DE60021075T2

DE60021075T2 - Verwendung von 1,4-benzothiazepinderivaten als arzneimittel zur überwindung einer resistenz gegenüber einem arzneimittel gegen krebs

Info

Publication number: DE60021075T2
Application number: DE60021075T
Authority: DE
Inventors: Noboru Kaneko; Kazuhito Inzai-shi NISHIO; Takashi Nagasaki-shi NAKAMURA
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-05-19
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2020-05-20
Also published as: EP1184037B1; EP1184037A4; NO20015600L; WO2000071132A1; CN1361693A; CN1178663C; DE60021075D1; TWI221093B; NO20015600D0; CA2373484A1; AU4778300A; KR20020008407A; ZA200109334B; KR100686617B1; CA2373484C; US6977252B1; EP1184037A1; AU774656B2; ATE298575T1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 1,4-Benzothiazepinderivaten als Arzneimittel zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs oder als Arzneimittel zur Verstärkung der Wirksamkeit eines Arzneimittels gegen Krebs. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 1,4-Benzothiazepinderivate enthält, zur Überwindung einer Resistenz gegenüber Arzneimitteln gegen Krebs und/oder zur Verstärkung der Wirksamkeit von Arzneimitteln gegen Krebs, die Säugetieren verabreicht werden, einschließlich Menschen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung und einen pharmazeutischen Kit, die jeweils besonders geeignet sind zur Behandlung von Krebs, der eine erworbene Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs aufweist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es ist gut bekannt, dass bei Verabreichung eines Arzneimittels gegen Krebs an einen Krebspatienten die Wirksamkeit eines Arzneimittels gegen Krebs mit wiederholter Verabreichung verringert wird. Einhergehend mit den wiederholten Verabreichungen werden Krebszellen mit Resistenz gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs in dem lebenden Körper auftreten, wodurch immer komplizierte Chemotherapien gegen den Krebs erzwungen werden. Solch eine Arzneimittelresistenz wird im Allgemeinen in eine spontane Resistenz und eine erworbene Resistenz eingeteilt. Bei der Krebsbehandlung mit einem Arzneimittel gegen Krebs wird eine Krebszelle mit einer hohen Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs verschwinden, wohingegen eine Krebszelle mit einer geringen Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs erhalten bleibt. Selbst bei einem Krebs sind sowohl Zellen mit einer hohen als auch mit einer geringen Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs zusammen enthalten. Die Krebszelle mit hoher Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs wird mit der erworbenen Resistenz durch Inkontaktbringen mit dem Arzneimittel gegen Krebs hervorgebracht. Im Hinblick auf klinische Aspekte können Krebserkrankungen eingeteilt werden in eine erste Krebsgruppe, mit relativ hoher Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln gegen Krebs, wie kleinzelliger Krebs, Eierstockkrebs und Brustkrebs, und in eine zweite Krebsgruppe mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln gegen Krebs, wie nicht-kleinzelliger Krebs, Magenkrebs und Colonkrebs.
In der Zelle mit einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs wird das folgende Phänomen beobachtet:

1) Verschlechterung der Funktion der Aufnahme der Arzneimittel aufgrund einer Transformation in der Zellmembran,
2) Beschleunigung der Freisetzung von Arzneimitteln aufgrund von P-Glykoprotein, Multiarzneimittel-Resistenz-assoziiertes Protein (MRP) oder dergleichen,
3) verringerte Aktivität von Arzneimittel-aktivierendem Enzym, wie P-450,
4) gesteigerte Aktivität von Entgiftungsenzym, wie Glutathion, S-Transferase (GST), Glutathionperoxidase (GSH-Px), DT-Diaphorase, UDP-Glucuronosyltransferase, Metallothionein und dergleichen,
5) erhöhte Konzentration an reduziertem Glutathion (GSH), das an der Entgiftung von verschiedenen Arzneimitteln gegen Krebs beteiligt ist, und
6) Erhöhung der DNA-Reparaturaktivität (Topoisomerase).

Unter den Zellen mit einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs kann ein Teil der Zellen, die eine Resistenz gegenüber einem spezifischen Arzneimittel gegenüber Krebs erworben haben, zusätzlich eine Resistenz gegenüber einem anderen Arzneimittel aufweisen. Dies wird als Multiarzneimittel-Resistenz (MDR) bezeichnet. Es ist bekannt, dass die Zelle, die eine Multiarzneimittel-Resistenz erworben hat, eine hohe Menge an P-Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 170 kD entwickelt. P-Glykoprotein existiert auch in verschiedenen normalen Zellen und ist bei verschiedenen exkretorischen Mechanismen beteiligt. In Bezug auf Arzneimittel gegen Krebs hat P-Glykoprotein eine Pumpenfunktion, um verschiedene Arzneimittel gegen Krebs unter Verwendung von ATP-Energie aus einer Zelle abzugeben, und hat die Wirkung, die Konzentration des Arzneimittels gegen Krebs in der Zelle zu verringern, um somit der Zelle zu ermöglichen, die erworbene Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs aufzuweisen. Die freisetzende Funktion von P-Glykoprotein hat eine eingeschränkte Selektivität für Arzneimittel gegen Krebs, so dass verschiedene Arten von Arzneimitteln gegen Krebs aus der Zelle abgegeben werden. Daher wird angenommen, dass die Zelle mit überentwickeltem P-Glykoprotein die Multiarzneimittel-Resistenz erwerben kann. Bekannte Krebsarten beinhalten einen Typ, wie Colonkrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs oder Nierenkrebs, mit einem hoch entwickelten P-Glykoprotein und einen anderen Typ, wie akute Leukämie, malignes Lymphom oder Neuroblastom, bei dem P-Glykoprotein zunehmend entwickelt wird mit dessen wiederkehrendem Auftreten, ebenso wie Brustkrebs, Kopf- und Nackenkrebs, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Prostatakrebs oder Melanom mit einer geringen Menge an entwickeltem P-Glykoprotein.
Im Jahre 1981 wurde gefunden, dass Verapamil als ein Calcium-antagonistisches Arzneimittel die Multiarzneimittel-Resistenz beheben könnte [Cancer Res., 41, 1967–1972, (1981)]. Danach wurde bestätigt, dass einige Calcium-antagonistische Arzneimittel und Calmodulinantagonistische Arzneimittel die Wirkung aufwiesen, die Resistenz zu beheben. Es wurde auch bestätigt, dass Cyclosporin A als ein immunsuppressives Mittel eine Resistenz-behebende Wirkung hatte. Es wird angenommen, dass Verapamil oder Cyclosporin A die Resistenz behebt durch Konkurrieren mit P-Glykoprotein an der Stelle, an der das P-Glykoprotein mit einem Arzneimittel gegen Krebs gebunden ist, um die Wirkung von P-Glykoprotein zu hemmen. Des Weiteren wird auch vorgeschlagen, dass Cyclosporin A geeignet ist, diese Wirkung bereitzustellen durch Beeinflussung von Arzneimittel-metabolisierenden Enyzmen, wie Cytochrom P-450. Die Wirkung der Co-Verabreichung von Cyclosporin A und Etoposid wurde klinisch bestätigt und es wurde berichtet, dass die Co-Verabreichung von Cyclosporin A und Standard-Chemotherapien ein hervorragendes Ergebnis bei akuter myelogener Leukämie und Myelom erzielte. Jedoch haben diese Calcium-antagonistischen Arzneimittel und immunsuppressiven Mittel ernsthafte Nebenwirkungen, die durch die inhärenten Calcium-antagonistischen und immunsuppressiven Wirkungen erzeugt wurden, wodurch es zu Schwierigkeiten bei ihrer klinischen Verabreichung kommt.
MS-209 mit der nachstehenden allgemeinen Formel ist auch bekannt als ein Mittel zur Überwindung der Multiarzneimittel-Resistenz mit einer geringen Calcium-antagonistischen Wirkung [Cancer Chemother. Pharmacol., 35, 271–277 (1995), Cancer Chemother. Pharmacol., 36, 361–367 (1995)]. Es wird angenommen, dass MS-209 die Resistenz überwindet durch direkte Bindung mit P-Glykoprotein, um zu verhindern, dass sich ein Arzneimittel gegen Krebs mit P-Glykoprotein verbindet.
Des Weiteren wird von Tamoxifen als ein Hormonarzneimittel angenommen, dass, wenn es in hoher Dosis verwendet wird, es einschränkend auf die Wirkung von P-Glykoprotein durch Unterdrückung von Proteinkinase C wirkt, und Tamoxifan oder Toremifen wird in Betracht gezogen, als ein Arzneimittel zur Steuerung der Resistenz verwendet zu werden. Es wurde berichtet, dass die Wirksamkeit dieser Arzneimittel im Allgemeinen von der Art des Arzneimittels gegen Krebs abhängt, unabhängig von der Existenz eines Östrogenrezeptors einer Krebszelle und sie waren wirksam gegenüber Vinblastin, Adriamycin und Etoposid, waren aber nicht wirksam gegenüber Cisplatin und Melphalan.
Andererseits wurde eine Zelllinie gefunden, welche kein überentwickeltes P-Glykoprotein aufweist, aber dennoch die Multiarzneimittel-Resistenz gegenüber Arzneimitteln gegen Krebs, einschließlich Vincaalkaloid. 1992 haben Cole et al. sukzessiv eine cDNA isoliert, die einer überentwickelten mRNA in der Doxorubicin-resistenten Zelllinie H69AR der Lungenparvocellulären Krebs-Zelllinie H69 ohne entwickeltes P-Glykoprotein entspricht. Sie fanden ein Protein, das aus 1531 Aminosäuren besteht, das von solch einer cDNA codiert wird, und nannten das Protein MRP („Multidrug Resistance-associated Protein) [Science, 258, 1650–1654, (1992)]. MRP ist ein Membranprotein von 190 kD und gehört zur ABC (ATP-Bindekassette)-Superfamilie. MRP fungiert ebenso wie P-Glykoprotein als Pumpe zur Ausschüttung bzw. Ausscheidung von Arzneimitteln gegen Krebs. MRP wird in einer bestimmten Zelllinie besonders stark entwickelt (bzw. exprimiert), wie beispielsweise nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bzw. Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkrebs, Gliom und Neuroblastom. Es wird angegeben, dass diese Krebsarten eine geringe Reaktion gegenüber Chemotherapie aufweisen. Es gibt auch einen Bericht, der beschreibt, dass überentwickeltes bzw. überexprimiertes MRP oft in chronischer lymphocytischer Leukämie beobachtet wird. MRP sorgt für die Ausscheidung verschiedener Arzneimittel gegen Krebs, die jeweils keine Ähnlichkeit in der chemischen Struktur aufweisen, wie bei P-Glykoprotein, aber der Resistenzgrad von MRP wird verringert, wenn die Konzentration von Glutathion in Zellen verringert wird. Zusätzlich werden Glutathionkonjugate, wie beispielsweise Leukotriene, von MRP transferiert; es ist daher möglich, Arzneimittel gegen Krebs, wie hydrophile Verbindungen, nach der Metabolisierung und Modifizierung auszuscheiden. MRP erkennt als Substrat Glucuronsäure und Sulfatkonjugate sowie Glutathionkonjugate. Weiterhin glaubt man, dass MRP auch ein Substrat mit einer multivalenten negativen Ladung transferiert, und ein ähnlich modifiziertes Schwermetall. Es gibt einige Berichte, die beschreiben, dass ein bestimmmtes Arzneimittel, wie Verapamil und Cyclosporin A, welche in der Lage sind, die Multiarzneimittel-Resistenz zu überwinden, die mit P-Glykoprotein einhergeht, teilweise die Multiarzneimittel-Resistenz überwanden, die mit MRP einhergeht. Derzeit gibt es jedoch kein bestimmtes Arzneimittel für die Multiarzneimittel-Resistenz, die mit MRP einhergeht.
Kürzlich wurde eine Glutathion-konjugierte Ausschüttungspumpe gefunden, die sich von MRP unterscheidet. Eine Cisplatin-Resistenzzelle, die KCP-4-Zelle, welche aus humanem Nasopharynxkarzinom-KB-Zellen isoliert wurde, zeigte ungefähr eine 63-fache Resistenz gegenüber Cisplatin. Die Konzentration von Cisplatin in der KCP-4-Zelle wurde verringert und es wurde eine ATP-abhängige Cisplatin-Ausschüttungspumpe entwickelt bzw. exprimiert [Jpn. J. Cancer Bes., 85, 423–433, (1994)]. In dieser KCP-4-Zelle war die Konzentration von Glutathion 4,7-mal höher als bei der Parental-Zelllinie. Wenn die Konzentration von Glutathion auf einen Wert verringert wurde, der dem der Parental-Zelllinie gleich oder geringer war, indem ein Glutathionsynthetaseinhibitor verwendet wurde, wurde die Resistenz gegenüber Cisplatin auf ungefähr die Hälfte des Anfangswerts verringert. In der KCP-4-Zelle entwickelt MRP weder Protein noch mRNA. Daher glaubt man, dass es eine andere Glutathion-Konjugat-Ausschüttungspumpe gibt, die sich von MRP unterscheidet [BBRC, 256, 158–165, (1996)]. Ein cMOAT-Gen, das aus der KCP-4-Zelle isoliert wurde, weist eine Homogenität (bzw. Homologie) mit MRP auf. Beim Vergleich der drei Cisplatin-resistenten Zellen KCP-4, PC 5 und T 24 mit den entsprechenden Parental-Zelllinien ist cMOAT in Bezug auf die mRNA 4-fach bis 6-fach stärker entwickelt bzw. exprimiert. Man glaubt daher, dass cMOAT ein Protein ist, das an der Resistenz gegenüber Cisplatin beteiligt ist.
Ein Resistenzmechanismus der „Entgiftung" von Arzneimittel gegen Krebs ist ebenfalls bekannt. Glutathion-S-Transferase (GST) ist eines der Entgiftungsenzyme. GST liegt zumeist in der Leber vor und ist weit über andere Organe verbreitet, vor allem als Dimer im Cytoplasma. Es sind viele molekulare Typen bekannt, welche molekulare Typen mit Glutathion (GSH)-konjugierender Aktivität (GST-Aktivität) und solche mit Glutathionperoxidase-Aktivität (GSH- Px) umfassen, sowie molekulare Typen, die am Metabolismus von Leukotrienen und Prostaglandinen beteiligt sind. Viele alkalisierende Mittel, wie Stickstofflost („nitrogen mustard"), werden entgiftet, indem sie eine GSH-Konjugation erhalten. Cisplatin und VP-16 werden mittels GSH-Chelierung bzw. GSH-Konjugation entgiftet [Biochem. Soc. Transacet., 15, 728–730, (1987)].
Eine Arzneimittel-Resistenz, die durch Metallothionein hervorgerufen wird, ist ebenfalls bekannt. Metallothionein wurde in Pferdenieren als Cadmium-bindendes Protein aufgefunden, und es ist ein relativ kleines Protein mit einem Molekulargewicht von 6000. Metallothionein hat eine charakteristische Struktur, die Cystein umfasst, welche ungefähr 1/3 der gesamten konstitutiven Aminosäuren ausmacht und keine S-S-Bindung aufweist. Im Jahre 1981 haben Bakka et al. entdeckt, dass Cadmium-resistente Zellen mit einer hohen Konzentration von Metallothionein ebenfalls die Resistenz gegenüber Cisplatin zeigten und sie haben vorgeschlagen, dass Metallothionein eine Möglichkeit bietet, als Resistenzfaktor gegenüber der Cytotoxizität von Cisplatin zu wirken [Toxicol. Appl. Pharmacol., 61, 215–226, (1981)]. Es wurde außerdem klargestellt, dass eine Zelle, die von präparierten Metallothioneingen-defizienten Mäusen isoliert wurde, eine höhere Sensitivität gegenüber Cisplatin aufwies [Cancer Res., 55, 2021–2023, (1995)]. In einer Studie mit Krebsmäusen wurde verifiziert, dass die Anti-Krebswirkung nicht nur von Cisplatin, sondern auch von Adriamycin, Bleomycin, Cyclophosphamid und Melphalan signifikant durch zweifache Erhöhung der Konzentration von Metallothionein im Krebsgewebe durch Verabreichung von Zink verringert wurde. Es wird angenommen, dass die Resistenz gegenüber mehreren Arzneimitteln gegen Krebs aufgrund einer erhöhten Konzentration von Metallothionein erworben werden kann. Es werden Aminosäurederivate von Propargylglycin zur Inhibierung der Metallothioneinsynthese untersucht, aber sie sind derzeit zu toxisch zur klinischen Verwendung.
Topoisomerase ist ein Enzym, das auf eine alternierende DNA-Topologie einwirkt. Topoisomerase mit Typ I und Typ II sind bekannt, wobei Adriamycin und Etoposid Typ II inhibieren und Camptothecin Typ I inhibiert. Es wurde verifiziert, dass Camptothecin-resistente Krebszellen eine Topoisomerasestruktur enthalten, die eine Punktmutation entwickelt hat.
In Bezug auf ein Arzneimittel, das eine Multiarzneimittel-Resistenz überwindet, beschreibt die japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 8-92218 eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel angegeben ist.
(wobei X und Y für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom stehen, n für eine ganze Zahl von 1–4 steht, R¹ für eine monocyclische oder bicyclische aromatische Kette, welche ein Halogenatom umfassen kann, eine Alkylgruppe mit C-Atom-Anzahlen, die von 1–4 variieren können, eine Alkyloxygruppe mit C-Atom-Anzahlen, die von 1–4 variieren können, oder ein Stickstoffatom, welches mit einer Nitrogruppe substituiert sein kann, steht.)
Die japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 8-509223 (WO 94/24107, U.S. Patent Nr. 5,643,909, U.S. Patent Nr. 5,654,304, europäisches Patent 695 293) beschreibt eine Verbindung, angegeben durch die folgende allgemeine Formel:
[wobei A -CH₂-CH₂-, CH₂-CHR^a-CH₂- oder -CH₂-CHR^a-CHR^b-CH₂- ist (wobei einer der Reste R^a oder R^b H, OH oder eine Niederalkyloxygruppe ist, und der andere H ist), wobei R¹ und R² H, F, Cl oder Br sind; und R³ Heteroaryl oder Phenyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂ oder OCHF₂, ist], und die japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 10-7660 (U.S. Patent Nr. 5,700,826, europäisches Patent 812 829) beschreibt eine Verbindung, angegeben durch die folgende allgemeine Formel:
(wobei R¹ für ein substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl oder ähniliches steht, R² und R³ für Aryl oder ähnliches stehen und R⁴ für Wasserstoff, substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl oder ähnliches steht). Die obigen Veröffentlichungen beschreiben jedoch keine 1,4-Benzothiazepinderivate entsprechend der vorliegenden Erfindung.
In Bezug auf die erfindungsgemäßen Verbindungen beschreibt die japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 4-230681 (Internationale Veröffentlichung WO 92/12148, europäisches Patent 565 721, U.S. Patent Nr. 5,416,060) 1,4-Benzothiazepinderivate, angegeben durch die folgende allgemeine Formel oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, und Herstellungsverfahren für solche Verbindungen:
[wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkoxygruppe mit C-Atom-Anzahlen, die von 1–3 variieren, steht; R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxygruppe mit C-Atom-Anzahlen, die von 1–3 variieren, eine substituierte Phenylgruppe (bei der die Substituentengruppe eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe mit C-Atom-Anzahlen, die von 1–3 variieren, ist),
(wobei R² eine Acylgruppe mit C-Atom-Anzahlen, die von 1–3 variieren, ist) steht, X für Sauerstoff oder H₂ steht; n für 1 oder 2 steht; und Ph für eine Phenylgruppe steht].
Die japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 4-230681 beschreibt, dass das Myokard eines Myokardinfarkt-Patienten zwei Nekroseformen umfasst [Statischer Zelltod (Sd) und Kinetischer Zelltod (KD)], wobei KD die dominante Ursache für Myokardinfarkt beim Menschen ist. Diese Veröffentlichung umfasst eine Beschreibung, dass die erfindungsgemäße Verbindung eine KD-suppressive Wirkung aufweist und dabei nützlich als Arzneimittel zur Verhinderung und Behandlung von Myokardinfarkt ist. Es gibt jedoch keine Beschreibung in Bezug auf die Überwindung der Resistenz gegenüber Arzneimitteln gegen Krebs.
Kaneko, einer der Erfinder der vorliegenden Erfindung, hat berichtet, dass die folgenden Verbindungen eine intrazelluläre Calcium-blockierende Wirkung aufweisen [Drug Dev. Res., 33, 429–438 (1994)] und als Calciumkanalinhibitor wirksam sind [J. Mol. Biol., 274, 16–20 (1997)].
Die oben beschriebenen Dokumente umfassen jedoch keine Beschreibung über die Wirkung, die die Resistenz gegenüber Arzneimitteln gegen Krebs überwindet, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Es ist bekannt, dass herkömmliche Calcium-antagonistische Arzneimittel, wie Verapamil, P-Glykoprotein inhibieren [Cancer Res., 49, 5002–5006 (1989)]. Andererseits gibt es einen Bericht, der beschreibt, dass in einem experimentellen Versuch unter Verwendung einer B16a-Zelle, welche eine Melanin-defiziente Zelle einer B16-Zelle ist, und einer B16a-Pt-Zelllinie, welche eine Cisplatin-resistente Mutante der B16a-Zelle ist, Nifedipin als Calciumantagonistisches Arzneimittel die Antitumorwirkung von Cisplatin verstärkt, während Verapamil, Diltiazem, Nimodipin und Nicardipin sowie Trifluoperazin und Calmidazilium als Calmodulin-antagonistische Arzneimittel überhaupt keine signifikant erhöhte Antitumorwirkung zeigten [Cancer Res., 49, 2844–2850 (1989)]. Es gibt auch einen Bericht, der beschreibt, dass in einem experimentellen Versuch unter Verwendung einer GB-1-Zelle als humane Glioblastomzelle und einer U87-GM-Zelle keiner der Wirkstoffe Verapamil, Diltiazem, Nimodipin, Nicardipin, Benidipin, Nilvadipin und Nisoldipin eine signifikante Antitumorwirkung vom Cisplatin verstärkte [J. Neurosurg., 82, 4469–474 (1995)].
Die Veröffentlichung Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Bd. 15, Nr. 1, 16–19 (1985) offenbart, dass Calciumkanalblocker, wie Diltiazem, ein 1,5-Benzothiazepin, nützlich sind, die Antitumoraktivität von Taxol und Adriamycin zu ermöglichen.
In Drug Dev. Res., 33, 429–438 (1994) gibt es eine Beschreibung, dass Diltiazem, eine 1,5-Benzothiazepinverbindung, und die folgende Verbindung, 1,4-Benzothiazepin, zueinander analog sind
und Diltiazem keine signifikante Antitumorwirkung von Cisplatin verstärkt. Entsprechend der Beschreibung dieses Berichtes wird angenommen, dass die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung keinerlei Wirkung der Überwindung der Resistenz gegenüber Cisplatin aufzeigen würde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die allgemeine Formel [I] angegeben sind, weisen eine extrem starke Wirkung in Bezug auf die Überwindung der Resistenz gegenüber einem Platinkomplex, wie Cisplatin, auf, wie aus dem nachstehenden Beispiel klar wird.
Eine Tumorzelle eignet sich die Resistenz gegenüber einem Platinkomplex, wie Cisplatin, mittels eines Mechanismus an, wie beispielsweise verminderte Anreicherung des Platinkomplexes in der Tumorzelle, Entgiftung, die durch Glutathion, Metallothionein und ähnliches erreicht wird, und verstärkte Funktion der Modifizierung beschädigter DNA [Jpn. J. Cancer Res., 79, 301–403 (1988), J. Biol. Chem., 265, 4296–4301 (1990), Jpn. J. Cancer Res., 81, 527–535 (1990), Br. J. Cancer, 67, 1171–1176 (1993), Cancer Res., 53, 5225–5232 (1993), Cancer Res., 53, 3694–3699 (1993), Pharmacol. Ther., 52, 385–406 (1991)]. Daher kann es schwierig sein, die Resistenz gegenüber Cisplatin nur dadurch zu überwinden, indem P-Glykoprotein inhibiert wird. Die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung, welche durch die allgemeine Formel [I] angegeben sind, überwinden die Resistenz vermutlich durch einen Mechanismus, der sich von dem bei konventionellen Calcium-antagonistischen Arzneimitteln unterscheidet, aber die Details sind noch nicht bekannt. Außerdem haben die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung, welche durch die allgemeine Formel [I] angegeben sind, überraschenderweise eine starke Wirkung in Bezug auf die Überwindung der Resistenz gegenüber Arzneimitteln gegen Krebs, wie Taxol und Adriamycin.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs und ein Arzneimittel zur Verstärkung der Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs, welche für Säugetiere, wie Menschen, verwendet werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung und einen pharmazeutischen Kit zur Verfügung zu stellen, welche zur Behandlung von Krebs in Säugetieren einschließlich Menschen nützlich sind.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs bereitzustellen, ein Arzneimittel zur Verstärkung einer Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs, eine pharmazeutische Zusammensetzung und einen pharmazeutischen Kit, welche zur Behandlung von Krebs, der die entwickelte Resistenz gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs aufweist, nützlich sind, bereitzustellen.
Um die oben genannten Aufgaben zu erfüllen, haben die Erfinder kontinuierlich geforscht und dabei entdeckt, dass eine spezifische Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel [I] angegeben ist, überraschenderweise eine Wirkung in Bezug auf die Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs und in Bezug auf die Verstärkung der Wirkung des Arzneimittels gegen Krebs aufweist, und zwar mit geringer Toxizität.
Alle herkömmlichen Arzneimittel zur Überwindung einer Resistenz waren Arzneimittel zur Überwindung einer Resistenz gegen sogenannte MDR in Zusammenhang mit P-Glykoprotein und MRP („multidrug-resistance associated protein"). In Bezug auf Calciumantagonistische Arzneimittel wurde berichtet, dass die Wirkung von Verapamil in Bezug auf die Überwindung einer Resistenz ebenfalls mit MDR in Zusammenhang steht, und Verapamil hat keine Wirkung in Bezug auf die Resistenz gegenüber Cisplatin in einem Tierversuch. Zusätzlich gibt es einen Bericht, der beschreibt, dass ein klinischer Test mit MDR bei Kindern durchgeführt wurde, aber aufgrund unerwünscht erniedrigten Blutdrucks (Bradykardie) unterbrochen wurde. Es scheint, dass sich der Mechanismus der Resistenz gegenüber Cisplatin vermutlich von dem der MDR unterscheidet, und daher ist es neues und überraschendes Wissen, dass die erfindungs gemäße Verbindung, welche durch die folgende allgemeine Formel [I] angegeben ist, eine Möglichkeit zur Überwindung der Resistenz gegenüber Cisplatin aufweist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung der Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs oder zur Verstärkung einer Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs, welche als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung umfasst, die durch die folgende Formel [I] angegeben ist. Die Details sind im Folgenden angegeben:
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, angegeben durch die obige allgemeine Formel [I] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Prodrug davon und ein Arzneimittel gegen Krebs.
Verwendung einer Verbindung, angegeben durch die obige allgemeine Formel [I] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder eines Prodrugs davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs.
Verwendung einer Verbindung, angegeben durch die obige allgemeine Formel [I] oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Prodrugs davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verstärkung einer Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs.
Verwendung einer Verbindung, angegeben durch die obige Formel [I] oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Prodrugs davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verminderung einer Resistenz eines Krebses gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs.
Verwendung einer Verbindung, angegeben durch die obige allgemeine Formel [I] oder eines Prodrugs davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der Sensitivität eines Krebses gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs.
Pharmazeutischer Kit zur Behandlung von Krebs, umfassend zwei Arten von Arzneimitteln, wobei ein erstes Arzneimittel ein Arzneimittel zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs ist, welches eine Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [I], oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Prodrug davon umfasst, wobei ein zweites Arzneimittel das genannte Arzneimittel gegen Krebs ist.
Pharmazeutischer Kit zur Behandlung von Krebs, umfassend zwei Arten von Arzneimitteln, wobei ein erstes Arzneimittel ein Arzneimittel zur Verstärkung einer Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs ist, welches eine Verbindung, angegeben durch die obige allgemeine Formel [I], oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Prodrug davon umfasst, wobei ein zweites Arzneimittel das genannte Arzneimittel gegen Krebs ist.
Bevorzugt ist die Verbindung angegeben durch die obige allgemeine Formel [I] 4-[3-(4-Benzylpiperidin-1-yl)propionyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin. Das Arzneimittel gegen Krebs ist bevorzugt ein Platinkomplex, eine Antitumorsubstanz, abgeleitet von einer Pflanze, oder Antitumorantibiotika, und insbesondere bevorzugt Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin, Adriamycin oder Taxol.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Zu Zwecken der Beschreibung der vorliegenden Erfindung sind die hierin verwendeten Begriffe wie folgt definiert.
Der Begriff „ein Arzneimittel zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs oder ein Arzneimittel, das eine Antikrebs-Arzneimittel-Resistenz überwindet" oder „eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Antikrebs-Arzneimittel-Resistenz überwindet" bezieht sich auf ein Arzneimittel, welches selbst keine karzinostatische Aktivität aufweist, aber eine Wirkung in Bezug auf diese Verminderung einer Resistenz von Krebszellen gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs aufweist. In anderen Worten, gemeint ist ein Arzneimittel, das eine Funktion der Erhöhung einer Sensitivität gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs bei Krebszellen mit einer erworbenen Resistenz gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs aufweist. In diesem Fall bedeutet der Anstieg der Sensitivität nicht nur die Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs auf Zellen, die gegen Arzneimittel gegen Krebs resistent sind, auf einen höheren Level zu heben als bei Zellen, die gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs sensitiv sind, sondern auch die Wirkung des Arzneimittels gegen Krebs auf die Zellen, die gegen das Arzneimittel gegen Krebs resistent sind, auf ungefähr denselben Level wie bei Zellen, die gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs sensitiv sind, anzuheben. Außerdem kann ein weiterer Begriff, der zu „Überwindung einer Resistenz" äquivalent ist „Aufheben oder Inhibieren einer Resistenz", „Verringerung der Resistenz", „Verringerung der Toleranz" oder „Erhöhung oder Verstärkung einer Sensitivität" umfassen.
Der Begriff „ein Arzneimittel zur Verstärkung einer Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs oder ein Antikrebs-Arzneimittel-Wirkung-verstärkendes Arzneimittel" oder „eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Erhöhung/Verstärkung einer Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs oder eine Antikrebs-Arzneimittel-Wirkung-verstärkende pharmazeutische Zusammensetzung" bezieht sich auf ein Arzneimittel, welches selbst keine karzinostatische Aktivität aufweist, aber eine Aktivität eines Arzneimittels gegen Krebs verstärkt, d.h. eine karzinostatische Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs selbst, indem es zusammen mit dem Arzneimittel gegen Krebs verabreicht wird. In diesem Fall bedeutet der Ausdruck „Verstärken oder Erhöhen" nicht nur, einen Wirkungslevel eines Arzneimittels gegen Krebs gegenüber Zellen, die gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs resistent sind, auf einen gleichen oder höheren Spiegel zu erhöhen als gegenüber Zellen, die gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs sensitiv sind, sondern auch eine Sensitivität einer Krebszelle gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs zu erhöhen, welche keine Resistenz erworben hat.
Daher kann, indem das Arzneimittel, das die Resistenz gegen ein Arzneimittel gegen Krebs überwindet, oder das Arzneimittel, das die Antikrebs-Arzneimittel-Wirkung erhöht, erfindungsgemäß verwendet wird, eine Sensitivität von Krebszellen mit einer erworbenen Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs erhöht werden, und daher die Dosierung des Arz neimittels gegen Krebs vermindert oder die Zwischenräume der Verabreichung des Arzneimittels gegen Krebs ausgeweitet werden.
Der Ausdruck „Niederalkoxygruppe" umfasst geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, tert.-Pentyloxy oder eine Hexyloxygruppe, bevorzugter Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy mit eins bis drei Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe.
Der Ausdruck „Acylgruppe" umfasst eine Formylgruppe mit einem Kohlenstoffatom; eine Alkanoylgruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Pivaloylgruppe; oder eine Aroylgruppe, wie eine Benzoylgruppe, welche Substituenten mit eins bis drei Kohlenstoffatomen an der Arylgruppe aufweisen kann. Bevorzugt handelt es sich um eine Formyl-, Acetyl-, Pivaloyl- oder Benzoylgruppe.
Der Ausdruck „Salz" der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [I], umfasst jedes pharmazeutisch annehmbare Salz, bevorzugt alle pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B., aber nicht beschränkt auf, ein Additionssalz einer anorganischen Säure, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat oder Nitrat; ein Additionssalz einer organischen Säure, wie Acetat, Propionat, Succinat, Glykolat, Lactat, Malat, Oxalat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat oder Ascorbat; oder ein Aminosäureadditionssalz, wie Aspartat oder Glutamat. Weiterhin kann es sich um ein Salz handeln, das Wasser enthält oder Hydrate.
Der Ausdruck „Prodrug" der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [I], umfasst jedes Derivat der erfindungsgemäßen Verbindung, das jeweils eine chemisch oder metabolisch abbaubare Gruppe aufweist und eine pharmazeutische Aktivität durch Hydrolyse oder Solvolyse oder durch Abbau unter einer physiologischen Bedingung entwickelt.
Der Ausdruck „Arzneimittel gegen Krebs" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, ein alkalisierendes Mittel, wie Busulfan, Carboquon, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melfaran, Stickstofflost („nitrogen mustard"), Thiotepa, Uracillost („uracil mustard"), Carmustin (BCUN), Nimustinhydrochlorid (ACNU), Estramustinphosphat; Antimetabolit, wie Azathioprin, Ancitabin, Carmofur, Doxifluridin, Fluoruracil (5-FU), Mercaptopurin (6-MP), Thioinosin, Tegafur, Cytoarabin (Ara-C), Methotrexat (MTX), Hydroxycarbamid, Cytarabinocfosfat, Pentostatin; Antitumorantibiotika, wie Dactinomycin, Mitomycin C, Bleomycin (BLM), Daunorubicin, Adriamycin (Doxorubicin), Neocarzinostatin (NCS), Idarubicinhydrochlorid; Antitumorsubstanzen, abgeleitet von einer Pflanze, wie Etoposid (VP-16), Teniposid, Vindesin, Vincristin, Vinblastin, Taxol (Paclitaxel), Irinotecanhydrochlorid; Platinkomplex, wie Cisplatin (CDDP), Carboplatin (CBDCA), Nedaplatin (NDP); Hormonarzneimittel, wie Predonison, Prednisolon, Testosteron, Estramustin, Norethisteron, Goserelinacetat, Leuprorelinacetat, Toremifencitrat, Fadrozolhydrochlorid, Tamoxifen; anthracyclinische Verbindungen, wie Mitoxantron (MXT). Ein bevorzugtes Arzneimittel gegen Krebs umfasst einen Platinkomplex, wie Cisplatin, Carboplatin, Ne daplatin; Antitumorantibiotika, wie Dactinomycin, Mitomycin C, Bleomycin, Daunorubicin, Adriamycin, Neocarzinostatin, Idarubicinhydrochlorid; und Antitumorsubstanzen, abgeleitet von einer Pflanze, wie Etoposid, Teniposid, Vindesin, Vincristin, Vinblastin, Taxol, Irinotecanhydrochlorid. Bevorzugter umfasst es Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin, Adriamycin und Taxol und insbesondere Cisplatin.
Die am meisten bevorzugte Kategorie des Arzneimittels gegen Krebs ist die der Platinkomplexe, und Antitumorsubstanzen, abgeleitet von einer Pflanze an zweiter Stelle.
Bei der Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung, welche durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist, ist R¹ bevorzugt eine Niederalkoxygruppe mit eins bis drei Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe. R² ist bevorzugt eine Niederalkoxygruppe mit eins bis drei Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom, insbesondere ein Wasserstoffatom. X ist bevorzugt -CO- und n ist bevorzugt 2.
Bevorzugt kann die Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist, oder dessen Salz als aktiver Inhaltsstoff in dem Arzneimittel zur Überwindung der Antikrebs-Arzneimittel-Resistenz in dem Antikrebs-Arzneimittel-Wirkungs-verstärkenden Arzneimittel und der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung, welche durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist, kann auf der Grundlage des Verfahrens, das in der japanischen Offenlegungsschrift Hei 4-230681 (Internationale Veröffentlichung WO 92/12148, europäisches Patent 565 721, U.S. Patent 5,416,066) beschrieben ist, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung, welche durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist, besitzt eine exzellente Wirkung bei der Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs und bei der Verstärkung der Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs. Genauer, indem das Arzneimittel, das die Antikrebs-Arzneimittel-Resistenz überwindet, oder das Arzneimittel, das die Antikrebswirkung verstärkt, zusammen mit einem Arzneimittel gegen Krebs verabreicht wird, kann die karzinostatische Wirkung des Arzneimittels gegen Krebs effektiv gegen Krebszellen mit der angeeigneten Resistenz gegen ein Arzneimittel gegen Krebs entfaltet werden. Bei der Verwendung als Arzneimittel, das die Antikrebs-Arzneimittel-Resistenz überwindet, oder als Arzneimittel, das die Antikrebs-Arzneimittel-Wirkung verstärkt, wird die erfindungsgemäße Verbindung typischerweise systemisch oder topisch verabreicht, über den oralen oder parenteralen Weg. Parenterale Verabreichung umfasst intravenöse (einschließlich Tropfinfusion), intraarterielle, intramuskuläre, subkutane, intraperitoneale, intrathorakale, intravesikale, intraspinale, perkutane, mucosale, intrarektale und intratumorale Verabreichung. Das erfindungsgemäße Arzneimittel, das die Antikrebs-Arzneimittel-Resistenz überwindet, oder das erfindungsgemäße Arzneimittel, das die Antikrebs-Arzneimittel-Wirkung verstärkt, kann simultan mit oder vor oder nach der Verabreichung eines Arzneimittels gegen Krebs verabreicht werden oder es kann in einigen Fällen während der Beendigung der Verabreichung des Arzneimittels gegen Krebs verabreicht werden. Ein Verabreichungsweg des Arzneimittels, das die Anti krebs-Arzneimittel-Resistenz überwindet, oder des Arzneimittels, das die Antikrebs-Arzneimittel-Wirkung verstärkt, kann derselbe sein wie der eines Arzneimittels gegen Krebs oder davon unterschiedlich.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel, das die Antikrebs-Arzneimittel-Resistenz überwindet, oder das erfindungsgemäße Arzneimittel, das die Antikrebs-Arzneimittel-Wirkung verstärkt, kann verwendet werden, indem es zusammen mit einem Arzneimittel gegen Krebs bei der Behandlung von Krebs (einem malignen Tumor) verabreicht wird, wie beispielsweise bei Lungenkrebs (nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs), Dickdarmkrebs (Rectumkrebs, Colonkrebs), Dünndarmkrebs, Magenkrebs, Ösophaguskarzinom, Leberkrebs, Pankreaskrebs, malignem Melanom, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Uteruskrebs (Zervixkarzinom, Gebärmutterkörperkrebs), Eierstockkrebs, Brustkrebs, Osteosarkom, malignem Lymphom, Prostatakrebs, Leukämie (akute Leukämie, chronische Leukämie), Myelom, Neuroblastom, Kopf- und Nackenkrebs, Hautkrebs und Hodenkrebs, und zwar bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Der Ausdruck „Verabreichung zusammen mit" bei der vorliegenden Erfindung meint die Verabreichung von zwei Arten von Arzneimitteln auf simultane Weise, kontinuierlich oder in Intervallen. Die zwei Arten von Arzneimitteln können als Gemisch oder als getrennte Arzneimittel verabreicht werden. Wenn sie als getrennte Arzneimittel verabreicht werden, kann der jeweilige Verabreichungsweg derselbe sein oder er kann nicht derselbe sein.
Die Dosierung der Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist, oder des Salzes oder des Prodrugs davon variiert abhängig von Alter, Gewicht, Symptomen, therapeutischen Wirkungen, dem Verabreichungsweg, der Behandlungszeit bzw. Zeitspanne und ähnlichem. Im Allgemeinen wird sie oral oder parenteral in einer Menge im Bereich von 0,01 mg bis 1 g pro Erwachsenem und einmal bis mehrmals täglich verabreicht.
Eine Dosierung eines Arzneimittels gegen Krebs, das zusammen mit der Verbindung verabreicht wird, kann gleich oder geringer sein als für gewöhnliche Krebsbehandlungen. Ein Verabreichungsweg für das Arzneimittel gegen Krebs, das zusammen mit der Verbindung verabreicht wird, kann ebenfalls derselbe sein wie er für gewöhnliche Krebsbehandlungen verwendet wird.
Weiterhin kann eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] angegeben ist, oder deren Salz oder Prodrug, und ein Arzneimittel gegen Krebs enthält, hergestellt werden und verabreicht werden. In der Zusammensetzung kann das Gewichtsverhältnis der Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist, oder dessen Salz oder Prodrug derselben zum Arzneimittel gegen Krebs in einem Bereich von 1:100 bis 100:1 eingestellt werden, jedoch ohne Beschränkung darauf.
Erfindungsgemäß wird ein pharmazeutischer Kit zur Behandlung von Krebs bereitgestellt, der zwei Arzneimittel umfasst. In dem pharmazeutischen Kit zur Behandlung von Krebs entsprechend der vorliegenden Erfindung ist ein erstes Arzneimittel ein Arzneimittel zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs oder zur Verstärkung einer Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs, welches eine Verbindung enthält, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist, oder deren Salz oder Prodrug, und ein zweites Arzneimittel ist das Arzneimittel gegen Krebs. Diese zwei Arzneimittel können zur Behandlung von Krebs verwendet werden, insbesondere von Krebs mit einer erworbenen Resistenz gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs, indem das erste Arzneimittel zusammen mit dem zweiten Arzneimittel verabreicht wird. Das Arzneimittel zur Überwindung der Antikrebs-Arzneimittel-Resistenz oder das Arzneimittel zur Verstärkung der Antikrebs-Arzneimittel-Wirkung als erstes Arzneimittel kann simultan mit, vor oder nach der Verabreichung des Arzneimittels gegen Krebs als zweites Arzneimittel verabreicht werden, oder es kann in einigen Fällen während der Einstellung der Verabreichung des Arzneimittels gegen Krebs verabreicht werden. Ein Verabreichungsweg des Arzneimittels, das die Antikrebs-Arzneimittel-Resistenz überwindet, oder des Arzneimittels, das die Antikrebs-Arzneimittel-Wirkung verstärkt, kann derselbe sein wie der des Arzneimittels gegen Krebs oder nicht.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als feste Zusammensetzung zur oralen Verabreichung hergestellt wird, kann sie zu jeder geeigneten Dosierungsform ausgeformt werden, einschließlich einer Tablette, Pille, eines Puders oder als Granulat. In solch einer festen Zusammensetzung sind eine aktive Substanz oder mehrere aktive Substanzen mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und Adsorptionsmittel, wie beispielsweise Lactose, Mannitol, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminatmetasilicat oder Kieselsäureanhydridpulver vermischt. Zusätzlich kann die Zusammensetzung mit Additiven, die sich von den Verdünnungsmitteln unterscheiden auf im Stand der Technik übliche Art und Weise vermischt sein.
Bei der Herstellung als Tabletten oder Pillen können diese, wenn notwendig, mit einer oder mehreren Schichten einer magensaftresistenten oder enterischen Beschichtungssubstanz beschichtet sein, wie beispielsweise Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxymethycellulosephthalat. Weiterhin können sie mit einer Substanz eingekapselt sein, wie beispielsweise Gelatine oder Ethylcellulose.
Bei der Herstellung als flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung kann die erfindungsgemäße Verbindung zu jedweder geeigneten Dosierungsform ausgeformt werden, einschließlich einer pharmazeutisch annehmbaren Emulsion, Lösung, Suspension, eines Virus, Elixiers oder ähnlichen. Ein geeignetes Lösungsmittel kann gereinigtes Wasser, Ethanol, ein vegetabiles Öl oder einen Emulgator umfassen. Weiterhin kann diese Zusammensetzung mit einem Hilfsmittel, das sich von dem Lösungsmittel unterscheidet, vermischt sein, wie beispielsweise einem Befeuchtungsmittel, einer Suspension, einem Süßstoff, einem Geschmacksmittel, einem Duftstoff oder einem antiseptischen Mittel.
Bei der Herstellung als Injektion zur parenteralen Verabreichung werden keimfreie wässrige oder nicht-wässrige Lösungsmittel, Löslichmacher, Suspensionen oder Emulgatoren verwendet. Wässrige Lösungsmittel, Löslichmacher oder Lösungsmittel können Wasser zur Injek tion, destilliertes Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, Cyclodextrin und dessen Derivate, organische Amine, wie Triethanolamin, Diethanolamin, Monoethanolamin und Triethylamine, anorganische alkalische Lösung oder ähnliches enthalten.
Z.B. können Propylenglykol, Polyethylenglykol, vegetabile Öle, wie Olivenöl, oder Alkohole, wie Ethanol, zur Herstellung der wasserlöslichen Lösung verwendet werden. Weiterhin kann ein oberflächenaktives Mittel (gemischte Micellenbildung), wie Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl oder Zucker-Fettsäure-Ester oder Lecithin oder gehärtetes Lecithin (Liposomenbildung), zur Herstellung als Löslichmacher verwendet werden. Weiterhin kann die erfindungsgemäße Verbindung als Emulsions-Arzneimittel verwendet werden, das wasserunlösliches Lösungsmittel, wie vegetabile Öle, enthält, und Lecithin, Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl oder Polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol.
Alternativ dazu kann die Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung in Form einer Lotion, einem Einreibemittel, wie einer Salbe, als Suppositorium oder Pessar ausgeformt sein, welches eine oder mehrere aktive Substanzen enthält und mittels wohlbekannter Verfahren hergestellt ist.
BEISPIELE
Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung werden nun genauer beschrieben.
Als Vergleichsverbindung wurde 4-[3-(4-Benzylpiperidin-1-yl)propionyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (im Folgenden als Verbindung 1 bezeichnet) verwendet.
BEISPIEL 1 Injektion

Verbindung 1 10 mg

D-Sorbit 1000 mg

Citronensäure 10 mg

Natriumhydroxid optimale Dosis

Zugabe von Wasser zur Injektion auf 20,0 ml.
D-Sorbit und Citronensäure wurden in ausreichend Wasser zur Injektion gelöst. Die Verbindung 1 wurde in der daraus hervorgehenden Lösung gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde mittels Natriumhydroxid auf 3,2–3,3 eingestellt. Während des Schüttelns wurde der Rest des Wassers hinzugefügt. Die Lösung wurde gefiltert und in eine 20,0 ml-Ampulle abgefüllt und verschlossen. Dann wurde der Inhalt der Ampulle unter Verwendung eines Autoklaven sterilisiert.
BEISPIEL 2
Ein pharmazeutischer Kit zur Behandlung von Krebs wurde hergestellt, welcher die folgenden zwei Arzneimittel umfasst:

ein erstes Arzneimittel die in Beispiel 1 hergestellte Injektion

ein zweites Arzneimittel 20,0 ml Cisplatin-Injektion (0,5 mg/ml)
Die Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung wird im Folgenden genauer beschrieben. Die Verbindung 1 wurde als Testverbindung verwendet.
BEISPIEL 3
Funktion der Testverbindung zur Verstärkung der Sensitivität gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs, bei einer nicht-kleinzelligen Lungenkrebs-Zelllinie mit Cisplatin-Resistenz.
PC-14 als humane nicht-kleinzellige Lungenkrebs-Zelllinie und PC-14/CDDP als deren Cisplatin-tolerante Zelllinie wurden verwendet, um jeweils eine Wirkung in Bezug auf die Überwindung einer Resistenz gegenüber Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin und Taxol zu untersuchen. PC-14 und PC-14/CDDP wurden durch Trypsinisierung oder unter Verwendung eines Zellschabers in BPMI 1640-Medium einzelzellig gemacht und es wurde eine Zellsuspension von 100 Zellen pro 10 μl hergestellt. Die Verbindung 1, gelöst in Dimethylsulfoxid, wurde zur Einstellung einer Endkonzentration von 10 μM hinzugegeben, und dann wurde die daraus hervorgehende Flüssigkeit mit 150 μl pro Vertiefung in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen gegeben. Ein Arzneimittel gegen Krebs wurde in sterilisiertem destilliertem Wasser gelöst. Die daraus hervorgehende Flüssigkeit wurde mit 150 μl pro Vertiefung in die erste Reihe gegeben, um wiederum jeweils 150 μl für jede Reihe von der zweiten Reihe zur nächsten Reihe zu transferieren, um zweifache Verdünnungsreihen zu erzeugen. Eine Gruppe ohne Zellen wurde als Negativkontrolle präpariert und eine Gruppe ohne Antikrebsmittel und Verbindung 1 wurde als Positivkontrolle präpariert. Nach der Kultivierung bei 37°C unter Kohlendioxidatmosphäre mit einer Konzentration von 5% und gesättigter Luftfeuchtigkeit für 96 Stunden wurde ein MTT-Reagens [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid] (20 μl), gelöst in D-PBS (–) mit einer Konzentration von 5 mg/ml zu jeder der Gruppen hinzugefügt und die daraus hervorgehende Flüssigkeit wurde für weitere 4 Stunden bei 37°C kultiviert. Nach Beendigung der Kultivierung wurde die gesamte Platte zentrifugiert und der Überstand entfernt. Es wurden 200 μl Dimethylsulfoxid hinzugefügt, um Formazankristalle zu lösen, die durch die Enzymaktivitäten der Mitochondrien in den Zellen erzeugt wurden. Dann wurde unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesers absorbiertes Licht bei einer Wellenlänge von 562–630 nm gemessen. Unter der Voraussetzung, dass die mittlere Wachstumsrate der Negativkontrolle 0% ist und die durchschnittliche Wachstumsrate der Positivkontrolle 100% ist, wurde eine Dosis-Wachstumskurve erstellt, um die Konzentration von 50% Zellwachstumsinhibition (IC₅₀) zu errechnen. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

(n = 3, Durchschnitt ± Standardabweichung, *: n = 1)

Die jeweilige Zahl in Klammern zeigt die Resistenz zum IC₅₀ für die Parental-Zelllinie (PC-14) ohne die Verbindung 1.
Wie aus den obigen Ergebnissen ersichtlich, zeigt die Verbindung 1 die Wirkung der Reduktion der Resistenz und die Wirkung der Erhöhung der Sensitivität gegenüber Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin und Taxol bei der Cisplatin-resistenten Lungenkrebs-Zelllinie (PC-14/CDDP).
BEISPIEL 4
Funktion der Testverbindung bei der Verstärkung der Wirkung des Arzneimittels gegen Krebs bei der humanen Leukämie-Zelllinie mit Adriamycin-Resistenz.
K562 als humane promyelocytische Leukämie-Zelllinie und K562/ADM als deren Adriamycin-resistente Zelllinie wurden verwendet, um die Wirkung der Überwindung der Resistenz gegenüber Adriamycin zu untersuchen. Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3, mit der Ausnahme der Verwendung von K562 und K562/ADM als Krebszellen und Adriamycin als Arzneimittel gegen Krebs, wurde durchgeführt, um die Konzentration der 50%igen Inhibition des Zellwachstums (IC₅₀) zu errechnen. Das Ergebnis ist in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Jede Zahl in Klammern zeigt die Resistenz zu IC₅₀ der Parental-Zelllinie (K562) ohne die Verbindung 1.
Wie aus dem obigen Ergebnis ersichtlich, zeigt die Verbindung 1 die Wirkung der Verminderung der Resistenz und die Wirkung der Erhöhung der Sensitivität gegenüber Adriamycin in der Adriamycin-resistenten Lungenkrebs-Zelllinie (K562/ADM).
BEISPIEL 5
Funktion der Verstärkung der inhibierenden Wirkung auf Tumorzellwachstum von Cisplatin im Modell bei Nacktmäusen mit Krebs.
Weiblichen Nacktmäusen BALB/C nu/nu (6 Wochen alt) wurden subkutan jeweils im Rücken 2 × 10⁷ Zellen PC-14/CDDP und die Parental-Zelllinie PC-14, suspendiert in physiologischer Kochsalzlösung, implantiert; dann wurde das Fortschreiten des Tumors beobachtet. Am 7. Tag nach der Implantation wurde der Tumorzustand überprüft, um testfähige Individuen auszuwählen und zu randomisieren, um keine Abweichungen zu verursachen, und die ausgewählten Mäuse wurden dann in eine Kontrollgruppe und eine Testgruppe aufgeteilt. Nachdem das Tumorvolumen, jeweils basierend auf der Formel: (kürzester Tumordurchmesser)² × (längster Tumordurchmesser) bestimmt wurde, wurde am 7. Tag mit der Verabreichung des Arzneimittels begonnen.
Die Verbindung 1 wurde als Testverbindung verwendet, von der jeweils 1,2 mg in 0,05 ml Dimethylsulfoxid gelöst wurden, welche dann mit 0,95 ml 5% Sorbit –0,2% Citronensäure 1-Hydrat-Lösung (pH 3,3) zur Bildung einer einförmigen Lösung kombiniert wurden.
Cisplatin wurde als Arzneimittel gegen Krebs verwendet, welche in destilliertem Wasser unter Erzeugung einer 1,6 mg/ml-Lösung gelöst wurde.
Das Verfahren der Verabreichung wurde mittels simultaner intanvenöser Injektionen von 0,05 ml der Testverbindung und 0,05 ml der Lösung des Arzneimittels gegen Krebs jeweils einmal täglich am 7., 11., 15. Tag nach der Tumorimplantation durchgeführt. Für die Kontrollgruppe wurden 0,1 ml physiologische Kochsalzlösung mittels intravenöser Injektion verabreicht, und bei der Gruppe, der nur das Arzneimittel gegen Krebs zu verabreichen war, wurden 0,05 ml der Lösung des Arzneimittels gegen Krebs und 0,05 ml physiologische Kochsalzlösung mittels intravenöser Injektion verabreicht. Eine Dosis der Testverbindung war 3 mg/kg und eine Dosis des Arzneimittels gegen Krebs war 5 mg/kg. Während der Verabreichung des Arzneimittels wurde der physische Zustand des gesamten Körpers der Mäuse beobachtet, und das Gewicht und die langen und kurzen Längen des Tumors wurden gemessen. Die Tumorwachstumsrate (GR) und die Wirkung der Inhibierung des Krebses (niedrigster T/C-Wert) wurden jeweils auf der Grundlage der folgenden Formeln errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
In dem experimentellen Versuch unter Verwendung des Modells der Nacktmäuse mit Krebs wurde durch Verabreichung der Verbindung 1 zusammen mit Cisplatin die Wirkung der Inhibierung des Tumorwachstums in der Cisplatin-resistenten Krebszelllinie (PC-14/CDDP) vorgeführt. Dies beweist, dass die Verbindung 1 die Wirkung der Reduktion der Resistenz von und die Wirkung der Erhöhung der Sensitivität von Krebszellen gegenüber Cisplatin besitzt.
Wie aus den obigen Beispielen offensichtlich, besitzt die Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] entsprechend der vorliegenden Erfindung angegeben ist, nicht nur die Wirkung der Überwindung der Resistenz gegenüber verschiedenen Arzneimitteln gegen Krebs, sondern auch die Wirkung der Verstärkung der Wirkung verschiedener Arzneimittel gegen Krebs auf Antikrebs-Arzneimittel-sensitive Zellen. Daher besitzt diese Verbindung nicht nur bei resistenten Zellen sondern auch bei sensitiven Zellen herausragende Wirkungen und es wird von ihr erwartet, dass sie ein extrem wirksames Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung eines Krebses, der eine Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs erworben hat, bereitstellt. Daher ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt wird und ein Arzneimittel gegen Krebs enthält, wirksam bei der Behandlung von Krebs, insbesondere bei der Behandlung von einem Krebs, der eine Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs erworben hat. Weiterhin ist der pharmazeutische Kit der vorliegenden Erfindung geeignet zur Verabreichung eines Arzneimittels zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs oder eines Arzneimittels zur Verstärkung einer Wirkung eines Arzneimittels gegen Krebs, und zwar zusammen mit dem Arzneimittel gegen Krebs, und er ist besonders wirksam bei der Behandlung eines Krebses, der die erworbene Resistenz gegenüber dem Arzneimittel gegen Krebs besitzt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Behandlung von Krebs, nämlich durch Verabreichen der Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist, zusammen mit einem Arzneimittel gegen Krebs wird eine exzellente karzinostatische Wirkung erzeugt, und zwar sogar bei einem Krebs, der die erworbene Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs aufweist.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, angegeben durch die folgende allgemeine Formel [I], oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Prodrug davon, und ein Arzneimittel gegen Krebs;
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe steht, R² für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei die genannte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe, oder eine Gruppe, angegeben durch die folgende Formel
worin R³ für eine Acylgruppe steht, X für -CO- oder -CH₂- steht und n den wert 1 oder 2 hat, steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung 4-[3-(4-Benzylpiperidin-1-yl)propionyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das genannte Arzneimittel gegen Krebs ein Platinkomplex, eine Antitumorsubstanz, abgeleitet von einer Pflanze, oder ein Antitumor-Antibiotikum ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das genannte Arzneimittel gegen Krebs Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin, Adriamycin oder Taxol ist.
Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs, umfassend eine Verbindung, angegeben durch die folgende allgemeine Formel [I], oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Prodrug davon,
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, R² für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe, wobei die genannte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe und einer geradkettigen oder verzweigtket tigen Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe, angegeben durch die folgende Formel
worin R³ für eine Acylgruppe steht, X für -CO- oder -CH₂- steht und n den Wert 1 oder 2 hat, steht.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die genannte Verbindung 4-[3-(4-Benzylpiperidin-1-yl)propionyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon ist.
Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, wobei das genannte Arzneimittel gegen Krebs ein Platinkomplex, eine Antitumorsubstanz, abgeleitet von einer Pflanze, oder ein Antitumor-Antibiotikum ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei das genannte Arzneimittel gegen Krebs Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin, Adriamycin oder Taxol ist.
Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung des Effekts eines Arzneimittels gegen Krebs, umfassend eine Verbindung, angegeben durch die folgende allgemeine Formel [I], oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Prodrug davon,
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe steht, R² für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei die genannte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe, angegeben durch die folgende Formel
worin R³ für eine Acylgruppe steht, X für -CO- oder -CH₂- steht und n den wert 1 oder 2 hat, steht.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die genannte Verbindung 4-[3-(4-Benzylpiperidin-1-yl)propionyl)-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon ist.
Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das genannte Arzneimittel gegen Krebs ein Platinkomplex, eine Antitumorsubstanz, abgeleitet von einer Pflanze, oder ein Antitumor-Antibiotikum ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das genannte Arzneimittel gegen Krebs Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin, Adriamycin oder Taxol ist.
Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der Resistenz von Krebs gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs, umfassend eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel [I], wie in Anspruch 5 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der Empfindlichkeit von Krebs gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs, umfassend eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel [I], wie in Anspruch 5 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon.
Pharmazeutischer Kit zur Behandlung von Krebs, umfassend zwei Arten von Arzneimitteln, wobei das erste Arzneimittel ein gegebenes Arzneimittel zur Überwindung einer Resistenz gegenüber einem Arzneimittel gegen Krebs ist und wobei das genannte gegebene Arzneimittel eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel [I], wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Prodrug davon einschließt, und wobei das zweite Arzneimittel das genannte Arzneimittel gegen Krebs ist.
Pharmazeutischer Kit zur Behandlung von Krebs, umfassend zwei Arten von Arzneimitteln, wobei das erste Arzneimittel ein gegebenes Arzneimittel zur Erhöhung des Effekts eines Arzneimittels gegen Krebs ist, wobei das genannte gegebene Arzneimittel eine Verbindung, angegeben durch die allgemeine Formel [I], wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Prodrug davon einschließt, und wobei das zweite Arzneimittel das genannte Arzneimittel gegen Krebs ist.