SK281457B6 - 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents
3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK281457B6 SK281457B6 SK403-96A SK40396A SK281457B6 SK 281457 B6 SK281457 B6 SK 281457B6 SK 40396 A SK40396 A SK 40396A SK 281457 B6 SK281457 B6 SK 281457B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- butyl
- cyanophenyl
- cyanindole
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Je opísaný 3-[4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]- -5-kyánindol a jeho adičné soli s kyselinami ako 5-hydroxytryptamínový agonista a antagonista pôsobiaci na centrálny nervový systém, je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindolu a jeho fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami, ktoré je možné používať ako účinné látky najmä pre anxiolytiká, antidepresíva, antipsychotiká, neuroleptiká a/alebo antihypertoniká a tiež ako medziprodukty na prípravu iných farmakologických účinných látok. Týka sa tiež spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje. Vynález sa teda týka liečiva účinných zlúčenín a ich fyziologicky vhodných solí.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú známe z európskeho patentového spisu číslo 0 376607, z belgického patentového spisu číslo 771285, z britského patentového spisu číslo 1 075156, z francúzskeho patentového spisu číslo 1 551082 a najmä nemeckého patentového spisu číslo 41 01 686A1 (ktorý zodpovedá európskemu patentového spisu číslo 0 496222A1).
Oproti nemeckému patentovému spisu číslo 41 01 686A1 sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú v porovnaní so známymi zlúčeninami substituovanými metoxyskupinami, zlepšenou biologickou dostupnosťou a najmä v porovnaní s týmto nemeckým patentom predstavujú vynález založený na voľbe.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, osobitne využiteľnými na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol a jeho adičné soli s kyselinami.
S prekvapením sa totiž zistilo, že 3-[4-(4-(4-kyánfcnyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol ajeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami majú pri dobrej znášanlivosti veľmi cenné farmakologické vlastnosti. Pôsobia osobitne na centrálny nervový systém, predovšetkým svojimi inhibičnými účinkami na agonistické prijímanie 5-HT1A a 5-HT. Brzdia väzbu tritiovaných ligandov serotonínu na hippokampálnc receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Okrem toho dochádza k zmenám hromadenia DOPA v striate a hromadenia 5-HTP v N. šve (Seyfried a kol. European J. Parmacol. 160, str. 31 až 41, 1989. Majú rovnako analgetické účinky a znižujú krvný tlak; tak sa napríklad po perorálnom podaní zlúčenín znižuje priamo meraný krvný tlak bdelých potkanov so spontánnou hypertenziou nesúcich katéter (kmeň SR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissleg, spôsob opísali Weeks a Jones, Proc. Soc. Expl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960). Hodia sa rovnako na profylaxiu a na liečbu následkov mozgového infarktu (apoplexia cerebri) ako mŕtvice a mozgových ischémií, aj na ošetrovanie extrapyramidálne-motorických vedľajších účinkov neuroleptík a Parkinsonovej choroby.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu spočíva v tom, že obsahujú 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol alebo jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
Vynález sa tiež týka 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindolu ako liečiva ajeho fyziologicky neškodných adičných solí s kyselinami pre jeho správanie ako 5-hydroxytryptamíngonistov a antagonistov.
Spôsob prípravy 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindolu a jeho adičnej soli s kyselinami, podľa vynálezu spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde znamená
X1 skupinu X alebo NH2 a
X atóm chlóru,brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu,
Q skupinu -(CH2)4-, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
X2 - CH2 - CH2NAr - CH2 - CH2X3 (III), kde X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a keď je X*=NH2, znamenajú vždy X, alebo v inom prípade spolu znamenajú skupinu NH a Ar znamená 4-kyánfcnylovú skupinu, a prípadne sa 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5kyánindol spracovaním kyselinou premieňa na jednu z adičných solí s kyselinami.
3-[4-(4-(4-Kyánfenyl)-1 -piperazinyl)bufyl]-5-kyánindol ajeho adičné soli s kyselinami sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Theime Verlag, Stuttgart; najmä však v nemeckom patentovom spise číslo 4 101686), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale ihneď sa nechávajú ďalej reagovať na 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)bufyl]-5-kyánindol. 3-[4-(4-(4-Kyánfenyl)-1 -piperazinyl)butyl]-5-kyánindol sa výhodne môže získať tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III).
V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) znamená X1 výhodne skupinu symbolu X; tomu zodpovedá, že v zlúčeninách všeobecného vzorca (III) znamená X2 a X3 výhodne spoločne dohromady skupinu NH. Symbol X znamená výhodne atóm chlóru alebo brómu; môže však znamenať tiež atóm jódu a hydroxylovú skupinu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu, ako alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a najmä všeobecného vzorca (III) sú sčasti známe; neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné ľahko pripraviť obdobne ako zlúčeniny známe.
Deriváty piperazínu všeobecného vzorca (II) sú z väčšej časti známe aje možné ich získať napríklad reakciou di-(2-chlóretyl)amínu so zodpovedajúcim derivátom anilínu substituovaným na fenylovom kruhu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (X2 a X3 = vždy X) je možné napríklad pripraviť redukciou diesterov všeobecného vzorca alkylOOC-CH2-NAr-CH2-COOalkyl na zlúčeniny všeobecného vzorca HO-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2-OH (III, X2 = X3 = OH) a prípadne nadväzujúcou reakciou s SOCL2, prípadne PBr3.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) prebieha známymi spôsobmi, opísanými v literatúre na alkyláciu amínov. V neprítomnosti riedidla je možné zložky spolu roztopiť, prípadne v uzatvorenej rúre alebo v auto2
SK 281457 Β6 kláve. Je však tiež možné nechať zlúčeniny reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén; ketóny ako acetón alebo butanón; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol; étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán; amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril; okrem toho sú tiež vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom alebo s vodou. Môže byť priaznivé používať pri reakcii činidlá viažuce kyselinu, ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo iné soli slabých kyselín a alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, výhodne sodíka, draslíka alebo vápnika alebo organické zásady, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín alebo nadbytok amínovej zložky všeobecného vzorca (II), prípadne piperazínového derivátu všeobecného vzorca (III). Reakčný čas je podľa zvolených reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.
Zásada podľa vynálezu sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou napríklad reakciou ekvimolámeho množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako v etanole a následným odparením. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina orgofosforečná, sulfamínová kyseliny a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, diefyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín podľa vynálezu.
Vynález sa takisto týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu a/alebo jej farmaceutický vhodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä nechemickou cestou. S týmto účelom sa menia na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným činidlom zo súboru zahŕňajúceho pevné, kvapalné a/alebo polokvapalné nosiče alebo pomocné látky, prípadne v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topiské podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami podľa vynálezu, ako sú napríklad voda, rastlinné olej, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, pilulky, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapiky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčenina podľa vynálezu a jej fyziologicky prijateľné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám na boj proti chorobám. Hodia sa na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy napätia, depresia a/alebo psychózy a na ošetrovanie vedľajších účinkov pri liečbe vysokého krvného tlaku (napríklad α-metyldopa). Okrem toho je zlúčenina podľa vynálezu vhodná na endokrinológiu a na gynekologické použitie, napríklad na terapiu akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhoe, predmenštruačného syndrómu nežiaducej puerperalernej laktácie, ďalej na profylaxiu a na terapiu mozgových porúch (napríklad migrény) najmä v geriatrii podobne ako určité ergotové alkaloidy a na boj proti následkom mozgového infarktu (Apoplexia cerebri), ako je mozgová mŕtvica a ischémia.
Zlúčenina podľa vynálezu sa spravidla používa v dávkach podobných ako známe prostriedky (napríklad bromocriptin alebo dihydroergocomin), výhodne v dávke približne 0,2 až 500 mg.
Zlúčenina podľa vynálezu sa spravidla používa v dávkach podobných ako známe prostriedky (napríklad bromocriptin alebo dihydroergocomin), výhodne v dávke približne 0,2 až 500 mg, najmä 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nižšie dávkovanie (približne 0,2 až 1 mg na dávkovaciu jednotku, približne 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) prichádza do úvahy najmä pri ošetrovaní migrény; pre ostatné indikácie má prednosť dávka 10 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a od cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Pripadne sa pridáva voda, pripadne podľa konštitúcie konečného produktu sa nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa vždy uvádzajú v °C.
Vynález objasňuje, žiadnym spôsobom však neobmedzuje, nasledujúci príklad praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V 200 ml acetonitrilu sa pri teplote 20°C mieša počas hodín roztok 2,6 g 3-(4-chlórbutyl)-5-kyánindolu („A“) a 1,7 g l-(4-kyánfenyl)piperazínu („B“), spracuje sa obvyklým spôsobom a získa sa 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-lpiperazinyl)-butyl]-5-kyánindolhydrochlorid s teplotou topenia 262,5 až 263,5 Č.
SK 281457 Β6
Výsledky farmakologických testov
Testy potvrdzujú neočakávateľné pôsobenie zlúčeniny A podľa vynálezu v porovnaní so zlúčeninou C3 známou zo stavu techniky a tieto testy potvrdzujú vhodnosť zlúčeniny A na klinické využitie.
Inhibičné konštanty (hodnoty IC50) viazania tritiovaných ligandov na hipokampálne serotonínové-lA receptory, zisťované podobným spôsobom, aký opísali Cossery a kol. (European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) pre zlúčeninu A a C3 sú uvedené v tabuľke I (hodnoty IC50 sú uvádzané v nM x liter'1 a teploty topenia v °C).
| Tabuľka I | ||
| Zlúčenina | Teplota topenia | icso |
| A | 262 až 263 | 0,7 |
| C3 | 1,0 |
Výsledok testu potvrdzuje afinitu zlúčeniny A k receptorom centrálneho nervového systémy, ktorá reflektuje jej potenciál na ovplyvnenie serotonín-lA-receptorom sprostredkovávanej serotonínergickej transmisie (agonista a/alebo antagonista).
Inhibičné konštanty (hodnoty IC50) viazania tritiovaného cl-antagonista, v tomto prípade viazania prazosínu na arreceptor pre zlúčeninu A a C3, sú uvedené v tabuľke II (hodnoty IC50 sú uvádzané v nM x liter'1 a teploty topenia v °C).
Tabuľka II
Zlúčenina Teplota topenia IC5o (3H-prazosin)
A 262 až 263 3000
C3 90
Na rozdiel od zlúčeniny C3 zlúčenina A nemá žiadne al-antagonické pôsobenie, ako dokladá chýbajúca afinita k a,-receptoru v teste väzby 3H-prazosínu.
Inhibičné konštanty (hodnoty IC50) viazania tritiovaného dopamínového antagonista, v tomto prípade viazania spiperonu na D2 receptor v striate potkanov, zisťované podobným spôsobom ako opísali Schwarcz a kol. (J. NeuroChemistry 34, str. 772 až 778, 1980) a Creesa a kol. (European J. Pharmacol. 46, str. 378 až 381, 1977) pre zlúčeninu A a C3 sú uvedené v tabuľke III (hodnoty IC50 sú uvádzané v nM x liter'1 a teploty topenia v °C).
Tabuľka III Zlúčenina A C3
Teplota topenia
262 až 263
IC5o (spiperon) 300,0
2,3
Je možné teda konštatovať, že tak zlúčenina A, ako i zlúčenina C3 pôsobia na centrálny nervový systém. Ale na rozdiel od zlúčeniny C3, zlúčenina A nemá žiadne ar -antagonistické pôsobenie a nemá žiadny dopamínergický vplyv, čo je neočakávateľné.
Tieto pozorovania sú potvrdené skúškami in vitro (striatálna L-Dopa akumulácia v neovplyvnených potkanoch), keď sa A správa ako slabý dopamínový agonista (pokles Dopa akumulácie), zatiaľ čo C3 sa správa naopak (vzrast Dopa akumulácie) ako dopamínový agonista.
Chýbajúca afinita tak α,-receptora sa v prípade zlúčenín A neočakáva kardiovaskulárne napríklad hypotenzivne a/alebo negatívne inotropné vedľajšie pôsobenie. Podobne by nemalo dochádzať k sekundárnemu extrapyrimidovému motorickému pôsobeniu. Preto sa zlúčenina A môže používať ako aktívna zložka antidepresív.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú farmaceutické prostriedky všeobecného vzorca.
Príklad A
Injekčné fioly
Roztok 100 g účinnej zlúčeniny podľa vynálezu a 5 g dinátriumhydrogénfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných fiol a lyofilizuje sa za sterilných podmienok, fioly sa uzavrú sterilným spôsobom. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny podľa vynálezu so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnúť. Každý čapík obsahuje 200 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfáta, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóndiumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny podľa vynálezu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa potom známym spôsobom vybavia povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Tieto výsledky dokladajú pôsobenie zlúčeniny C s ohľadom na inhibíciu spiperonu na rozdiel od zlúčeniny A, ktorá nemá žiadne pôsobenie.
SK 281457 Β6
Príklad G Kapsuly
Plnia sa známym spôsobom 2 kg účinnej látky podľa vynálezu do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky podľa vynálezu v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné fdtruje, plní sa do ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a za sterilných podmienok sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
3-[4-(4-(4-Kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol a jeho adičné soli s kyselinami ako účinné látky na výrobu farmaceutických prostriedkov na humánnu a veterinárnu medicínu, osobitne na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému predovšetkým pre anxiolytiká, antidepresíva, antipsychotiká, neuroleptiká a/alebo natihypertoniká a na prípravu ďalších farmaceutický užitočných zlúčenín.
Claims (4)
1. 3-[4-(4-(4-Kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol a jeho adičné soli s kyselinami.
2. Spôsob prípravy 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol a jeho adičné soli s kyselinami podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde znamená
X1 skupinu X alebo NH2 a
X atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, Q skupinu -(CH2)4-,
X2 - CH2 - CH2NAr - CH2 - CH2X3 (III), kde X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a keď je X1 = NH2, znamenajú vždy X, alebo v inom prípade spolu znamenajú skupinu NH a Ar znamená 4-kyánfenylovú skupinu, alebo sa 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol spracovaním kyselinou mení na jednu z adičných solí s kyselinami.
3. 3-[4-(4-(4-Kyánfenyl)-1 -piperazinyl)butyl]-5-kyánindol podľa nároku 1 a jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou ako 5-hydroxytryptamínový agonista alebo antagonista.
4. Farmaceutický prostriedok na boj s chorobami, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 3-(4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol podľa nároku 1 a/alebo jeho fyziologicky vhodnú adičnú soľ s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19512639A DE19512639A1 (de) | 1995-04-05 | 1995-04-05 | Benzonitrile und -fluoride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK40396A3 SK40396A3 (en) | 1996-11-06 |
| SK281457B6 true SK281457B6 (sk) | 2001-03-12 |
Family
ID=7758788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK403-96A SK281457B6 (sk) | 1995-04-05 | 1996-03-27 | 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310068B1 (sk) |
| EP (1) | EP0736525B1 (sk) |
| JP (1) | JP3834098B2 (sk) |
| KR (1) | KR100437751B1 (sk) |
| CN (1) | CN1072209C (sk) |
| AR (1) | AR002982A1 (sk) |
| AT (1) | ATE194595T1 (sk) |
| AU (1) | AU709708B2 (sk) |
| BR (1) | BR9601275A (sk) |
| CA (1) | CA2173418C (sk) |
| CO (1) | CO4700469A1 (sk) |
| CY (1) | CY2242B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ289449B6 (sk) |
| DE (2) | DE19512639A1 (sk) |
| DK (1) | DK0736525T3 (sk) |
| ES (1) | ES2150039T3 (sk) |
| GR (1) | GR3034514T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9600876A3 (sk) |
| NO (1) | NO305903B1 (sk) |
| PL (1) | PL183147B1 (sk) |
| PT (1) | PT736525E (sk) |
| RU (1) | RU2168508C2 (sk) |
| SI (1) | SI0736525T1 (sk) |
| SK (1) | SK281457B6 (sk) |
| TR (1) | TR199600286A2 (sk) |
| TW (1) | TW323279B (sk) |
| UA (1) | UA45325C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA962768B (sk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR004229A1 (es) * | 1995-11-06 | 1998-11-04 | Wyeth Corp | Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| DE60011570T2 (de) * | 1999-01-07 | 2004-11-25 | Wyeth | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indolderivate zur behandlung von depressionen |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
| EP1140840B1 (en) * | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| DE60131675T2 (de) * | 2000-11-14 | 2008-11-20 | Merck Patent Gmbh | Neue verwendung von substanzen mit kombinierten 5-ht1a agonistischen und serotonin reuptake inhibitor-aktivitäten |
| UA76130C2 (en) * | 2000-11-20 | 2006-07-17 | Merck Patent Gmbh | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
| AR035521A1 (es) * | 2000-12-22 | 2004-06-02 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende |
| US7371763B2 (en) * | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| WO2003047579A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers |
| US20030207872A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-11-06 | Bayer Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| AU2003209116A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
| PT1636585E (pt) | 2003-05-20 | 2008-03-27 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias com actividade inibidora de cinase |
| JP4777887B2 (ja) | 2003-07-23 | 2011-09-21 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素 |
| TWI367098B (en) * | 2004-12-23 | 2012-07-01 | Kowa Co | Treating agent for glaucoma |
| CN102875538A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 北京诚创思达医药科技有限公司 | 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN104337812B (zh) | 2013-07-29 | 2018-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途 |
| US9714232B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use thereof |
| CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| JP7282082B2 (ja) | 2017-09-29 | 2023-05-26 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075156A (en) | 1963-08-27 | 1967-07-12 | Luso Farmaco Inst | Substituted piperazines |
| US3468882A (en) | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
| DE2138865A1 (de) | 1970-08-15 | 1973-02-22 | Sumitomo Chemical Co | 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8830312D0 (en) | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| DE4101686A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
-
1995
- 1995-04-05 DE DE19512639A patent/DE19512639A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-13 TW TW085103014A patent/TW323279B/zh active
- 1996-03-27 SK SK403-96A patent/SK281457B6/sk unknown
- 1996-03-28 EP EP96104955A patent/EP0736525B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 ES ES96104955T patent/ES2150039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 DK DK96104955T patent/DK0736525T3/da active
- 1996-03-28 PT PT96104955T patent/PT736525E/pt unknown
- 1996-03-28 DE DE59605568T patent/DE59605568D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-28 SI SI9630240T patent/SI0736525T1/xx unknown
- 1996-03-28 AT AT96104955T patent/ATE194595T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 AU AU50408/96A patent/AU709708B2/en not_active Ceased
- 1996-04-02 CZ CZ1996964A patent/CZ289449B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 NO NO961346A patent/NO305903B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CO CO96016455A patent/CO4700469A1/es unknown
- 1996-04-03 UA UA96041301A patent/UA45325C2/uk unknown
- 1996-04-03 CA CA002173418A patent/CA2173418C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 AR AR10204696A patent/AR002982A1/es active IP Right Grant
- 1996-04-03 RU RU96106426/04A patent/RU2168508C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 HU HU9600876A patent/HUP9600876A3/hu unknown
- 1996-04-04 BR BR9601275A patent/BR9601275A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-04 KR KR1019960010119A patent/KR100437751B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 ZA ZA962768A patent/ZA962768B/xx unknown
- 1996-04-04 CN CN96100544A patent/CN1072209C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-04 PL PL96313632A patent/PL183147B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 TR TR96/00286A patent/TR199600286A2/xx unknown
- 1996-04-05 JP JP10871996A patent/JP3834098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-05 US US08/628,250 patent/US6310068B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-29 GR GR20000402204T patent/GR3034514T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-12 CY CY0100031A patent/CY2242B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281457B6 (sk) | 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK283870B6 (sk) | 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| US5428164A (en) | Certain 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CA2133152C (en) | Piperidines and piperazines with affinity for 5-ht receptors | |
| US6251900B1 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient | |
| US5723614A (en) | Benzofurans | |
| HU220061B (hu) | Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
| US6391891B1 (en) | Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors | |
| CZ20012270A3 (cs) | Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů | |
| SK112799A3 (en) | Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions | |
| AU3964393A (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines | |
| HU195509B (en) | Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| SK53699A3 (en) | 6-{3-[4-(fluorobenzyle)-piperidine-1-yl]-propionyl}-3h- -benzoxazole-2-one, method for its preparation, its use and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US6441175B1 (en) | 1-(N'-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype | |
| US5744472A (en) | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CZ291446B6 (cs) | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US5932729A (en) | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK8652003A3 (en) | Piperazinylcarbonylquinoline and piperazinylcarbonylisoquinoline derivative, process for the preparation thereof, use and pharmaceutical composition comprising same | |
| CN109180586B (zh) | 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物 |