PL183147B1 - 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol, sposób jego wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol, sposób jego wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183147B1
PL183147B1 PL96313632A PL31363296A PL183147B1 PL 183147 B1 PL183147 B1 PL 183147B1 PL 96313632 A PL96313632 A PL 96313632A PL 31363296 A PL31363296 A PL 31363296A PL 183147 B1 PL183147 B1 PL 183147B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
cyanoindole
butyl
Prior art date
Application number
PL96313632A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313632A1 (en
Inventor
Henning Böttcher
Karl Ulrich Bühring
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL313632A1 publication Critical patent/PL313632A1/xx
Publication of PL183147B1 publication Critical patent/PL183147B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

1. 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazyny- lo-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 oraz jego sole addycyjne z kwasami. W z ó r 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków, oraz preparat farmaceutyczny.
Nowym według wynalazku jest 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1.
Podobne związki są znane z opisów EP 0 496 222. Najbliższym związkiem, znanym z tego stanu techniki jest 3-[4-(4-(2-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków;
Stwierdzono, że związek o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują wobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne. I tak wykazują one zwłaszcza działania na ośrodkowy układ nerwowy, przede wszystkim działania Ś-HT^-agonistyczne i działania hamujące ponowny wychwyt -5-HT. Hamują one wiązanie się znakowanych trytem ligandów serotoniny przy receptorach odnoszących się do hipokampa (Cossery i współpracownicy, Europen J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155). Poza tym występują zmiany nagromadzania się DOPA w ciele prążkowanym i nagromadzania się 5-HTp w N. raphe (Seyfried i współpracownicy, Europen J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Ponadto występują działania przeciwbólowe i obniżające ciśnienie tętnicze krwi; i tak u cewnikowanych, samoistnie hipertonicznych szczurów w czuwaniu (Stamm SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; metoda porównaj Weeks i Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648) obniża się bezpośrednio mierzone ciśnienie tętnicze krwi po doustnym podaniu tych związków. Tak samo nadają się one do zapobiegania i do zwalczania następstw przebiegu zawału mózgowego (Apoplexia cerebri), takich jak udar mózgu i niedokrwienie mózgowe, oraz do leczenia pozapiramidowo-ruchowych działań ubocznych środków neuroleptycznych i choroby Parkinsona.
183 147
Związek o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą przeto być stosowane jako lecznicze substancje czynne w środkach anksjolitycznych, przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych, neuroleptycznych i/lub w środkach przeciw nadciśnieniu tętniczemu, a także jako związki pośrednie do wytwarzania innych substancji czynnych leków.
Lek o wzorze 1 oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako substancje agonistyczne i antagonistyczne wobec 5-hydroksytryptaminy.
Nowe środki farmaceutyczne, zawierające znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniają się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawierają nowy związek o wzorze 1 lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Korzystnym jest nadto chlorowodorek 3-[4-(4-(4-fluorofenylo)-piperazynylo-1)-butylo] -5 -cyj anoindolu.
Sposób wytwarzania 3 - [4-(4-(4-cyj anofenylo}-piperazynylo-1 )-butylo] -5 -cyj anoindolu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym X1 oznacza X lub NH3, X oznacza Cl, Br, I, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształcona grupę -OH, a Q oznacza grupę -(C^ą-, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X2 i X3 mogą być jednakowe lub różne i, gdy χ1 stanowi grupę-NH2, każdy z tych symboli oznacza X, w innym zaś przypadku razem tworzą one grupę NH, a Ar oznacza 4-cyjanofenyl, albo że związek o wzorze 4, w którym X i Q mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, albo że otrzymany 3-[4-(4-(4-cyjai^(^^^^^i^(^)-^]^i^i^i^i^iaz^i^;^^(^-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jego soli addycyjnych z kwasami.
Związki o wzorze 1, a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano-w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thime-Verlag, Stuttgart; ale zwłaszcza w opisie DE 4101686), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty te można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związku o wzorze 1. Korzystnie związek o wzorze 1 otrzymuje się w ten sposób, że związki o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3.
W związkach o wzorze 2 symbolem X1 jest korzystnie X; odpowiednio do tego w związkach o wzorze 3 symbole X2 i X3 korzystnie tworzą razem grupę NH. Symbolem X jest korzystnie Cl lub Br; może on jednak oznaczać też I, OH lub reaktywnie przekształconą grupę -OH, taką jak grupa alkilosulfonyloksylowa o 1-6 atomach węgla (korzystnie grupa metylosulfonyloksylowa) lub grupa arylosulfonyloksylowa o 6-10 atomach węgla (korzystnie grupa fenylo- lub p-tolilolosulfonyloksylowa).
Zgodnie z tym związki o wzorze 1 otrzymuje się zwłaszcza na drodze reakcji związków o wzorze 2, w którym X1 oznace Cl lub Br, z pochodnymi piperazyny o wzorze 3, w którym X2 i X3 razem tworzą grupę NH (następnie zwanymi jako związki o umownym wzorze cząsteczkowym 3a).
Związki o wzorach 2, a zwłaszcza 3 są po części znane; te nie znane związki o wzorach 2 i 3 można łatwo wytwarzać analogicznie do związków znanych.
Związki o wzorze 2, w którym X1 oznacza OH, są otrzymywane np. droga redukcji odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich estrów. Traktowanie chlorkiem tionylu, bromowodorem, trójchlokiem fosforu lub podobnymi chlorowcozwiązkami daje odpowiednie związki o wzorze 2, w którym X1 oznacza Cl lub Br. Odpowiednie związki sulfonyloksylowe są otrzymywane ze związków o wzorze 2, w którym X1 oznacza OH, na drodze reakcji z odpowiednimi chlorkami kwasów sulfonowych.
183 147
Związki jodowe o wzorze 2 są otrzymywane np. na drodze oddziaływania jodku potasowego na należyty ester kwasu p-toluenosulfonowego. Związki o wzorze 2, w którym X1 oznacza NH2, można wytwarzać np. za pomocą ftalimidku potasowego z tych halogenków.
Pochodne piperazyny o wzorze 3 są po większej części znane i np. otrzymane drogą reakcji dwu-(2-chloroetylo)-aminy z odpowiednią, w pierścieniu fenylowym podstawioną pochodną aniliny. Związki o wzorze 3 (każdy z symboli X2 i X3 stanowi X) można wytwarzać np. drogą redukcji dwuestrów o wzorze alkilOOC-CH2-NAr-CH2-COOalkil do związków o wzorze HO-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2-OH (tj. o wzorze 3, w którym X2=X3=OH) i ewentualnie następnej reakcji z SOC^ bądź z PBr3.
Reakcja związków o wzorze 2 i 3 zachodzi według metod, jakie są znane z literatury fachowej dla alkilowania amin. Można bez obecności rozpuszczalnika stapiać składniki ze sobą, ewentualnie w zamkniętej rurze lub w autoklawie. Możliwe jest jednak tez poddawanie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się np. węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony, takie jak aceton, butanon; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery, takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle, takie jak acetonitryl, ewentualnie też wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników lub mieszaniny z wodą. Dodatek środka wiążącego kwas, przykładowo wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu litowca lub wapniowca albo innej soli słabego kwasu i litowca bądź wapniowca, korzystnie potasu, sodu lub wapnia, albo dodatek organicznej zasady, takiej jak trójetyloamina, dwumetyloanilina, pirydyna lub chinolina lub nadmiar składnika aminowego o wzorze 2, bądź pochodnej piperazynowej o umownym wzorze cząsteczkowym 3a, może wpływać korzystnie na reakcję. Reakcja trwa, w zależności od zastosowania warunków, od kilku minut do 14 dni i prowadzi się ją w temperaturze około 0-150°C, zwykle w temperaturze 20-130°C.
Ponadto możliwe jest otrzymanie związku o wzorze 1 w ten sposób, że związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5.
Związki o wzorach 4, a zwłaszcza 5 są po części znane; te nie znane związki łatwo można wytwarzać analogicznie do związków znanych. I tak można związki o wzorze 4 łatwo wytwarzać na drodze reakcji związków o wzorze 2, w którym X1 oznacza NH2, z 1,2-dwuchlorowcoetanem, przy czym chlorowiec korzystnie stanowi chlor lub brom. Również możliwe jest otrzymanie związków o wzorze 4 na drodze reakcji związków o wzorze 2, w którym X1 oznacza Cl, Br lub I, z drugorzędowymi aminami o wzorze HN(CH2-CH2-X)2.
Pierwszorzędowe aminy o wzorze 5 można z wyjściowych anilin wytwarzać drogą różnych, właściwie znanych możliwości elektrofilowego podstawienia związków aromatycznych. Nadto możliwe jest przeprowadzanie odpowiednio podstawionych nitrozwiązków drogą redukcji w aminy o wzorze 5.
Reakcja związków o wzorze 4 i 5 zachodzi według metod, jakie są znane z literatury fachowej dla alkilowania amin. Można bez obecności rozpuszczalnika stapiać składniki ze sobą, ewentualnie w zamkniętej rurze lub w autoklawie, pod ciśnieniem normalnym lub pod ciśnieniem podwyższonym, przy czym w celu podwyższenia ciśnienia doprowadza się gaz obojętny, taki jak np. N2. Możliwe jest jednak tez poddawanie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się np. rozpuszczalniki podane poprzednio przy omawianiu reakcji związków o wzorach 2 i 3. Dodatek środka wiążącego kwas do mieszaniny reakcyjnej może wpływać korzystnie na reakcję. W rachubę wchodzą takie same zasady, jakie poprzednio podano przy omawianiu reakcji związków o wzorze 2 i 3.
Reakcja trwa optymalnie, w zależności od zastosowanych warunków, od kilku minut do 14 dni i prowadzi się ją w temperaturze około 0-150°C, zwykle w temperaturze 20-130°C.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowaną sól addycyjną z kwasem, przykładowo na drodze reakcji równoważnikowych ilości zasady i kwasu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. etanolu, i następnego odparowania. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy, dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak
183 147 można zastosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metanolub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfono.wy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związku o wzorze 1.
Zgodnie z wynalazkiem związek o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. Można je razem z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzić przy tym w odpowiednią postać dawkowania.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do dojelitowego stosowania służą zwłaszcza tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implanty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preapratów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub jedna lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedna lub więcej witamin.
Związek o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ciała ludzkiego lub zwierzęcego i w przypadku zwalczania chorób. Nadają się one do zwalczania schorzeń środkowego układu nerwowego, takich jak stany napięcia, depresje i/lub psychozy i działań ubocznych w przypadku leczenia nadciśnienia (np. za pomocą środka o nazwie α-Methyldopa). Nadto związki te mogą znaleźć zastosowanie w endokrynologii i ginekologii, np. do terapii akromegalii, hipogonadyzmu, amenorei wtórnej, syndromu przedmiesiączkowego, niepożądanej laktacji połogowej, nadto do profilaktyki i terapii zaburzeń mózgowych (np. migreny), w szczególności w geriatrii, podobnie jak pewne alkaloidy sporyszu i do zwalczania następstw przebiegu zawału mózgowego (Apoplexia cerebri), taki jak udar mózgu i niedokrwienie mózgowe.
Substancje według wynalazku stosuje się przy tym z reguły analogicznie do znanych, dostępnych w handlu preparatów (jak Bromocriptin, Dihydroergocomin), korzystnie w dawkach około 0,2-500 mg, zwłaszcza' -0,2-50 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,001-10 mg/kg wagi ciała. Niskie dawkowanie (około 0,2-1 mg na jednostkę dawkowania; około 0,001-0,005 mg/kg wagi ciała) przy tym wchodzi zwłaszcza w rarchubę dla stosowania jako środka przeciwmigrenowego; dla pozostałych wskazań preferowanymi są dawkowania rzędu 10-50 mg na jednostkę dawkowania. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
1&3147
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę i w razie potrzeby, zależnie od budowy produktu końcowego, nastawia się odczyn na wartość pH=2-10, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczna suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się droga chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji.
Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Roztwór 2,6 g 3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindolu (związku „A”) i 1,7 g 1-(4-cyjanofenylo)-piperazyny (związku „B”) w 200 ml acetonitrylu miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze 20°C i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując chlorowodorek 3-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindolu o tt. 262,5-263,5°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład II. Fiolki do wstrzykiwań.
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład III. Czopki.
Mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład IV. Roztwór.
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje droga naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład V. Maść.
500 mg subnstancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład VI. Tabletki.
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 14 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład VII. Drażetki.
Analogicznie do przykładu VI wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powlokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład VIII. Kapsułki.
Twarde kaspułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Ampułki.
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zwiera 10 mg substancji czynnej.
183 147
Wzór 1
Wzór 2 x2-CH2-CH2NA1--CH2-CH2 -X3
Wzór 3
Wzór 4
A1--NH2
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.·
Cena 2,00 zł.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynyło-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 oraz jego sole addycyjne z kwasami.
2. Sposób wytwarzania 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindolu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X1 oznacza X lub NH2, X oznacza Cl, Br, I, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę -OH, a Q oznacza grupę -(C^^-, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X2 i X3 mogą być jednakowe lub różne i, gdy X1 stanowi grupę-NH2, każdy z tych symboli oznacza X, w innym zaś przypadku razem tworzą one grupę NH, a Ar oznacza 4-cyjanofeny1, albo że związek o wzorze 4, w którym X i Q mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, albo że otrzymany 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piper£azynylo-l)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jego soli addycyjnych z kwasami.
3. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol o wzorze 1 lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
PL96313632A 1995-04-05 1996-04-04 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol, sposób jego wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL183147B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19512639A DE19512639A1 (de) 1995-04-05 1995-04-05 Benzonitrile und -fluoride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313632A1 PL313632A1 (en) 1996-10-14
PL183147B1 true PL183147B1 (pl) 2002-05-31

Family

ID=7758788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96313632A PL183147B1 (pl) 1995-04-05 1996-04-04 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol, sposób jego wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6310068B1 (pl)
EP (1) EP0736525B1 (pl)
JP (1) JP3834098B2 (pl)
KR (1) KR100437751B1 (pl)
CN (1) CN1072209C (pl)
AR (1) AR002982A1 (pl)
AT (1) ATE194595T1 (pl)
AU (1) AU709708B2 (pl)
BR (1) BR9601275A (pl)
CA (1) CA2173418C (pl)
CO (1) CO4700469A1 (pl)
CY (1) CY2242B1 (pl)
CZ (1) CZ289449B6 (pl)
DE (2) DE19512639A1 (pl)
DK (1) DK0736525T3 (pl)
ES (1) ES2150039T3 (pl)
GR (1) GR3034514T3 (pl)
HU (1) HUP9600876A3 (pl)
NO (1) NO305903B1 (pl)
PL (1) PL183147B1 (pl)
PT (1) PT736525E (pl)
RU (1) RU2168508C2 (pl)
SI (1) SI0736525T1 (pl)
SK (1) SK281457B6 (pl)
TR (1) TR199600286A2 (pl)
TW (1) TW323279B (pl)
UA (1) UA45325C2 (pl)
ZA (1) ZA962768B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004229A1 (es) * 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
JP2002534411A (ja) * 1999-01-07 2002-10-15 ワイス 鬱病の処置のためのアリールピペラジニル−シクロヘキシルインドール誘導体
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
BR0115296A (pt) * 2000-11-14 2003-09-02 Merck Patent Ges Mit Beschonkt Uso de inibidores de recaptação de sorotonina e agonistas de 5ht1a combinados
UA76130C2 (en) 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ES2393900T3 (es) * 2001-12-03 2012-12-28 Bayer Healthcare Llc Compuestos de aril-urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos
US20030207872A1 (en) * 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
CN102875538A (zh) * 2012-10-16 2013-01-16 北京诚创思达医药科技有限公司 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
CA3077383A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
US3468882A (en) 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
DE2138865A1 (de) 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8830312D0 (en) 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR960037675A (ko) 1996-11-19
KR100437751B1 (ko) 2004-08-25
CA2173418C (en) 2007-06-12
TR199600286A2 (tr) 1997-03-21
RU2168508C2 (ru) 2001-06-10
AU5040896A (en) 1996-10-17
CY2242B1 (en) 2003-07-04
CO4700469A1 (es) 1998-12-29
CN1072209C (zh) 2001-10-03
NO305903B1 (no) 1999-08-16
JP3834098B2 (ja) 2006-10-18
CZ289449B6 (cs) 2002-01-16
AR002982A1 (es) 1998-05-27
DE19512639A1 (de) 1996-10-10
NO961346D0 (no) 1996-04-02
JPH09151174A (ja) 1997-06-10
EP0736525B1 (de) 2000-07-12
PL313632A1 (en) 1996-10-14
CZ96496A3 (en) 1996-10-16
CN1137036A (zh) 1996-12-04
SI0736525T1 (en) 2001-02-28
AU709708B2 (en) 1999-09-02
UA45325C2 (uk) 2002-04-15
US6310068B1 (en) 2001-10-30
DK0736525T3 (da) 2000-10-30
GR3034514T3 (en) 2000-12-29
PT736525E (pt) 2000-12-29
NO961346L (no) 1996-10-07
HUP9600876A3 (en) 2000-04-28
ES2150039T3 (es) 2000-11-16
ATE194595T1 (de) 2000-07-15
HUP9600876A2 (hu) 1998-09-28
SK281457B6 (sk) 2001-03-12
BR9601275A (pt) 1998-01-13
TW323279B (pl) 1997-12-21
HU9600876D0 (en) 1996-05-28
SK40396A3 (en) 1996-11-06
CA2173418A1 (en) 1996-10-06
ZA962768B (en) 1996-11-13
EP0736525A1 (de) 1996-10-09
DE59605568D1 (de) 2000-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183147B1 (pl) 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol, sposób jego wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
KR100341190B1 (ko) 피페리딘및피페라진
EP0707007B1 (en) (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane as CNS active agent
US5723614A (en) Benzofurans
JP3294961B2 (ja) 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
US5670511A (en) Indolepiperidine derivatives
CZ292210B6 (cs) Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HU220061B (hu) Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
OA12735A (en) Salts forms of E-2-methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-YL)-allyl)-acetamide, its preparation ant its use against cancer.
HU214578B (hu) Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
SK9232001A3 (en) Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
CA2128380C (en) 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
KR19990081970A (ko) 중추신경계에 작용하는 약물로서 사용되는 1-피라졸-3-일-에틸-4-인돌-3-일-피페리딘
HU199835B (en) Process for producing benzoquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
ES2220537T3 (es) Alcoholes de piperidina.
PL185141B1 (pl) Nowe pochodne piperydynylometylooksazolidynonu-2 i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania
HU196993B (en) Process for producing hydroxy-indole esters and pharmaceuticals comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060404