JP4063964B2 - 神経細胞保護薬 - Google Patents

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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、1,4−ベンゾチアゼピン誘導体を含有してなる神経細胞、特に脳神経細胞の保護薬に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、高齢化社会に伴って、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作又はくも膜下出血等の脳血管疾患が増加している。これらの疾患は、加齢、高血圧、動脈硬化、高脂血症等が原因となって発症すると考えられている。これらの疾患においては、脳神経細胞の活動エネルギー源である酸素やブドウ糖などの供給不足となり、その結果、虚血部位及びその周辺の脳神経細胞は死に至る。その後、脳血管性痴呆等の後遺症が現れることもある。
【0003】
脳細胞保護薬としては、特開昭63−51328号(ヨーロッパ特許256890号、米国特許4835155号)に、
【化3】
Figure 0004063964
が記載されている。又、特開昭63−301819号(ヨーロッパ特許250241号、米国特許4804657号)、特開平1−316363号(英国特許2216517号、ドイツ特許3906920号、フランス特許2628108号、米国特許4948796号)、特開平3−20222号(ヨーロッパ特許410114号、米国特許5055470号)、特開平4−225953号(ヨーロッパ特許456183号)、特開平6−228905号、特開平9−295976号、国際公開WO97/03968号(ヨーロッパ特許787721号)等にも各種化合物が記載されているが、いずれも1,4−ベンゾチアゼピン誘導体は記載されていない。
【0004】
一方、特開平2−416066号(国際公開WO92/12148号、ヨーロッパ特許565721号、米国特許5416066号)に、一般式〔I〕
【化4】
Figure 0004063964
〔式中、Rは水素原子又は炭素数1〜3の低級アルコキシ基を表し、R1は水素原子、炭素数1〜3の低級アルコキシ基、置換フェニル基(ここで、置換基は水酸基又は炭素数1〜3の低級アルコキシ基である。)、
【化5】
Figure 0004063964
(ここで、R2は炭素数1〜3のアシル基である。)、Xは酸素原子又はH2を表し、nは1又は2を表し、Phはフェニル基を表す。〕で示される1,4−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される塩が記載されており、又これらの化合物の製造方法も記載されている。
【0005】
特開平2−416066号広報によれば、心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態〔Static cell death(SD)及びKinetic cell death(KD)〕があり、ヒトの心筋梗塞の主体をなす細胞死はKDであることが記載されている。当該発明化合物はKD抑制作用を有するため、心筋梗塞の予防及び治療剤として有用である旨の記載がある。しかし、神経細胞の保護に関しては何らの記載もない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、神経細胞、特に脳神経細胞の保護薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、驚くべきことに下記一般式〔I〕で表される化合物が優れた神経細胞、特に脳細胞の保護作用を有することを見い出し、本発明を完成した。
【0008】
本発明は、神経細胞、特に脳神経細胞の保護薬として有用な化合物、特に下記一般式〔I〕で示される化合物に関する。より詳しくは、下記(1)〜(5)に示す通りである。
【0009】
(1) 心筋細胞保護作用を有する化合物又はその塩を有効成分として含有してなる神経細胞保護薬。
【0010】
(2) 一般式〔I〕
【化6】
Figure 0004063964
〔式中、R1は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、R2は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基(該フェニル基は水酸基又は低級アルコキシ基で置換されてもよい。)、
【化7】
Figure 0004063964
(ここで、R3はアシル基を表す。)を表し、Xは
−CO− 、 −CH2− を表し、nは1又は2を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有してなる神経細胞保護薬。
【0011】
(3) 神経細胞が脳細胞である上記(2)に記載の細胞保護薬。
【0012】
(4) 化合物が4−[3−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)プロピオニル]−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン又はその塩若しくはそのプロドラッグである上記(2)に記載の神経細胞保護薬。
【0013】
(5) 神経細胞が脳細胞である上記(4)に記載の細胞保護薬。
【0014】
本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
「神経細胞保護薬」とは、神経細胞が虚血等によって壊死するのを防止、抑制又は予防する薬剤を意味する。又「神経細胞」とは、中枢神経細胞、特に海馬CA1錐体細胞等の脳における神経細胞を意味する。
【0015】
「低級アルコキシ基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等であり、好ましくは炭素数1乃至3個のメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
【0016】
「アシル基」とは、炭素数1のホルミル基;炭素数2乃至6個のアルカノイル基であるアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基等;又は、アリール基上に一乃至三個の置換基を有してもよいベンゾイル基等のアロイル基である。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基等である。
【0017】
化合物の「塩」とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩;アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。又、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
【0018】
化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。
【0019】
【発明の実施の形態】
本発明に係る一般式〔I〕で示される化合物において、R1として好ましくは炭素数1乃至3の低級アルコキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。R2として好ましくは炭素数1乃至3の低級アルコキシ基又は水素原子であり、特に好ましくは水素原子である。Xとして好ましくは
−CO− である。nとして好ましくは2である。
【0020】
本発明に係る化合物、特に一般式〔I〕で示される本発明化合物は優れた神経細胞、特に脳神経細胞保護作用を有する。本発明化合物を脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作又はくも膜下出血等の疾患、更にはこれらに起因して起こる脳血管性痴呆の治療及び予防、特に再発予防に用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。
【0021】
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当たり0.01mg乃至1gの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。
【0022】
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ等、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
【0023】
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
【0024】
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
【0025】
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
【0026】
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤(混合ミセル形成)、又はレシチンあるいは水添レシチン(リポソーム形成)等も用いられる。又、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
【0027】
非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【0028】
【実施例】
次に、本発明化合物の薬理試験について具体的に説明する。
実施例1
中大脳動脈永久閉塞誘発脳梗塞に対する縮小作用(ラット)
Sprague-Dawley系雄性ラットをハロタンで麻酔し、体温を37.5±1℃に保持しながら、中大脳動脈(MCA)を電気焼勺にて閉塞した。MCA閉塞24時間後に全脳を摘出し、大脳全球より2mm厚の冠状断面を6切片作成した。これらの切片をトリフェニルテトラゾリウムクロライド(TTC)染色し、梗塞体積(6切片の梗塞面積の総和×2mm)を浮腫による患側大脳半球の膨張率で補正した値を算出した。被験物質は、予め大腿静脈に挿入したカニューレより、閉塞直後に静脈内投与し、その後180分間持続注入した。被験化合物として4−[3−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)プロピオニル]−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(以下、被験化合物1という。)を用い、陽性対照としてMK−801を用いた。結果を表1に示す。
【0029】
【表1】
Figure 0004063964
【0030】
MCA閉塞により、約210mm3の梗塞が誘発された。これに対し、被験化合物1の0.03mg/kg(4.3μg/kg+0.14μg/kg/min)及び0.1mg/kg用量は有意に梗塞巣を縮小し、脳神経細胞を保護することが示された。NMDA拮抗剤であるMK−801の0.148mg/kg(40μg/kg+0.6μg/kg/min)用量も有意に梗塞巣を縮小した。これらの効果は大脳皮質で認められ、皮質以外の部位では認められなかった。
【0031】
実施例2
中大脳動脈永久閉塞誘発脳梗塞に対する縮小作用(ラット)
Sprague-Dawley系雄性ラットをハロタンで麻酔し、体温を37.5±1℃に保持しながら、中大脳動脈(MCA)を電気焼勺にて閉塞した。MCA閉塞1週間後にホルマリン灌流固定して全脳を摘出し、大脳全球より2mm間隔で冠状断面を5切片作成した。これらの切片をNissl染色した後、次式により梗塞率を算出した。
【数1】
Figure 0004063964
被験物質は、予め大腿静脈に挿入したカニューレより、閉塞直後に静脈内投与し、その後180分間持続注入した。結果を表2に示す。
【0032】
【表2】
Figure 0004063964
【0033】
MCA閉塞により、37%の梗塞が誘発された。これに対し、被験物質1の0.21mg/kg(30μg/kg+1μg/kg/min)用量は有意に梗塞巣を縮小し、脳神経細胞を保護することが示された。NMDA拮抗剤であるMK−801の0.148mg/kg(40μg/kg+0.6μg/kg/min)用量も有意に梗塞巣を縮小した。これらの効果は大脳皮質で認められ、皮質以外の部位では認められなかった。
【0034】
実施例3
局所脳虚血モデルにおける神経症状改善作用の検討(ラット)
Sprague-Dawley系雄性ラットをハロタンで麻酔し、体温を37.5±1℃に保持しながら、中大脳動脈(MCA)を電気焼勺にて閉塞した。MCA閉塞3週間後に歩行異常、姿勢異常、後肢片麻痺を各々0〜2点、計0〜6点の評点で以下の基準で評価し、その総合点で被験化合物の作用を表した。
歩行異常
0点:まっすぐ歩ける。
1点:麻痺側に倒れる傾向あり。
2点:ぐるぐる回ってしまう。
姿勢異常;尾を持ち逆さにした状態で、
0点:両前肢ともまっすぐ伸ばす。
1点:麻痺側前肢を胸に付け、他前肢はまっすぐ伸ばす。
2点:上半身を反対方向にひねる。
後肢片麻痺;麻痺側後肢の甲をペンで持ち上げたときに、
0点:すぐ逃げる。
1点:時々逃げる。
2点:逃げない。
被験物質は、予め頚静脈に挿入したカニューレより、閉塞直後に静脈内投与し、その後180分間持続注入した。結果を表3に示す。
【0035】
【表3】
Figure 0004063964
【0036】
閉塞3週間後の神経症状の総点(0〜6点)に対して、被験物質1の0.02mg/kg及び0.21mg/kg用量は有意な改善作用を示した。その効果は歩行異常と姿勢異常でより顕著であった。
【0037】
実施例4
両側総頚動脈一過性虚血誘発神経細胞死に対する抑制作用(砂ネズミ)
砂ネズミをハロタンで麻酔し、頭皮下温を37℃に保持しながら、両側総頚動脈を杉田式クリップにより3分間虚血した後、再灌流した。再灌流7日後にホルマリン灌流固定した後、全脳を摘出し、冠状断面(bregma −1.9mm〜−1.4mm)を作成し、Nissle染色した。海馬CA1領域の残存する錐体細胞数を盲検で計数した。Vehicleと被験化合物1は虚血1時間前と1〜6日後の計7回経口投与した。AMPA拮抗剤であるNBQXは虚血再灌流直後、15、30分後の計3回腹腔内投与した。シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるFlurbiprofenは虚血30分前に腹腔内投与した。結果を表4に示す。
【0038】
【表4】
Figure 0004063964
【0039】
海馬CA1錐体細胞残存数は、sham群の357±26個/mm(mean±S.D.)に対し、3分虚血再灌流群では60±31個/mmで有意に減少していた。これに対し、被験化合物1の0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kgの各用量、NBQX及びFlurbiprofenは有意な細胞死抑制作用を示した。
【0040】
実施例5
グルタミン酸誘発神経細胞死に対する抑制作用(ラット胎児大脳皮質)
Wistar系妊娠ラットから胎児(胎生19日目)を摘出し、大脳皮質解離神経細胞の初代培養を行った。培養12〜13日目に次のプロトコールに従ってグルタミン酸添加による細胞死を、トリパンブルー染色後の計数により判定した。
プロトコールA
1mMグルタミン酸を10分間添加した後、グルタミン酸非存在下で60分間放置した。薬物添加はグルタミン酸添加直後から70分間行った。
プロトコールB
0.5mMグルタミン酸を5分間添加した後、グルタミン酸非存在下で24時間放置した。薬物添加はグルタミン酸添加直後から24時間5分行った。
結果を表5に示す。
【0041】
【表5】
Figure 0004063964
【0042】
プロトコールAでは、グルタミン酸添加による細胞生存率(生細胞数/全細胞数)は45%であった。被験化合物1は用量依存的に生細胞数を上昇させ、最小薬効量は100nMであった。MNDA拮抗剤であるMK−801も同様の細胞死抑制作用を示した。
プロトコールBではグルタミン酸添加による細胞生存率は37%であった。被験化合物1は用量依存的に生存率を上昇させ、最小薬効量は100nMであった。MK−801も同様の細胞死抑制作用を示した。
【0043】
【発明の効果】
本発明に係る化合物、特に一般式〔I〕で示される化合物は、上記実施例からも明らかな通り、優れた神経細胞、特に脳神経細胞の保護作用を有する。従って、神経細胞、特に脳神経細胞の死が起きる疾患、例えば、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作又はくも膜下出血等の疾患、更にはこれらに起因して起こる脳血管性痴呆の治療及び予防、特に再発予防に有用であると考えられる。それ故、これらの疾患に対して極めて有効な治療薬となることが期待される。

Claims (2)

  1. 4−[3−(4−ベンジルピペリジンー1−イル)プロピオニル]−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン又はその塩を含有することを特徴とする神経細胞保護薬。
  2. 神経細胞が脳神経細胞であることを特徴とする請求項1に記載の神経細胞保護薬。
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