JPH09151174A - ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 - Google Patents
ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類Info
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- JPH09151174A JPH09151174A JP8108719A JP10871996A JPH09151174A JP H09151174 A JPH09151174 A JP H09151174A JP 8108719 A JP8108719 A JP 8108719A JP 10871996 A JP10871996 A JP 10871996A JP H09151174 A JPH09151174 A JP H09151174A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 中枢神経系に作用を示す新規化合物を提供す
る。 【解決手段】 式Ｉで示される化合物 ［式中、ＱはＣｎＨ２ｎを表わし、ＡｒはＣＮおよび／
またはＦにより単置換または二置換されているフェニル
基を表わし、ｎは３または４である］およびそれらの
塩。
る。 【解決手段】 式Ｉで示される化合物 ［式中、ＱはＣｎＨ２ｎを表わし、ＡｒはＣＮおよび／
またはＦにより単置換または二置換されているフェニル
基を表わし、ｎは３または４である］およびそれらの
塩。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、有用な性質を有す
る新規化合物、特に薬物の製造に用いられる新規化合
物、その製造方法及び該化合物を含む薬剤に関する。
る新規化合物、特に薬物の製造に用いられる新規化合
物、その製造方法及び該化合物を含む薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物と類似している化合物
が、EP 0 376 607、 BE 771285、 GB 1 075 156、FR 1,55
1,082および特にDE 41 01 686 A1(EP 0496 222 A1に対
応）に開示されている。最後に述べた特許出願に関連し
て、本発明に記載の化合物は、メトキシ基で置換された
公知化合物に比べて経口バイオアベイラビリティの改善
において顕著である。これらは、特にＤＥ ４１ ０１
６８６に対する選択発明と考えられる。
が、EP 0 376 607、 BE 771285、 GB 1 075 156、FR 1,55
1,082および特にDE 41 01 686 A1(EP 0496 222 A1に対
応）に開示されている。最後に述べた特許出願に関連し
て、本発明に記載の化合物は、メトキシ基で置換された
公知化合物に比べて経口バイオアベイラビリティの改善
において顕著である。これらは、特にＤＥ ４１ ０１
６８６に対する選択発明と考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
として有用な新規化合物、特に抗不安薬、抗うつ薬、抗
精神病薬、精神安定薬および／または降圧薬に対する活
性成分として、および他の薬剤活性化合物の製造のため
の中間体として有用な新規化合物を提供することにあ
る。
として有用な新規化合物、特に抗不安薬、抗うつ薬、抗
精神病薬、精神安定薬および／または降圧薬に対する活
性成分として、および他の薬剤活性化合物の製造のため
の中間体として有用な新規化合物を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規化合物は、
式Ｉ：
式Ｉ：
【化４】 ［式中、ＡｒはＣＮおよび／またはＦにより単置換また
は二置換されているフェニル基を表わし、ＱはＣnＨ2n
を表わし、およびｎは３または４を表わす］で示される
化合物及びそれらの酸付加塩であって、但し３−［４−
（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）
ブチル］−５−シアノインドールおよび３−［４−（４
−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチ
ル］−５−シアノインドールがこれらの塩を除いて除外
された化合物およびそれらの酸付加塩である。
は二置換されているフェニル基を表わし、ＱはＣnＨ2n
を表わし、およびｎは３または４を表わす］で示される
化合物及びそれらの酸付加塩であって、但し３−［４−
（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）
ブチル］−５−シアノインドールおよび３−［４−（４
−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチ
ル］−５−シアノインドールがこれらの塩を除いて除外
された化合物およびそれらの酸付加塩である。
【０００５】式Ｉで示される化合物およびそれらの生理
学的に許容される酸付加塩は、良好な耐容性と共に非常
に有用な薬理的性質をもつことが発見された。従ってそ
れらは特に中枢神経系への作用、特に５−ＨＴ1Aアゴニ
ストおよび５−ＨＴ再吸収阻害作用を示す。それらはト
リチウム化セロトニンリガンドの海馬受容体への結合を
阻害する(Cossery et al., European J. Pharmacol. 14
0 (1987), 143-155)。加えて、線条体でのドーパ（DOP
A）蓄積および縫線核(N. raphe)での５−ＨＴＰ蓄積の
変化が起こる(Seyfried et al., European J. Pharmac
ol. 160 (1989),31-41)。更に、鎮痛および降圧作用が
起き、従ってカテーテルをつけた無麻酔の自然発症高血
圧ラット（ＳＨＲ系／Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissleg；
方法 Weeks とJones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.
104 (1960), 646-648 参照）において、直接測定された
血圧が該化合物の経口投与後に下がる。また、それらは
脳卒中や脳虚血などの脳梗塞 (Apoplexia cerebri) の
後遺症の予防および抑制、および神経遮断薬による錐体
外路系運動障害およびパーキンソン氏病の治療にも適し
ている。
学的に許容される酸付加塩は、良好な耐容性と共に非常
に有用な薬理的性質をもつことが発見された。従ってそ
れらは特に中枢神経系への作用、特に５−ＨＴ1Aアゴニ
ストおよび５−ＨＴ再吸収阻害作用を示す。それらはト
リチウム化セロトニンリガンドの海馬受容体への結合を
阻害する(Cossery et al., European J. Pharmacol. 14
0 (1987), 143-155)。加えて、線条体でのドーパ（DOP
A）蓄積および縫線核(N. raphe)での５−ＨＴＰ蓄積の
変化が起こる(Seyfried et al., European J. Pharmac
ol. 160 (1989),31-41)。更に、鎮痛および降圧作用が
起き、従ってカテーテルをつけた無麻酔の自然発症高血
圧ラット（ＳＨＲ系／Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissleg；
方法 Weeks とJones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.
104 (1960), 646-648 参照）において、直接測定された
血圧が該化合物の経口投与後に下がる。また、それらは
脳卒中や脳虚血などの脳梗塞 (Apoplexia cerebri) の
後遺症の予防および抑制、および神経遮断薬による錐体
外路系運動障害およびパーキンソン氏病の治療にも適し
ている。
【０００６】本発明は、式Ｉの医薬およびそれらの生理
学的に許容される酸付加塩に関する。
学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００７】また本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化
合物および／またはその生理学的に許容される酸付加塩
の一つを含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
合物および／またはその生理学的に許容される酸付加塩
の一つを含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
【０００８】本発明は、特に ａ）３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｂ）３−［３−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−５−シアノインドール； ｃ）３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール、メタ
ンスルホネート； ｄ）３−［４−（４−（２−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｅ）３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シアノフェ
ニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノイン
ドール； ｆ）３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸塩 からなる群から選ばれた少なくともひとつの化合物を含
有することを特徴とする医薬製剤に関する。
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｂ）３−［３−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−５−シアノインドール； ｃ）３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール、メタ
ンスルホネート； ｄ）３−［４−（４−（２−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｅ）３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シアノフェ
ニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノイン
ドール； ｆ）３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸塩 からなる群から選ばれた少なくともひとつの化合物を含
有することを特徴とする医薬製剤に関する。
【０００９】本発明はまた、５−ヒドロキシトリプタミ
ンのアゴニストおよび拮抗剤としての式１で示される化
合物および／またはそれらの生理学的に許容される酸付
加塩の少なくとも１種を含有する医薬に関する。
ンのアゴニストおよび拮抗剤としての式１で示される化
合物および／またはそれらの生理学的に許容される酸付
加塩の少なくとも１種を含有する医薬に関する。
【００１０】基ＡｒはＣＮおよび／またはＦにより単置
換または二置換されているフェニル基である。
換または二置換されているフェニル基である。
【００１１】基Ｑは−（ＣＨ2）3−または−（ＣＨ2）4
−である。
−である。
【００１２】本発明は、特に次の化合物 ａ）３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｂ）３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−５−シアノインドール； ｃ）３−［４−（４−（２−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｄ）３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シアノフェ
ニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノイン
ドール および上記化合物の酸付加塩に関する。
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｂ）３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−５−シアノインドール； ｃ）３−［４−（４−（２−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｄ）３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シアノフェ
ニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノイン
ドール および上記化合物の酸付加塩に関する。
【００１３】本発明の好ましい対象は、３−［４−（４
−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチ
ル］−５−シアノインドール塩酸塩である。
−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチ
ル］−５−シアノインドール塩酸塩である。
【００１４】さらに本発明は、式ＩＩ：
【化５】 ［式中、Ｘ1はＸまたはＮＨ2であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨまたはＯＨの反応性修飾官能基であり、および
Ｑは前記と同じ意味を有する］で示される化合物を、式
ＩＩＩ： Ｘ2−ＣＨ2−ＣＨ2ＮＡｒ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ3 ＩＩＩ ［式中、Ｘ2およびＸ3は同一または異なっていてよく、
Ｘ1がＮＨ2であるならば、各々はＸであるか、もしくは
一緒になってＮＨであり、およびＡｒは前記と同じ意味
を有する］で示される化合物と反応させるか、
Ｉ、ＯＨまたはＯＨの反応性修飾官能基であり、および
Ｑは前記と同じ意味を有する］で示される化合物を、式
ＩＩＩ： Ｘ2−ＣＨ2−ＣＨ2ＮＡｒ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ3 ＩＩＩ ［式中、Ｘ2およびＸ3は同一または異なっていてよく、
Ｘ1がＮＨ2であるならば、各々はＸであるか、もしくは
一緒になってＮＨであり、およびＡｒは前記と同じ意味
を有する］で示される化合物と反応させるか、
【００１５】または式ＩＶ：
【化６】 ［式中、ＸおよびＱは前記と同じ意味を有する］で示さ
れる化合物を、式Ｖ： Ａｒ−ＮＨ2 Ｖ ［式中、Ａｒは前記と同じ意味を有する］で示される化
合物と反応させるかまたは、得られた式Ｉで示される塩
基を酸と処理することによりその酸付加塩のひとつに変
換させることを特徴とする式１で示される化合物および
それらの塩の製造方法に関する。
れる化合物を、式Ｖ： Ａｒ−ＮＨ2 Ｖ ［式中、Ａｒは前記と同じ意味を有する］で示される化
合物と反応させるかまたは、得られた式Ｉで示される塩
基を酸と処理することによりその酸付加塩のひとつに変
換させることを特徴とする式１で示される化合物および
それらの塩の製造方法に関する。
【００１６】式Ｉの化合物またそれらの製造のための原
料は、いずれにしても文献（例えば、Houben-Weyl、Meth
oden der Organischen Chemie [Methods of Organic Ch
emistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ；のよう
な標準的な本とか、特にDE 4101686）に記載のそれ自体
公知の方法で、即ち公知で且つ述べられた反応に適した
反応条件下に製造される。この場合それ自体公知であ
り、ここでは詳しく述べられていない変法も使われる。
料は、いずれにしても文献（例えば、Houben-Weyl、Meth
oden der Organischen Chemie [Methods of Organic Ch
emistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ；のよう
な標準的な本とか、特にDE 4101686）に記載のそれ自体
公知の方法で、即ち公知で且つ述べられた反応に適した
反応条件下に製造される。この場合それ自体公知であ
り、ここでは詳しく述べられていない変法も使われる。
【００１７】所望により、本請求の製造に用いられる原
料は、反応混合物から単離されずに反応液中でも製造さ
れ、そのまま反応に付され式Ｉの化合物を与えることも
できる。式Ｉの化合物は、式 ＩＩの化合物を式ＩＩＩ
の化合物と反応させることにより好ましく得られる。
料は、反応混合物から単離されずに反応液中でも製造さ
れ、そのまま反応に付され式Ｉの化合物を与えることも
できる。式Ｉの化合物は、式 ＩＩの化合物を式ＩＩＩ
の化合物と反応させることにより好ましく得られる。
【００１８】式ＩＩの化合物において、Ｘ1は好ましく
はＸであり、従って式ＩＩＩの化合物においては、Ｘ2
およびＸ3は、好ましくは一緒になってＮＨである。基
Ｘは、好ましくはＣｌまたはＢｒであるが、Ｉ、ＯＨま
たは炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ（好まし
くはメチルスルホニルオキシ）または炭素数６〜１０の
アリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−また
はｐ−トリルスルホニルオキシ）のような反応性修飾Ｏ
Ｈ基である。
はＸであり、従って式ＩＩＩの化合物においては、Ｘ2
およびＸ3は、好ましくは一緒になってＮＨである。基
Ｘは、好ましくはＣｌまたはＢｒであるが、Ｉ、ＯＨま
たは炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ（好まし
くはメチルスルホニルオキシ）または炭素数６〜１０の
アリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−また
はｐ−トリルスルホニルオキシ）のような反応性修飾Ｏ
Ｈ基である。
【００１９】従って式Ｉの化合物は、特にＸ1がＣｌま
たはＢｒである式ＩＩの化合物とＸ2およびＸ3が一緒に
なってＮＨである式ＩＩＩのピペラジン誘導体（以下Ｉ
ＩＩａとする）との反応により得られる。
たはＢｒである式ＩＩの化合物とＸ2およびＸ3が一緒に
なってＮＨである式ＩＩＩのピペラジン誘導体（以下Ｉ
ＩＩａとする）との反応により得られる。
【００２０】式ＩＩおよび特に式ＩＩＩの化合物はいく
つかの場合公知であり、式 ＩＩおよび式 ＩＩＩの未
知化合物は公知の化合物に準じて容易に製造される。
つかの場合公知であり、式 ＩＩおよび式 ＩＩＩの未
知化合物は公知の化合物に準じて容易に製造される。
【００２１】Ｘ1がＯＨである式ＩＩの化合物は、例え
ば対応するカルボン酸またはエステルを還元することに
より得られる。塩化チオニル、臭化水素、三塩化リンま
たは類似のハロゲン化合物と処理することにより、Ｘ1
がＣｌまたはＢｒである式ＩＩの対応する化合物を与え
る。対応するスルフォニルオキシ化合物は、Ｘ1がＯＨ
である式ＩＩの化合物から対応する塩化スルフォニルと
反応させることにより得られる。
ば対応するカルボン酸またはエステルを還元することに
より得られる。塩化チオニル、臭化水素、三塩化リンま
たは類似のハロゲン化合物と処理することにより、Ｘ1
がＣｌまたはＢｒである式ＩＩの対応する化合物を与え
る。対応するスルフォニルオキシ化合物は、Ｘ1がＯＨ
である式ＩＩの化合物から対応する塩化スルフォニルと
反応させることにより得られる。
【００２２】式ＩＩの沃素化合物は、例えば同類のｐ−
トルエンスルホン酸エステルに沃素カリを作用させて得
られる。Ｘ1がＮＨ2である式ＩＩの化合物は、例えばハ
ロゲン化物からフタルイミドカリを用いて得られる。
トルエンスルホン酸エステルに沃素カリを作用させて得
られる。Ｘ1がＮＨ2である式ＩＩの化合物は、例えばハ
ロゲン化物からフタルイミドカリを用いて得られる。
【００２３】ピペラジン誘導体ＩＩＩａは、主として公
知であり、例えばジ（２−クロロエチル）アミンをフェ
ニル環が置換された対応するアニリン誘導体と反応させ
て得られる。式ＩＩＩの化合物（Ｘ2およびＸ3が各々Ｘ
である）は、例えば式ａｌｋｙｌＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＡ
ｒ−ＣＨ2−ＣＯＯａｌｋｙｌのジエステルを還元して
式ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＡｒ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ
（ＩＩＩ、Ｘ2＝Ｘ3＝ＯＨ）とし、適宜次いでＳＯＣｌ
2またはＰＢｒ3と反応させて得られる。
知であり、例えばジ（２−クロロエチル）アミンをフェ
ニル環が置換された対応するアニリン誘導体と反応させ
て得られる。式ＩＩＩの化合物（Ｘ2およびＸ3が各々Ｘ
である）は、例えば式ａｌｋｙｌＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＡ
ｒ−ＣＨ2−ＣＯＯａｌｋｙｌのジエステルを還元して
式ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＡｒ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ
（ＩＩＩ、Ｘ2＝Ｘ3＝ＯＨ）とし、適宜次いでＳＯＣｌ
2またはＰＢｒ3と反応させて得られる。
【００２４】式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応は、ア
ミンのアルキル化に対して文献から公知である方法に従
って進行する。成分は溶媒無しで、適宜封管またはオー
トクレーブ中で互いに結合する。しかし、不活性溶媒の
存在下に化合物を反応させることもできる。適当な溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
炭化水素とか、アセトン、ブタノンなどのケトンとか、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノールなどのアルコールとか、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）またはジオキサンなどのエーテルとか、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンな
どのアミドとか、アセトニトリルなどのニトリルとか、
また適宜これらの溶媒の混合物または水との混合物が挙
げられる。
ミンのアルキル化に対して文献から公知である方法に従
って進行する。成分は溶媒無しで、適宜封管またはオー
トクレーブ中で互いに結合する。しかし、不活性溶媒の
存在下に化合物を反応させることもできる。適当な溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
炭化水素とか、アセトン、ブタノンなどのケトンとか、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノールなどのアルコールとか、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）またはジオキサンなどのエーテルとか、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンな
どのアミドとか、アセトニトリルなどのニトリルとか、
また適宜これらの溶媒の混合物または水との混合物が挙
げられる。
【００２５】例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属ヒドロキシド、カーボネート、ビカーボネート、ま
たは弱酸の好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカル
シウムといったアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
の酸結合剤の添加、またはトリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基、
または過剰の式ＩＩのアミン成分、または式ＩＩＩａの
ピペリジン誘導体の添加が好適である。用いられる条件
によって反応時間は２〜３分から１４日の間であり、反
応温度は約０〜１５０°で、通常は２０〜１３０°であ
る。
金属ヒドロキシド、カーボネート、ビカーボネート、ま
たは弱酸の好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカル
シウムといったアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
の酸結合剤の添加、またはトリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基、
または過剰の式ＩＩのアミン成分、または式ＩＩＩａの
ピペリジン誘導体の添加が好適である。用いられる条件
によって反応時間は２〜３分から１４日の間であり、反
応温度は約０〜１５０°で、通常は２０〜１３０°であ
る。
【００２６】更に、式Ｉの化合物を式ＩＶの化合物と式
Ｖの化合物とを反応させて得ることができる。
Ｖの化合物とを反応させて得ることができる。
【００２７】式ＩＶ特にＶの化合物は、いくつかの場合
公知であり、未知の化合物は公知化合物と同様に容易に
製造される。従って式ＩＶの化合物は、Ｘ1がＮＨ2であ
る式ＩＩの化合物とハロゲンが好ましくはクロルまたは
ブロムである１，２−ジハロエタンとの反応により容易
に製造される。また、Ｘ1がＣｌ、ＢｒまたはＩである
式ＩＩの化合物と式ＨＮ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2の２級
アミンとの反応により式ＩＶの化合物を得ることができ
る。
公知であり、未知の化合物は公知化合物と同様に容易に
製造される。従って式ＩＶの化合物は、Ｘ1がＮＨ2であ
る式ＩＩの化合物とハロゲンが好ましくはクロルまたは
ブロムである１，２−ジハロエタンとの反応により容易
に製造される。また、Ｘ1がＣｌ、ＢｒまたはＩである
式ＩＩの化合物と式ＨＮ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2の２級
アミンとの反応により式ＩＶの化合物を得ることができ
る。
【００２８】式Ｖの１級アミンは、アニリンから出発し
てそれ自体公知の芳香環への種々の求電子置換反応によ
り製造される。さらに、適当に置換されたニトロ化合物
を還元して式Ｖのアミンに変換できる。
てそれ自体公知の芳香環への種々の求電子置換反応によ
り製造される。さらに、適当に置換されたニトロ化合物
を還元して式Ｖのアミンに変換できる。
【００２９】式ＩＶおよびＶの化合物 の反応はアミン
のアルキル化に対して文献から公知である方法に従って
進行する。成分は溶媒無しで、適宜封管またはオートク
レーブ中、常圧または、窒素のような不活性ガスが圧力
を上げるため加えられた高圧において互いに結合する。
しかし、不活性溶媒の存在下に化合物を反応させること
もできる。適当な溶媒は、ＩＩおよびＩＩＩの反応に対
して前記したものである。また、反応混合物への酸結合
剤の添加は好ましい効果を有する。化合物ＩＩおよびＩ
ＩＩの反応に対して前記したのと同じ塩基が適してい
る。
のアルキル化に対して文献から公知である方法に従って
進行する。成分は溶媒無しで、適宜封管またはオートク
レーブ中、常圧または、窒素のような不活性ガスが圧力
を上げるため加えられた高圧において互いに結合する。
しかし、不活性溶媒の存在下に化合物を反応させること
もできる。適当な溶媒は、ＩＩおよびＩＩＩの反応に対
して前記したものである。また、反応混合物への酸結合
剤の添加は好ましい効果を有する。化合物ＩＩおよびＩ
ＩＩの反応に対して前記したのと同じ塩基が適してい
る。
【００３０】選択される反応条件によって、最適な反応
時間は２〜３分から１４日の間であり、反応温度は約０
〜１５０°で、通常は２０〜１３０°である。
時間は２〜３分から１４日の間であり、反応温度は約０
〜１５０°で、通常は２０〜１３０°である。
【００３１】式Ｉの塩基は、例えば当量の該塩基と酸と
をエタノールのような不活性溶媒中で反応させ、次いで
留去して酸会合付加塩に変換される。この反応に対し、
適当な酸は、特に生理学的に許容される塩を与えるもの
である。たとえば、硫酸、硝酸、塩酸または臭酸のよう
なハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、ス
ルファミン酸等の無機酸、さらに有機酸特に脂式、脂環
式、芳香族脂式、芳香族または複素環式モノ−または多
塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マ
ロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン
酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン
またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン
酸およびラウリル硫酸等が使用できる。生理学的に許容
されない塩、たとえばピクラートは、式Ｉの化合物の単
離および／または精製のために用いられる。
をエタノールのような不活性溶媒中で反応させ、次いで
留去して酸会合付加塩に変換される。この反応に対し、
適当な酸は、特に生理学的に許容される塩を与えるもの
である。たとえば、硫酸、硝酸、塩酸または臭酸のよう
なハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、ス
ルファミン酸等の無機酸、さらに有機酸特に脂式、脂環
式、芳香族脂式、芳香族または複素環式モノ−または多
塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マ
ロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン
酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン
またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン
酸およびラウリル硫酸等が使用できる。生理学的に許容
されない塩、たとえばピクラートは、式Ｉの化合物の単
離および／または精製のために用いられる。
【００３２】さらに本発明は、特に化学的手法によらな
い医薬製剤の製造に対する式Ｉの化合物および／または
それらの生理学的に許容される塩の使用に関する。この
場合、それらは少なくとも一つの固体、液体および／ま
たは半液体の賦形剤または補助剤と一緒にしたり、適宜
一つまたはそれ以上の活性化合物と組み合わせて適当な
投与形態にすることができる。
い医薬製剤の製造に対する式Ｉの化合物および／または
それらの生理学的に許容される塩の使用に関する。この
場合、それらは少なくとも一つの固体、液体および／ま
たは半液体の賦形剤または補助剤と一緒にしたり、適宜
一つまたはそれ以上の活性化合物と組み合わせて適当な
投与形態にすることができる。
【００３３】これらの製剤はヒトまたは動物の臨床にお
ける薬物として使用できる。適当な賦形剤は、経腸（た
とえば経口）非経腸または局所投与に適し、且つ本新規
化合物とは反応しない例えば、水、植物油、ベンジルア
ルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖ま
たはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクまたは石油ゼリー等の有機または無機化合
物である。経口投与には、特に錠剤、ピル剤、被覆錠
剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース
剤またはドロップ剤、直腸投与には坐剤、非経腸投与に
は溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤および、懸
濁剤、乳剤または埋め込み剤、局所投与には軟膏、クリ
ーム剤または粉剤が用いられる。本新規化合物はまた凍
結乾燥され、得られた凍結乾燥体はたとえば注射剤の製
造に用いられる。
ける薬物として使用できる。適当な賦形剤は、経腸（た
とえば経口）非経腸または局所投与に適し、且つ本新規
化合物とは反応しない例えば、水、植物油、ベンジルア
ルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖ま
たはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクまたは石油ゼリー等の有機または無機化合
物である。経口投与には、特に錠剤、ピル剤、被覆錠
剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース
剤またはドロップ剤、直腸投与には坐剤、非経腸投与に
は溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤および、懸
濁剤、乳剤または埋め込み剤、局所投与には軟膏、クリ
ーム剤または粉剤が用いられる。本新規化合物はまた凍
結乾燥され、得られた凍結乾燥体はたとえば注射剤の製
造に用いられる。
【００３４】該製剤は滅菌することができ、および／ま
たは滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳
化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味剤お
よび／または一つまたはそれ以上の活性化合物、例えば
一つまたはそれ以上のビタミン等の補助剤を含んでいて
もよい。
たは滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳
化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味剤お
よび／または一つまたはそれ以上の活性化合物、例えば
一つまたはそれ以上のビタミン等の補助剤を含んでいて
もよい。
【００３５】式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許
容される塩は、ヒトまたは動物での治療および疾病の抑
制に使用される。それらは緊張またはうつ状態および／
または精神病などの中枢神経系の障害および高血圧の治
療（例えばα−メチルドーパを用いて）による副作用の
治療に適している。本化合物は内分泌および産婦人科に
おいて、例えば先端巨大症、性腺機能低下症、二次的無
月経、月経前症候群、好ましくない産褥乳の治療、さら
に特に老人科における或る種のエルゴットアルカロイド
と類似して、脳障害（例えば、片頭痛）の予防および治
療、脳卒中や脳虚血といった脳梗塞(Apoplexia cerebr
i)の後遺症の抑制のために用いられる。
容される塩は、ヒトまたは動物での治療および疾病の抑
制に使用される。それらは緊張またはうつ状態および／
または精神病などの中枢神経系の障害および高血圧の治
療（例えばα−メチルドーパを用いて）による副作用の
治療に適している。本化合物は内分泌および産婦人科に
おいて、例えば先端巨大症、性腺機能低下症、二次的無
月経、月経前症候群、好ましくない産褥乳の治療、さら
に特に老人科における或る種のエルゴットアルカロイド
と類似して、脳障害（例えば、片頭痛）の予防および治
療、脳卒中や脳虚血といった脳梗塞(Apoplexia cerebr
i)の後遺症の抑制のために用いられる。
【００３６】これに関連して、本発明による物質は一般
に、公知で上市されている製剤（例えばブロモクリプチ
ンおよびジヒドロエルゴコルニン）と類似して、好まし
くは約０．２〜５００ｍｇ、特には０．２〜５０ｍｇの
単位用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．
００１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。低用量（単位用量
約０．２〜１ｍｇ、即ち約０．００１〜０．００５ｍｇ
／Ｋｇ体重）この場合特に抗片頭痛剤としての使用に適
し、他の適応には単位用量１０〜５０ｍｇが好ましい。
しかし、個々の患者に対する特定の用量はすべての種類
の因子、たとえば使用される特定の化合物の活性、患者
の年齢、体重、一般健康状態および性、食事、投与の時
間および経路、排泄率、薬剤の組み合わせおよび治療の
対象である特定の障害の重症度にもよる。経口投与が好
ましい。
に、公知で上市されている製剤（例えばブロモクリプチ
ンおよびジヒドロエルゴコルニン）と類似して、好まし
くは約０．２〜５００ｍｇ、特には０．２〜５０ｍｇの
単位用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．
００１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。低用量（単位用量
約０．２〜１ｍｇ、即ち約０．００１〜０．００５ｍｇ
／Ｋｇ体重）この場合特に抗片頭痛剤としての使用に適
し、他の適応には単位用量１０〜５０ｍｇが好ましい。
しかし、個々の患者に対する特定の用量はすべての種類
の因子、たとえば使用される特定の化合物の活性、患者
の年齢、体重、一般健康状態および性、食事、投与の時
間および経路、排泄率、薬剤の組み合わせおよび治療の
対象である特定の障害の重症度にもよる。経口投与が好
ましい。
【００３７】前記および後記の全ての温度は、摂氏（°
Ｃ）で示される。つぎの実施例で”通常の処理”が意味
するのは、即ち、水が加えられ、必要であれば混合物
は、最終生成物の組成によりｐＨ２〜１０に調節され、
酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出され、そして有
機層が芒硝で乾燥され、留去され、シリカゲルクロマト
グラフィおよび／または結晶化により精製される。
Ｃ）で示される。つぎの実施例で”通常の処理”が意味
するのは、即ち、水が加えられ、必要であれば混合物
は、最終生成物の組成によりｐＨ２〜１０に調節され、
酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出され、そして有
機層が芒硝で乾燥され、留去され、シリカゲルクロマト
グラフィおよび／または結晶化により精製される。
【００３８】
実施例１ アセトニトリル２００ｍｌ中の２．６ｇの３−（４−ク
ロロブチル）−５−シアノインドール（”Ａ”）および
１．７ｇの１−（４−シアノフェニル）ピペラジン（”
Ｂ”）の溶液を２０°で１２時間撹拌し、通常の処理を
して３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸塩、
ｍ．ｐ．２６２．５−２６３．５°、が得られる。
ロロブチル）−５−シアノインドール（”Ａ”）および
１．７ｇの１−（４−シアノフェニル）ピペラジン（”
Ｂ”）の溶液を２０°で１２時間撹拌し、通常の処理を
して３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸塩、
ｍ．ｐ．２６２．５−２６３．５°、が得られる。
【００３９】以下の化合物は同様にして得られる。”
Ａ”と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンとの反
応で３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸
塩、ｍ．ｐ．２４８−２４９°；３−（３−クロロプロ
ピル）−５−シアノインドールと”Ｂ”との反応で３−
［３−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−５−シアノインドール、ｍ．ｐ．２１
９−２２０°；”Ａ”と１−（２−シアノフェニル）ピ
ペラジンとの反応で３−［４−（４−（２−シアノフェ
ニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノイン
ドール塩酸塩、ｍ．ｐ．２３２°。
Ａ”と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンとの反
応で３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸
塩、ｍ．ｐ．２４８−２４９°；３−（３−クロロプロ
ピル）−５−シアノインドールと”Ｂ”との反応で３−
［３−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−５−シアノインドール、ｍ．ｐ．２１
９−２２０°；”Ａ”と１−（２−シアノフェニル）ピ
ペラジンとの反応で３−［４−（４−（２−シアノフェ
ニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノイン
ドール塩酸塩、ｍ．ｐ．２３２°。
【００４０】実施例２ アセトニトリル２００ｍｌ中の１０．８ｇの３−［４−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノブチル］−５
−シアノインドールおよび１当量の３−フルオロ−４−
シアノアニリンの溶液を室温で１２時間撹拌し、通常の
処理をして３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シア
ノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シア
ノインドール、ｍ．ｐ．１１７．５〜１１８．５°、が
得られる。
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノブチル］−５
−シアノインドールおよび１当量の３−フルオロ−４−
シアノアニリンの溶液を室温で１２時間撹拌し、通常の
処理をして３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シア
ノフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シア
ノインドール、ｍ．ｐ．１１７．５〜１１８．５°、が
得られる。
【００４１】次の例は医薬製剤に関するものである。
【００４２】例Ａ：注射バイアル剤 式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇを
２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された二回蒸留水３リ
ットル溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに分注
し、ついで無菌下に凍結乾燥し、バイアルを無菌的に封
をする。各注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有
する。
２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された二回蒸留水３リ
ットル溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに分注
し、ついで無菌下に凍結乾燥し、バイアルを無菌的に封
をする。各注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有
する。
【００４３】例Ｂ： 座剤 式Ｉの活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよび
ココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型に
ながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を
含有する。
ココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型に
ながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を
含有する。
【００４４】例Ｃ：溶液剤 式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．
３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよ
び塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍ
ｌに溶かす。該溶液はｐＨ６．８且つ１リットルとさ
れ、放射線により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたち
にて使用される。
３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよ
び塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍ
ｌに溶かす。該溶液はｐＨ６．８且つ１リットルとさ
れ、放射線により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたち
にて使用される。
【００４５】例Ｄ：軟膏剤 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌下に石油ゼリー９
９．５ｇと混合する。
９．５ｇと混合する。
【００４６】例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性化合物１Ｋｇ、ラクトース４Ｋｇ、ポテトス
ターチ１．２Ｋｇ、タルク０．２Ｋｇおよびステアリン
酸マグネシウム０．１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮
し、各錠剤が１０ｍの活性化合物を含有するように錠剤
とする。
ターチ１．２Ｋｇ、タルク０．２Ｋｇおよびステアリン
酸マグネシウム０．１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮
し、各錠剤が１０ｍの活性化合物を含有するように錠剤
とする。
【００４７】例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様にして、錠剤は圧縮され、ついでショ糖、ポ
テトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料からな
るコーティング剤で通常の方法により被覆される。
テトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料からな
るコーティング剤で通常の方法により被覆される。
【００４８】例Ｇ：カプセル剤 式Ｉの活性化合物２Ｋｇを、通常の方法で各カプセルが
２０ｍｇの活性化合物を含有するようにハードゼラチン
カプセルに充填する。
２０ｍｇの活性化合物を含有するようにハードゼラチン
カプセルに充填する。
【００４９】例Ｈ：アンプル剤 二回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１Ｋｇの
溶液はろ過滅菌され、アンプルに分注され、無菌下に凍
結乾燥され、アンプルは無菌的に封管される。各アンプ
ルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。
溶液はろ過滅菌され、アンプルに分注され、無菌下に凍
結乾燥され、アンプルは無菌的に封管される。各アンプ
ルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。
フロントページの続き (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヘニング・ベットヒャー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 カール−ウルリッヒ・ビューリング ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ハルトムート・グライナー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ゲルト・バルトツィク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クリストフ・ザイフリート ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、ＡｒはＣＮおよび／またはＦにより単置換また
は二置換されているフェニル基を表わし、ＱはＣnＨ2n
を表わし、およびｎは３または４を表わす］で示される
化合物及びそれらの酸付加塩であって、但し３−［４−
（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）
ブチル］−５−シアノインドールおよび３−［４−（４
−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチ
ル］−５−シアノインドールがこれらの塩を除いて除外
されている、前記化合物およびそれらの酸付加塩。 - 【請求項２】ａ）３−［４−（４−（４−シアノフェニ
ル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインド
ール； ｂ）３−［４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−５−シアノインドール； ｃ）３−［４−（４−（２−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｄ）３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シアノフェ
ニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノイン
ドール および上記化合物の酸付加塩である請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の３−［４−（４−（４
−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−
５−シアノインドール塩酸塩。 - 【請求項４】 請求項１に記載の式１で示される化合物
およびそれらの酸付加塩の製造方法であって、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｘ1はＸまたはＮＨ2であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨまたはＯＨの反応性修飾官能基であり、および
Ｑは前記と同じ意味を有する］で示される化合物を、式
ＩＩＩ： Ｘ2−ＣＨ2−ＣＨ2ＮＡｒ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ3 ＩＩＩ ［式中、Ｘ2およびＸ3は同一または異なっていてよく、
Ｘ1がＮＨ2であるならば、各々はＸであるか、もしくは
一緒になってＮＨであり、およびＡｒは前記と同じ意味
を有する］で示される化合物と反応させるか、または式
ＩＶ： 【化３】 ［式中、ＸおよびＱは前記と同じ意味を有する］で示さ
れる化合物を、式Ｖ ： Ａｒ−ＮＨ2 Ｖ ［式中、Ａｒは前記と同じ意味を有する］で示される化
合物と反応させるかまたは、得られた式Ｉで示される塩
基を酸と処理することによりその酸付加塩のひとつに変
換させることを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項５】 ５−ヒドロキシトリプタミンのアゴニス
トおよび拮抗剤としての請求項１に記載の式１で示され
る化合物および／またはそれらの生理学的に許容される
酸付加塩の少なくとも１種を含有する医薬。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
の少なくとも一つおよび／またはその生理学的に許容さ
れる酸付加塩の一つを含有することを特徴とする医薬製
剤。 - 【請求項７】ａ）３−［４−（４−（４−シアノフェニ
ル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインド
ール； ｂ）３−［３−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−５−シアノインドール； ｃ）３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール、メタ
ンスルホネート； ｄ）３−［４−（４−（２−シアノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール； ｅ）３−［４−（４−（３−フルオロ−４−シアノフェ
ニル）−１−ピペラジニル）ブチル］−５−シアノイン
ドール； ｆ）３−［４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−シアノインドール塩酸塩 からなる群から選ばれた少なくともひとつの化合物を含
有する請求項６に記載の医薬製剤。 - 【請求項８】 医薬製剤の製造方法であって、請求項１
に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理
学的に許容される酸付加塩のひとつが、少なくとも一つ
の固体、液体または半液体の賦形剤または補助剤と一緒
になって適切な投与形態にされることを特徴とする、前
記製造方法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
および／またはそれらの生理学的に許容される酸付加塩
の薬物の製造のための使用。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合
物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の疾
病抑制における使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19512639A DE19512639A1 (de) | 1995-04-05 | 1995-04-05 | Benzonitrile und -fluoride |
| DE19512639.4 | 1995-04-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09151174A true JPH09151174A (ja) | 1997-06-10 |
| JP3834098B2 JP3834098B2 (ja) | 2006-10-18 |
Family
ID=7758788
Family Applications (1)
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