JP2000063287A - 神経細胞保護薬 - Google Patents
神経細胞保護薬Info
- Publication number
- JP2000063287A JP2000063287A JP10228104A JP22810498A JP2000063287A JP 2000063287 A JP2000063287 A JP 2000063287A JP 10228104 A JP10228104 A JP 10228104A JP 22810498 A JP22810498 A JP 22810498A JP 2000063287 A JP2000063287 A JP 2000063287A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- cerebral
- nerve cells
- lower alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 神経細胞、特に脳神経細胞の保護薬として有
用な化合物を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ2は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基等を表
し、Ｘは−ＣＯ− 、 −ＣＨ2− を表し、ｎは１又
は２を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはそ
のプロドラッグを含有してなる神経細胞保護薬。 【効果】 神経細胞、特に脳神経細胞の死が起きる疾
患、例えば、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発
作又はくも膜下出血等の疾患の治療及び予防に有用であ
る。
用な化合物を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ2は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基等を表
し、Ｘは−ＣＯ− 、 −ＣＨ2− を表し、ｎは１又
は２を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはそ
のプロドラッグを含有してなる神経細胞保護薬。 【効果】 神経細胞、特に脳神経細胞の死が起きる疾
患、例えば、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発
作又はくも膜下出血等の疾患の治療及び予防に有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１，４−ベンゾチ
アゼピン誘導体を含有してなる神経細胞、特に脳神経細
胞の保護薬に関する。
アゼピン誘導体を含有してなる神経細胞、特に脳神経細
胞の保護薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、高齢化社会に伴って、脳梗塞、脳
血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作又はくも膜下出血等の
脳血管疾患が増加している。これらの疾患は、加齢、高
血圧、動脈硬化、高脂血症等が原因となって発症すると
考えられている。これらの疾患においては、脳神経細胞
の活動エネルギー源である酸素やブドウ糖などの供給不
足となり、その結果、虚血部位及びその周辺の脳神経細
胞は死に至る。その後、脳血管性痴呆等の後遺症が現れ
ることもある。
血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作又はくも膜下出血等の
脳血管疾患が増加している。これらの疾患は、加齢、高
血圧、動脈硬化、高脂血症等が原因となって発症すると
考えられている。これらの疾患においては、脳神経細胞
の活動エネルギー源である酸素やブドウ糖などの供給不
足となり、その結果、虚血部位及びその周辺の脳神経細
胞は死に至る。その後、脳血管性痴呆等の後遺症が現れ
ることもある。
【０００３】脳細胞保護薬としては、特開昭６３−５１
３２８号（ヨーロッパ特許２５６８９０号、米国特許４
８３５１５５号）に、
３２８号（ヨーロッパ特許２５６８９０号、米国特許４
８３５１５５号）に、
【化３】
が記載されている。又、特開昭６３−３０１８１９号
（ヨーロッパ特許２５０２４１号、米国特許４８０４６
５７号）、特開平１−３１６３６３号（英国特許２２１
６５１７号、ドイツ特許３９０６９２０号、フランス特
許２６２８１０８号、米国特許４９４８７９６号）、特
開平３−２０２２２号（ヨーロッパ特許４１０１１４
号、米国特許５０５５４７０号）、特開平４−２２５９
５３号（ヨーロッパ特許４５６１８３号）、特開平６−
２２８９０５号、特開平９−２９５９７６号、国際公開
ＷＯ９７／０３９６８号（ヨーロッパ特許７８７７２１
号）等にも各種化合物が記載されているが、いずれも
１，４−ベンゾチアゼピン誘導体は記載されていない。
（ヨーロッパ特許２５０２４１号、米国特許４８０４６
５７号）、特開平１−３１６３６３号（英国特許２２１
６５１７号、ドイツ特許３９０６９２０号、フランス特
許２６２８１０８号、米国特許４９４８７９６号）、特
開平３−２０２２２号（ヨーロッパ特許４１０１１４
号、米国特許５０５５４７０号）、特開平４−２２５９
５３号（ヨーロッパ特許４５６１８３号）、特開平６−
２２８９０５号、特開平９−２９５９７６号、国際公開
ＷＯ９７／０３９６８号（ヨーロッパ特許７８７７２１
号）等にも各種化合物が記載されているが、いずれも
１，４−ベンゾチアゼピン誘導体は記載されていない。
【０００４】一方、特開平２−４１６０６６号（国際公
開ＷＯ９２／１２１４８号、ヨーロッパ特許５６５７２
１号、米国特許５４１６０６６号）に、一般式〔Ｉ〕
開ＷＯ９２／１２１４８号、ヨーロッパ特許５６５７２
１号、米国特許５４１６０６６号）に、一般式〔Ｉ〕
【化４】
〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基を表し、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜３の低級アル
コキシ基、置換フェニル基（ここで、置換基は水酸基又
は炭素数１〜３の低級アルコキシ基である。）、
シ基を表し、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜３の低級アル
コキシ基、置換フェニル基（ここで、置換基は水酸基又
は炭素数１〜３の低級アルコキシ基である。）、
【化５】
（ここで、Ｒ2は炭素数１〜３のアシル基である。）、
Ｘは酸素原子又はＨ2を表し、ｎは１又は２を表し、Ph
はフェニル基を表す。〕で示される１，４−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその薬学的に許容される塩が記載され
ており、又これらの化合物の製造方法も記載されてい
る。
Ｘは酸素原子又はＨ2を表し、ｎは１又は２を表し、Ph
はフェニル基を表す。〕で示される１，４−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその薬学的に許容される塩が記載され
ており、又これらの化合物の製造方法も記載されてい
る。
【０００５】特開平２−４１６０６６号広報によれば、
心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態〔Static cell
death（ＳＤ）及びKinetic cell death（ＫＤ）〕があ
り、ヒトの心筋梗塞の主体をなす細胞死はＫＤであるこ
とが記載されている。当該発明化合物はＫＤ抑制作用を
有するため、心筋梗塞の予防及び治療剤として有用であ
る旨の記載がある。しかし、神経細胞の保護に関しては
何らの記載もない。
心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態〔Static cell
death（ＳＤ）及びKinetic cell death（ＫＤ）〕があ
り、ヒトの心筋梗塞の主体をなす細胞死はＫＤであるこ
とが記載されている。当該発明化合物はＫＤ抑制作用を
有するため、心筋梗塞の予防及び治療剤として有用であ
る旨の記載がある。しかし、神経細胞の保護に関しては
何らの記載もない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、神経細胞、
特に脳神経細胞の保護薬として有用な化合物を提供する
ことを目的とする。
特に脳神経細胞の保護薬として有用な化合物を提供する
ことを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行った結果、驚くべきこと
に下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物が優れた神経細
胞、特に脳細胞の保護作用を有することを見い出し、本
発明を完成した。
を解決するために鋭意研究を行った結果、驚くべきこと
に下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物が優れた神経細
胞、特に脳細胞の保護作用を有することを見い出し、本
発明を完成した。
【０００８】本発明は、神経細胞、特に脳神経細胞の保
護薬として有用な化合物、特に下記一般式〔Ｉ〕で示さ
れる化合物に関する。より詳しくは、下記（１）〜
（５）に示す通りである。
護薬として有用な化合物、特に下記一般式〔Ｉ〕で示さ
れる化合物に関する。より詳しくは、下記（１）〜
（５）に示す通りである。
【０００９】（１） 心筋細胞保護作用を有する化合物
又はその塩を有効成分として含有してなる神経細胞保護
薬。
又はその塩を有効成分として含有してなる神経細胞保護
薬。
【００１０】（２） 一般式〔Ｉ〕
【化６】
〔式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ2は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基（該フ
ェニル基は水酸基又は低級アルコキシ基で置換されても
よい。）、
Ｒ2は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基（該フ
ェニル基は水酸基又は低級アルコキシ基で置換されても
よい。）、
【化７】
（ここで、R3はアシル基を表す。）を表し、Ｘは−ＣＯ
− 、 −ＣＨ2− を表し、ｎは１又は２を表す。〕
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ
を含有してなる神経細胞保護薬。
− 、 −ＣＨ2− を表し、ｎは１又は２を表す。〕
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ
を含有してなる神経細胞保護薬。
【００１１】（３） 神経細胞が脳細胞である上記
（２）に記載の細胞保護薬。
（２）に記載の細胞保護薬。
【００１２】（４） 化合物が４−［３−（４−ベンジ
ルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ
アゼピン又はその塩若しくはそのプロドラッグである上
記（２）に記載の神経細胞保護薬。
ルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ
アゼピン又はその塩若しくはそのプロドラッグである上
記（２）に記載の神経細胞保護薬。
【００１３】（５） 神経細胞が脳細胞である上記
（４）に記載の細胞保護薬。
（４）に記載の細胞保護薬。
【００１４】本明細書において使用する用語の定義は次
の通りである。「神経細胞保護薬」とは、神経細胞が虚
血等によって壊死するのを防止、抑制又は予防する薬剤
を意味する。又「神経細胞」とは、中枢神経細胞、特に
海馬ＣＡ１錐体細胞等の脳における神経細胞を意味す
る。
の通りである。「神経細胞保護薬」とは、神経細胞が虚
血等によって壊死するのを防止、抑制又は予防する薬剤
を意味する。又「神経細胞」とは、中枢神経細胞、特に
海馬ＣＡ１錐体細胞等の脳における神経細胞を意味す
る。
【００１５】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至
６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ
基等であり、好ましくは炭素数１乃至３個のメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基で
あり、特に好ましくはメトキシ基である。
６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ
基等であり、好ましくは炭素数１乃至３個のメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基で
あり、特に好ましくはメトキシ基である。
【００１６】「アシル基」とは、炭素数１のホルミル
基；炭素数２乃至６個のアルカノイル基であるアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基
等；又は、アリール基上に一乃至三個の置換基を有して
もよいベンゾイル基等のアロイル基である。好ましくは
ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル
基等である。
基；炭素数２乃至６個のアルカノイル基であるアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基
等；又は、アリール基上に一乃至三個の置換基を有して
もよいベンゾイル基等のアロイル基である。好ましくは
ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル
基等である。
【００１７】化合物の「塩」とは、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン
酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩が含まれる
が、これらに限定されるものではない。又、場合によっ
ては含水物あるいは水和物であってもよい。
塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン
酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩が含まれる
が、これらに限定されるものではない。又、場合によっ
ては含水物あるいは水和物であってもよい。
【００１８】化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又
は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解
によって、又は生理的条件下で分解することによって医
薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。
は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解
によって、又は生理的条件下で分解することによって医
薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示さ
れる化合物において、Ｒ1として好ましくは炭素数１乃
至3の低級アルコキシ基であり、特に好ましくはメトキ
シ基である。Ｒ2として好ましくは炭素数１乃至3の低級
アルコキシ基又は水素原子であり、特に好ましくは水素
原子である。Ｘとして好ましくは−ＣＯ− である。ｎ
として好ましくは２である。
れる化合物において、Ｒ1として好ましくは炭素数１乃
至3の低級アルコキシ基であり、特に好ましくはメトキ
シ基である。Ｒ2として好ましくは炭素数１乃至3の低級
アルコキシ基又は水素原子であり、特に好ましくは水素
原子である。Ｘとして好ましくは−ＣＯ− である。ｎ
として好ましくは２である。
【００２０】本発明に係る化合物、特に一般式〔Ｉ〕で
示される本発明化合物は優れた神経細胞、特に脳神経細
胞保護作用を有する。本発明化合物を脳梗塞、脳血栓、
脳塞栓、一過性脳虚血発作又はくも膜下出血等の疾患、
更にはこれらに起因して起こる脳血管性痴呆の治療及び
予防、特に再発予防に用いる場合、通常全身的、あるい
は局所的に、経口又は非経口で投与される。
示される本発明化合物は優れた神経細胞、特に脳神経細
胞保護作用を有する。本発明化合物を脳梗塞、脳血栓、
脳塞栓、一過性脳虚血発作又はくも膜下出血等の疾患、
更にはこれらに起因して起こる脳血管性痴呆の治療及び
予防、特に再発予防に用いる場合、通常全身的、あるい
は局所的に、経口又は非経口で投与される。
【００２１】投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当た
り０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、一日一回から数回経
口あるいは非経口投与される。
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当た
り０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、一日一回から数回経
口あるいは非経口投与される。
【００２２】本発明化合物を経口投与のための固体組成
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ等、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。
又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合
させてもよい。
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ等、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。
又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合
させてもよい。
【００２３】錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上
の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセ
ルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上
の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセ
ルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
【００２４】経口投与のための液体組成物にする場合
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤
剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のよ
うな補助剤を混合させてもよい。
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤
剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のよ
うな補助剤を混合させてもよい。
【００２５】非経口のための注射剤に調製する場合は、
無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤
または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁
剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデ
キストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチル
アミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等が
ある。
無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤
または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁
剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデ
キストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチル
アミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等が
ある。
【００２６】水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の
界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは
水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、
植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にす
ることもできる。
レングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の
界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは
水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、
植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にす
ることもできる。
【００２７】非経口投与のためのその他の組成物として
は、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知
の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
は、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知
の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【００２８】
【実施例】次に、本発明化合物の薬理試験について具体
的に説明する。 実施例１ 中大脳動脈永久閉塞誘発脳梗塞に対する縮小作用（ラッ
ト） Sprague-Dawley系雄性ラットをハロタンで麻酔し、体温
を３７．５±１℃に保持しながら、中大脳動脈（ＭＣ
Ａ）を電気焼勺にて閉塞した。ＭＣＡ閉塞２４時間後に
全脳を摘出し、大脳全球より２ｍｍ厚の冠状断面を６切
片作成した。これらの切片をトリフェニルテトラゾリウ
ムクロライド（ＴＴＣ）染色し、梗塞体積（６切片の梗
塞面積の総和×２ｍｍ）を浮腫による患側大脳半球の膨
張率で補正した値を算出した。被験物質は、予め大腿静
脈に挿入したカニューレより、閉塞直後に静脈内投与
し、その後１８０分間持続注入した。被験化合物として
４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロ
ピオニル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（以下、被験化合物１
という。）を用い、陽性対照としてＭＫ−８０１を用い
た。結果を表１に示す。
的に説明する。 実施例１ 中大脳動脈永久閉塞誘発脳梗塞に対する縮小作用（ラッ
ト） Sprague-Dawley系雄性ラットをハロタンで麻酔し、体温
を３７．５±１℃に保持しながら、中大脳動脈（ＭＣ
Ａ）を電気焼勺にて閉塞した。ＭＣＡ閉塞２４時間後に
全脳を摘出し、大脳全球より２ｍｍ厚の冠状断面を６切
片作成した。これらの切片をトリフェニルテトラゾリウ
ムクロライド（ＴＴＣ）染色し、梗塞体積（６切片の梗
塞面積の総和×２ｍｍ）を浮腫による患側大脳半球の膨
張率で補正した値を算出した。被験物質は、予め大腿静
脈に挿入したカニューレより、閉塞直後に静脈内投与
し、その後１８０分間持続注入した。被験化合物として
４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロ
ピオニル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（以下、被験化合物１
という。）を用い、陽性対照としてＭＫ−８０１を用い
た。結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】ＭＣＡ閉塞により、約２１０ｍｍ3の梗塞
が誘発された。これに対し、被験化合物１の０．０３ｍ
ｇ／ｋｇ（４．３μｇ／ｋｇ＋０．１４μｇ／ｋｇ／ｍ
ｉｎ）及び０．１ｍｇ／ｋｇ用量は有意に梗塞巣を縮小
し、脳神経細胞を保護することが示された。ＮＭＤＡ拮
抗剤であるＭＫ−８０１の０．１４８ｍｇ／ｋｇ（４０
μｇ／ｋｇ＋０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）用量も有意に
梗塞巣を縮小した。これらの効果は大脳皮質で認めら
れ、皮質以外の部位では認められなかった。
が誘発された。これに対し、被験化合物１の０．０３ｍ
ｇ／ｋｇ（４．３μｇ／ｋｇ＋０．１４μｇ／ｋｇ／ｍ
ｉｎ）及び０．１ｍｇ／ｋｇ用量は有意に梗塞巣を縮小
し、脳神経細胞を保護することが示された。ＮＭＤＡ拮
抗剤であるＭＫ−８０１の０．１４８ｍｇ／ｋｇ（４０
μｇ／ｋｇ＋０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）用量も有意に
梗塞巣を縮小した。これらの効果は大脳皮質で認めら
れ、皮質以外の部位では認められなかった。
【００３１】実施例２
中大脳動脈永久閉塞誘発脳梗塞に対する縮小作用（ラッ
ト） Sprague-Dawley系雄性ラットをハロタンで麻酔し、体温
を３７．５±１℃に保持しながら、中大脳動脈（ＭＣ
Ａ）を電気焼勺にて閉塞した。ＭＣＡ閉塞１週間後にホ
ルマリン灌流固定して全脳を摘出し、大脳全球より２ｍ
ｍ間隔で冠状断面を５切片作成した。これらの切片をNi
ssl染色した後、次式により梗塞率を算出した。
ト） Sprague-Dawley系雄性ラットをハロタンで麻酔し、体温
を３７．５±１℃に保持しながら、中大脳動脈（ＭＣ
Ａ）を電気焼勺にて閉塞した。ＭＣＡ閉塞１週間後にホ
ルマリン灌流固定して全脳を摘出し、大脳全球より２ｍ
ｍ間隔で冠状断面を５切片作成した。これらの切片をNi
ssl染色した後、次式により梗塞率を算出した。
【数１】
被験物質は、予め大腿静脈に挿入したカニューレより、
閉塞直後に静脈内投与し、その後１８０分間持続注入し
た。結果を表２に示す。
閉塞直後に静脈内投与し、その後１８０分間持続注入し
た。結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】ＭＣＡ閉塞により、３７％の梗塞が誘発さ
れた。これに対し、被験物質1の０．２１ｍｇ／ｋｇ
（３０μｇ／ｋｇ＋１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）用量は有意
に梗塞巣を縮小し、脳神経細胞を保護することが示され
た。ＮＭＤＡ拮抗剤であるＭＫ−８０１の０．１４８ｍ
ｇ／ｋｇ（４０μｇ／ｋｇ＋０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉ
ｎ）用量も有意に梗塞巣を縮小した。これらの効果は大
脳皮質で認められ、皮質以外の部位では認められなかっ
た。
れた。これに対し、被験物質1の０．２１ｍｇ／ｋｇ
（３０μｇ／ｋｇ＋１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）用量は有意
に梗塞巣を縮小し、脳神経細胞を保護することが示され
た。ＮＭＤＡ拮抗剤であるＭＫ−８０１の０．１４８ｍ
ｇ／ｋｇ（４０μｇ／ｋｇ＋０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉ
ｎ）用量も有意に梗塞巣を縮小した。これらの効果は大
脳皮質で認められ、皮質以外の部位では認められなかっ
た。
【００３４】実施例３
局所脳虚血モデルにおける神経症状改善作用の検討（ラ
ット） Sprague-Dawley系雄性ラットをハロタンで麻酔し、体温
を３７．５±１℃に保持しながら、中大脳動脈（ＭＣ
Ａ）を電気焼勺にて閉塞した。ＭＣＡ閉塞３週間後に歩
行異常、姿勢異常、後肢片麻痺を各々０〜２点、計０〜
６点の評点で以下の基準で評価し、その総合点で被験化
合物の作用を表した。 歩行異常 ０点：まっすぐ歩ける。 １点：麻痺側に倒れる傾向あり。 ２点：ぐるぐる回ってしまう。 姿勢異常；尾を持ち逆さにした状態で、 ０点：両前肢ともまっすぐ伸ばす。 １点：麻痺側前肢を胸に付け、他前肢はまっすぐ伸ば
す。 ２点：上半身を反対方向にひねる。 後肢片麻痺；麻痺側後肢の甲をペンで持ち上げたとき
に、 ０点：すぐ逃げる。 １点：時々逃げる。 ２点：逃げない。 被験物質は、予め頚静脈に挿入したカニューレより、閉
塞直後に静脈内投与し、その後１８０分間持続注入し
た。結果を表３に示す。
ット） Sprague-Dawley系雄性ラットをハロタンで麻酔し、体温
を３７．５±１℃に保持しながら、中大脳動脈（ＭＣ
Ａ）を電気焼勺にて閉塞した。ＭＣＡ閉塞３週間後に歩
行異常、姿勢異常、後肢片麻痺を各々０〜２点、計０〜
６点の評点で以下の基準で評価し、その総合点で被験化
合物の作用を表した。 歩行異常 ０点：まっすぐ歩ける。 １点：麻痺側に倒れる傾向あり。 ２点：ぐるぐる回ってしまう。 姿勢異常；尾を持ち逆さにした状態で、 ０点：両前肢ともまっすぐ伸ばす。 １点：麻痺側前肢を胸に付け、他前肢はまっすぐ伸ば
す。 ２点：上半身を反対方向にひねる。 後肢片麻痺；麻痺側後肢の甲をペンで持ち上げたとき
に、 ０点：すぐ逃げる。 １点：時々逃げる。 ２点：逃げない。 被験物質は、予め頚静脈に挿入したカニューレより、閉
塞直後に静脈内投与し、その後１８０分間持続注入し
た。結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】
【００３６】閉塞３週間後の神経症状の総点（０〜６
点）に対して、被験物質１の０．０２ｍｇ／ｋｇ及び
０．２１ｍｇ／ｋｇ用量は有意な改善作用を示した。そ
の効果は歩行異常と姿勢異常でより顕著であった。
点）に対して、被験物質１の０．０２ｍｇ／ｋｇ及び
０．２１ｍｇ／ｋｇ用量は有意な改善作用を示した。そ
の効果は歩行異常と姿勢異常でより顕著であった。
【００３７】実施例４
両側総頚動脈一過性虚血誘発神経細胞死に対する抑制作
用（砂ネズミ） 砂ネズミをハロタンで麻酔し、頭皮下温を３７℃に保持
しながら、両側総頚動脈を杉田式クリップにより３分間
虚血した後、再灌流した。再灌流７日後にホルマリン灌
流固定した後、全脳を摘出し、冠状断面（bregma −
１．９ｍｍ〜−１．４ｍｍ）を作成し、Nissle染色し
た。海馬ＣＡ１領域の残存する錐体細胞数を盲検で計数
した。Vehicleと被験化合物１は虚血１時間前と１〜６
日後の計７回経口投与した。ＡＭＰＡ拮抗剤であるＮＢ
ＱＸは虚血再灌流直後、１５、３０分後の計３回腹腔内
投与した。シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるFlurbipr
ofenは虚血３０分前に腹腔内投与した。結果を表４に示
す。
用（砂ネズミ） 砂ネズミをハロタンで麻酔し、頭皮下温を３７℃に保持
しながら、両側総頚動脈を杉田式クリップにより３分間
虚血した後、再灌流した。再灌流７日後にホルマリン灌
流固定した後、全脳を摘出し、冠状断面（bregma −
１．９ｍｍ〜−１．４ｍｍ）を作成し、Nissle染色し
た。海馬ＣＡ１領域の残存する錐体細胞数を盲検で計数
した。Vehicleと被験化合物１は虚血１時間前と１〜６
日後の計７回経口投与した。ＡＭＰＡ拮抗剤であるＮＢ
ＱＸは虚血再灌流直後、１５、３０分後の計３回腹腔内
投与した。シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるFlurbipr
ofenは虚血３０分前に腹腔内投与した。結果を表４に示
す。
【００３８】
【表４】
【００３９】海馬ＣＡ１錐体細胞残存数は、sham群の３
５７±２６個／ｍｍ（mean±S.D.）に対し、３分虚血再
灌流群では６０±３１個／ｍｍで有意に減少していた。
これに対し、被験化合物１の０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０
ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇの各用量、ＮＢＱＸ及び
Flurbiprofenは有意な細胞死抑制作用を示した。
５７±２６個／ｍｍ（mean±S.D.）に対し、３分虚血再
灌流群では６０±３１個／ｍｍで有意に減少していた。
これに対し、被験化合物１の０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０
ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇの各用量、ＮＢＱＸ及び
Flurbiprofenは有意な細胞死抑制作用を示した。
【００４０】実施例５
グルタミン酸誘発神経細胞死に対する抑制作用（ラット
胎児大脳皮質） Wistar系妊娠ラットから胎児（胎生１９日目）を摘出
し、大脳皮質解離神経細胞の初代培養を行った。培養１
２〜１３日目に次のプロトコールに従ってグルタミン酸
添加による細胞死を、トリパンブルー染色後の計数によ
り判定した。 プロトコールＡ １ｍＭグルタミン酸を１０分間添加した後、グルタミン
酸非存在下で６０分間放置した。薬物添加はグルタミン
酸添加直後から７０分間行った。 プロトコールＢ ０．５ｍＭグルタミン酸を５分間添加した後、グルタミ
ン酸非存在下で２４時間放置した。薬物添加はグルタミ
ン酸添加直後から２４時間５分行った。結果を表５に示
す。
胎児大脳皮質） Wistar系妊娠ラットから胎児（胎生１９日目）を摘出
し、大脳皮質解離神経細胞の初代培養を行った。培養１
２〜１３日目に次のプロトコールに従ってグルタミン酸
添加による細胞死を、トリパンブルー染色後の計数によ
り判定した。 プロトコールＡ １ｍＭグルタミン酸を１０分間添加した後、グルタミン
酸非存在下で６０分間放置した。薬物添加はグルタミン
酸添加直後から７０分間行った。 プロトコールＢ ０．５ｍＭグルタミン酸を５分間添加した後、グルタミ
ン酸非存在下で２４時間放置した。薬物添加はグルタミ
ン酸添加直後から２４時間５分行った。結果を表５に示
す。
【００４１】
【表５】
【００４２】プロトコールＡでは、グルタミン酸添加に
よる細胞生存率（生細胞数／全細胞数）は４５％であっ
た。被験化合物１は用量依存的に生細胞数を上昇させ、
最小薬効量は１００ｎＭであった。ＭＮＤＡ拮抗剤であ
るＭＫ−８０１も同様の細胞死抑制作用を示した。プロ
トコールＢではグルタミン酸添加による細胞生存率は３
７％であった。被験化合物１は用量依存的に生存率を上
昇させ、最小薬効量は１００ｎＭであった。ＭＫ−８０
１も同様の細胞死抑制作用を示した。
よる細胞生存率（生細胞数／全細胞数）は４５％であっ
た。被験化合物１は用量依存的に生細胞数を上昇させ、
最小薬効量は１００ｎＭであった。ＭＮＤＡ拮抗剤であ
るＭＫ−８０１も同様の細胞死抑制作用を示した。プロ
トコールＢではグルタミン酸添加による細胞生存率は３
７％であった。被験化合物１は用量依存的に生存率を上
昇させ、最小薬効量は１００ｎＭであった。ＭＫ−８０
１も同様の細胞死抑制作用を示した。
【００４３】
【発明の効果】本発明に係る化合物、特に一般式〔Ｉ〕
で示される化合物は、上記実施例からも明らかな通り、
優れた神経細胞、特に脳神経細胞の保護作用を有する。
従って、神経細胞、特に脳神経細胞の死が起きる疾患、
例えば、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作又
はくも膜下出血等の疾患、更にはこれらに起因して起こ
る脳血管性痴呆の治療及び予防、特に再発予防に有用で
あると考えられる。それ故、これらの疾患に対して極め
て有効な治療薬となることが期待される。
で示される化合物は、上記実施例からも明らかな通り、
優れた神経細胞、特に脳神経細胞の保護作用を有する。
従って、神経細胞、特に脳神経細胞の死が起きる疾患、
例えば、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作又
はくも膜下出血等の疾患、更にはこれらに起因して起こ
る脳血管性痴呆の治療及び予防、特に再発予防に有用で
あると考えられる。それ故、これらの疾患に対して極め
て有効な治療薬となることが期待される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 松尾 明
大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産
業株式会社医薬総合研究所内
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB04 CC66 DD10
EE01
4C084 AA17 ZA011 ZA021 ZA362
4C086 AA01 AA02 BC92 GA07 GA10
ZA01 ZA02
Claims (5)
- 【請求項１】 心筋細胞保護作用を有する化合物又はそ
の塩を有効成分として含有してなる神経細胞保護薬。 - 【請求項２】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ2は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基（該フ
ェニル基は水酸基又は低級アルコキシ基で一乃至三置換
されてもよい。）、 【化２】 （ここで、R3はアシル基を表す。）を表し、Ｘは−ＣＯ
− 、 −ＣＨ2− を表し、ｎは１又は２を表す。〕
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ
を含有してなる神経細胞保護薬。 - 【請求項３】 神経細胞が脳神経細胞である請求項２に
記載の神経細胞保護薬。 - 【請求項４】 化合物が４−［３−（４−ベンジルピペ
リジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼ
ピン又はその塩若しくはそのプロドラッグである請求項
２に記載の神経細胞保護薬。 - 【請求項５】 神経細胞が脳神経細胞である請求項４に
記載の神経細胞保護薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22810498A JP4063964B2 (ja) | 1998-08-12 | 1998-08-12 | 神経細胞保護薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22810498A JP4063964B2 (ja) | 1998-08-12 | 1998-08-12 | 神経細胞保護薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000063287A true JP2000063287A (ja) | 2000-02-29 |
| JP4063964B2 JP4063964B2 (ja) | 2008-03-19 |
Family
ID=16871270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22810498A Expired - Fee Related JP4063964B2 (ja) | 1998-08-12 | 1998-08-12 | 神経細胞保護薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4063964B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000071132A1 (fr) * | 1999-05-19 | 2000-11-30 | Japan Tobacco Inc | Utilisation de derives 1,4-benzothiazepine en tant que medicaments contre la tolerance cancerostatique |
-
1998
- 1998-08-12 JP JP22810498A patent/JP4063964B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000071132A1 (fr) * | 1999-05-19 | 2000-11-30 | Japan Tobacco Inc | Utilisation de derives 1,4-benzothiazepine en tant que medicaments contre la tolerance cancerostatique |
| US6977252B1 (en) | 1999-05-19 | 2005-12-20 | Noboru Kaneko | Use of 1,4-benzothiazepine derivatives as drugs for overcoming resistance to anticancer drugs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4063964B2 (ja) | 2008-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06122663A (ja) | 過度のコラーゲン破壊を防止する薬剤 | |
| JPS60248618A (ja) | ジペプチドを含有する潰瘍治療剤 | |
| EP1147772B1 (en) | Use of 1,4-benzothiazepine derivatives for the preparation of a medicament FOR the TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION | |
| US5405863A (en) | Antioxidant cardioprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds | |
| US20080161389A1 (en) | Method of treating ocular hypertension and intestinal disorders by using dianhydrohexite mononitrate derivatives | |
| HUE027295T2 (en) | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and high eye pressure | |
| US20130023511A1 (en) | Organometallic complexes as therapeutic agents | |
| IE880178L (en) | 4-thiazolidinecarboxylic acids | |
| JPH11502847A (ja) | 酸化窒素シンターゼの阻害剤としてのメルカプト及びセレノ誘導体 | |
| EP0785781B1 (en) | Use of indole derivatives for the treatment of dermatological disorders peripheral neuropathied, arthritis, allergic or chronic obstructive airways disease, glaucoma and ocular inflammation | |
| KR100686617B1 (ko) | 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물 | |
| WO1992009285A1 (en) | Combinations of vanilloid compounds and phosphonate antiviral compounds for treatment of herpes infections | |
| JP4063964B2 (ja) | 神経細胞保護薬 | |
| US20120238511A1 (en) | 2-deoxy-d-glucose formulations for prevention or treatment of neurodegenerative diseases | |
| US20020107279A1 (en) | Antioxidant neuroprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds | |
| JP2875061B2 (ja) | ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリン類免疫調節剤 | |
| AU673882B2 (en) | Antioxidant neuroprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds | |
| JPH0529209B2 (ja) | ||
| EP0297593A2 (en) | Treating agent for heart failure | |
| JP4041642B2 (ja) | 制癌剤耐性克服剤および制癌剤効果増強剤 | |
| JP3450399B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| BR102013023224B1 (pt) | PEPTÍDEO (ARGº)N-ANGIOTENSINA-(1-7) E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS | |
| EP2356988A1 (en) | Therapeutic agent for chorioretinal degenerative diseases comprising pyridine-3-carbaldehyde o-(piperidin-1-yl-propyl)-oxime derivative as active ingredient | |
| KR100362301B1 (ko) | 신경계장해의치료및예방약 | |
| US20040142937A1 (en) | Use of heterocyclic amine-type compounds as neuroprotective agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061219 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070219 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071218 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071226 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110111 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110111 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120111 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |