PL183375B1

PL183375B1 - Pochodne 10,11-metanodibenzosuberanu, sposób wytwarzania pochodnych 10,11-metanodibenzosuberanu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 10,11-metanodibenzosuberanu

Info

Publication number: PL183375B1
Application number: PL94311164A
Authority: PL
Inventors: Jurg R. Pfister; Doris L. Slate
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1993-04-19
Filing date: 1994-04-13
Publication date: 2002-06-28
Also published as: CN1235826A; KR100248591B1; JP3020607B2; JPH08509223A; CZ287273B6; ATE172194T1; US5874434A; CN1119149C; DE69413958D1; CA2160881C; NO954161D0; NZ265547A; UA42720C2; ES2121603T3; HU211682A9; EP0866063A1; HU227824B1; CN1045204C; FI954979A; EP0695293A1

Abstract

1 Pochodne 10, 11-m etanodibenzosuberanu przedstaw ione w zorem Wzór I w którym A o zn acza-C H 2-C H R 3-C H 2-. gdzie Ra o znacza O H . lu b n iz sz a grupe acy lo k sy lo w a o w zorze -O -C (= O )R'. gdzie R 'o z n a cz a cykliczny, prostolancuchow y lub rozgaleziony jedn o w arto scio w y rodnik alkilow y zaw ierajacy 1-6 atom ów w egla, albo -C H 2-C H R 3-C H R b-C H 2-, g d zie jeden z podstaw ników Ra i R b oznacza grupe O H lub nizs z a grupe acy lo k sy lo w a o w zorze -O -C (= O )R ' oznacza cykliczny, p rostolancu- chow y lub rozgaleziony jedn o w arto scio w y rodnik alkilow y zaw ierajacy 1-6 atom ów w egla, a drugi o znacza H. R 1 oznacza H. F. Cl lub Br. R2 oznacza H. F, Cl lub Br. oraz R3 oznacza chinolil lub benzofurazanyl, lub je g o farm aceutycznie dopuszczalne sole 9 K om pozycja farm aceutyczna zaw ierajaca substancje ak ty w n a i substancje dodatkow e takie ja k farm aceutycznie dopuszczalne zaro b - ki lub nosniki, z n a m ie n n a ty m , ze ja k o substancje aktyw na zaw iera 0.005-95% pochodnej 10.11-m etanodibenzosuberanu o w zorze I … PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są farmaceutycznie czynne związki pochodne 10,11-metanodibenzosuberanu, użyteczne przykładowo w leczeniu raka, w szczególności do zwiększania skuteczności istniejących środków stosowanych w chemioterapii raka oraz do leczenia oporności wielolekowej. Wynalazek dotyczy w szczególności serii pochodnych 10,11-metanodibenzosuberanu.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania pochodnych 10,11-metanodibenzosuberanu oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 10,11-metanodibenzosuberanu.

STAN TECHNIKI

Jednym z problemów napotykanych w chemioterapii raka jest rozwijanie się oporności na stosowane programy leczenia. W nowotworach początkowo reagujących dobrze na dany lek lub

183 375 leki, często wytwarza się tolerancja na lek (i). Ten stan chorobowy, zwany często opornościąwielolekową jest omówiony bardziej szczegółowo w artykule Kuzmich i Tew „Detoxification Mcchanism and Tumour Celi Resistance to Anticancer Drugs”, zwłaszcza w rozdziale VII „The Multidrug-Resistant Phenotype (NDR), w Medical Research Reviews, vol. 11, Nr 2, 185-217, zwłaszcza 208-213 (1991) oraz w artykule Georges, Sharom i Ling, „Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Canccr Chemotherapy, w Advances in Pharmacology, vol. 21, 185-220 (1990).

Niektóre środki biologiczne czynne, zwane środkami zwiększającymi wrażliwość na chemioterapeutyki lub środkami potencjującymi, były sugerowane jako środki modyfikujące oporność do leczenia oporności wielolekowej, ale ich wadą były różne niekorzystne właściwości. Należą do nich przykładowo werapamil (bloker kanału wapniowego obniżający ciśnienie krwi, który okazał się także skuteczny in vitro w leczeniu opornej malarii), steroidy, trifluoperazyna (środek działający na OUN), windolina i rezerpina (bloker a-2 działający na OUN). Zatem istnieje ciągłe zapotrzebowanie na środki czynne do leczenia, to jest do odwracania, hamowania i/lub zapobiegania oporności wielolekowej, korzystnie o minimalnych działaniach ubocznych lub pozbawione działań ubocznych.

Środki zwiększające wrażliwość na chemioterapeutyki oddziałująna glikoproteinę P, pompę powodującą odpływ leków, występującą w błonach komórkowych, zwłaszcza w błonach opornych wielolekowo komórek nowotworowych, komórek przewodu żołądkowo-jelitowego oraz komórek śródbłonka, tworzących barierę krew/mózg. Przez blokowanie tej pompy środki zwiększające wrażliwość na chemioterapeutyki hamują odpływ leków chemioterapeutycznych z komórek nowotworowych i mogą zwiększać przenikanie składników odżywczych lub środków czynnych poprzez przewód żołądkowo-j elito wy oraz przenikanie środków czynnych poprzez barierę krew/mózg.

W patencie USA Nr 5112817 Fukazawa i współpr. ujawniają pewne pochodne chinoliny, użyteczne jako potencjatory leków przeciwnowotworowych, przeznaczone do leczenia oporności wielolekowej. Jednym z potencjalnie obiecujących środków czynnych ujawnionych w tym opisie jest MS-073, który ma następującą strukturę

o

015

MS-703

Jakkolwiek MS-073 charakteryzował się w testach in vitro wysoką aktywnością to stwierdzono, że ma on słabąbiodostępność doustną i stwarza problemy z trwałością w roztworze. Okazało się, że inne związki z tej serii, takie jak bifenylometylokarbonylowa pochodna MS-209, posiadająwiększątrwałość i biodostępność doustną ale kosztem wyższych efektywnych dawek. Zatem istnieje problem dostarczenia potencjatora leku przeciwnowotworowego, mającego czynność MS-073 przy dobrej biodostępności doustnej i trwałości.

Celem niniejszego wynalazku jest rozwiązanie tego problemu.

183 375

PODSUMOWANIE WYNALAZKU

Przedmiotem wynalazku są pochodne 10,11 -metanodibenzosuberanu, to jest związki o wzorze I

A 'o

R3

Wzórl w którym:

A oznacza -CH₂-CHR^a-CH,-, gdzie R^a oznacza OH, lub niższą grupę acyloksylowąo wzorze -O-C(=O)R', gdzie R' oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, albo -CH2-CHR^a-CHR^b-CH2-, gdzie jeden z podstawników R^a i R^b oznacza grupę OH lub niższą grupę acyloksylową o wzorze -O-C(=O)R' gdzie R' oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, a drugi oznacza H;

R¹ oznacza H, F, Cl lub Br;

R² oznacza H, F, Cl lub Br; oraz

R³ oznacza chinolil lub benzofurazanyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie R³ oznacza 5-chinolil.

Korzystnie R^a lub R^b oznacza OH.

Korzystnie A oznacza -CH₂-CHR^a-CH₂-, gdzie R^a oznacza OH. Korzystnym związkiem jest pochodna 10,11-metanodibenzosuberanu przedstawiona poniższym wzorem, lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól:

o

183 375

Korzystnym związkiem według wynalazku jest również pochodna 10,11-metanodibenzosuberanu przedstawiona wzorem:

oraz pochodna 10,11-metanodibenzosuberanu przedstawiona wzorem:

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnym związkiem jest (2S)-anty-5-{3-[4-(10,ll-difluorometanodinbenzosuber-5-ylo)-piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy}-chinolina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca substancję aktywną i substancje dodatkowe takie jak farmaceutycznie dopuszczalne zarobki lub nośniki, charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera 0,005-95% wyżej przedstawionej pochodnej 10,11-metanodibenzosuberanu o wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Sposób otrzymywania pochodnej 10,11-metanodibenzosuberanu przedstawionej wzorem I, według wynalazku polega na tym, że:

a) kondensuje się związek o wzorze 4

183 375

ze związkiem o wzorze 8

otrzymując związek o wzorze I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, przy czym R¹, R², R³mają wyżej podane znaczenie, n wynosi 1 lub 2;

b) kondensuje się epoksyd o wzorze 10

’ · 3 ze związkiem o wzorze R -OH, otrzymując związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zgodnie z poniższym schematem reakcji:

Wzórl

183 375 gdzie R¹, R² oraz R³ mają wyżej podane znaczenia;

c) związek o wzorze I, w którym R^a lub R^b oznacza OH, poddąje się reakcji z niższym halogenkiem acylowym o wzorze R'-C(O)-X, w którym R' oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, a X oznacza chlorowiec, otrzymując związek o wzorze I, w którym R¹, R², R³ mająpowyższe znaczenia, a R^alub R^b oznaczaj ąniższy acyloksyl o wzorze -O-C(=O)-R', w którym R' ma podane wyżej znaczenie;

d) kontaktuje się związek o wzorze I z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem, otrzymując odpowiednią kwasową sól addycyjną; lub

e) kontaktuje się kwasową sól addycyjną związku o wzorze I z zasadą otrzymując odpowiednią wolną zasadę o wzorze I.

Korzystnie w etapie (a) l-(5-chinoliloksy)-2,3-epoksypropan kondensuje się z 1(10,1 l)-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną otrzymując 5-(3-[4-( 10,11-difłuorometanodibenzosuber-5-ylo) piperazyn-1 -ylo]-2-hydroksypropoksy)chinolinę.

Korzystnie 5-(3-[4-(10,11 -difluoro-metanodibenzosuber-5-ylo) piperazyn-1 -ylo]-2-hydroksypropoksyjchinolinę wydziela się w postaci izomeru (2R)-anty.

W korzystnej postaci przedmiotem wynalazku są niektóre ze związków o wzorze I, a w szczególności ich pojedyncze izomery, zwłaszcza związek w którym A oznacza grupę -CH₂-CHR^a-CH₂-, gdzie R^a oznacza OH, R¹ oznacza F, R² oznacza F, a R³ oznacza chinolil. Najbardziej korzystnie jest to izomer (2R)-anty.

Pochodne 10,11-metanodibenzosuberanu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą być zastosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, w ilości efektywnej terapeutycznie do potencjowania efektywności podawanego łącznie środka do chemioterapii nowotworów.

Przykładami takich środków do chemioterapii nowotworów są antymetabolity jak 6-merkaptopuryna, 5-fluorouracyl, aarabinozyd cytozyny oraz pochodne i metabolity tych środków.

Innymi środkami do chemioterapii nowotworów są antyfolaty, takie jak metotreksat, lub środki pochodzące z produktów naturalnych, przykładowo otrzymane z alkaloidów różanecznika, takie jak winblastyna, winkrystyna i kolchicyna; adriamycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, tenipozyd łub etopozyd.

Do takich środków do chemioterapii nowotworów należą również platynowe środki przeciwnowotworowe, takie jak cisplatyna i karboplatyna.

Ponadto, środki według wynalazku mogą być podane wraz z cyklofosfamidem, busulfonem, prokarbazyną, dekarbazyną karmustyną lomustyną, mechlormetaminą chlorabucylem, hydroksymocznikiem, melfalanem, mitotonem, taksolem i spirogermanium.

Oporność wiclolekowa najbardziej powszechnie występuje w przypadku alkaloidów różanecznika, antracyklin daunorubiny, doksorubiny i adriamycyny; etopozydu i tenipozydu, rzadziej zaś w przypadku antymetabolitów i innych środków chemioterapeutycznych.

Pochodne 10,11-metanodibenzosuberanu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą być zastosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia oporności lekowej u ssaków, która obejmuje efektywną terapeutycznie ilość związku o wzorze I lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca modyfikującą oporność ilość związku o wzorze I lub jego soli, może być zastosowana do leczenia raka z opornością wielolekową u ssaka z dowodami klinicznymi oporności na środek chemioterapeutyczny i może wówczas zawierać efektywną terapeutycznie ilość środka do chemioterapii nowotworów, na który oporność została udowodniona. Aktywny środek może być podany razem ze związkiem o wzorze I lub jego solą.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zastosowana do zwiększania biodostępności środka farmaceutycznie czynnego, zawiera związek o wzorze I lub jego sól, w ilości wystarczającej do zwiększenia przenikania środka czynnego przez barierę krew-mózg lub przez przewód żołądkowo-jelitowy.

183 375

DOKŁADNY OPIS WYNALAZKU

Definicje i parametry ogólne

Poniższe definicje ilustrująi definiują znaczenie i zakres różnych określeń stosowanych w opisie wynalazku.

Określenie „alkil” odnosi się do całkowicie nasyconych rodników jednowartościowych, zawierających tylko węgiel i wodór, które mogą być rodnikami cyklicznymi, rozgałęzionymi lub prostymi. Określenie to jest dodatkowo zilustrowane na przykładzie takich rodników jak metyl, etyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, heptyl i adamantyl.

Określenie „niższy alkil” odnosi się do jednowartościowych rodników alkilowych, cyklicznych lub o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierających jeden do sześciu atomów węgla. Określenie to jest dodatkowo zilustrowane na przykładzie takich rodników jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl (lub 2-metylopropyl), cyklopropylometyl, i-amyl, n-amyl i heksyl.

Określenie „niższy acyloksyl” odnosi się do grupy -O-C-(O)-R', w której R' oznacza niższy alkil.

„Dopuszczalna farmaceutyczna sól” może być dowolną solą otrzymaną z kwasu nieorganicznego lub organicznego.

Określenie „dopuszczalny farmaceutycznie anion” odnosi się do anionu takich soli addycyjnych z kwasem. Sól i/lub anion są dobrane tak, aby nie były biologicznie lub w inny sposób niepożądane. Aniony powyższe pochodząod kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy (tworzący sole siarczanowe i wodorosiarczanowe), kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne, oraz kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, jabłkowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdałowy, metanosuIfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas salicylowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas heksanowy, kwas heptanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas mlekowy, kwas o-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2.2.2.]okt-2-eno-l-karboksylowy, kwas glukoheptanowy, kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftoesowy), kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, kwas t-butylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glukuronowy, kwas glutaminowy, kwas 3-hydroksy-2-naftoesowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy i podobne.

Określenie „leczenie” lub „leczyć” oznacza każde leczenie choroby u ssaka, w tym:

(i) zapobieganie chorobie, to jest spowodowanie nie rozwinięcia się klinicznych objawów choroby;

(ii) hamowanie choroby, to jest zatrzymanie postępu objawów klinicznych; i/lub (iii) uśmierzanie choroby, to jest spowodowanie regresji objawów klinicznych.

Określenie „efektywna ilość” oznacza dawkę wystarczającą do zapewnienia leczenia leczonego stanu chorobowego. Dawka ta będzie zmieniać się zależnie od pacjenta, choroby oraz przeprowadzanego leczenia.

Określenie „podawać razem” oznacza podawanie więcej niż jednego środka czynnego jako części tego samego schematu leczenia, niezależnie od tego czy są one podawane jednocześnie czy w różnych czasach.

„Struktura o wzorze I” odnosi się do struktury ogólnej związków według wynalazku. Wiązania chemiczne wskazane falistą linią na przykład jak we wzorze II, wskazują niespecyficzną stereochemię, na przykład w pozycji 5 dibenzosuberanu, to jest węgiel, do którego przyłączona jest grupa piperazynowa.

„Izomeryzm” odnosi się do związków mających taką samą masę atomową ale różniących się jedną lub większą liczbą właściwości fizycznych lub chemicznych.

„Stereoizomeria” odnosi się do jednego lub dwóch związków chemicznych, mających taki sam ciężar cząsteczkowy, skład chemiczny i budowę, ale mających inaczej ugrupwane atomy. To znaczy, że niektóre identyczne ugrupowania chemiczne mają różną orientację w przestrzeni i w

183 375 związku z tym w stanie czystym posiadają zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego. Jednakże niektóre czyste stcreoizomery mogą mieć skręcalność optyczną tak niską, że jest ona niewykrywalna przy użyciu dostępnych obecnie przyrządów.

Określenie „izomeria optyczna” opisuje jeden z rodzajów stereoizomerii, który objawia się skręceniem płaszczyzny światła spolaryzowanego przez izomer, zarówno czysty jak i w roztworze. Jest ona spowodowana w wielu przypadkach przez przyłączenie czterech różnych chemicznie atomów lub grup do co najmniej jednego atomu węgla w cząsteczce. Izomery te mogąbyć opisane jako d-, 1- lub para d, 1 albo D-, L- lub para D, L albo (R)-, (S) - lub para (R, S), zależnie od zastosowanego systemu nomenklaturowego.

Związki o wzorze I istnieją w dwóch konfiguracjach izomerycznych, zdefiniowanych przez zależność podstawników 10,11-metanowego i 5-piperazynylowego na dibenzosuberanie (patrz na przykład struktura przedstawiona wzorem II w poniżej przedstawionym opisie nomenklatury). Gdy podstawniki 10,11-metanowy i 5-piperazynylowy są oba zorientowane w tym samym kierunku w stosunku do dibenzosuberanu (na przykład oba w górę lub oba w dół), to taka forma izomeryczna nosi nazwę „syn”. Gdy podstawniki 10,11-metanowy i 5-piperazynylowy są oba zorientowane w przeciwnych kierunkach w stosunku do dibenzosuberanu (na przykład jeden w górę a drugi w dół), to taka forma izomeryczna nosi nazwę „anti”.

Niektóre ze związków o wzorze I będą posiadały centrum asymetryczne wewnątrz grupy zidentyfikowanej jako „A” gdy R^a lub R^b nie jest wodorem. Związki te mogą istnieć w dwóch formach stereoizomerycznych, zwanych (+) i (-) albo (R) - i (S)-, albo jako mieszaniny dwóch stereoizomerów. W niniejszym zgłoszeniu stosowane będzie oznaczenie (R)- i (S)-.

Gdy ujawnione są i nazwane specyficzne stereoizomery, to wynalazek niniejszy należy interpretować jako obejmujący pojedyncze stereoizomery, jak również ich mieszaniny racemiczne lub inne.

NOMENKLATURA

Związki o wzorze I są nazywane i numerowane w sposób opisany poniżej w odniesieniu do wzoru II

Wzór II

Na przykład związek, w którym R¹ i R² sąatomami chloru, R^a oznacza grupę hydroksylową jest nazwany (3R, S)-anti, syn-5-{3-[4-(10,ll-dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)-piperazyn-1 -ylo]-3-hydroksybutoksy} chinolina.

183 375

Związek w którym grupy R^l i R² są atomami wodoru, podstawnik R^a oznacza grupę acetoksylową (w formie izomerycznej idącej w dół płaszczyzny kartki papieru), grupa R³ jest podstawiona w pozycji 5 grupą chinolilową a wiązanie łączące pozycję 4 piperazyny z pozycją 5 benzenosuberanu jest skierowane w górę od płaszczyzny kartki papieru, jest nazwany (2S)-syn-5-{3-[4-(10,l l-metanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-acetoksybutoksy}-chinolina.

Korzystny związek według wynalazku, przedstawiony poniżej wzorem III:

Wzór III • 1 który przedstawia związek o wzorze I, w którym R i R' są atomami fluoru, A oznacza grupę (2R)-hydroksypropylową a R³ oznacza grupę chinolilową połączoną poprzez pozycję 5 z atomem tlenu, jest nazwany (2R)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolina. Alternatywnie, przy użyciu nomenklatury stosowanej przez Chemical Abstracts, związek o wzorze III ma nazwę 1 -(4-anti(l, 1 -difluoro-1 a, 10b-dihydrodibenzo[a,e]cyklopropa[c]cyklohepten-6-ylo]piperazyn-l-ylo)-(2R)-3-(5-chinoliloksy)-2-propanol (numeracja zaprezentowana dla wzoru III nie jest stosowana w systemie nomenklatury Chemical Abstracts). Jakkolwiek oba systemy adekwatnie opisują związki według wynalazku, to do celów niniejszego opisu stosowany będzie system pierwszy.

PARAMETRY REAKCJI SYNTEZY

Określenie „rozpuszczalnik”, „obojętny rozpuszczalnik organiczny” lub „rozpuszczalnik obojętny” oznacza rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji, w związku z którąjest opisywany [w tym na przykład benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran („THF”), dimetyloformamid „DMF”), chloroform, chlorek metylenu (lub dichlorometan), eter dietylowy, metanol, pirydyna i podobne]. Jeśli wyraźnie nie podano inaczej, to rozpuszczalniki stosowane w reakcjach według wynalazku są obojętnymi rozpuszczalnikami organicznymi.

Określenie „q.s” oznacza dodanie ilości wystarczającej do osiągnięcia danej funkcji, na przykład do doprowadzenia roztworu do żądanej objętości (to jest 100%).

Jeśli wyraźnie nie stwierdzono inaczej, opisywane tu reakcje zachodzą pod ciśnieniem atmosferycznym w zakresie temperatur od 5°C do 100°C (korzystnie od 10°C do 50°C; najbardziej korzystnie w temperaturze „pokojowej” lub temperaturze „otoczenia”, na przykład 20°C). Jednakże są wyraźnie pewne reakcje, w których zakres temperatur zastosowany w reakcji chemicznej będzie powyżej lub poniżej tych zakresów temperatur. Ponadto, jeśli nie stwierdzono inaczej, czas reakcji i warunki są podawane jako przybliżone, na przykład jako zachodzące pod

183 375 ciśnieniem około atmosferycznego w zakresie temperatur od około 50°C do około 100°C (korzystnie od 10°C do 50°C; najbardziej korzystnie około 20°C) w ciągu od około 1 do około 10 godzin (korzystnie około 5 godzin). Parametry podawane w przykładach są podawane jako parametry dokładne, nie zaś przybliżone.

Wyodrębnianie i oczyszczanie opisanych tu związków i związków pośrednich może być w razie potrzeby przeprowadzone przy użyciu dowolnej odpowiedniej procedury rozdzielania i oczyszczania, takiej jak na przykład filtracja, ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowarstwowa lub połączenie takich procedur. Specyficzne ilustracje odpowiednich procedur rozdzielania i wyodrębniania można znaleźć przez odniesienie do przykładów. Jednakże mogą być oczywiście użyte inne równoważne procedury rozdzielania lub izolacji.

SYNTEZA ZWIĄZKÓW O WZORZE I

Związki o wzorze I mogą być otrzymane przy użyciu procedur opisanych w opisie patentowym USA Nr 5112817 przez zastąpienie dibenzosuberonu ewentualnie podstawionym 10,11 -metanodibenzosuberonem, otrzymanym na przykład w sposób opisany w artykule Ciganek i współpr., „Imine Analogues of Tricyclic Antidepressants” J. Med. Chem., 1981,24, 336-41; lub w artykule Coyne i Cusic, ,Ąminoalkyldibenzo[a, e]cyclopropa[c]-cycloheptene Derivatives. A Senes of Potent Antidepressants”, J. Med. Chem., 1974, vol. 17, Nr 1,72-75. Poniżej opisano różne syntezy związków o wzorze I w odniesieniu do schematów reakcji 1, 2 i 3.

Kluczową rolę w syntezie związków o wzorze I odgrywa 1 -[ 10,11-metanodibenzosuber-5-ylo]piperazyna o poniższym wzorze 4, która może być ewentualnie podstawiona w pozycjach 10 i 11. Ten kluczowy półprodukt sprzęga się lub kondensuje z reagentem, zawierającym grupę A-O-R³, uzyskując związki o wzorze I lub mogące być przekształcone w związki o wzorze I; albo z reagentem, zawierającym przede wszystkim epoksyd grupy A lub jego pochodną grupą A'-O-R³, otrzymując związki o wzorze I lub mogące być przekształcone w związki o wzorze I. Do takich przekształceń należą na przykład, acylowanie grupy hydroksylowej obecnej w grupie A'do grupy acyloksylowej lub usunięcie grupy acyloksylowej w grupie A'lub konwersja epoksydu grupy A w reakcji z R³-OH do związku o wzorze I. W przypadku konwersji, w której do epoksydu grupy A dołączany jest R³-OH, następuje otwarcie pierścienia epoksydowego, skutkiem czego tworzy się grupa hydroksylowa wicynalna w stosunku do atomu węgla, do którego przyłączony jest podstawnik -OR³.

KRÓTKI OPIS SCHEMATÓW REAKCJI

Schemat reakcji 1 ilustruje syntezę związków o wzorze I, w którym R^a oznacza H lub OH.

Schemat reakcji 2 ilustruje syntezę związków o wzorze 8, stosowanych jako reagenty w etapie 5 schematu reakcji 1, będące prekursorami związków o wzorze I.

Schemat reakcji 3 ilustruje syntezę związków o wzorze I, w którym R^b oznacza OH.

Stosowane w schematach reakcji podstawniki R¹, R², R³, R^a i R^b mają te same znaczenia jak opisane w podsumowaniu wynalazku.

MATERIAŁY WYJŚCIOWE

Związek 5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-on (zwany także dibenzo[a, d]-5H-cyklohepten-5-onem lub dibenzosuberanemjjest dostępny w handlu na przykład od Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI. Inne reagenty, takie jak epibromohydryna i l-bromo-3,4-epoksybutan, są także dostępne w handlu, lub mogą być łatwo otrzymane przy użyciu typowej metodologii syntetycznej. schemat reakcji i

Vteór 1

183 375

Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 Cr . (CHJn—0—R- Wzór3

r)/² Etap 2 | OH Wzór 2 Etap 3 Ί ΊΨ I R Wzór 3 ^Rk®² Etap 4 I H Wzór4 © — Λ 3 Etap 5 l A_s ^so k³

Wzórl

183 375

OTRZYMYWANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE 1

Roztwór octanu (takiego jak chlorodifluorooctan sodu, trichlorooctan metylu, trifluorooctan etylu; zależnie od żądanych podstawników dla R¹ i R²) w rozpuszczalniku (takim jak diglym, benzen lub eter naftowy) dodaj e się przez okres 4 do 8 godzin (korzystnie 6 godzin) do roztworu dibenzosuberenonu (na przykład w diglymie), mieszając i pod azotem, utrzymując temperaturę reakcji w zakresie 160-165°C. (Mogąbyć zastosowane inne temperatury reakcji, zależnie od użytych reagentów, tak jak opisali Ciganek i współ, oraz Coyne i Cusic). Mieszaninę reagentów doprowadza się do temperatury pokojowej, następnie wylewa do wody i ekstrahuje (na przykład eterem). Żądany 10,11-podstawiony metanodibenzosuberon wydziela się i oczyszcza typowymi środkami, na przykład fazę organiczną (na przykład benzenową) przemywa się wodą, suszy (na przykład nad Na₂SO₄), odparowuje i rekrystalizuje pozostałość (na przykład z etanolu i ewentualnie ponownie, na przykład z mieszaniny aceton/heksan).

Alternatywnie związki o wzorze 2, w którym R^! i R² nic są identyczne, tak jak odpowiednio H i Cl, mogąbyć otrzymane w sposób opisany w J. Med. Chem., vol. 17, 72 (1974). Związek o wzorze 2, w którym oba podstawniki R¹ i R² są atomami wodoru, mogąbyć otrzymane w sposób opisany przez Coyne i Cusic w artykule „Aminoalkyldibenzo[a,e]cyclopropa[c]cycloheptene Derivatives. A Series of Potent Antidepressants:, J. Med. Chem., 1974, vol. 17, Nr 1, 72-75.

OTRZYMYWANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE 2

Roztwór 10,11 -(ewentualnie podstawioncgo)-metanodibcnzosuberanu w rozpuszczalniku (na przykład mieszaninie THF/metanol) ochładza się (na przykład w łaźni lodowej) i dodaje porcjami środek redukujący (na przykład borowodorek sodu). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do dojścia do temperatury pokojowej i miesza przez 1 do 5 godzin (korzystnie 2 godziny), po czym wylewa do wody. Produkt wyodrębnia się (na przykład przez filtrację) i oczyszcza typowymi sposobami (na przykład przemywa wodą i suszy), otrzymując odpowiedni 10,11-(ewentualnie podstawiony)-metanodibenzosuberol.

OTRZYMYWANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE 3, W KTÓRYM R = FORMYL

Roztwór 10,11-(ewentualnie podstawionego)-metanodibenzosuberolu w rozpuszczalniku (na przykład dioksanie) ochładza się (naprzykład w łaźni lodowej), po czym poddaje chlorowcowaniu [na przykład przez wkraplanie chlorku tionylu utrzymując podwyższoną temperaturę (40 do 70°C, korzystnie 50°C) przez 2 do 5 godzin (korzystnie 4 godziny)].

Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, otrzymując mieszaninę izomerów syn i anti odpowiadaj ącego 5-chlorowco-10,11 -(ewentualnie podstawionego)-metanodibenzosuberanu. Ten chlorowcowany suberan bez dodatkowego oczyszczania rozpuszcza się (na przykład w acetonitrylu) i wprowadza piperazynę poprzez podstawienia nukleofilowe halogenku [na przykład przez dodanie 1-piperazynokarboksyaldehydu, z mieszaniem, korzystnie w atmosferze suchego N₂ w podwyższonej temperaturze (naprzykład 100°C) przez 10 do 30 godzin (korzystnie 20 godzin)]. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pożądany produkt 1-[10,11 -(ewentualnie podstawioną)-metanodibenzosuber-5-ylo]-4-formylopiperazynę wydziela się i oczyszcza typowymi środkami [na przykład pozostałość rozdziela się między wodny roztwór NaHCO₃ i octan etylu, fazę organiczną przemywa wodą suszy (na przykład nad K₂CO₃) i odparowuje]. Pojedyncze izomery syn i anti rozdziela się na przykład przez chromatografię „flash” pozostałości na żelu krzemionkowym (mieszanina 30% acetonu/heksan).

OTRZYMYWANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE 4

Roztwór 1 -[ 10,11 -(ewentualnie podstawionej)-metanodibenzosuber-5-ylo]-4-formylopiperazyny i wodorotlenku potasu w rozpuszczalniku (na przykład mieszanie etanol/woda 9:1) ogrzewa się we wrzeniu przez 0,5 do 2 godzin (korzystnie 1 godzinę), po czym chłodzi. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjnązatęża się, rozcieńcza wodą ekstrahuje (na przykład octanem etylu), suszy (na przykład nad K₂CO₃) i odparowuje fazę organiczną otrzymując odpowiednią 1-[10,11-(ewentualnie podstawioną)-metanodibenzosuber-5-ylo]-piperazynę.

OTRZYMYWANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE I

Roztwór związku o wzorze 8 [na przykład l-heteroaryloksy-2,3-epoksypropanu lub 1-heteroaryloksy-2,3-epoksybutanu i 1 -[ 10,11 -(ewentualnie podstawionej)-metanodibenzosuber-5

183 375

-ylo]-piperazyny ogrzewa się we wrzeniu w rozpuszczalniku (na przykład izopropanolu) przez 10 do 30 godzin (korzystnie 20 godzin). Żądany produkt, odpowiednią pochodną 10,11-metanodibenzosuberanu o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza za pomocą typowych środków [na przykład przez odparowanie do sucha i chromatografię na żelu krzemionkowym (na przykład przy użyciu mieszaniny octan etylu/heksan/trietyloamina 70:30:1)].

SCHEMAT REAKCJI 2 τ O

R3-OH + —(CH₂)n—X

Wzór 5 Wzór 6

CL π

---»- [^>—(CHJn—O—r3

Wzór 8

OTRZYMYWANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE 8

Na benzofurazanol lub chinolinol (taki jak benzofurazan-4-ol, chinolin-5-ol) rozpuszczony w rozpuszczalniku (przykładowo acetonitrylu, THF lub dimetyloformamid) działa się niewielkim nadmiarem silnej zasady (przykładowo wodorku sodu lub t-butanolanu potasu).

Mieszaninę ogrzewa się (przykładowo w 50°C) przez 10 minut do 2 godzin, (korzystnie 30 minut). Dodaje się związek o wzorze 6 (taki jak l-chloro-2,3-epoksybutan, l-bromo-2,3-epoksybutan, epibromohydryna, epichlorohydryna lub ich pochodna tosylowa lub mesylowa) i mieszaninę ogrzewa się (przykładowo w 60°C przez 1 godzinę do 5 godzin do 2 godzin, korzystnie 2 godziny). Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i ekstrahuje (przykładowo octanem etylu). Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad Na₂SO₄ i odparowuje do sucha otrzymując odpowiedni l-heteroaryloksy-2,3-epoksypropan lub l-(heteroaryloksy-3,4-epoksybutan, który wyodrębnia się i oczyszcza typowymi środkami [np. chromatografia na żelu krzemionkowym (50% mieszanina octan etylu/heksan)].

Związki o wzorze 8, takie jak l-(5-chinoliloksy)-2,3-epoksypropan, mogąbyć także otrzymane w sposób opisany w Drug Design and Discovery, vol. 9, 69 (1992).

SCHEMAT REAKCJI 3 łWzór4

Wzór 6 y

Wzór 10

183 375

Wzór 10

R³-OH

Wzórl

OTRZYMYWANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE 10

Jak zilustrowano na schemacie reakcji 3, etap 1, 1-[10,11-(ewentualnie podstawioną) mctanodibenzosuber-5-ylo]piperazynę o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6 (na przykład związek, w którym n jest 2 jest zilustrowany na schemacie reakcji 3; inne związki o wzorze 6 dadzą odpowiadające produkty) w warunkach opisanych powyżej w związku z otrzymywaniem związków o wzorze 8 (na schemacie reakcji 2), otrzymując pochodną 1-[10,11-(ewentualnie podstawionej)mctanodibenzosubcr-5-ylo]-4-(3,4-epoksybutylo)-piperazyny o wzorze 10.

OTRZYMYWANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE I, W KTÓRYM R^B OZNACZA OH

Jak zilustrowano na schemacie reakcji 3, etap 2, l-[10,l 1-(ewentualnie podstawioną)metanodibenzosuber-5-ylo]-4-(3,4-epoksybutylo)piperazynę o wzorze 10 poddaje się reakcji z benzofurazanolem lub chinolinolem (takim jak benzofurazan-4-ol, chinolin-5-ol) w warunkach opisanych powyżej w związku z otrzymywaniem związków o wzorze I (na schemacie reakcji 1), otrzymując odpowiadający związek o wzorze 1, gdzie R^b oznacza OH.

OTRZYMYWANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE I, W KTÓRYM R^A LUB R^B OZNACZA NIŻSZĄ GRUPĘ ACYLOKSYLOWĄ.

Związki o wzorze I, w którym R^a lub R^b oznacza niższą grupę acyloksylową otrzymuje się w sposób opisany w patencie USA Nr 5112817, wychodząc z odpowiadającego związku o wzorze I, w którym R^a lub R^b oznacza OH (otrzymanych w sposób opisany powyżej). Na przykład związek o wzorze I, w którym R^a lub R^b oznacza OH poddaje się reakcji z chlorkiem acylowym, otrzymując odpowiadający związek acyloksy.

OTRZYMYWANIE SOLI ZWIĄZKÓW O WZORZE I

Związki o wzorze I mogąbyć przekształcone w odpowiadające im sole addycyjne z kwasami. Konwersję przeprowadza się przez działanie stechiometryczną ilością odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy (na przykład 3 równoważniki molowe w celu utworzenia trichlorowodorku w przypadku, gdy związek o wzorze I zawiera trzy zasadowe atomy azotu). Jeśli podstawnik R³ zawiera dwa zasadowe atomy azotu, zasada o wzorze I będzie absorbować cztery równoważniki kwasu. Korzystnie kwasowe sole addycyjne według wynalazku będą zawierać 2 lub 3 równoważniki kwasu. Najbardziej korzystne sole addycyjne z trzema równoważnikami kwasu. W etapie tworzenia soli według wynalazku wolną zasadę rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol, a kwas dodaje się w wodzie, metanolu lub etanolu. Utrzymuje się temperaturę 0°C do 150°C. Odpowiadającą sól

183 375 wytrąca się spontanicznie lub może być wytrącona z roztworu za pomocą mniej polarnego rozpuszczalnika lub przez odparowanie rozpuszczalnika lub przez ochłodzenie roztworu.

W etapie uwalniania wolnej zasady o wzorze I według wynalazku sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I mogąbyć rozłożone do odpowiadających wolnych zasad przez działanie nadmiarem odpowiedniej zasady, takiej jak amoniak lub wodorowęglan sodu, typowo w obecności rozpuszczalnika wodnego i w temperaturze między 0°C a 50°C. Wolną zasadę wydziela się stosując typowe środki, takie jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem organicznym. Jest oczywiste, że nadmiar stechiometryczny musi uwzględniać liczbę równoważników kwasu, związanego przez zasadę o wzorze I.

Korzystne wolne zasady o wzorze I zawierają 2 lub 3 zasadowe atomy azotu. Najbardziej korzystne są zasady mające 3 zasadowe atomy azotu.

KORZYSTNE SPOSOBY 1 OSTATNIE ETAPY l-heteroaryloksy-2,3-epoksypropan lub l-heteroaryloksy-3,4-epoksybutan lub halogenek heteroaryloksyalkilowy i 1-[10,11-(ewentualnie podstawioną)metanodibenzosuber-5-ylo]piperazynę łączy się, otrzymując odpowiadającąpochodną 10,11 -mtanodibenzosuberanu o wzorze I.

Związek o wzorze I, w którym R^a lub R^b oznacza OH poddaje się reakcji z chlorkiem acylowym, otrzymując odpowiadający związek acyloksylowy.

Związek o wzorze 10, w którym jest OH poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze R³-OH, otrzymując odpowiadającą pochodną 10,11-metanodibenzosuberanu o wzorze I.

Związek o wzorze I kontaktuje się z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem, otrzymując odpowiadającą kwasową sól addycyjną.

Dopuszczalnąfarmaceutycznie sól addycyjnąz kwasem o wzorze I kontaktuje się z zasadą otrzymując odpowiadającą wolna zasadę o wzorze I.

Korzystne sąte związki o wzorze 1, w których R¹ i R² oznaczają atomy fluoru. Korzystne są również te związki w których A oznacza 2-hydroksypropylen. Dodatkowo korzystne są te związki, w których połączone są wymienione powyżej cechy. Korzystne są także niektóre pojedyncze izomery.

Najbardziej korzystny jest związek 5-{3-[4-(10,ll-difluoroetanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy}chinolina, a zwłaszcza jej izomer (2R)-anti.

UŻYTECZNOŚĆ, TESTOWANIE I PODAWANIE

Użyteczność ogólna

Związki według wynalazku są środkami zwiększającymi wrażliwość na chemioterapeutyki i potencjującymi i są również użyteczne jako środki modyfikujące oporność. Znajdująone zastosowanie do leczenia oporności wielolekowej (to jest po uwidocznieniu się oporności klinicznej) i mogąbyć także podawane na początku chemioterapii (to jest przed uwidocznieniem się oporności klinicznej) w celu zwiększenia po raz pierwszy podawanych środków przeciwnowotworowych. Związki znajdują również zastosowanie w leczeniu malarii opornej na leki.

TESTOWANIE

Aktywność in vitro środków zwiększających wrażliwość na chemioterapcutyki lub potencjujących, przeznaczonych zwłaszcza do leczenia oporności wielolekowej, oznacza się za pomocą testu proliferacji MTT, na przykład stosując modyfikację testu opisanego w artykule T. Mosmann „Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to proliferation and Cytotoxicity Assays” J. Immunol. Meth., vol. 65, 55-63 (1983). Inny test proliferacji MTT jest opisany w Alley i współpr., Feasibility of Drug Screening with Panels of Humań Tumor Celi Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay”, Cancer Research, vol., 48,589-601 (1988).

Aktywność in vitro środków zwiększających wrażliwość na chemioterapeutyki lub potencjujących, zwłaszcza przeznaczonych do leczenia oporności wielolekowej, oznacza się na przykład w sposób opisany w artykule Siatę I Michelson „Drug Resistance Reversal Strategies: A Comparison of experimental Data with Model Predictions”, J. Natl. Cancer Inst., vol 83, 1574-1580 (1991). Inne procedury badawcze in vitro są opisane w artykule Sato i współpr. „Circumvention of Multidrug Resistance by a Newly Synthesized Quinoline Derivative, MS-0,73”, Cancer Research, vol. 51, 2420-2424 (1991), Tsuro i współpr., „Circumvention of Yincristine

183 375 and Adriamycin Resistncc in vitro and in vivo by calcium Influx Blockers”, Cancer Research, vol. 43,2905-2910(1983); oraz Tsuruo i współpr. „Overcoming of Vincristine Resistance in P3 88 Leukemia in vivo and in vitro through Enhanced Cytotoxicity of Vincristine and Vinblastine by Verapamil”, Cancer Research, vol. 41, 1967-1972 (1981).

Stabilność wodnych roztworów związków oznacza się za pomocą typowych procedur, na przykład mierząc ilość związku pozostającego w roztworze przy różnych wartościach pH i temperatury.

PODAWANIE

Związki o wzorze 1 podaje się w dawce efektywnej terapeutycznie, na przykład w dawce wystarczającej do zapewnienia leczenia opisanych poprzednio stanów chorobowych, typowo przez podawanie łącznic z innym środkiem czynnym, korzystnie środkiem do chemioterapii nowotworów, zwłaszcza wybranym z grupy środków wymienionych powyżej, a najbardziej korzystnie środkiem do chemioterapii nowotworów, w stosunku do którego ujawniła się oporność u leczonego ssaka. Podawanie związków według wynalazku lub ich dopuszczalnych faramceutycznic soli może odbywać się każdą z dopuszczalnych dróg podawania środków służących podobnemu celowi.

Jakkolwiek poziomy dawek dla ludzi związków według wynalazku muszą być jeszcze zoptymalizowane, to generalnie dawka dzienna wynosi od około 0,01 do 4,0 mg/kg wagi ciała, korzystnie około 0,1 do 2,0 mg/kg wagi ciała, a najbardziej korzystnie około 0,3 do 1,0 mg/kg wagi ciała. Tak więc przy podawaniu osobie o wadze 70 kg zakres dawki wynosi około 0,7 do 280 mg dziennie, korzystnie około 7,0 do 140 mg dziennie, a najbardziej korzystnie około 21 do 70 mg dziennie. Ilość podawanego składnika czynnego będzie oczywiście zależna od podmiotu i leczonego stanu chorobowego, ciężkości choroby, sposobu i programu podawania (na przykład podawanie doustne podczas chemioterapii raka) i osądu lekarza przepisującego lek.

Przy stosowaniu związków według niniejszego wynalazku do leczenia powyższych stanów może być zastosowany dowolny dopuszczalny farmaceutycznie sposób podawania. Związki o wzorze I mogąbyć podawane albo pojedynczo albo w kombinacji z innymi dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami pomocniczymi, w tym formie stałej, półstałej, ciekłej lub aerozolowej, takiej jak na przykład tabletki, kapsułki, proszki, ciecze, zawiesiny, czopki, aerozole lub podobne. Związki o wzorze I mogąbyć również podawane w formach o kontrolowanym lub przedłużonym uwalnianiu, w tym w formie iniekcji depot, pomp osmotycznych, pigułek, plastrów transdermalnych (w tym działających na zasadzie elektrotransportu) i podobnych, służących do długotrwałego podawania związku z ustaloną szybkością korzystnie w formach dawek jednostkowych odpowiednich do jednokrotnego podawania dokładnych dawek. Kompozycje będą typowo zawierać typowy nośnik farmaceutyczny lub zaróbkę oraz związek o wzorze I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól. Ponadto kompozycje te mogązawierać inne środki lecznicze, środki farmaceutyczne, nośniki, adiuwanty, etc., takie jak wymienione powyżej środki do chemioterapii raka.

Generalnie, zależnie od zamierzonej drogi podawania, dopuszczalna farmaceutycznie kompozycja będzie zawierać około 0,005% - 95%, korzystnie około 0,1-90%, zwłaszcza około 0,50-50% wagowych związku lub soli o wzorze I, a pozostałość dopełniają odpowiednie zarobki farmaceutyczne, nośniki itp.

Jednym z korzystnych sposobów podawania w stanach wymienionych powyżej jest podawanie doustne, przy użyciu dogodnego programu dawek dziennych, który może być regulowany zależnie od stopnia choroby. Dla takiego podawania doustnego tworzy się dopuszczalną farmaceutycznie, nietoksyczną kompozycję przez wprowadzenie dowolnej z normalnie stosowanych zarobek, takich jak na przykład mannitol, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sól sodowa sacharyny, talk, celuloza, kroskarmeloza sodowa, glukoza, żelatyna, sacharoza, węglan magnezu i podobne. Kompozycje takie obejmują roztwory, zawiesiny, tabletki, tabletki dyspergowalne, pigułki, kapsułki, proszki, preparaty o przedłużonym uwalnianiu i podobne.

Korzystnie kompozycje będą miały postać pigułki lub tabletki. Tak więc kompozycja będzie zawierać razem ze składnikiem czynnym rozcieńczalnik taki jak laktoza, sacharoza wodo

183 375 rofosforan wapnia lub podobne, środek smarujący taki jak stearynian magnezu lub podobne oraz środek wiążący, taki ja skrobia, guma akacjowa, żelatyna, poliwinylopirolidon, celuloza i jej pochodne i podobne.

Ciekłe kompozycje farmaceutyczne mogą być otrzymane na przykład przez rozpuszczenie, zdyspergowanie, etc. składnika czynnego zdefiniowanego powyżej i ewentualnie adiuwantów farmaceutycznych w nośniku, takim jak na przykład woda, solanka, wodny roztwór dekstrozy, gliceryna, glikol, etanol i podobne z utworzeniem w ten sposób roztworu lub zawiesiny. W razie potrzeby kompozycja farmaceutyczna może również zawierać niewielkie ilości nietoksycznych substancji pomocniczych, takich jak środki zwilżające, środki emulgujące lub środki solubilizujące, środki utrzymujące pH i podobne, na przykład octan, cytrynian sodu, pochodne cyklodekstryny, monolaurynian sorbitanu, octan sodowo trietanoloaminowy, oleinian trietanoloaminowy, etc.

Sposoby otrzymywania takich form dawkowania są znane lub będą oczywiste dla specjalisty; patrz na przykład Remingtońs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, wyd. 15, 1975. Kompozycja lub preparat do podawania będzie w każdym przypadku zawierać związek czynny w ilości wystarczającej do uśmierzenia objawów u podmiotu podawanego leczeniu.

Mogąbyć otrzymane formy dawki lub kompozycje zawierające składnik czynny w zakresie od 0,005% do 95% uzupełnione do bilansu za pomocą nietoksycznego nośnika.

Do podawania doustnego tworzy się dopuszczalną farmaceutycznie, nietoksyczną kompozycję przez wprowadzenie dowolnej ze zwykle stosowanych zarobek, takiej jak na przykład farmaceutyczne gatunki mannitolu, laktozy, skrobi, stearynianu, magnezu, talku, pochodnych celulozy, kroskarmelozy sodowej, glukozy, sacharozy, węglanu magnezu, soli sodowej sacharozy, talku i podobnych. Takie kompozycje mogą mieć formę roztworów, zawiesin, tabletek, kapsułek, proszków, preparatów o przedłużonym uwalnianiu i podobne. Kompozycje takie mogą zawierać 0,01%-95% składnika czynnego, korzystnie 0,1-50%.

W przypadku stałych form dawkowania, roztwór lub zawiesinę, na przykład w węglanie propylenu lub etylenu, lub ich mieszaninach, olejach roślinnych lub triglicerydach korzystnie kapsułkuje się w kapsułkach żelatynowych. Takie roztwory oraz ich otrzymywanie i kapsułkowanie są ujawnione w patentach USA nr 4328245, 4409239 i 441055. W przypadku ciekłej formy dawkowania roztwór, na przykład, w glikolu polietylenowym, może być rozcieńczony wystarczającą ilością dopuszczalnego farmaceutycznie ciekłego nośnika, na przykład wody, dla ułatwienia odmierzania przy podawaniu.

Alternatywnie ciekłe lub półstałe preparaty doustne mogą być otrzymane przez rozpuszczenie lub zdyspergowanie składnika czynnego lub jego soli w olejach roślinnych, glikolu, triglicerydach, estrach glikolu propylenowego (na przykład węglanie propylenu), węglanie etylenu i ich mieszaninach i podobnych oraz kapsułkowanie tych roztworów lub zawiesin w twardych lub miękkich kapsułkach żelatynowych.

Do innych użytecznych form należą formy przedstawione w opisach patentów USA i nr Re 28819 i 4358603.

Przydatność do podawania doustnego i pozajelitowego jest następną zaletą niniejszego wynalazku, dzięki doskonałym charakterystykom stabilności związków o wzorze I, co było problemem w przypadku MS-073.

Podawanie pozajelitowe generalnie polega na podawaniu przez wstrzyknięcie podskórne, domięśniowe lub dożylne. Formy do iniekcji mogąbyć otrzymane w typowych postaciach roztworów lub zawiesin ciekłych, form stałych odpowiednich do rozpuszczania lub zawieszania w cieczy przed wstrzyknięciem albo emulsji. Odpowiednimi zarobkami są, na przykład, woda, solanka, dekstroza, gliceryna, etanol lub podobne. Ponadto w razie potrzeby podawane kompozycje farmaceutyczne mogą również zawierać niewielkie ilości nietoksycznych substancji pomocniczych, takich jak środki zwilżające lub emulgujące, środki utrzymujące pH, środki zwiększające rozpuszczalność i podobne, takie jak na przykład octan sodu, monolaurynian sorbitanu, oleinian trietynoloaminy, cyklodekstryny, etc.

183 375

Ostatnio wprowadzony sposób podawania pozajelitowego polega na implantacji układu o powolnym uwalnianiu lub przedłużonym uwalnianiu, tak, że utrzymywany jest stały poziom dawki. Patrz na przykład patent USA nr 3710795.

Zawartość procentowa związku czynnego w takich kompozycjach pozajelitowych jest w wysokim stopniu zależna od jego rodzaju, jak również od aktywności takiego związku oraz potrzeb podmiotu. Jednakże mogą być stosowane zawartości procentowe składnika czynnego w roztworze od 0,01% do 10% i będą wyższe jeśli kompozycja ma postać formy stałej, która następnie będzie rozcieńczana do podanej powyżej zawartości procentowej. Korzystnie kompozycja będzie zawierać 0,2-2% składnika czynnego w roztworze.

Mogą być również podawane donosowe roztwory składnika czynnego samego lub w połączeniu w innymi dopuszczalnymi farmaceutycznie zarobkami.

Preparaty składnika czynnego lub jego soli mogą być również podawane do układu oddechowego w postaci aerozolu lub roztworu z rozpylacza lub w postaci mikroproszku do wdychania, pojedynczo lub w połączeniu z obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza. W takim przypadku cząstki preparatu mają średnice poniżej 50 mikrometrów, korzystnie poniżej 10 mikrometrów.

PRZYKŁADY

Poniższe preparaty i przykłady podano w celu umożliwienia specjaliście lepszego zrozumienia oraz realizacji praktycznej wynalazku. Nie należy ich uważać za ograniczenie zakresu wynalazku, ale wyłącznie za jego ilustrację.

Przykład 1

10,11 -difluorometanodibenzosuberon

1A. wzór 1, w którym R¹ i R² oznaczają F

Do roztworu dibenzosuberenonu (25 g) w diglymie (500 ml) wkroplono w ciągu 6 godzin roztwór chlorodifluorooctanu sodu (350 g) w diglymie (1400 ml), przy mieszaniu i w atmosferze azotu, utrzymując temperaturę reakcji 160-165°C. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną wylano do wody (1,8 1) i ekstrahowano eterem (1.8 1). Fazę organiczną przemyto wodą wysuszono nad Na₂SO₄ i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu, następnie z mieszaniny aceton/heksan, otrzymując 14 g, 10,11-difluorometano- dibenzosuberonu, t.t. 149,6°C. Po chromatografii flash na żelu krzemionkowym połączonych cieczy macierzystych z elucją mieszaniną 20% aceton/heksan otrzymano dodatkowe 6,5 g żądanego materiału.

IB. Wzór 1 dla różnych R¹ i R²

Postępując zgodnie z procedurą opisaną w części A i zastępując chlorodifluorooctan sodu następującymi związkami:

a. trichlorooctanem metylu,

b. tribromooctanem metylu i

c. dichlorofluorooctanem sodu;

otrzymano odpowiednio następujące związki:

a. 10,11 -dichloorometanodibenzosuberon,

b. 10,11-dichlorometanodibenzosuberon i

c. 10,11 -chlorofluorometanodibenzosuberon.

Przykład 2

10,11 -difluorometanodibenzosuberol

2A. wzór 1, w którym R¹ i R² oznaczają F

Roztwór 10,11-difluoromctanodibenzosuberonu (20,4 g) w THF/MeOH (1:2, 900 ml) ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano porcjami borowodorek sodu (12 g). Odstawiono łaźnię chłodzącą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i wylano do wody. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 20 g 10,11-difluorometanodibenzosuberolu, t.t. 230,1-230,6°C.

2B. Wzór 2 dla różnych R¹ i R²

Postępując zgodnie z procedurą opisaną w części A i zastępując 10,11-difluorometanodibenzosuberon następującymi związkami:

a. 10,11 -dichloorometanodibenzosuberonem,

183 375

b. 10,11 -dibromometanodibenzosuberonem,

c. 10,11-metanodibenzosuberonem, i

d. 10,11 -chloro fluorometanodibenzosuberonem;

otrzymano odpowiednio następujące związki:

a. 10,11 -dichlorometanodibenzosuberol,

b. 10,11 -dibromometanodibenzosuberol,

c. 10,11-metanodibenzosuberol, i

d. 10,11-chloro fluorometanodibenzosuberol;

Przykład 3

Syn i anti 1-(10,1 l-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylopiperazyna

3A . Wzór 3, w którym R¹ i R² oznaczają F, a R oznacza formyl

Do roztworu 10,11 -difluorometanodibenzosuberolu (5,2 g) w dioksanie (70 ml), ochłodzonego w łaźni lodowej, wkroplono chlorek tionylu (4,5 ml). Podniesiono temperaturę do 50°C i utrzymywano ją przez cztery godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, otrzymując mieszaninę syn- i anti-5-chloro-10,ll-difluorometanodibenzosuberanu (5,7 g), którą rozpuszczono w acetonitrylu (200 ml) i dodano 1-piperazynokarboksyaldehyd (10 ml). Mieszaninę mieszano pod suchym N₂ w 100°C (temperatura łaźni) przez 20 godzin, po czym odparowano do sucha. Pozostałość rozdzielono między wodny roztwór NaHCO₃ i octan etylu. Fazę organiczną przemyto wodą wysuszono nad K₂CO₃ i odparowano. Po chromatografii flash pozostałości na żelu krzemionkowym (30% aceton/heksan) otrzymano syn-1 -(10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazynę (2,4 g), t.t. 213°C, i anti-1-(10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-fonnmylo-piperazynę (2,6 g), t.t. 238°C.

3B. Wzór 3 dla różnych R¹ i R²

Postępując zgodnie z procedurą opisaną w części A i zastępując 10,11-difluorometanodibenzosuberol następującymi związkami:

a. 10,11 -dichlorometanodibenzosuberolem,

b. 10,11-dibromometanodibenzosuberolem,

c. 10,11 -metanodibenzosuberolem, i

d. 10,11 -chloro fluorometanodibenzosuberolem;

otrzymano odpowiednio następujące związki:

al. anti-1 -(10,1 l-dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazynę, t.t 205°C, a2. syn-1(10,11 -dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazynę, b 1. anti-1-(10,11 -dibromometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formy lo-piperazynę, b2. syn-1-(10,11 -dibromometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazynę, cl. anti -l-(10,ll-metanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazynę, t.t 195°C, c2. syn-1-(10,1 l-metanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazynę, d 1. anti -1 -(10,11 -chlorofluorometanodibenzosubcr-5-ylo)-4-formylo-piperazynę. Przykład 4

Anti -1-(10,1 l-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyna

4A. Wzór 4, w którym R¹ i R² oznaczają F

Roztwór anti-l-(10,ll-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylopiperazyny (2,55 g) i wodorotlenku potasu (3,0 g) w mieszaninie etanol/H₂O (99:1,100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, po czym ochłodzono. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężano, rozcieńczono wodą ekstrahowano octanem etylu i wysuszono nad K₂CO₃. Wysuszoną fazę organiczną odparowano, otrzymując anti-l-(10,ll-difluorometanodibenzo-suber-5-ylo)piperazynę (2,35g), t.t. 131°C.

4B. Wzór dla różnych R¹ i R²

Postępując zgodnie z procedurą opisaną w części A i zastępując anti -1-(10,11-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylopiperazynę następującymi związkami:

a. syn-1-(10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazyną

b. anti-1-(10,11 -dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazyną

c. syn-1-(10,1 l-dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-forrnylo-piperazyną

183 375

d. anti-1-(10,11 -dibromometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazyną

e. syn -1-(10,1 l-dibromometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazyną

f. anti-1-(10,11 -metanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazyną

g. syn -1-(10,11 -metanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-piperazyną,

h. anti-l-(l 0,1 l-chlorofluorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-formylo-pipera- zyną, i

i. syn-1 -(10,1 l-chlorofluorometanodibenzosuber-5-ylo)-4-fbrmylo-piperazyną otrzymano odpowiednio następujące związki:

a. syn-l-(10,ll-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)-piperazynę, t.t. 225,5°C,

b. anti-l-(10,ll-dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)-piperazynę, t.t. 199°C,

c. syn-1-(10,11 -dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)-piperazynę,

d. anti-1 -(10,1 l-dibromometanodibenzosuber-5-ylo)-piperazynę,

e. syn -1-(10,11 -dibromometanodibenzosubcr-5-ylo) -piperazynę,

f. anti-l-(10,ll-metanodibenzosuber-5-ylo)-piperazynę, t.t. 103°C,

g. syn -1 -(10,11 -metanodibenzosuber-5-ylo)-piperazynę,

h. anti-1-(10,11 -chlorofluorometanodibenzosuber-5-ylo-piperazynę, i

i. syn-1-(10,11 -chloro fl uoro metanodibenzosuber-5 -ylo)-piperazynę;

Przykład 5 l-(4-benzofurazanyloksy)-2,3-epoksypropan

5A . Wzór 8, w którym R³ oznacza bcnzofurazanylo, a n=l.

Do roztworu benzofurazan-4-olu (1,74 g) w dimetyloformamidzie (30 ml) dodano porcjami wodorek sodu (620 mg, 60% dyspersja w oleju). Mieszaninę ogrzewano do 50°C przez 30 minut. Dodano epobromohydrynę (1,6 ml) i ogrzewano mieszaninę do 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organicznąprzemyto wodą wysuszono nad Na₂SO₄ i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksan), otrzymując l-(4-bcnzoforazanyloksy)-2,3-epoksypropan (1,6 g), t.t 75°C.

5B. Wzór 8 z różnymi R³ i n.

Postępując zgodnie z procedurą opisaną w części A i zastępując benzofurazan-4-ol i epibromohydrynę następującymi związkami:

a. chinolin-5-olem i l-chloro-3,4-epoksybutanem,

b. chinolin-5-olem i epibromohydryną otrzymano odpowiednio następujące związki:

a. l-(5-chinoliloksy)-3,4-epoksybutan,

b. l-(5-chinoliloksy)-3,4-epoksypropan,

Przykła d 6 (2R, S)-Anty-5 - {3 - [4-( 10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-1 -ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolina

6A. Wzór I w którym R¹ i R² oznaczająF, A oznacza (2R, S)-hydroksypropyl, a R³ oznacza 5-chinolil.

Roztwór l-(5-chinoliloksy)-2,3-epoksypropanu (586 mg) i anty-l-(10,ll-difluoromctanodibenzosuber-5-ylo)piperazyny (950 mg) w izopropanolu (20 ml) ogrzewano do wrzenia przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (70:30:1 octan etylu/heksan/trietyloamina), otrzymując (2R, S)-anti-5-{3-[4-(10,1 ł-ditluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksyjchinolinę (1,33 g) którą przekształcono w sól trichlorowodorkową t.t. 193,5°C przez reakcję z trzema równoważnikami molowymi HC1.

6B. Wzór I, izomery o różnych R¹, R², R³ i A.

Postępując zgodnie z procedura z części A i zastępując anti-1-(10,11-difluorometanodibcnzosuber-5-ylo)piperazynę i l-(5-chinoliloksy)-2,3-epoksypropan poniższymi związkami:

183 375

a.

b.

c.

d.

e.

f.

g·

h.

i.

j·

k.

1.

m.

syn-1-(10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną ksy)-2,3-epoksypropanem, anty-1-(10,11 -difluoromctanodibenzosuber-5 -ylo)piperazyną noliloksy)-2,3-epoksypropanem, anty-1-(10,11 -difluoromctanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną noliloksy)-2,3 -epoksypropanem, syn-1-(10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazy ną noliloksy)-2,3-epoksypropanem, syn-1-(10,1 l-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną noliloksy)-2,3-epoksypropanem, anty-1-(10,11 -dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną ksy)-2,3 -epoksypropanem, anty-1 -(10,11 -dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną noliloksy)-2,3-epoksypropanem, anty-1 -(10,11 -dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną noliloksy)-2,3-epoksypropanem, anty-1-(10,1 l-metanodibenzosuber-5-ylo)pipcrazyną ksy)-2,3-epoksypropanem, l-(5-chinolilo(2R)-l-(5-chi(2S)-l-(5-chi(2R)-l-(5-chi(2S)-l-(5-chil-(5-chinolilo(2R)-l-(5-chi(2S)-l-(5-chil-(5-chinaliloanty-1-(10,11 -difluorometanodibcnzosuber-5-ylo)piperazyną i 1 -(4-benzofurazany loksy)-2,3 -epoksypropanem, syn-1-(10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną zanyloksy)-2,3-epoksypropanem anty-1-(10,11 -dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną zofurazanyloksy)-2,3-epoksypropanem, anty-1 -(10,11 -difluoromctanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną ksy)-3,4-epoksybutanem, l-(4-benzofurai l-(4-benl-(5-chinolilootrzymano odpowiednio następujące związki:

a. (2R, S)-syn-5-{3-[4-(10,l 1-difluorometanodibenzosuber-5-ylojpiperazyn- l-ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolinę, t.t. 208°C (trichlorowodorek)

b. (2R)-anty-5-{3-[4-(10,l l-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]

-2-hydroksypropoksy} chinolinę, t.t. 190°C (trichlorowodorek),

c. (2S)-anty-5-{3-[4-(10,ll-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]

-2-hydroksypropoksy} chinolinę, t.t. 195°C (trichlorowodorek),

d. (2R)-syn-5-{3-[4-(10,l l-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]

-2-hydroksypropoksy} chinolinę, t.t. 193°C (trichlorowodorek),

e. (2S)-syn-5- {3-[4-( 10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-1 -ylo]

-2-hydroksypropoksy} chinolinę, t.t. 188,5°C (trichlorowodorek),

f. (2R, S)-anty-5- {3-[4-( 10,11 -dichloromctanodibcnzosuber-5-ylo)piperazyn-1 -ylo]

-2-hydroksypropoksy} chinolinę, t.t. 195°C (trichlorowodorek),

g. (2R)-anty-5-{3-[4-(10,ll-dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]

-2-hydroksypropoksy} chinolinę, t.t. 218°C (trichlorowodorek),

h. (2S)-anty-5-{3-[4-(10,ll-dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]

-2-hydroksypropoksy} chinolinę, t.t. 215°C (trichlorowodorek),

i. (2R, S)-anty-5- {3 - [4-( 10,11 -metanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-1 -ylo]

-2-hydroksypropoksy}chinolinę, t.t. 87,5-99,3°C; MS: jon molekularny = 491,

j. (2R, S)-anty-5- { 3 - [4-( 10,11 -difluorometanodibenzosuber-5 -ylojpiperazyn- l-ylo]-2-hydroksypropoksy}benzofuran, t.t. 186°C (dichlorowodorek),

k. (2R, S)-syn-4-{3-[4-(10,l 1-difluorometanodibenzosuber-5-ylojpiperazyn- l-ylo]-2-hydroksypropoksy}benzofurazan, t.t. 188°C (dichlorowodorek),

1. (2R, S)-anty-4-{3-[4-(10,ll-dichlorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn- l-ylo]-2-hydroksypropoksy}benzofurazan,

183 375

m. (2R, s)-anti-5-{3-[4-[3-(10,l l-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]

-3-hydroksybutoksy} chinolinę.

Przykład 7

Przykład ten ilustruje otrzymywanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, zawierającego związek czynny o wzorze I, na przykład (2R)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluoromctanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolinę.

Składniki	Ilość na tabletkę, mg
Związek czynny	200
Laktoza, suszona rozpyłowo	148
Stearynian magnezu	2

Powyższe składniki zmieszano i wprowadzono do twardej kapsułki żelatynowej. Jeśli stosuje się sól trichlorowodorkową używa się 243 mg soli.

Jako związek czynny w preparacie do podawania doustnego zgodnie z tym przykładem mogąbyć użyte inne związki o wzorze I, takie jak na przykład związki otrzymane zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 1-6.

Przykład 8

Przykład ten ilustruje otrzymywanie innego reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, zawierającego związek czynny o wzorze I, na przykład (2R)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolinę.

Składniki	Ilość na tabletkę, mg
Związek czynny	400
Skrobia kukurydziana	50
Laktoza	145
Stearynian magnezu	5

Powyższe składniki zmieszano dokładnie i prasowano na jednodzielne tabletki. Jeśli stosuje się sól trichlorowodorkową używa się 486 mg soli.

Przykład 9

Przykład ten ilustruje otrzymywanie innego reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego, zawierającego związek czynny o wzorze I, na przykład (2R)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolinę. Sporządzono zawiesinę do podawania doustnego, mającą następujący skład:

Składniki	Ilość 1
1	2
Związek czynny	1,0 g
Kwas fumarowy	0,5 g
Chlorek sodu	2,0 g
Metyloparaben	0,1

183 375 cd. tabeli

1	2
Cukier granulowany	25,5 g
Sorbitol (roztwór 70%)	12,85 g
Vccgum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Środki smakowo-zapachowe	0,035 ml
Barwniki	0,5 mg
Woda destylowana	q.s. do 100 ml

Jeśli do sporządzenia zawiesiny stosuje się sól trichlorowodorkową używa się 1,215 g soli.

Przykład 10

Przykład ten ilustruje otrzymywanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego, zawierającego związek czynny o wzorze I, na przykład (2R)-anti-5-{3-[4-(10,l 1-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-1 -ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolinę.

Sporządzono preparat iniekcyjny buforowany do pH 4, mający następujący skład:

Składniki	Ilość
Związek czynny	0,2 g
Roztwór buforowy octanu sodu (0,4 M)	2,0 ml
HCl(lN)q.s.	do pH 4
Woda destylowana q.s.	do 20 ml

Jeśli do sporządzenia preparatu iniekcyjnego stosuje się sól trichlorowodorkową używa się 0,243 g soli.

Jako związek czynny w preparacie iniekcyjnym zgodnie z tym przykładem mogąbyć użyte inne związki o wzorze I, takie jak na przykład związki otrzymane zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 1-6.

Przykładu

Przykład ten ilustruje otrzymywanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego, zawierającego związek czynny o wzorze I, na przykład (2R)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluorometanodibenzosubcr-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolinę.

Sporządzono czopek o wadze całkowitej 2,5 grama, mający następujący skład:

Związek czynny	500 g
Witepsol H-15*	do bilansu

(* trójgliccrydy nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych: produkt Richcs-Nelson, Inc., New York, N. Y.).

Jeśli stosuje się sól trichlorowodorkową to używa się 607 mg soli. Jako związek czynny do otrzymywania preparatu czopkowego zgodnie z tym przykładem mogąbyć użyte inne związki o wzorze I, takie jak na przykład związki otrzymane zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 1-6.

183 375

Przykład 12

Oznaczenia stabilności przy pH kwaśnym

Badane związki (15 μg) rozpuszczono w 3 ml 0,0IN HC1 (pH 2) i inkubowano w 37°C. Po różnych czasach pobierano próbki po 10 μΐ i wstrzykiwano do kolumny do analizy HPLC z wkładem 3pmPecosphere C-18 (3,3 x 0,46 cm) (faza ruchoma: 35% acetonitryl/18% tetrahydrofuran/47% jednozasadowy fosforan potasu, zawierający 4 mM Ν,Ν-dimetylooktyloaminy; szybkość przepływu 1,0 ml/min). Związki testowe i produkty ich degradacji monitorowano za pomocą absorpcji UV przy 240 nm. Zanik związku macierzystego wyrażano jako procent wysokości piku względem czasu zero, od którego oznaczono graficznie wartości 11 /2 jak następuje.

MS-073 (US 5112817) tl/2 - 15 minut, (2R, S)-anti-5-{3-[4-(l0,11 -metanodibenzosubcr-5-ylo)piperazyn-1 -ylo]-2-hydroksypropoksy}chinolina, tl/2 = 2,5 godziny.

(2R, S)-5-{3-[4-(10,ll-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy}chinolina, tl/2 > 72 godziny i (2R, S)-anti-5-{3-[4-(l0,ll-chlorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy}chinolina, tl/2 > 72 godziny.

Przy testowaniu tą metodą związki według wynalazku wykazują znaczną stabilność przy pH kwaśnym, zwiększoną w stosunku do MS-073.

Przykład 13

Oznaczenie czynności in vitro przy użyciu testu MTT

Jest to modyfikacja testu opisanego przez T. Mosmanna w „Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to proliferation and cytotoxicity Assays”, J. Immunol. Meth., vol. 65, 55-63 (1983).

Roztwór podstawowy komórek (0,3 ml), zawierający komórki chińskiego CH^RC5 charakteryzuje się opornością wielolekową(około 2 χ 10⁵ komórek/ml) połączono z pożywką(2,7 ml) zawierającą testowany związek lub wehikulum kontrolne, w obecności lub nieobecności adriamycyny (1 pg/ml), otrzymując zawiesinę. Próbki (0,1 ml) zawiesiny komórek wysiewano następnie do ośmiu studzienek na trzech 96-studzienkowych mikropłytkach. Po inkubacji w inkubatorze do hodowli tkankowej usuwano jedną płytkę w każdym z następujących punktów czasowych: 24 godziny, 48 godzin i 72 godziny. Po usunięciu z inkubatora do każdej ze studzienek na płytce dodawano bromek 3-[4,5-dimetylotiazol-2-ilo]-2,5-difenylotetrazolium, MTT (10 μΐ, z roztworu podstawowego o stężeniu 5 mg/ml w solance buforowanej fosforanem), po czym płytki ponownie umieszczano w inkubatorze na trzy godziny.

Kryształy formazanu, wytwarzane przez aktywność enzymów mitochondrialnych w komórkach żywych solubilizowano przez odsysanie pożywki i dodawanie DMSO (150 pg/studzienkę), dobrze mieszając za pomocą wytrząsarki planetarnej. Odczytywano A570 (długości fali referencyjnej 650 nm) na czytniku do mikropłytek Molecular devices i wyrażano wyniki jako procent kontroli wehikulum lub kontroli adriamycynowej każdego dnia lub jako wykres A570 w czasie.

Związki według wynalazku wykazują aktywność przy testowaniu tą metodą. W szczególności związek (2R)-anti-5- {3 -[4-( 10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-1 -ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolina jest ponad 3 razy bardziej aktywny niż MS-73; odpowiadający izomer (2S)-anti jest około 1,7 raza bardziej aktywny niż MS-73, a mieszanina (2R, S)-anti jest około 1,6 raza bardziej aktywna niż MS-73.

Przykład 14

Oznaczenie czynności in vivo przy użyciu testu MDR

Jest to modyfikacja testu opisanego przez Slate'a i Michelsona w „Drug Resistance Reversal Strategies: A comparison ofExperimental Data with Model Predictions”, J. Natl. Cancer Inst., vol 83, 1574-1580(1991).

Myszy (B6D2F1, samice, wiek 7-8 tygodni, około 20 g, Jackson Laboratory) rozdzielono przypadkowo, zważono i podzielono na grupy po 6-7 sztuk. Dnia 0 każdej z myszy wstrzyknięto i.p. 0,2 ml mysich komórek białaczki P388/ADR opornych wielolekowo, o zawartości 2,4 χ 10⁷ komórek/ml. Dwie godziny później każdej z myszy implantowano i.p. 7-dniowąminipompę Alzet (Model

183 375

2001, Alza Corporation, Pało Alto, CA), zawierającąwehikulum (DMSO/PBS) plus adriamycynę (3 mg/kg/dzień), sam związek testowany (30 mg/kg/dzień) lub adriamycynę (3 mg/kg/dzień) plus związek testowany (0,3,3,10 i 30 mg/kg/dzień). Myszy obserwowano codziennie, a rejestrowanie śmierci rozpoczęto dnia 7. Czas przeżycia wzrastał w stosunku do wehikulum kontrolnego, a grupy adriamycynowe wskazywały czynność.

Związki według wynalazku wykazują aktywność przy testowaniu tą metodą. W szczególności związek (2R)-anti-5-{3-[4-(10,l l-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy] chinolina jest ponad 4 razy bardziej aktywny niż MS-73, a odpowiadający izomer (2S)-anti jest około 1,3 raza bardziej aktywny niż MS-73.

Ponadto w teście na ludzkim mięsaku związek (2R)-anti-5-{3-(4-( 10,11-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)-2 piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy{ chinolina jest 3 razy bardziej aktywna niż MS-73.

Przykład 15

Toksyczność związków o wzorze I

Myszy otrzymywały (2R)-anti-5 - {3 -(4-( 10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy} chinolinę dożylnie w postaci szybkiego wlewu raz dziennie przez okres do dwóch tygodni w dawkach 0 (wehikulum: 5% w/v mannitolu w wodzie oczyszczanej), 10, 30, i 100 mg/kg. Wszystkie myszy w grupach 0,10 i 30 mg/kg przeżyły. Wszystkie myszy, którym podano dawkę 100 mg/kg wykazywały drgawki kloniczne i umierały po pierwszej dawce. Przyczyny śmierci nie ustalano.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne 10, II-metanodibenzosuberanu przedstawione wzorem

Wzórl w którym:

A oznacza -CH₂-CHR^a-CH2-, gdzie R^a oznacza OH, lub niższągrupę acyloksylowąo wzorze -O-C(=O)R', gdzie R' oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, albo -CH2-CHR^a-CHR^b-CH₂-, gdzie jeden z podstawników R^a i R^b oznacza grupę OH lub niższą grupę acyloksylową o wzorze -O-C(=O)R', gdzie R' oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, a drugi oznacza H;

R¹ oznacza H, F, Cl lub Br;

R² oznacza H, F, Cl lub Br; oraz

R³ oznacza chinolil lub benzofurazanyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek lub jego sól według zastrz. 1, w którym R³ oznacza 5-chinolil.
3. Związek lub jego sól według zastrz. 1, w którym R^a lub R^b oznacza OH.
4. Związek lub jego sól według zastrz. 4, w którym A oznacza grupę -CH₂-CHR^a-CH₂-, gdzie R^a oznacza OH.
5. Pochodna 10,11-metanodibenzosuberanu przedstawiona poniższym wzorem lub jej dopuszczalna farmaceutyczna sól:

183 375
6. Pochodna 10,11-metanodibenzosuberanu przedstawiona wzorem:

o

lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól.
7. Pochodna 10,11-metanodibenzosuberanu przedstawiona wzorem:

lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól.

183 375
8. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim (2S)-anty-5-{3-(4-(10,11-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)-piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy}-chinolina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i substancje dodatkowe takie jak farmaceutycznie dopuszczalne zarobki lub nośniki, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera 0,005-95% pochodnej 10,11-metanodibenzosuberanu o wzorze I

Wzórl w którym:

A oznacza -CH₂-CHR^a-CH2-, gdzie R^a oznacza OH, lub niższągrupę acyloksylowąo wzorze -O-C(=O)R', gdzie R' oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jedno wartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, albo -CH2-CHR^a-CHR^b-CH₂-, gdzie jeden z podstawników R^a i R^b oznacza grupę OH lub niższą grupę acyloksylową o wzorze -O-C(=O)R', gdzie R'oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jedno wartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, a drugi oznacza H;

R¹ oznacza H, F, Cl lub Br;

R² oznacza H, F, Cl lub Br; oraz

R³ oznacza chinolil lub benzofurazanyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
10. Sposób otrzymywania pochodnej 10,11-metanodibenzosuberanu przedstawionej wzorem:

Wzórl

183 375 w którym

A oznacza -CH₂-CHR^a-CH2-, gdzie R^a oznacza OH, lub niższągrupę acyloksylowąo wzorze -O-C(=O)R', gdzie R' oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, albo -CH2-CHR^a-CHR^b-CH₂-, gdzie jeden z podstawników R^a i R^b oznacza grupę OH lub niższą grupę acyloksylową o wzorze -O-C(=O)R' gdzie R' oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, a drugi oznacza H;

R* oznacza H, F, Cl lub Br;

R² oznacza H, F, Cl lub Br; oraz

R³ oznacza chinolil lub benzofurazanyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, znamienny tym, że

a) kondensuje się związek o wzorze 4

Η ze związkiem o wzorze 8

12 3 otrzymując związek o wzorze I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, przy czym R , R , R mają wyżej podane znaczenie, n wynosi 1 lub 2;

b) kondensuje się epoksyd o wzorze 10,

ze związkiem o wzorze R³-OH, otrzymując związek o wzorze I lub jego faramceutycznie dopuszczalną sól zgodnie z poniższym schematem reakcji:

183 375

Wzór 10 +

R³OH

Wzórl gdzie R¹, R² oraz R³ mająwyżej podane znaczenia;

c) związek o wzorze I, w którym R^a lub R^b oznacza OH, poddaje się reakcji z niższym halogenkiem acylowym o wzorze R'-C(O)-X, w którym R' oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, a X oznacza chlorowiec, otrzymując związek o wzorze I, w któiym R¹, R² oraz R³ mająpowyższe znaczenia, a R^alub R^b oznaczająniższy acyloksyl o wzorze -O-C(=O)-R' w którym R' ma podane wyżej znaczenie;

d) kontaktuje się związek o wzorze I z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem, otrzymując odpowiednią kwasową sól addycyjną; lub

e) kontaktuje się kwasową sól addycyjną związku o wzorze I z zasadą otrzymując odpowiednią wolną zasadę o wzorze I.
11. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w etapie (a) l-(5-chinoliloksy)-2,3-epoksypropan kondensuje się z l-( 10,1 l)-difluorometanodibenzosuber-5-ylo)piperazyną otrzymując 5-(3-[4-( 10,11 -difluorometanodibenzosuber-5-ylo) piperazyn-1 -ylo]-2-hydroksypropoksy)chinolinę.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że 5-(3-[4-(10,ll-difluoro-metanodibenzosuber-5-ylo) piperazyn-l-ylo]-2-hydroksypropoksy)chinolinę wyodrębnia się w postaci izomeru (2R)-anty.

* * *

DZIEDZINA TECHNIKI