursoreina kaavan I mukaisten yhdisteiden syntetisoimiseksi.
Reaktiokaavio 3 kuvaa kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rb on OH, valmistusta.
25
Kun reaktiokaavioissa käytetään substituentteja A, R1, R2, R3, Ra ja Rb, ne tarkoittavat samaa kuin edellä. Substi-tuentti ”X" osoittaa haloryhmän, n on 1 tai 2 ja m on 1, 2, 3 tai 4.
30 Lähtöaineet 5H-dibentso[a,d]syklohepten-5-oni [toiselta nimeltä di-bentso[a,d]-5#-syklohepten-5-oni tai dibentsosuberenoni] on kaupallisesti saatavissa oleva, esim. Aldrich Chemical 35 Company’lta, Milwaukee, WI. Muut reagenssit, kuten epi-bromihydriini ja l-bromi-3,4-epoksibutaani, ovat myös kaupallisesti saatavissa olevia tai alan ammattimiehet 15 111161 voivat valmistaa ne helposti käyttäen yleisesti noudatettuja synteettisiä menetelmiä.
REAKTIOKAAVXO 1 R1 R2
Vaihe 1 u o
Kaava I
R1 fla
Kaava 1 -►
Vaihe 2
OH
Kaava 2 r1 n2 -Kaava 2 -►
Vaihe 3 0 Λ
Kaava 3 R1 R2
Kaava 3 -►
Vaihe 4 0 i.
H
Kaava 4 R1 R2
Kaava 4 A
o + l>CCHz)n-t>-R3 ν^/'γ'Χ=^/
Kaava B __
tai Vaihe 5 f J
X-CCHj^-O-R3 I
Kaava 9 R3
Kaava 1 16 111161
Kaavan l mukaisten yhdisteiden valmistus
Asetaatin (kuten natriumklooridifluoriasetaatin, metyyli-triklooriasetaatin, etyylitrifluoriasetaatin, riippuen halutuista substituenteista R1 ja R2) liuos liuottimessa 5 (kuten diglymessä, bentseenissä tai petrolieetterissä) lisätään 4-8 tunnin (mieluimmin 6 tunnin) kuluessa liuokseen, jossa on dibentsosuberenonia (esimerkiksi diglymessä) samalla sekoittaen typpiatmosfäärissä, reaktiolämpö-tila pidetään 160-165 °C:ssa. (Muita reaktiolämpötiloja 10 voidaan käyttää riippuen käytetyistä reagensseista, kuten kuvaavat Ciganek et ai. ja Coyne ja Cusic.) Reaktioseos saatetaan huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen se kaadetaan veteen ja uutetaan (esim. eetterillä). Haluttu 10,11-substituoitu metanodibentsosuberoni eristetään ja puhdis-15 tetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi orgaaninen (esim. bentseeni-) faasi pestään vedellä, kuivataan (esim. Na2S04:llä), haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudestaan (esim. etanolista ja mahdollisesti uudestaan esim. asetoni/heksaanista).
20
Vaihtoehtoisesti kaavan 2 mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 eivät ole identtiset, vaan esim. H ja vastaavasti Cl, voidaan valmistaa kuten kuvataan julkaisussa J.Med.Chem,, Voi. 17, 72 (1974), joka liitetään tähän viitteenä. Kaa-25 van 2 mukainen yhdiste, jossa R ja R2 ovat molemmat vety, voidaan valmistaa kuten kuvaavat Coyne ja Cusic julkai-sessa MAminoalkyldibenzo[a,e]cyclopropa[c]cycloheptene Derivates. A Series of Potent Antidepressants'1, J.Med. Chem., 1974, Voi. 17, No. 1, 72-75, joka aikaisemmin 30 liitettiin tähän viitteenä.
Kaavan 2 mukaisten yhdisteiden valmistus
Liuos, jossa on 10,11-(mahdollisesti substituoitu)-meta-nodibentsosuberonia liuottimessa (esim. THF/metanolissa) 35 jäähdytetään (esim. jäähauteessa) ja lisätään pelkistys-ainetta (esim. natriumboorihydridiä) annoksittain. Reak-tioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä 17 111161 sekoitetaan 1-5 tuntia (mieluimmin 2 tuntia), jonka jälkeen se kaadetaan veteen. Tuote eristetään (esim. suodattamalla) ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin (esim. pestään vedellä ja kuivataan) vastaavan 10,11-(mahdollisesti 5 substituoitu)-metanodibentsosuberolin saamiseksi.
Kaavan 3 mukaisten yhdisteiden, joissa R on formyyli, valmistus
Liuos, jossa on 10,11-(mahdollisesti substituoitu)-meta-10 nodibentsosuberolia liuottimessa (esim. dioksaanissa), jäähdytetään (esim. jäähauteessa), jonka jälkeen haloge-noidaan [esim. lisäämällä tipoittain tionyylikloridia ja pitämällä reaktioseos korotetussa lämpötilassa (40-70 °: ssa, mieluimmin 50 °C:ssa) 2-5 tunnin (mieluimmin 4 tun-15 nin) ajan]. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vastaavan 5-halo-10,11-(mahdollisesti subsitituoitu)-metanodibentso-suberaanin syn- ja anti-isomeerien seoksen saamiseksi. Tämä halogenoitu suberaani liuotetaan puhdistamattomana (esim. asetonitriiliin) ja reaktioseokseen lisätään pi-20 peratsiinia halogenidin nukleofiiliseksi korvaamiseksi [esim. lisätään 1-piperatsiinikarboksaldehydiä samalla sekoittaen, mieluimmin kuivassa N2-atmosfäärissä korotetussa lämpötilassa (esim. 100 °C:ssa) 10-30 tunnin (mieluimmin 20 tunnin) aikana]. Reaktioseos haihdutetaan 25 kuiviin ja haluttu l-[10,11-(mahdollisesti substituoitu)-metanodibentsosuber-5-yyli]-4-formyylipiperatsiinituote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin [esim. jäännös jaetaan vesipitoiseen NaHC03:een ja etyyliasetaattiin, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan (esim.
30 K2C03:lla) ja haihdutetaan]. Yksittäiset syn- ja anti- isomeerit erotetaan esim. pikakromatografoimalla jäännös piihappogeelillä (30 % asetoni/heksaani).
Kaavan 4 mukaisten yhdisteiden valmistus 35 Liuosta, jossa on 10,11-(mahdollisesti substituoitu)-me-tanodibentsosuber-5-yyli]-4-formyylipiperatsiinia ja ka-liumhydroksidia liuottimessa (esim. etanoli/H20, 9:1), 18 111161 keitetään palautusjäähdyttäen 0,5-2 tuntia (mieluimmin 1 tunti), jonka jälkeen jäähdytetään. Jäähdytetty reaktio-seos konsentroidaan, laimennetaan vedellä, uutetaan (esim. etyyliasetaatilla), kuivataan (esim. K2C03:lla) ja 5 orgaaninen faasi haihdutetaan, vastaavan l-[10,11-(mahdollisesti substituoitu)metanodibentsosuber-5-yyli]pipe-ratsiinin saamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus 10 Liuosta, jossa on kaavan 8 mukainen yhdiste [esim. 1- (aryylioksi- tai heteroaryylioksi)-2,3-epoksipropaani tai 1-(aryylioksi- tai heteroaryylioksi)-3,4-epoksibutaani] tai kaavan 9 mukainen aryylioksi- tai heteroaryylioksial-kyylihalogenidi ja l-[10,11-(mahdollisesti substituoitu)- 15 metanodibentsosuber-5-yyli]piperatsiini, keitetään palautus jäähdyttäen liuottimessa (esim. isopropanolissa) 10-30 tuntia (mieluimmin 20 tuntia). Haluttu tuote, vastaava kaavan I mukainen 10,11-metanodibentsosuberaanijohdannainen, eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin 20 [esimerkiksi haihduttamalla kuiviin ja kromatografoimalla piihappogeelillä (esim. käyttäen etyyliasetaatti/heksaa-ni/trietyyliamiinia, 70:30:1)].
REAKTIOKAAVIO 2 25 t>CCH2)n-X -- {j^>CCH2}n-0-R3
Kaava 6 Kaava 8 R3-0H + 30 Kaava 5 x-CCH2jro-X :-* X-CCH^-O-R3
Kaava 7 Kaava 9 35 Kaavan 8 mukaisten yhdisteiden valmistus
Aryyli- tai heteroaryylialkoholi (kuten bentsofuratsan-4-oli, kinolin-5-oli tai 2-nitrofenoli) liuotettuna liuot- 19 111161 -tiineen (esim. asetonitriiliin, THF:ään tai dimetyy 1iform-amidiin) käsitellään pienellä ylimäärällä vahvaa emästä (esim. natriumhydridiä tai kalium-tert.-butoksidia). Seosta kuumennetaan (esim. 50 °C:ssa) 10 minuutista 2 tun-5 tiin (mieluimmin 30 minuuttia). Lisätään kaavan 6 mukaista yhdistettä (kuten l-kloori-2,3-epoksibutaania, 1-bro-mi-2,3-epoksibutaania, epibromihydriiniä, epikloorihyd-riiniä tai niiden tosyyli- tai mesyylijohdannaista) ja seosta kuumennetaan (esim. 60 °C:ssa 1-5 tuntia, mieluim-10 min 2 tuntia). Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan (esim. etyyliasetaatilla). Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan vastaavan 1-(aryylioksi- tai heteroaryylioksi)-2,3-epoksipropaanin tai 1-(aryylioksi- tai heteroaryylioksi)-3,4-epoksibutaa-15 nin saamiseksi, joka eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin [esim. kromatografoimalla piihappogee-lillä (50 % etyyliasetaatti/heksaania)).
Kaavan 8 mukainen yhdiste, kuten 1-(5-kinolyylioksi)-2,3-20 epoksipropaani, voidaan syntetisoida kuten kuvataan julkaisussa Drug Design and Discovery, Voi. 9, 69 (1992), joka liitetään tähän viitteenä.
Kaavan 9 mukaisten yhdisteiden valmistus 25 Kuten reaktiokaaviossa 2 esitettiin, kaavan 5 mukaisen aryyli- tai heteroaryylialkoholin anioni saatetaan reagoimaan kaavan 7 mukaisen dihaloalkyyliyhdisteen, kuten l-bromi-2-kloorietaanin, l-bromi-3-klooripropaanin tai 1-bromi-4-klooributaanin, kanssa liuottimessa (kuten ase-30 tonissa, THFrssä tai DMF:ssä) lämpötilassa, joka vaihte-lee huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen, vastaavan kaavan 9 mukaisen haloalkyylioksiaryy-li (tai -heteroaryyli)yhdisteen saamiseksi. Tämä synteesi on kuvattu US-pätentissa nro 5,112,818, joka aikaisemmin 35 liitettiin tähän viitteenä.
20 111161 REAKTIOKAAVIO 3 R1 R2
5 Kaava 4 X
+
Kaava 6 Vaihe 1 0 i
Kaava 10 15 R1 R2
Kaava 10 R3-0H Vaihe 2 ho'^i
25 Kaava I
Kaavan 10 mukaisten yhdisteiden valmistus
Kuten esitettiin reaktioikaavion 3 vaiheessa 1 kaavan 4 mukainen 1-[10,il-(mahdollisesti substituoitu)-metanodi-30 bentsosuber-5-yyli]piperatsiini saatetaan reagoimaan kaavan 6 mukaisen yhdisteen (esim. yhdisteen, jossa n on 2 ja joka on kuvattu reaktiokaaviossa 3, muut kaavan 6 mukaiset yhdisteet antavat vastaavat tuotteet) kanssa olosuhteissa, jotka edellä kuvattiin kaavan 8 mukaisen val-35 mistuksen yhteydessä (reaktiokaaviossa 2), kaavan 10 mukaisen l-[10,11-(mahdollisesti substituoitu)-metanodi- 21 111161 bentsosuber-5-yyli] -4- (3,4-epoksibutyyli) piperatsiiniyh-disteen saamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rb on OH, valmistus 5 Kuten esitettiin reaktiokaavion 3 vaiheessa 2 kaavan 10 mukainen 1-[10,11-(mahdollisesti substituoitu)-metanodi-bentsosuber-5-yyli]-4-(3,4-epoksibutyyli)piperatsiini saatetaan reagoimaan aryyli- tai heteroaryylialkoholin (kuten bentsofuratsan-4-olin, kinolin-5-olin tai 2-nitro-10 fenolin) kanssa olosuhteissa, jotka edellä kuvattiin kaavan I mukaisen valmistuksen yhteydessä (reaktiokaaviossa 1), vastaavan kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa Rb on OH, saamiseksi.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Ra tai Rb on alempiasyylioksi, valmistus
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ra tai Rb on alempiasyylioksi, valmistetaan US-patentissa nro 5,112,817, joka aikaisemmin liitettiin tähän viitteenä, kuvatulla 20 tavalla lähtemällä vastaavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa Ra tai Rb on OH (valmistettiin edellä kuvatulla tavalla). Esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ra tai Rb on OH, saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa vastaavan asyylioksiyhdisteen luomiseksi.
25
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistus
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi happoadditiosuoloiksi. Muuttaminen tapahtuu siten, että käsitellään stökiömetrisellä määrällä sopivaa happoa, ku-30 ten kloorivetyhappoa (esim. trihydrokloridisuolan muodostamiseksi käytetään 3 mooliekvivalenttia, kun kyseessä on kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää 3 emäksistä typ-piatomia). Jos R3 on fenyyli, kaavan I mukaisessa yhdisteessä on ainoastaan 2 emäksistä typpeä ja se absorboi 35 vain kaksi ekvivalenttia happoa happoadditiosuolan muodostamiseksi. Jos substituentti R3 sisältää 2 emäksistä typpiatomia, kaavan I mukainen emäs absorboi 4 ekviva- 22 111161 lenttia happoa. Keksinnön mukaisesti valmistetut edulliset happoadditiosuolat sisältävät 2 tai 3 ekvivalenttia happoa. Kaikkein edullisimpia ovat happoadditiosuolat, joissa on 3 ekvivalenttia happoa. Tämän keksinnön suolan-5 muodostusvaiheessa vapaa emäs tavallisesti liuotetaan polaariseen orgaaniseen liuottimeen, kuten metanoliin tai etanoliin, ja happo lisätään vedessä, metanolissa tai etanolissa. Lämpötila pidetään 0 °C - 50 °C:ssa. Vastaava suola saostuu itsestään tai se voidaan saada liuoksesta 10 vähemmän polaarisella liuottimena tai haihduttamalla liuotin tai jäähdyttämällä liuos.
Kaavan I mukaisen vapaan emäksen vapauttamisvaiheessa kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan 15 hajottaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi käsittelemällä sopivan emäksen, kuten ammoniakin tai natriumbikarbonaatin, ylimäärällä käyttäen tavallisesti mukana vesipitoista liuotinta ja.pitäen lämpötila välillä 0 °C - 50 °C. Vapaa emäs eristetään tavanomaisin keinoin, kuten uutta-20 maila orgaanisella liuottimena. On itsestään selvää, että stökiömetrisessä ylimäärässä täytyy ottaa huomioon kaavan I mukaisen emäksen sitoman hapon ekvivalenttien lukumäärä.
25 Kaavan I mukaiset edulliset vapaat emäkset sisältävät 2 tai 3 emäksistä typpiatomia. Emäkset, joissa on,3 emäksistä typpiatomia, ovat kaikkein edullisimmat.
Edullisia menetelmiä ja viimevaiheita 30 l-(aryylioksi- täi heteroaryylioksi)-2,3-epoksipropaani tai l-(aryylioksi- tai heteroaryylioksi)-3,4-epoksibutaa-ni tai aryylioksi- tai heteroaryylioksialkyylihalogenidi ja l-[10,11-(mahdollisesti substituoitu)-metanodibentso-suber-5-yyli]piperatsiini yhdistetään vastaavan kaavan I 35 mukaisen 10,11-metanodibentsosuberaanijohdannaisen saamiseksi.
23 111161
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ra tai Rb on OH, saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa vastaavan asyyliok-siyhdisteen muodostamiseksi.
5 Kaavan 10 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkoholin R3—OH kanssa vastaavan kaavan I mukaisen 10,11-metanodi-bentsosuberaanijohdannaisen saamiseksi.
Kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan farmaseut-10 tisesti hyväksyttävän hapon kanssa vastaavan happoaddi-tiosuolan saamiseksi.
Kaavan I mukainen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoad-ditiosuola saatetaan reagoimaan emäksen kanssa vastaavan 15 vapaan kaavan I mukaisen emäksen saamiseksi.
Edullisia yhdisteitä
Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat fluori. Edullisia ovat myös yhdisteet, joissa A on 20 2-hydroksipropyleeni. Edullisia ovat myös sellaiset yhdisteet, joissa R3 on 5-kinolyyli tai 4-bentsofuratsyyli. Edelleen edullisia ovat ne yhdisteet, joissa yhdistyvät edellä mainitut piirteet. Myös tietyt yksittäiset isomeerit ovat edullisia.
25
Kaikkein edullisin on yhdiste 5-{3-[4-(10,11-difluorime-tanodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksi-propoksi}-kinoliini, erityisesti sen (2R)-anti-isomeeri.
30 Käyttö, testaus ja annostus
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kemoher-kistäviä tai tehostavia aineita ja ne ovat myös käyttökelpoisia resistenttisyyttä muuttavina aineina. Ne ovat käyttökelpoisia monilääkeresistenttisyyden hoitamiseksi 35 (t.s. kliinisen resistenttisyyden toteamisen jälkeen) ja niitä voidaan myös annostaa alkukemoterapian aikana (t.s. ennen kliinisen resistenttisyyden toteamista) syöpälääk- 24 111161 keiden aktiivisuuden lisäämiseksi annostettaessa niitä ensimmäistä kertaa. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös lääkeresistentin malarian hoitamiseksi.
5
Kemoherkistävien tai tehostavien aineiden in vitro-aktiivisuus erityisesti monilääkeresistenttisyyden hoitamiseksi määritetään MTT proliferaatiotestillä, esimerkiksi muunnoksella testistä, jonka on kuvannut Mosmann, T., 10 "Rapid Colorimetric Assay For Cellular Growth And Survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays", J.Immunol.Meth., Vol. 65, 55-63 (1983). Toinen MTT proliferaatiotesti kuvataan julkaisussa Alley, et ai., "Feasibility of Drug Screening with Panels of Human Tumor 15 Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay",
Cancer Research, Vol. 48, 589-601 (1988).
Kemoherkistävien tai tehostavien aineiden in vivo-aktii-visuus, erityisesti monilääkeresistenttisyyden hoitami-20 seksi, määritetään esimerkiksi kuten Slate ja Michelson kuvaavat julkaisussa "Drug Resistance Reversal Strategies: A Comparison of Experimental Data With Model Predictions", J.Natl.Cancer Inst., Vol. 83, 1574-1580 (1991). Muita in vivo-testimenetelmiä ovat kuvanneet 25 Sato, et ai., "Circumvention of Multidrug Resistance by a Newly Synthesized Quinoline Derivative, MS-073", Cancer Research, Vol. 51, 2420-2424 (1991); Tsuruo et a!., "Circumvention of Vincristine and Adriamycin Resistance in Vitro and in Vivo by Calcium Influx Blockers", Cancer 30 Research, Vol. 43, 2905-2910 (1983) ja Tsuruo et al., "Overcoming of Vincristine Resistance in P388 Leukemia in Vivo and in Vitro through Enhanced Cytotoxity of Vincristine and Vinblastine by Verapamil", Cancer Research, Vol. 41, 1967-1972 (1981).
35 25 111161
Yhdisteiden stabiilisuus vedessä määritetään tavanomaisilla menetelmillä, esim. mittaamalla liuoksessa jäljellä olevan yhdisteen määrä eri pH-arvoissa ja lämpötiloissa.
5 Annostus
Kaavan I mukaiset yhdisteet annostetaan terapeuttisesti tehokkaana annoksena, esim. riittävänä annoksena aikaisemmin kuvattujen tautitilojen hoitamiseksi, tavallisesti yhdisteet annostetaan yhdessä toisen aktiivisen aineen, 10 mieluimmin kemoterapeuttisen syöpälääkkeen, erityisesti jonkin edellä luetellun aineen ja kaikkein mieluimmin kemoterapeuttisen syöpälääkkeen kanssa, jolle hoidettavana oleva imettäväinen on tullut kliinisesti resistentiksi. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen annostus voi tapahtua millä tahansa, samanlaiset käyttömahdollisuudet tarjoaville aineille hyväksytyllä annos-tusmallilla.
20 Vaikka keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden annospitoisuuksia ihmisille ei vielä ole optimoitu, yleensä päivittäinen annos on noin 0,01 - 4,0 mg/kehon painokilo, mieluimmin noin 0,1 - 2,0 mg/kg ja kaikkein mieluimmin noin 0,3 - 1,0 mg/kg. Täten annostettaessa 70 25 kg painavalle henkilölle, annosalueen tulisi olla noin 0,7 - 280 mg/päivä, mieluimmin noin 7,0 - 140 mg/päivä ja kaikkein mieluimmin noin 21-70 mg/päivä. Annostettavan .f aktiiviaineen määrä riippuu tietysti potilaasta ja hoidettavasta sairaudesta, vaivan vakavuudesta, annostusta-30 vasta ja -kaaviosta (esim. oraalinen annostus yksi päivä ennen syöpäkemoterapiaa ja intravenoosinen annostus syöpäkemoterapian aikana) ja määräävän lääkärin arviosta.
Käytettäessä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdistei-35 tä edellä mainittujen olotilojen hoitamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää annostusmallia. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan 26 111161 annostaa joko pelkästään tai yhdessä muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, joita ovat kiinteät, puolikiinteät, nestemäiset tai aerosoliannos-muodot, kuten esimerkiksi tabletit, kapselit, jauheet, 5 nesteet, suspensiot, suppositoriot, aerosolit tai vastaavat. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan annostaa myös jatkuvasti tai kontrolloidusti vapautuvina annosmuotoina, käsittäen depot-injektiot, osmoottiset pumput, pillerit, transdermaaliset (mukaan lukien elektrotransporttiset) 10 laastarit ja vastaavat, yhdisteen pidennetyksi annostami-seksi etukäteen määrätyllä nopeudella, mieluimmin yksik-köannosmuodoissa, jotka soveltuvat tarkkojen annosten yksittäiseksi annostamiseksi. Koostumukset sisältävät tavallisesti tavanomaisen farmaseuttisen kantoaineen tai 15 täyteaineen ja kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan. Lisäksi nämä yhdisteet voivat sisältää muita lääkeaineita, farmaseuttisia aineita, kantoaineita, apuaineita, jne., kuten edellä mainittuja kemoterapeuttisia syöpälääkkeitä.
20
Yleensä riippuen aiotusta annostustavasta farmaseuttisesti hyväksyttävä koostumus sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa noin 0,1 %:sta 90 %:iin, mieluimmin noin 0,5 %:sta 50 %:iin painosta, lopun ollessa so-25 pivia farmaseuttisia täyteaineita, kantoaineita, jne.
Yksi edullinen annostustapa edellä yksityiskohtisesti kuvatuissa olotiloissa on oraalinen annostus, jossa käytetään tavanomaista päivittäistä annostusohjetta, jota 30 voidaan säätää vaivan asteen mukaan. Tällaiseen oraaliseen annostukseen farmaseuttisesti hyväksyttävä, myrkytön koostumus muodostetaan yhdistämällä mikä tahansa normaalisti käytetty täyteaine, kuten esimerkiksi mannitoli, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, natriumsakarii-35 ni, talkki, selluloosa, natriumkroskarmelloosi, glukoosi, liivate, sakkaroosi, magnesiumkarbonaatti ja vastaavat. Tällaisia koostumuksia ovat liuokset, suspensiot, table- 27 111161 tit, hajoavat tabletit, pillerit, kapselit, jauheet, jatkuvasti vapautuvat valmisteet ja vastaavat.
Mieluimmin koostumukset ovat pillereitä tai tabletteja.
5 Näin ollen koostumus sisältää aktiivisen aineosan lisäksi laimennusainetta, kuten laktoosia, sakkarroosia, dikal-siumfosfaattia tai vastaavaa, voiteluainetta, kuten mag-nesiumstearaattia tai vastaavaa, ja sideainetta, kuten tärkkelystä, akaasiakumia, liivatetta, polyvinyylipyrro-10 lidonia, selluloosaa ja sen johdannaisia ja vastaavia.
Nestemäiset, farmaseuttisesti annostettavat koostumukset voidaan valmistaa esimerkiksi liuottamalla, dispergoimal-la, jne. edellä määritelty aktiiviaine ja mahdolliset 15 farmaseuttiset apuaineet kantoaineeseen, kuten esimerkiksi veteen, suolaliuokseen, vesipitoiseen dekstraaniin, glyseroliin, glykoliin, etanoliin ja vastaaviin, liuoksen tai suspension muodostamiseksi. Haluttaessa annostettava farmaseuttinen koostumus voi sisältää myös pienempiä mää-20 riä myrkyttömiä apuaineita, kuten kostuttavia aineita, emulgoivia aineita tai liukoiseksi tekeviä aineita, pH:ta puskuroivia aineita ja vastaavia, esimerkiksi asetaattia, natriumsitraattia, syklodekstriinijohdannaisia, sorbitaa-nimonolauraattia, trietanoliamiininatriumasetaattia, tri-25 etanoliamiinioleaattia, jne. Varsinaiset menetelmät tällaisten annosmuotojen valmistamiseksi ovat tunnetut tai ilmeiset alan ammattimiehille, esimerkiksi katso Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 15.painos, 1975. Annostettava koos-30 tumus tai valmiste sisältää joka tapauksessa aktiivista yhdistettä määrän, joka on riittävä hoidettavana olevan potilaan oireiden lievittämiseksi.
Annosmuodot tai koostumukset, jotka sisältävät aktiivista 35 ainetta 0,005 %:sta 95 %:iin tasapainossa myrkyttömän kantoaineen kanssa, voidaan valmistaa.
28 111161
Oraaliseen annostukseen farmaseuttisesti hyväksyttävä myrkytön koostumus muodostetaan yhdistämällä mikä tahansa normaalisti käytetty täyteaine, kuten esimerkiksi farmaseuttista laatua oleva mannitoli, laktoosi, tärkkelys, 5 magnesiumstearaatti, talkki, selluloosajohdannaiset, natriumkroskarmelloosi, glukoosi, sakkaroosi, magnesium-karbonaatti, natriumsakariini, talkki ja vastaavat. Tällaisia koostumuksia ovat liuokset, suspensiot, tabletit, kapselit, jauheet, jatkuvasti vapautuvat valmisteet 10 ja vastaavat. Tällaiset koostumukset voivat sisältää aktiivista aineosaa 0,01 %:sta 95 %:iin, mieluimmin 0,1 -50 %.
Kiinteää annosmuotoa varten liuos tai suspensio, esimer-15 kiksi propeeni- ta eteenikarbonaatissa tai niiden seoksissa, kasviöljyissä tai triglyserideissä, kapseloidaan mieluimmin liivatekapseliin. Näitä liuoksia ja niiden valmistusta ja kapselointia kuvataan US-patenteissa nrot 4,328,245, 4,409,239 ja 4,410,545. Nestemäistä annosmuo-20 toa varten liuos, esim. polyeteeniglykolissa, voidaan laimentaa riittävällä määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää nestemäistä kantoainetta, esim. vettä, mittaamisen helpottamiseksi annostusta varten.
25 Vaihtoehtoisesti nestemäiset tai puolikiinteät oraaliset valmisteet voidaan valmistaa liuottamalla tai dispergoi-malla aktiivinen yhdiste tai sen suola kasviöljyihin, glykoliin, triglyserideihin, propeeniglykoliestereihin (esim. propeenikarbonaattiin), eteenikarbonaattiin ja 30 näiden seoksiin ja vastaaviin, ja kapseloimalla nämä liuokset tai suspensiot kova- tai pehmeäliivatekapselikuo-riin.
Muita käyttökelpoisia valmisteita ovat US-patenteissa 35 nrot Re.28,819 ja 4,358,603 esitetyt.
29 111161
Soveltuvuus oraaliseen ja parenteraaliseen annostukseen on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden toinen etu, johtuen erinomaisista stabiilisuusominaisuuksista, jotka kaavan I mukaisella yhdisteellä on havaittu ja 5 jotka yhdisteellä MS-073 muodostivat ongelman.
Parenteraalinen annostus tapahtuu yleensä injektiolla, joko subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intrave-noosisti. Injektoitavat valmisteet voidaan valmistaa talo vanomaisissa muodoissa, joko nestemäisenä liuoksena tai suspensiona, kiinteinä muotoina, jotka soveltuvat muutettaviksi liuokseksi tai suspensioksi nesteesssä ennen injektiota, tai emulsioina. Sopivia täyteaineita ovat esimerkiksi vesi, suolaliuos, dekstroosi, glyseroli, etanoli 15 tai vastaavat. Lisäksi haluttaessa annostettavat farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää pienempiä määriä myrkyttömiä apuaineita, kuten kostuttavia tai emulgoivia aineita, pH:ta puskuroivia aineita, liukoisuutta lisääviä aineita ja vastaavia, kuten esimerkiksi natriumasetaat-20 tia, sorbitaanimonolauraattia, trietanoliamiinioleaattia, syklodekstriinejä, jne.
Viime aikoina esiintullut lähestymistapa parenteraaliseen annostukseen on hitaasti vapautuvan tai jatkuvasti vapau-25 tuvan systeemin implantaatio, joka ylläpitää annoksen va-kiopitoisuuden. Katso esim. US-patentti nro 3,710,795.
Tällaisiin parenteraalisiin koostumuksiin sisältyvän ak-tiiviaineen prosenttiosuus riippuu suuressa määrin sen 30 spesifisestä luonteesta sekä yhdisteen aktiivisuudesta ja potilaan tarpeista. Kuitenkin aktiiviaineen käytettävä prosenttiosuus on 0,01 %:sta 10 %:iin liuoksessa ja se on korkeampi, jos koostumus on kiinteä, joka myöhemmin laimennetaan edellä esitetyiksi prosenttiosuuksiksi. Mie-35 luimmin koostumus sisältää aktiivista ainetta 0,2 - 2 % liuoksessa.
30 111161
Voidaan myös annostaa aktiivisen yhdisteen nasaaliliuok-sia, jotka sisältävät pelkkää aktiiviyhdistettä tai akti iviyhdisteen yhdessä muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa.
5
Aktiiviyhdisteen tai sen suolan valmisteet voidaan annostaa hengitystiealueelle myös aerosolina tai liuoksena su-muttimesta tai lääkepuhaltamalla mikrohienona jauheena, pelkästään tai yhdessä inertin kantoaineen, kuten laktoo-10 sin, kanssa. Tällaisessa tapauksessa valmisteen hiukkaset ovat halkaisijaltaan alle 50 mikronia, mieluimmin alle 10 mikronia.
ESIMERKIT
15 Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on esitetty, jotta alan ammattimiehet paremmin ymmärtäisivät ja pystyisivät käyttämään keksintöä. Esimerkkejä ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina vaan pelkästään sitä kuvaavina ja edustavina.
20 ESIMERKKI 1 10,11-difluorimetanodibentsosuberoni
IA. Kaava I, jossa R1 ja R2 ovat F
Liuos, jossa oli natriumklooridifluoriasetaattia (350 mg) 25 diglymessä (1400 ml), lisättiin tipoittain 6 tunnin kuluessa liuokseen, jossa oli dibentsosuberenonia (25 g) diglymessä (500 ml), yläpuolelta sekoittaen typpiatmos-fäärissä, reaktiolämpötila pidettiin 160-165 °C:ssa. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin veteen (1,8 1) ja 30 uutettiin eetterillä (1,8 1). Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudestaan etanolista, jonka jälkeen asetoni/ heksaanista, saatiin 14 g 10,11-difluorimetanodibentso-suberonia, sul.p. 149,6 °C. Pikakromatografoimalla yhdis-35 tetyt emäliuokset piihappogeelillä, eluointiaineena 20 % asetoni/heksaani, saatiin haluttua tuotetta 6,5 g lisää.
31 111161 IB. Kaava I, jossa R1 ja R2 vaihtelevat
Noudattamalla osan A menetelmää ja korvaamalla natrium-klooridifluoriasetaatti seuraavilla: a. metyylitriklooriasetaatti, 5 b. metyylitribromiasetaatti ja c. natriumdikloorifluoriasetetaatti, saadaan seuraavat vastaavat yhdisteet: a. 10,11-diklcorimetanodibentsosuberoni, b. 10,11-dibromimetanodibentsosuberoni ja 10 c. 10,11-kloorifluorimetanodibentsosuberoni.
ESIMERKKI 2 10,11-difluorimetanodibentsosuberoli
15 2A. Kaava 3, jossa R1 ja R2 ovat F
Liuos, jossa oli 10,11-difluorimetanodibentsosuberonia (20,4 g) THF/MeOH:ssa (1:2, 900 ml), jäähdytettiin jää-hauteessa. Natriumboorihydridiä (12 g) lisättiin annoksittain. Jäähdytyshaude poistettiin, reaktioseosta sekoi-20 tettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia ja se kaadettiin veteen. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 20 g 10,11-difluorimetanodibentsosuberolia, sul.p. 230,1-230,6 °C.
25 2B. Kaava 2, jossa R1 ja R2 vaihtelevat
Noudattamalla osan A menetelmää ja korvaamalla 10,11-dif luorimetanodibentsosuberoni seuraavilla: a. 10,11-dikloorimetanodibentsosuberoni, b. 10,11-dibromimetanodibentsosuberoni, 30 c. 10,11-metanodibentsosuberoni ja d. 10,11-kloorifluorimetanodibentsosuberoni, saadaan seuraavat vastaavat yhdisteet: a. 10,ll-diklcorimetanodibentsosuberoli, b. 10,11-dibromimetanodibentsosuberoli, 35 c. 10,11-metanodibentsosuberoli ja d. 10,ll-kloorifluorimetanodibentsosuberoli.
32 111161 ESIMERKKI 3
Syn- ja anti-1-(10,11-difluorimetanodibentso-subert5-yyli)-4-formyylipiperatsiini 5 3A. Kaava 3, jossa R1 ja R2 ovat F ja R on formyyli
Liuokseen, jossa oli 10,11-difluorimetanodibentsosuberö-lia (5,2 g) dioksaanissa (70 ml) ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin tipoittain tionyylikloridia (4,5 ml). Lämpötila kohosi 50 °C:seen ja se pidettiin siinä 4 10 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, saatiin syn- ja anti-5-kloori-10,11-difluorimetanodibentsosube-raanin seos (5,7 g), joka liuotettiin asetonitriiliin (200 ml) ja lisättiin 1-piperatsiinikarboksaldehydiä (10 ml). Seosta sekoitettiin kuivassa N2-atmosfäärissä 100 °C: 15 ssa (haudelämpötila) 20 tuntia, jonka jälkeen haihdutet- tiin kuiviin. Jäännös jaettiin vesipitoiseen NaHC03:een ja etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin K2C03:lla ja haihdutettiin. Jäännös pikakromato-grafoitiin piihappogeelillä (30 % asetoni/heksaani), saa-20 tiin syn-l-(10,ll-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyylipiperatsiini (2,4 g), sul.p. 213 °C, ja anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyylipi-peratsiini (2,6 g), sul.p. 238 °C.
25 3B. Kaava 3, jossa R1 ja R2 vaihtelevat
Noudattamalla osan A menetelmää ja korvaamalla 10,11-dif luorimetanodibentsosuberoli seuraavilla: a. 10,11-dikloorimetanodibentsosuberoli, b. 10,11-dibromimetanodibentsosuberoli, 30 c. 10,11-metanodibentsosuberoli ja d. 10,11-kloorifluorimetanodibentsosuberoli, saadaan seuraavat vastaavat yhdisteet: ai. anti-1-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyylipiperatsiini, sul.p. 205 °c, 35 a2. syn-l-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)-4- formyylipiperatsiini, 33 111161 bl. anti-1-(10,ll-dibromimetanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyylipiperatsiini, b2. syn-1-(10,ll-dibromimetanodibentsosuber-5-yyli)-4-fonayy1ipiperatsiini, 5 cl. anti-1-(10,ll-metanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyy-1ipiperatsiini, sul.p. 195 °C, c2. syn-1-(10,ll-metanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyyli-piperatsiini, dl. anti-1-(10,11-kloorifluorimetanodibentsosuber-5-10 yyli)-4-formyylipiperatsiini ja d2. syn-1-(10,11-kloorifluorimetanodibentsosuber-5-yy-li)-4-formyylipiperatsiini.
ESIMERKKI 4 15 Anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini
4A. Kaava 4, jossa R1 ja R2 ovat F
Liuosta, jossa oli anti-1—(10,11-difluorimetanodibentso-20 suber-5-yyli)-4-formyylipiperatsiinia (2,55 g) ja kalium-hydroksidia (3,0 g) etanoli/H20:ssa (9:1, 100 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti, jonka jälkeen jäähdytettiin. Jäähdytetty reaktioseos konsentroitiin, laimennettiin vedellä, uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivat-25 tiin K2C03:lla. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin, saatiin anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yy-li)piperatsiini (2,35 g), sul.p. 131 °C.
4B. Kaava 4, jossa R1 ja R2 vaihtelevat 30 Noudattamalla osan A menetelmää ja korvaamalla anti-1- (10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyylipiperatsiini seuraavilla: a. syn-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-4- formyylipiperatsiini, 35 b. anti-1-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyylipiperatsiini, 34 111161 c. syn-1-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyylipiperatsiini, d. anti-1-(10rll-dibromimetanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyylipiperatsiini, 5 e. syn-1-(10, il-dibromimetanodibentsosuber-5-yyli)-4- formyylipiperatsiini, f. anti-1- (10,ll-metanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyylipiperatsiini , g. syn-1-(10,ll-metanodibentsosuber-5-yyli)-4-formyyli- 10 piperatsiini, h. anti-1-(10,ll-kloorifluorimetanodibentsosuber-5-yy-li)-4-formyylipiperatsiini ja i. syn-1-(10,11-kloorifluorimetanodibentsosuber-5-yy-li)-4-formyylipiperatsiini, 15 saadaan seuraavat vastaavat yhdisteet: a. syn-1-(10,ll-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini, sul.p. 225,5 °C, b. anti-1-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini, sul.p. 199 °C, 20 c. syn-l-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini, d. anti-1-(10,ll-dibromimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini, e. syn-1-(10,ll-dibromimetanodibentsosuber-5-yyli)- 25 piperatsiini, f. anti-1-(10,ll-metanodibentsosuber-5-yyli)piperatsiini, sul.p.. 103 °C, g. syn-1-(10,ll-metanodibentsosuber-5-yyli)piperatsiini, 30 h. anti-l-(10,11-kloorifluorimetanodibentsosuber-5-yy- li)piperatsiini ja i. syn-1-(10,11-kloorifluorimetanodibentsosuber-5-yy- li)piperatsiini.
35 111161 ESIMERKKI 5 1-(4-bentsofuratsanyylioksi)-2,3-epoks ipropaan i 5A. Kaava 8, jossa R3 on bentsofuratsanyyli ja n on 1 5 Natriumhydridiä (620 mg, 60%:inen öljydispersio) lisättiin annoksittain bentsofuratsan-4-oliin (1,74 g) dime-tyyliformamidissa (30 ml). Seosta kuumennettiin 50 °C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin epibromihydriiniä (1,6 ml) ja seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaa-10 dettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (50 % etyyliasetaatti/heksaani), saatiin l-(4-bentsofuratsanyy-lioksi)-2,3-epoksipropaani (1,6 g), sul.p. 75 °C.
15 5B. Kaava 8, jossa R3 ja n vaih te levät
Noudattamalla osan A menetelmää ja korvaamalla bentsofu-ratsan-4-oli ja epibromihydriini seuraavilla: a. kinolin-5-oli ja l-kloori-3,4-epoksibutaani, 20 b. 2-nitrofenoli ja epibromihydriini, c. 2-kloorifenoli ja epibromihydriini, d. 2-difluorimetoksifenoli ja epibromihydriini, e. pyridin-3-oli ja epibromihydriini ja f. kinolin-5-oli ja epibromihydriini, 25 saadaan seuraavät vastaavat yhdisteet: a. l-(5-kinolyylioksi)-3,4-epoksibutaani, b. 1-(2-nitrofenoksi)-2,3-epoksipropaani, c. 1-(2-kloorifenoksi)-2,3-epoksipropaani, d. 1-(2-difluorimetoksifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 30 e. l-(3-pyridyylioksi)-2,3-epoksipropaani ja f. l-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksipropaani.
5C. Kaava 9, jossa R3 ja n vaihtelevat
Noudattamalla osan A menetelmää ja korvaamalla bentsofu-35 ratsan-4-oli ja epibromihydriini seuraavilla: a. kinolin-5-oli ja l-bromi-3-klooripropaani, b. kinolin-5-cli ja l-bromi-4-klooributaani, 36 111161 c. 2-nitrofenoli ja l-bromi-3-klooripropaani, saadaan seuraavat vastaavat yhdisteet: a. 1-(5-kinolyylioksi)-3-klooripropaani, b. 1-(5-kinolyylioksi)-4-klooributaani ja 5 c. 1-(2-nitrotenoksi)-3-klooripropaani.
ESIMERKKI 6 (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinoliini 10 6A. Kaava 1, jossa R1 ja R2 ovat F, A on (2R,S) -hydroksi-propyyli ja R3 on 5-kinolyyli
Liuosta, jossa oli 1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksipropaa-nia (586 mg) ja anti-l-(10,11-difluorimetanodibentsosu-15 ber-5-yyli)piperatsiinia (950 mg) isopropanolissa (20 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (etyyliasetaatti/heksaani/trietyyliami-ni, 70:30:1), saatiin (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluo-20 rimetanodibentsosuber-5-yyli) piperatsin-l-yyli] -2-hydrok-sipropoksijkinoliini (1,33 g), joka muutettiin trihydro-kloridisuolaksi, sul.p. 193,5 °C, reaktiolla 3 mooliekvi-valentin kanssa HCl:ää.
25 6B. Kaavan I mukaiset isomeerit, joissa R1, R2, R3 ja A
vaihtelevat
Noudattamalla osan A menetelmää ja korvaamalla anti-1-(10,ll-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)piperatsiini ja ja 1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksipropaani seuraavilla: 30 a. syn-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini ja 1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksipropaani , b. anti-1-(10,11-dif luorimetanodibentsosuber-5-yyli) - piperatsiini ja (2Ä)-1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksi-35 propaani, 37 111161 c. anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini ja (25)-1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksi-propaani, d. syn-l-(10,ll-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- 5 piperatsiini ja (2i?)-l-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksi- propaani, e. syn-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini ja (2S)-1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksi-propaani, 10 f. anti-1-(10,11-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini ja 1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksipropaani, g. anti-1-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini ja (2R)-1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksi-15 propaani, h. anti-1-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini ja (2S)-1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksi-propaani, i. anti-1-(10,ll-metanodibentsosuber-5-yyli)piperatsii- 20 ni ja 1-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksipropaani, j. anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini ja 1-(4-bentsofuratsanyylioksi)-2,3-epoksipropaani, k. syn-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- 25 piperatsiini ja 1-(4-bentsofuratsanyylioksi)-2,3- epoksipropaani, l. anti-1-(10,ll-dikloorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini ja l-(4-bentsofuratsanyylioksi)-2,3-epoksipropaani, 30 m. anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini ja l-(2-nitrofenoksi)-2,3-epoksipropaani, n. anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini ja 1-(2-kloorifenoksi)-2,3-epoksipro-35 paani,
, -T
38 111161 o. anti-1-(10,ll-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini ja 1-(2-difluorimetoksifenoksi)-2,3-epoksipropaani, p. anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- 5 piperatsiini ja l-(3-pyridyylioksi)-2,3-epoksipro- paani, q. anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiini ja 1-(5-kinolyylioksi)-3-klooripropaa-ni, 10 r. anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini ja 1-(5-kinolyylioksi)-4-klooributaani, s. anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini ja 1-(2-nitrofenoksi)-3-klooripropaani, ja 15 t. anti-1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)- piperatsiini ja 1-(5-kinolyylioksi)-3,4-epoksibutääni, saadaan seuraavat vastaavat yhdisteet: a. (2R,S)-syn-5-{3-[4-(10,11-difluorimetanodibentso- 20 suber-5-yyli) piperatsin-l-yyli] -2-hydroksipropok- sijkinoliini, sul.p. 208 °C (trihydrokloridi), b. (2J?) -anti—5-{3—[ 4—(10, 11—difluorimetanodibentsosu— ber-5—yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}-kinoliini, sul.p. 190 °C (trihydrokloridi), 25 c. (2S)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluorimetanodibentsosu- ber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}-kinoliini, sul.p. 195 °C (trihydrokloridi), d. (2 i?) -syn-5-{3-[4- (10,11-difluorimetanodibentsosuber- 5-yyli) piperatsin-l-yyli] -2-hydroksipropoksi}kino- 30 liini, sul.p. 193 °C (trihydrokloridi), e. (2S)-syn-5-{3-[4-(10,11-difluorimetanodibentsosuber- 5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kino-liini, sul.p. 188,5 °C (trihydrokloridi), f. (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-dikloorimetanodibentso- 35 suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropok si } kinoliini, sul.p. 195 °C (trihydrokloridi), 39 111161 g. (21?) -a.nti-5-{3-[4-(l0,11-dikloorimetanodibentsosu-ber-5-yyli) piper ats in-1-yyli] -2-hydroksipropoksi}ki-noliini, sul.p. 218 °C (trihydrokloridi), h. (2S) -anti-5-{3-[4-(10,11-dikloorimetanodibentsosu- 5 ber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksiJki- noliini, sul.p. 215 °C (trihydrokloridi), i. (21?, S) -anti-5-{3-[4- (10, ll-metanodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinolii-ni, sulaxnisalue 87,4-99,3 °C; MS: molekyyli-ioni = 10 491, j. (2R,S)-anti-4-{3-[4-(10,11-difluorimetanodibentso-suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropok-si>bentsofuratsaani, sul.p. 186 °C (dihydrokloridi), k. (21?, S) -syn - 4- {3-[4-(10,ll-difluor imet anod ibent so- 15 suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropok- si}bentsofuiratsaani, sul.p. 188 °G (dihydrokloridi), l. (21?,S) -anti-4-{3-[4-(10,11-dikloorimetanodibentso-suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropok-si}bentsofuratsaani, 20 m. (21?,S)-anti-l-{3-[4-(10,ll-difluorimetanodibentso- suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}-2-nitrobentseeni, n. (2i?,£>)-anti-l-{3-[4-(10,ll-difluorimetanodibentso-suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}- 25 2-klooribentseeni, o. (21?,S)-anti-l--[3—[4-(10,ll-difluorimetanodibentso-suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}-2-difluorimetoksibentseeni, p. (21?,S) -anti-3-{3-[4- (10,11-dif luorimetanodibentso- 30 suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}- pyridiini, q. (21?,S)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluorimetanodibentso-suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-propoksijkinoliini, r. (2R,S)-anti-5-{4-[4-(10,l1-difluorimetanodibentso- 35 suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-butoksijkinoliini, 40 111161 s. (22?,S) -anti-5-{3-[4- (10,11-difluoriraetanodibentso-suber-5-yy1i)piperats in-1-yyli]-propoks i >-2-ni tr o-bentseeni ja t. (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluorimetanodibentso- 5 suber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-3-hydroksibutoksi}- kinoliini.
ESIMERKKI 7 Tämä esimerkki kuvaa oraaliseen annostukseen tarkoitetun 10 tyypillisen farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä, esim. (2i?)-anti-5- {3-[4-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-l-yyli] -2-hydroksipropoksi>kinoliinia, valmistusta.
15 Aineosat Määrä/tahiettif mg
Aktiivinen yhdiste 200
Laktoosi, sumutuskuivattu 148
Magnesiumstearaatti 2 20 Edellä esitetyt aineosat sekoitetaan ja laitetaan kovakuoriseen liivatekapseliin. Käytettäessä trihydroklori-disuolaa sen käyttömäärä on 243 mg.
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten esimerkeissä 1-25 6 esitettyjen menetelmien mukaisesti valmistettuja, voi daan käyttää aktiivisena yhdisteenä tämän esimerkin mukaisten oraalisesti annostettavien valmisteiden valmistamiseksi.
30 ESIMERKKI 8 Tämä esimerkki kuvaa erään toisen, oraaliseen annostukseen tarkoitetun tyypillisen farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä, esim. (22?)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluorimetanodibentso-3 5 suber-5-yyli)piperatsin-l-yy1i]-2-hydroksipropoksi}kino- liinia, valmistusta.
41 111161
Aineosat Määrä/tabletti, mg
Aktiivinen yhdiste 400
Maissitärkkelys' 50
Laktoosi 145 5 Magnesiumstearaatti 5
Edellä esitetyt aineosat sekoitetaan hyvin ja puristetaan yksittäisiksi murtouralla varustetuiksi tableteiksi. Käytettäessä trihydrokloridisuolaa sen käyttömäärä on 486 10 mg.
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten esimerkeissä l-6 esitettyjen menetelmien mukaisesti valmistettuja, voidaan käyttää aktiivisena yhdisteenä tämän esimerkin mu-15 kaisten oraalisesti annostettavien valmisteiden valmistamiseksi .
ESIMERKKI 9 Tämä esimerkki kuvaa tyypillisen farmaseuttisen valmis-20 teen, joka sisältää kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä, esim. (2R) -anti-5—{3- [4-(10,11—dif luorimetanodi— bentsosuber—5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropok-si}kinoliinia, valmistusta.
25 Oraaliseen annostukseen tarkoitettu suspensio valmistetaan seuraavassa koostumuksessa:
Aineosat Määrä
Aktiivinen yhdiste 1,0 g 30 Fumaarihappo ; 0,5 g
Natriumkloridi 2,0 g
Metyyliparabeeni 0,1 g
Granuloitu sokeri 25,5 g
Sorbitoli (70%:inen liuos) 12,85 g 35 Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Makuaineet 0,035 ml Väriaineet 0,5 mg 42 111161
Tislattu vesi q.s. 100 ml Käytettäessä trihydrokloridisuolaa suspension valmistamiseksi suolaa käytetään 1,215 g. Muita kaavan I mukaisia 5 yhdisteitä, kuten esimerkkien 1-6 mukaisesti valmistettuja, voidaan käyttää aktiivisena yhdisteenä tämän esimerkin mukaisten oraalisesti annostettavien valmisteiden valmistamiseksi.
10 ESIMERKKI 10 Tämä esimerkki kuvaa tyypillisen farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä, esim. (22?)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluorimetanodi-bentsosuber-5-yyli)piperatsin-l-yyliJ-2-hydroksipropok-15 sijkinoliinia, valmistusta.
Injektoitava valmiste, joka puskuroidaan pH-arvoon 4, valmistetaan seuraavassa koostumuksessa: 20 Aineosat Määrä
Aktiivinen yhdiste 0,2 g
Natriumasetaattipuskuriliuos (0,4 M) 2,0 ml HC1 (1 N) q.s. pH 4
Vesi (tislattu, steriili) q.s. 20 ml 25 Käytettäessä trihydrokloridisuolaa injektoitavan valmisteen valmistukseen suolan käyttömäärä on 0,243 g. Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten esimerkkien 1-6 mukaisesti valmistettuja, voidaan käyttää aktiivisena yh-30 disteenä tämän esimerkin mukaisten injektoitavien valmisteiden valmistamiseksi.
ESIMERKKI 11 Tämä esimerkki kuvaa tyypillisen farmaseuttisen valmis-35 teen, joka sisältää kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä, esim. (22?) -anti-5-{3-[4—(10,11-difluorimetanodi— 1111*61 43 bentsosuber-5-yyli) piper ats in-l-yy 1 i ] -2 -hydroksipropok-si}kinoliinia, valmistusta.
Suppositorio, jonka kokonaispaino on 2,5 g, valmistetaan 5 seuraavassa koostumuksessa:
Aktiivinen yhdiste 500 mg
Witepsol H-15* tasapaino (* tyydytetyn kasvirasvahapon triglyseridit, valmistaja 10 Riches-Nelson, Inc. New York, N.Y.).
Käytettäessä trihydrokloridisuolaa suolan käyttömäärä on 607 mg. Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten esimerkkien 1-6 mukaisesti valmistettuja, voidaan käyttää 15 aktiivisena yhdisteenä tämän esimerkin mukaisten sup-positorivalmisteiden valmistamiseksi.
ESIMERKKI 12
Stabiilisuuden määritys happamassa pH:ssa 20
Testattavat yhdisteet (15 jug) liuotettiin 3 ml:aan 0,01 N HClrää (pH 2) ja inkuboitiin 37 °C:ssa. Eri aikoina otettiin 10 μ1:η näytteet ja injektoitiin 3 μη: n Pecosphere C—18 panoskolonniin (3,3 x 0,46 cm) HPLC-analyysiä varten 25 (liikkuva faasi: 35 % asetonitriiliä/18 % tetrahydrofu- raania/47 % kaliumfosfaattia, yksiemäksistä, joka sisälsi 4 mM Ν,Ν-dimetyylioktyyliamiinia; virtausnopeus 1,0 ml/ min). Testattavat yhdisteet ja niiden hajoamistuotteet rekisteröitiin UV-absorptiolla aallonpituudella 240 nm.
30 Kantayhdisteen häviäminen merkittiin pitoisuuspiikkikor-keutena suhteessa ajanhetkeen nolla, josta t1/2-arvot määritettiin graafisesti seuraavalla tavalla: MS—073 (US 5,112,817), t1/2 = 15 minuuttia, (2R,S) -anti-5-{3-[4-(10, ll-metanodibentsosuber-5-yyli) pi-35 peratsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinoliini, t1/2 = 2,5 tuntia.
44 111161 (2i?,S) —5-{3-[4-(10,11-dif luor imetanodibentsosuber-5 -yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinoliini, t1/2 = >72 tuntia ja (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,ll-kloorimetanodibentsosuber-5-5 yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinoliini, t1/2 - >72 tuntia.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on happamassa pH:ssa merkittävä stabiilisuus, joka on parempi 10 kuin MS-073:n tällä menetelmällä testattaessa.
ESIMERKKI 13
Aktiivisuuden määrittäminen in vitro käyttäen MTT-koetta 15 Tämä on muunnos kokeesta, jonka on kuvannut Mosmann, T. julkaisussa "Rapid Colorimetric Assay For Cellular Growth And Survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays", J.Immunol.Meth.., Vol. 65, 55-63 (1983).
20
Suspension muodostamiseksi soluvarastoliuos (0,3 ml), joka sisältää kiinalaisen hamsterin monilääkeresistenssi-siä soluja CHRC5 (noin 2xl05 solua/ml) yhdistetään kasvatusalustaan (2,7 ml), joka sisältää testattavaa yhdistet-25 tä tai kantoainekontrollia, adriamysiinin (1 μg/vιl) läsnäollessa tai ilman adriamysiiniä. Sen jälkeen so-lususpensiosta otetut näytteet (0,1 ml) laitetaan levyille kahdeksaan koloon jokaiselle kolmesta 96-koloisesta mikrotiitterilevystä. Inkuboidaan kudosviljelmäinkubaat-30 torissa 37 °C:ssa, jonka jälkeen yksi levy poistetaan jokaisen seuraavassa esitetyn ajan kuluttua: 24 tuntia, 48 tuntia ja 72 tuntia. Inkubaattorista poistamisen jälkeen levyn jokaiseen koloon lisätään 3-[4,5-dimetyyli-tiatsol-2-yyli]-2,5-difenyylitetratsoliumbromidia, MTT:tä 35 (10 μΐ varastoiiuoksesta, jossa on 5 mg/ml fosfaattipus- kuroidussa suolaliuoksessa), jonka jälkeen levy laitetaan takaisin inkubaattoriin 3 tunnin ajaksi.
45 111161
Formatsaanikiteet, jotka mitokondriaalientsyymien aktiivisuus synnyttää elävissä soluissa, liuotetaan aspiroi-malla kasvatusalusta pois ja lisäämällä DMSO:ta (150 μΐ/ kolo) sekoittaen orbitaalisekoittimella. A570 (vertailu-5 aallonpituus 650 nm) luetaan Molecular De vices-mikr o levy lukijalla ja tulokset ilmoitetaan kantoainekontrollin tai adriamysiinikontrollin prosenttina joka päivä tai A570:n graafisena esityksenä ajan suhteen.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat aktiivisia testattaessa tällä menetelmällä. Erityisesti yhdiste (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinoliini on yli 3 kertaa aktiivisempi kuin MS-73, vastaava (2S)-anti-15 isomeeri on noin 1,7 kertaa aktiivisempi kuin MS-73 ja (2R,S)-anti-seos on noin 1,6 kertaa aktiivisempi kuin MS-73.
ESIMERKKI 14 20 Aktiivisuuden määrittäminen in vivo käyttäen MDR-koetta t Tämä on muunnos kokeesta, jonka ovat kuvanneet Slate ja Michelson julkaisussa "Drug Resistance Reversal Strate-25 gies: A Comparison Of Experimental Data With Model Predictions", J.Natl.Cancer Inst., Voi. 83, 1574-1580 (1991).
Hiiret (B6D2F1, 7-8 viikon ikäiset naarashiiret, paino 30 noin 20 g, Jackson Laboratory) valitaan sattumanvaraisesti, punnitaan ja jaetaan 6-7 hiiren ryhmiin. Päivänä 0 jokaiselle hiirelle injektoidaan i.p.:sti 0,2 ml P388/ ADR-monilääkeresistenttejä hiiren leukemiasoluja, 2,4xl07 solua/ml. Kaksi tuntia myöhemmin jokaiselle hiirelle 35 siirrostetaan i.p.:sti Alzet 7-päivän minipumppu (malli 2001, Alza Corporation, Palo Alto, CA), joka sisältää kantoaineen (DMSO/PBS) plus adriamysiinin (3 mg/kg/päi- 46 111161 vä), pelkästään testattavan yhdisteen (30 mg/kg/päivä) tai adriamysiinin (3 mg/kg/päivä) plus testattavan yhdisteen (0,3, 3, 10 ja 30 mg/kg/päivä). Hiiriä seurataan päivittäin ja kublemia rekisteröidään 7.päivästä alkaen.
5 Elinaika lisääntyi kantoainekontrolliin ja adriamysiini-kontrolliin verrattuna, mikä on osoitus aktiivisuudesta.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat aktiivisia testattaessa tällä menetelmällä. Erityisesti yhdiste 10 (2R)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinoliini on yli 4 kertaa aktiivisempi kuin MS-73 ja vastaava (2S)-anti-isomeeri on noin 1,3 kertaa aktiivisempi kuin MS-73.
15 Edelleen ihmisen kohdunsarkoomakokeessa yhdiste (2R)- anti-5-{3- [ 4- (10 ,,11-dif luorimetanodibentsosuber-5—yyli) — piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinoliini on 3 kertaa aktiivisempi kuin MS-73.
20 ESIMERKKI 15
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys
Hiirille annettiin (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluorime-tanodibentsosuber-5-yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksi-25 propoksi}kinoliinia intravenoosisti holus-injektiona kerran päivässä aina kahden viikon ajan annoksina 0 (kanto-aine: 5 % paino/paino mannitolia puhdistetussa vedessä), 10, 30 ja 100 mg/kg. Kaikki hiiret ryhmissä 0, 10 ja 30 mg/kg säilyivät hengissä. Kaikki hiiret, jotka saivat 100 30 mg/kg saivat kloonisia kouristuksia ja kuolivat ensimmäisen annoksen jälkeen. Kuolinsyytä ei määritetty.
f

Claims (15)

  1. 47 111161
  2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, jonka kaava on
  3. 5 R1\/R2 ίο Λί
  4. 15. A^Q R3‘ ' jossa A on -CH2-CH2-, CH2-CHRa-CH2-, jossa Ra on H, OH tai kaavan -0-C(=0)-Rx mukainen alempi asyyliok-20 si, jossa R1 on syklinen, haarautunut tai suora- ketjuinen yksiarvoinen alkyylitähde, jossa 1-6 hiiliatomia; tai -CH2-CHRa-CHRb-CH2-, jossa toinen tähteistä Ra tai Rb on H, OH tai kaavan -0-C(=0)—R1 mukainen alempi asyylioksi, jossa R1 on 25 syklinen, haarautunut tai suoraketjuinen yk siarvoinen alkyylitähde, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja toinen on H, R1 on H, F, Cl tai Br, R2 on H, F, Cl tai Br ja
  5. 30 R3 on heteroaryyli, jossa on kaksi kondensoitua rengasta ja 1-3 heteroatomia N, O tai S, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 111161 48 (a) kaavan 4 mukainen yhdiste R1R2 'd H 10 kondensoidaan kaavan 8 U>- C CH.2Dn-0-R3 15 tai 9 x— CCH23 — O — R3 * m mulkaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen tai 20 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi, jossa A, R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, n on 1 tai 2, m on l, 2, 3 tai 4, ja X on halogeeni; 25 (b) kaavan 10 mukainen epoksidi Ry”2 30 : 0' kondensoidaan kaavan R3-0H mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti 35 49 111161 hyväksyttävän suolan saamiseksi seuraavan reaktiokaavion mukaan A1 Rz
  6. 5 X Kaava 10 AA i + -7— yy a1-oh Vaihe 2 0 10. l Kaava 1 15 jossa R1, R2 ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, (c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ra tai Rb on OH, saatetaan reagoimaan kaavan R'-C(0)-X mukaisen alem-20 piasyylihalogenidin kanssa, jossa R' on alempialkyyli ja X on halogeeni, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1, R2 ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ra tai Rb on alempiasyylioksi, 25 (d) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan kosketukseen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa vastaavan happoadditiosuolan muodostamiseksi, tai (e) kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola saate-30 taan kosketukseen emäksen kanssa vastaavan kaavan I mukaisen vapaan emäksen muodostamiseksi. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on 5-kinolyyli. 2 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on kinolyyli tai bentsofuratsanyyli. 35 111161 50
  7. 4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ra tai Rb on OH.
  8. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että A on -CH2-CHRa-CH2- ja Ra on OH.
  9. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on F F 10 Γθ 1 t 20 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  10. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 25 siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on rS V 00 35 51 111161 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  11. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on 5
  12. 10 I ! Sr
  13. 1 K w tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 20
  14. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että l-(5-kinolyylioksi)-2,3-epoksipropaani kon-densoidaan 1-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5-yyli)-piperatsiinin kanssa 5-{3-[4-(10,11-difluorimetanodi- 25 bentsosuber-5-yyli) piperatsin-l-yyli ] -2-hydroksipropok- sijkinoliiniksi.
  15. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5-{3-[4-(10,11-difluorimetanodibentsosuber-5- 30 yyli)piperatsin-l-yyli]-2-hydroksipropoksi}kinoliini eristetään (2J?)-anti-isomeerina. 52 111161
FI954979A 1993-04-19 1995-10-18 Menetelmä kemoherkistävinä aineina käyttökelpoisten 10,11-metanodibentsosuberaanijohdannaisten valmistamiseksi FI111161B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4906593 1993-04-19
US08/049,065 US5643909A (en) 1993-04-19 1993-04-19 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
US9404215 1994-04-13
PCT/US1994/004215 WO1994024107A1 (en) 1993-04-19 1994-04-13 10,11-methanodibenzosuberane derivatives used as chemosensitizing agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI954979A0 FI954979A0 (fi) 1995-10-18
FI954979A FI954979A (fi) 1995-10-18
FI111161B true FI111161B (fi) 2003-06-13

Family

ID=21957890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI954979A FI111161B (fi) 1993-04-19 1995-10-18 Menetelmä kemoherkistävinä aineina käyttökelpoisten 10,11-metanodibentsosuberaanijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5643909A (fi)
EP (2) EP0866063A1 (fi)
JP (1) JP3020607B2 (fi)
KR (1) KR100248591B1 (fi)
CN (2) CN1045204C (fi)
AT (1) ATE172194T1 (fi)
AU (1) AU678470B2 (fi)
BR (1) BR9405965A (fi)
CA (1) CA2160881C (fi)
CZ (1) CZ287273B6 (fi)
DE (1) DE69413958T2 (fi)
DK (1) DK0695293T3 (fi)
ES (1) ES2121603T3 (fi)
FI (1) FI111161B (fi)
HK (1) HK1011981A1 (fi)
HU (2) HU227824B1 (fi)
NO (1) NO313284B1 (fi)
NZ (1) NZ265547A (fi)
PL (1) PL183375B1 (fi)
RU (1) RU2167154C2 (fi)
UA (1) UA42720C2 (fi)
WO (1) WO1994024107A1 (fi)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5643909A (en) * 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
US6075025A (en) * 1993-10-15 2000-06-13 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) * 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6365588B1 (en) 1993-10-15 2002-04-02 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
JPH10505348A (ja) 1994-08-31 1998-05-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 耐性腫瘍の同定および治療方法
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5801175A (en) * 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5891872A (en) * 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
JP4172726B2 (ja) * 1996-05-22 2008-10-29 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP2000512997A (ja) * 1996-06-17 2000-10-03 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 薬物耐性および多薬物耐性調節物質
CA2272390A1 (en) * 1996-11-22 1998-05-28 Julian Stanley Kroin Drug resistance and multidrug resistance modulators
US6268500B1 (en) 1997-01-31 2001-07-31 Eli Lilly And Company Separation of 5-nitroquinoline and 8-nitroquinoline
US5776939A (en) * 1997-06-12 1998-07-07 Eli Lilly And Company Drug resistance and multidrug resistance modulators
US6635281B2 (en) 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
KR100686617B1 (ko) 1999-05-19 2007-02-23 가네꼬 노보루 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물
TWI267511B (en) * 1999-06-03 2006-12-01 Lilly Co Eli Process for preparing 10,11-methanobenzosuberane derivatives
AU5125200A (en) * 1999-06-03 2000-12-28 Eli Lilly And Company Process for preparing a 10,11-methanodibenzosuberane derivative
WO2001010387A2 (en) * 1999-08-09 2001-02-15 Vanderbilt University Antiviral therapy use of p-glycoprotein modulators
US6426342B2 (en) * 1999-08-16 2002-07-30 Revaax Pharmaceuticals, Llc Use of β-lactamase inhibitors as neuroprotectants
CA2383522C (en) * 1999-08-16 2011-12-06 Revaax Pharmaceuticals, Llc Neurotherapeutic composition and method
AU2001269708A1 (en) * 2000-07-18 2002-01-30 Eli Lilly And Company Novel method of use of multidrug resistance modulators
US7342016B2 (en) 2000-08-30 2008-03-11 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US7282585B2 (en) * 2001-04-25 2007-10-16 Eli Lilly And Company Salt and crystalline forms of (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluoromethanodibenzosuber-5-yl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}quinoline
US20050208132A1 (en) * 2002-07-29 2005-09-22 Gayatri Sathyan Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US20050152967A1 (en) * 2003-03-28 2005-07-14 Pfab, Lp Dynamic variable release
MXPA06005462A (es) * 2003-11-14 2006-12-15 Johnson & Johnson Liberacion controlada de topiramato en formas de dosificacion liquida.
WO2006023286A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Alza Corporation Controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
US20060257484A1 (en) * 2005-04-19 2006-11-16 Hwang Stephen S Combination of tramadol and substances that comprise gabapentin
US20070010486A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070009533A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of cancer patients exhibiting activation of the P-glycoprotein efflux pump mechanism
US20070009532A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
US20070009535A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of cancer patients exhibiting activation of the P-glycoprotein efflux pump mechanism
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
WO2007008496A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-18 Kanisa Pharmaceuticals, Inc. Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010478A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
US20070009534A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of cancer patients exhibiting activation of the P-glycoprotein efflux pump mechanism
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
AR055099A1 (es) * 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
EP1933811A2 (en) * 2005-09-30 2008-06-25 Alza Corporation Banded controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
TW200908957A (en) * 2007-06-15 2009-03-01 Xenoport Inc Use of prodrugs of GABA analogs, antispasticity agents, and prodrugs of GABAB receptor agonists for treating spasticity
AU2010242948A1 (en) * 2009-04-29 2011-11-24 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Clavulanate formulation for neuroprotection and treatment of neurodegenerative disorders
US9617230B2 (en) 2014-12-22 2017-04-11 Farmington Pharma Development Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof
US11240349B2 (en) * 2014-12-31 2022-02-01 Ebay Inc. Multimodal content recognition and contextual advertising and content delivery
CA3082184A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133925A (en) * 1960-12-22 1964-05-19 Searle & Co Ether derivatives of n-benzhydryl-n'-dihydroxypropylpiperazines and homopiperazines
GB1317034A (en) * 1970-11-06 1973-05-16 Pfizer Ltd 1-2-hydroxy-3-phenoxy- or -phenylthiopropyl-piperazine derivatives
IT1037099B (it) * 1975-01-24 1979-11-10 Erba Carlo Spa N derivati tricilici dell azetidina
US4015003A (en) * 1975-09-26 1977-03-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes
JPS5278882A (en) * 1975-12-24 1977-07-02 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel morpholine derivatives
JPS5278881A (en) * 1975-12-24 1977-07-02 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel morpholine derivativs
JPS5278884A (en) * 1975-12-25 1977-07-02 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel morpholine derivatives
JPS52105184A (en) * 1976-02-26 1977-09-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel morpholine derivatives
GB2163150B (en) * 1984-07-19 1988-05-25 Sandoz Ltd 3-aminopropoxyaryl derivatives
JPS6147466A (ja) * 1984-08-10 1986-03-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
JPH0278884A (ja) * 1987-11-06 1990-03-19 Sanyo Electric Co Ltd 断熱箱体の内箱
JPH0278881A (ja) * 1988-09-13 1990-03-19 Waaku:Kk 真空冷却装置
JPH0278882A (ja) * 1988-09-14 1990-03-19 Toshiba Corp 冷蔵庫
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
JPH02105184A (ja) * 1988-10-14 1990-04-17 Canon Inc 現像装置
JP2781073B2 (ja) * 1991-02-16 1998-07-30 三井化学株式会社 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
JPH0525168A (ja) * 1991-07-15 1993-02-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
JP3076672B2 (ja) * 1992-06-18 2000-08-14 三井化学株式会社 キノリン誘導体のフマル酸塩
US5643909A (en) * 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1119149C (zh) 2003-08-27
HK1011981A1 (en) 1999-07-23
HUT73180A (en) 1996-06-28
EP0695293A1 (en) 1996-02-07
JPH08509223A (ja) 1996-10-01
FI954979A0 (fi) 1995-10-18
US5889007A (en) 1999-03-30
CN1045204C (zh) 1999-09-22
NZ265547A (en) 1997-03-24
AU6636294A (en) 1994-11-08
EP0866063A1 (en) 1998-09-23
EP0695293B1 (en) 1998-10-14
CN1235826A (zh) 1999-11-24
CA2160881A1 (en) 1994-10-27
CA2160881C (en) 2000-12-12
NO954161L (no) 1995-12-05
HU211682A9 (en) 1995-12-28
US5643909A (en) 1997-07-01
US6087365A (en) 2000-07-11
DE69413958D1 (de) 1998-11-19
DK0695293T3 (da) 1999-06-23
US5654304A (en) 1997-08-05
US5874434A (en) 1999-02-23
ES2121603T3 (es) 1998-12-01
PL183375B1 (pl) 2002-06-28
NO954161D0 (no) 1995-10-18
HU227824B1 (en) 2012-03-28
HU9503004D0 (en) 1995-12-28
JP3020607B2 (ja) 2000-03-15
ATE172194T1 (de) 1998-10-15
WO1994024107A1 (en) 1994-10-27
UA42720C2 (uk) 2001-11-15
PL311164A1 (en) 1996-02-05
AU678470B2 (en) 1997-05-29
CZ287273B6 (en) 2000-10-11
BR9405965A (pt) 1996-01-30
FI954979A (fi) 1995-10-18
NO313284B1 (no) 2002-09-09
RU2167154C2 (ru) 2001-05-20
CN1121346A (zh) 1996-04-24
DE69413958T2 (de) 1999-03-11
CZ272495A3 (en) 1996-04-17
KR100248591B1 (ko) 2000-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111161B (fi) Menetelmä kemoherkistävinä aineina käyttökelpoisten 10,11-metanodibentsosuberaanijohdannaisten valmistamiseksi
EP0363212B1 (en) Novel heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
SK281457B6 (sk) 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
RU2384572C2 (ru) Соли арипипразола
EP0299349A2 (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US6693112B2 (en) Compounds for enhancing chemotherapy
US5008264A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US6180633B1 (en) Drug resistance and multidrug resistance modulators
US6187787B1 (en) Bis(9-aminoacridine) DNA intercalating agents having antitumor activity
KR20050119673A (ko) 크로메논 인돌
KR100692351B1 (ko) 10,11-메타노벤조수베란 유도체의 제조 방법
DK154071B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede benzenderivater
JPH0357903B2 (fi)
EP0844244A1 (en) Drug resistance and multidrug resistance modulators
GB2044260A (en) New piperidine derivatives process for their preparation and their therapeutic applications
MXPA99004667A (en) Drug resistance and multidrug resistance modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired