KR100686617B1 - 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물 - Google Patents

1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100686617B1
KR100686617B1 KR1020017014755A KR20017014755A KR100686617B1 KR 100686617 B1 KR100686617 B1 KR 100686617B1 KR 1020017014755 A KR1020017014755 A KR 1020017014755A KR 20017014755 A KR20017014755 A KR 20017014755A KR 100686617 B1 KR100686617 B1 KR 100686617B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
anticancer
cancer
delete delete
resistance
drug
Prior art date
Application number
KR1020017014755A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020008407A (ko
Inventor
가네꼬노보루
니시오가즈히토
나카무라다카시
Original Assignee
가네꼬 노보루
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가네꼬 노보루 filed Critical 가네꼬 노보루
Publication of KR20020008407A publication Critical patent/KR20020008407A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100686617B1 publication Critical patent/KR100686617B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은, 일반식[I]
Figure 112001030028233-pct00037
[식중에서, R1은 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내며, R2는 수소원자, 저급알콕시기, 페닐기,
Figure 112001030028233-pct00038
또는
Figure 112001030028233-pct00039
(여기서, R3는 아실기를 나타낸다)를 나타내며, X는 -CO- 또는 -CH2-를 나타내며, n은 1 또는 2를 나타낸다]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그의 항암제내성극복용 의약 또는 항암제효과증강용 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 일반식[I]의 화합물은 여러 항암제의 내성을 극복하는 작용을 가질 뿐만 아니라, 항암제감수성세포에 대한 각종 항암제의 효과를 증강하는 작용을 갖는다. 따라서, 내성화된 세포는 물론, 감수성세포에 대해서도 뛰어난 효과를 가지며, 특히 항암제에 대하여 내성화된 암의 치료에서 극히 유효한 약제이다.
1,4 벤조티아제핀유도체

Description

1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물{Use of 1,4-Benzothiazepine Derivatives as Drugs for Overcoming Resistance to Anticancer Drugs}
본 발명은 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제내성극복용 의약 또는 항암제효과증강용 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명은 1,4-벤조티아제핀유도체를 함유하여 이루어지는, 사람을 포함한 포유동물에 대한 항암제내성극복용 의약조성물 및 항암제효과증강용 의약조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 암의 치료, 특히 항암제에 대하여 내성화된 암의 치료에 유용한 의약조성물, 및 암치료용 의약키트에 관한 것이다. 또한 본 발명은 항암제내성극복제 또는 항암제효과증강제와 항암제를 병용하여 투여하는 것을 포함한 암의 치료방법에 관한 것이다.
항암제를 암환자에게 투여하면, 투여함에 따라서 효과가 감소하는 것이 잘 알려져 있다. 생체 내에서 항암제에 대하여 내성의 암세포가 출현하기 때문에 암의 화학요법을 곤란하게 하고 있다. 이와 같은 약제내성은 자연내성과 획득내성으로 나뉘어진다. 항암제에 의해 암을 치료하면, 감수성이 높은 세포는 소실되고, 감수성이 낮은 세포가 잔존한다. 하나의 암이라도 항암제 고감수성 및 저감수성의 세포가 혼재하고 있다. 항암제 고감수성의 암세포가 항암제와 접촉함으로써 획득내성을 갖는다. 임상적으로 보아도 항암제 감수성이 비교적 높은 소세포암, 난소암, 유암 등과, 항암제 감수성이 낮은 비소세포암, 위암, 대장암 등으로 구분할 수 있다.
항암제 내성세포에서는,
(1) 세포막변화에 의한 약제의 작용저하,
(2) P당단백질과 다제내성관련단백(MRP) 등에 의한 약제배출의 촉진,
(3) P-450 등의 약물활성화효소의 활성저하,
(4) 글루타치온S-트란스페라제(GST), 글루타치온퍼옥시다제(GSH-Px), DT-디아포라제, UDP-글루쿠로노실트란스페라제, 메탈로티오네인 등의 활성효소의 활성상승,
(5) 많은 항암제의 해독에 관한 환원형 글루타치온(GSH)농도의 상승,
(6) DNA수복활성(토보이소메라제)의 상승 등이 인정되고 있다.
항암제내성세포 중에서 어떤 항암제에 대하여 내성을 획득한 세포 중에는 다른 약제에 대해서도 내성을 나타내는 일이 있다. 이를 다제내성(multidrug resistance; MDR)라고 한다. 다제내성을 획득한 세포에서는 분자량 170kD의 P당단백질을 다량 발현하는 것이 알려져있다. P당단백질은 많은 정상세포에도 존재하고, 배설기구에 관여하고 있다. 항암제에 대해서는 P당단백질은 ATP의 에너지를 이용하여 여러 가지 항암제를 세포외로 배출하는 펌프기능을 가지며, 항암제의 세포내농도를 저하시켜서 세포를 제암제에 대하여 내성화시킨다. P당단백직의 배출 기능은 항암제에 대하여 선택성이 낮고, 수 종류의 항암제가 세포외로 배출된다. 그 때문에, P당단백질을 과잉발현한 세포는 다제내성을 획득한다고 생각되고 있다. 암종에 따라서는 P당단백질의 발현이 촉진되고 있는 대장암, 간장암, 췌장암, 신장암과 재발과 함께 P당단백질의 발현이 촉진되는 급성백혈병, 악성임파종, 신경아세포종 등이 있으며, 또한 P당단백질의 발현이 적은 유암, 두경부암, 폐암, 방광암, 전립선암, 흑색종 등이 알려져있다.
1981년에 칼슘길항제인 베라파밀이 다제내성을 극복하는 것이 발견되었다[Cancer Res., 41, 1967-1972, (1981)]. 그 후, 몇 개의 칼슘길항약과 칼모듀린길항약 등에도 내성극복작용이 있는 것이 명확하게 되었다. 또한 면역억제제인 시클로시포린A에도 내성극복작용이 있는 것이 밝혀졌다. 페라파밀과 시클로시포린A는 P당단백질의 항암제결합부위에 경합적으로 저해하여 내성을 극복한다고 추측되고 있다. 또한 시클로스포린A는 시토크롬P-450으로 대표되는 약물대사효소에 영향을 주어 효과를 높일 가능성도 시사되고 있다. 시클로스포린A와 에토포시드를 병용하는 효과가 임상적으로 확인되어있으며, 또한 시클로스포린A와 표준화학요법제의 병용으로 급성골수성 백혈병과 골수종에 뛰어난 결과가 보고되어있다. 그러나, 이들 칼슘길항제와 면역억제제는 그 약제가 본래 갖는 칼슐길항작용과 면역억제작용이 부작용으로서 중복하기 때문에, 임상에 사용하기에는 문제가 있었다.
또한, 칼슐길항작용이 약한 다제내성극복제로서, MS-209가 알려져 있다[Cancer Chemother. Pharmacol., 35, 271-227(1995), Cancer Chemother. Pharmacol., 36, 361-367(1995)]. MS-209는 P당단백질과 직접 결합하여 P당단백질 과의 항암제의 결합을 저해함에 의해 내성을 극복한다고 생각되고 있다.
Figure 112001030028233-pct00001
또한, 호르몬제의 타목시펜은 대량으로 사용하면 프로핀키나제C를 억제함에 의한 P당단백질의 기능의 억제하도록 작용하며, 또한 타목시펜과 토레미펜도 내성조정제로서 검토되고 있다. 이들은 암세포의 에스트로겐수용체의 유무에는 관계없이 항암제의 종류에 의존하며, 빈블라스틴, 아드리아마이신, 에토포시드에는 유효하지만 시스플라틴 및 멜파란에는 무효하다고 보고되어있다.
한편, P당단백질의 과잉발현이 보이지 않으며, 빈카알칼로이드를 비롯한 항암제에 다제내성을 나타내는 세포주가 발견되었다. 1992년, 콜(Cole) 등은 P당단백질이 발현하지 않는 폐소세포암세포주 H69의 독소루비신 내성주 H69에 있어서, 과잉발현하는 mRNA에 대응하는 cDNA를 분리하였다. 그리고, 여기에 코드되는 1,531개의 아미노산으로 된 단백질을 발견하고, MRP(Multidrug Resistance-associated Protein)이라고 제창하였다[Science, 258, 1650-1654, (1992)]. MRP는 190kD의 막단백질로서, ABC(ATP binding cassette) 슈퍼패밀리에 속하며, P당단백질과 마찬가지로 항암제를 배출하는 펌프로서 기능하고 있다. MRP는 비소세포페암(non-small cell lung cancer), 갑상선암, 글리오마, 신경아세포종 등의 세포주에서 높게 발현한다. 이들의 암에서는 화학요법에 대한 반응이 나쁜 것 이 지적되고 있다. 또한, 만성임파성 백혈병에서 고발현이 높은 빈도로 보인다는 보고도 있다. MRP는 P당단백질과 마찬가지로 구조의 유사성이 없는 많은 항암제를 배출하지만, 세포내의 글루타치온농도를 저하시키면 내성도가 저하한다. 또한, 류코트리엔 등, 글루타치온접합체가 MRP에 의해 수송되기 때문에 항암제도 대사, 수식된 후, 친수성화합물로서 배출될 가능성이 있다. MRP는 글루타치온접합체의 외에도 글루크론산, 황산접합체도 기질로서 인식한다. 또한 다가 부전하를 갖는 기질과, 동일한 수식을 받은 중금속도 수송한다고 생각되고 있다. 베라파밀과 시클로스포린A 등, P당단백질이 관여하는 다제내성을 극복한 약제가 MRP가 관여하는 다제내성을 부분적으로 극복한 보고가 있지만, 현재 MRP가 관여하는 다제내성에 특이적인 약제는 없다.
최근, MRP이외의 글루타치온접합체 배출펌프가 발견되고 있다. 사람의 비인강세포암KB세포로부터 단리된 시스플라틴내성세포KCP-4세포는 시스플라틴에 대하여 약 63배 내성을 나타내었다. KCP-4세포내의 시스플라틴농도는 저하하며, ATP의존성의 시스플라틴배출펌프를 발현하였다[Jpn. J. Cancer Res., 85, 423-433, (1994)]. 이 세포내의 글루타치온농도는 친주세포(parental cell)에 비하여 4.7배 높고, 글루타치온합성효소저해제를 이용하여 글루타치온농도를 친주세포의 농도이하까지 저하시키면, 시스플라틴에 대한 내성도는 약 절반까지 저하하였다. KCP-4세포에서는, MRP는 단백, mRNA 모두 발현하지 않기 때문에 MRP와는 다른 글루타치온접합체배출펌프가 존재한다고 생각되었다[BBRC, 226, 158-165, (1996)]. KCP-4세포로부터 단리된 cMOAT유전자가 MRP와 상동성을 가지며, KCP-4, PC5, T24의 3종 류의 시스플라틴내성세포를 친주세포에 비교하여 각각 cMOAT의 mRNA발현이 4∼6배 높기 때문에, cMOAT가 시스플라틴내성에 관여하는 단백질이라고 생각된다.
항암제의 해독에 의한 내성기구도 알려져있다. 글루타치온S-트랜스페라제(glutathione S-transferase; GST)는 약물의 해독효소의 하나로서, 간장에 많이 존재하지만 그 외의 장기에도 넓게 분포하며, 주로 세포질에 단량체로서 존재한다. 다수의 분자종이 알려져 있으며, 글루타치온(GSH)접합활성(GST활성) 외에 글루타치온퍼옥시다제(GSH-Px)활성과, 류코트리엔, 프로스타글란딘의 대사에 관여하는 분자종도 알려져 있다. 질소머스타드 등의 알킬화제는 GSH접합(GSH conjugation)을 받아, 해독되는 것이 많다. 또한, 시스플라틴은 GSH에 의해 킬레이트되고, VP-16은 GSH접합되며, 모두 해독된다(Biochem. Soc. Transact., 15, 728-730, (1987)].
또한, 메탈로티오네인에 의한 약제내성도 알려져있다. 메탈로티오네인은 말의 신장 중에서 카드뮴결합단백질로서 발견된 분자량 6000의 비교적 작은 단백질로서, 구성 아미노산의 약 3분의 1을 시스테인이 차지하며, 게다가 S-S결합을 하나도 갖지 않는다는 특징적인 구조를 가지고 있다. 1981년에 바카(Bakka) 등은 고동도의 메탈로티오네인을 함유하는 카드뮴내성세포가 시스플라틴에 대해서도 내성을 나타내는 것을 발견하고 메탈로티오네인이 시스플라틴의 세포독성에 대하여 내성인자로서 작용할 가능성을 나타내었다[Toxicol. Appl. Pharmacol., 61, 215-226, (1981)]. 또한, 메탈로티오네인유전자를 결손시킨 마우스로부터 단리된 세포는 시스플라틴에 대한 감수성이 높은 것도 밝혀졌다[Cancer Res., 55, 2021-2023, (1995)]. 단 암마우스를 이용한 검토에서, 아연을 투여하여 암조직 중의 메탈로티오네인농도를 약 2배로 상승시키면, 시스플라틴뿐만 아니라 아드리아마이신, 블레오마이신, 시클로포스파미드 및 메파란의 항암효과도 상당히 저하하는 것이 확인되었다. 메탈로티오네인농도의 상승에 의해 복수의 항암제에 대한 내성이 획득될 가능성도 생각된다. 메타티오네인의 합성을 저해하는 아미노산유도체 프로파길글리신이 검토되고 있지만, 독성이 강하고 임상에 이용하는데는 문제가 있다.
또한, 토포이소메라제는 DNA의 토폴로지변화에 작용하는 효소로서, I형과 II형이 알려져 있으며, 아드리아마이신, 에토포시드가 II형을 저해하고, 또한 캄프토테신이 I형을 저해한다. 캄프토테신에 내성화된 암세포에서는 토포이소메라제의 구조가 점변이를 받는 것이 밝혀져있다.
약제내성극복제로서는 특개평 8-92218호 공보에 일반식
Figure 112001030028233-pct00002
(X, Y는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며, n은 1∼4의 정수를 나타내고, R1은 할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알킬옥시기, 니트로기로 치환되어도 좋고 질소원자를 포함하는 것도 가능한 단환 또는 이환의 방향환을 나타낸다)로 표시되는 화합물이 기재되어있다.
또한, 일본국 특개평 8-509223호공보(국제공개 WO94/24107호 명세서, 미국특 허 제 5643909호 명세서, 미국특허 제 5654304호 명세서, 유럽특허 제 695293호 명세서)에 일반식
Figure 112001030028233-pct00003
[A는 -CH2-CH2-, -CH2-CHRa-CH2-, 또는 -CH2 -CHRa-CHRb-CH2-(Ra 또는 Rb중의 하나는 H, OH, 저급알킬옥시이며, 또 하나는 H이다)이며, R1, R2는 H, F, Cl 또는 Br이며, R3는 헤테로아릴 또는 소망에 따라서 F, Cl, Br, CF3, CN, NO2 및 OCHF2에서 선택되는 치환기로 치환된 페닐이다]로 표시되는 화합물이 기재되어있고, 일본국 특개평 10-7660호 공보(미국특허 제 5700826호 명세서, 유럽특허 제 812829호 명세서)에 일반식
Figure 112001030028233-pct00004
(R1은 치환알킬, 치환알케닐 등, R2, R3는 아릴 등, R4는 수소, 치환알킬, 치환알케닐 등을 나타낸다)로 표시되는 화합물이 기재되어있지만, 어느 것에도 본원발명에 관한 1,4-벤조티아제빈유도체는 기재되어있지 않다.
본원발명에 관한 화합물로서는, 일본국 특개평 4-230681호 공보(국제공개 제 WO92/12148호, 유럽특허 제 565721호, 미국특허 제 5416066호)에, 일반식
Figure 112001030028233-pct00005
[식중에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 저급알콕시기를 나타내며, R1은 수소원자, 탄소수 1∼3의 저급알콕시기, 치환페닐기(여기서, 치환기는 수산기 또는 탄소수 1∼3의 저급알콕시기이다).
Figure 112001030028233-pct00006
또는
Figure 112001030028233-pct00007
(여기서, R2는 탄소수 1∼3의 아실기이다)를 나타내며, X는 산소원자 또는 H2를 나타내며, n은 1 또는 2를 나타내며, Ph는 페닐기를 나타낸다]로 표시되는 1,4-벤조티아제빈유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 기재되어있으며, 또한 이들의 화합물의 제조방법도 기재되어있다.
일본국 특개평 4-230681호 공보에 따르면, 심근경색환자의 심근에 2종류의 괴사형태[Static cell death(SD) 및 Kinetic cell death(KD)]가 있으며, 사람의 심근경색의 주체를 이루는 세포사는 KD인 것이 기재되어있다. 당해 발명의 화합물은 KD억제작용을 갖기 때문에, 심근경색의 예방 및 치료제로서 유용하다는 요지가 기 재되어있다. 그러나, 항암제의 내성극복에 관해서는 어떤 기재도 없다.
또한, 본원발명의 발명자의 한 사람인 가네코는, 화합물
Figure 112001030028233-pct00008
이 세포내 칼슘차단작용을 갖는 것[Drug Dev. Res., 33, 429-438 (1994)], 및 칼슘이온채널활성저해제로서 유효한 것[J. Mol. Biol., 274, 16-20 (1997)]을 보고하고 있지만, 그 문헌에서 본 발명의 주제인 항암제내성극복작용에 대해서는 어떤 것도 언급하고있지 않다.
종래로부터 알려져 있는 베라파밀 등의 칼슘길항약은 P당단백질을 저해하는 것이 알려져 있다[Cancer Res., 49, 5002-5006(1989)]. 한편 B16세포의 멜라닌결핍성세포인 B16a세포 및 그 시스플라틴내성변이주 B16a-Pt세포를 이용한 실험에서 칼슘길항제인 니페디핀이 시스플라틴의 항종양효과를 증강하지만, 베라파밀, 딜티아젬, 니모디핀 및 니카르디핀, 또한 칼모듀린 길항약인 트리플루오페라진(trifluoperazine) 및 칼미다질리움(calmidazilium)에는 상당한 항종양효과의 증강은 보이지 않는다는 보고가 있다[Cancer Res., 49, 2844-2850(1989)]. 또한, 사람의 신경교아종세포인 GB-1세포와 87-GM세포를 이용한 실험에서도 베라파밀, 딜티아젬, 니도디핀, 니카르디핀, 베니디핀, 닐바디핀 및 니솔디핀에는 상당한 시스플라틴의 항종양효과의 증강은 보이지 않는다는 보고가 있다[J. Neurosurg., 82, 4469-474(1995)].
Drug Dev. Res., 33, 429-438 (1994)에는, 딜티아젬은 1,5-벤조티아제빈화합물이며, 화합물
Figure 112001030028233-pct00009
은 1,4-벤조티아제빈이지만, 비슷하다는 기재가 있는 것과, 딜티아젬에는 상당한 시스플라틴의 항종양효과의 증강은 보이지 않는다는 상기 문헌의 보고로부터 본원발명에 관한 화합물에는 시스플라틴의 내성극복작용은 보이지 않는다는 것이 추정된다. 그러나, 본원발명에 관한 일반식[I]로 표시되는 화합물은 후술하는 실시예로부터도 명백하듯히 시스플라틴을 비롯한 백금착체에 극히 강한 내성극복작용을 갖는다.
시스플라틴 등의 백금착체에 대하여, 종양세포는 세포내로의 백급착체의 축적저하, 글루타치온과 메타로티오네인 등에 의한 해독, 손상을 받은 DNA의 수복능의 촉진 등의 기구로 내성화되어 있다[Jpn, J. Cancer Res., 79, 301-304(1988), J. Biol. Chem., 265, 4296-4301 (1990), Jpn. J. Cancer Res., 81, 527-535 (1990), Br. J. Cancer, 67, 1171-1176 (1993), Cancer Res., 53, 5225-5232 (1993), Cancer Res., 53, 3694-3699 (1993), Pharmacol. Ther., 52, 385-406 (1991)]. 따라서, P당단백질의 저해만으로는 시스플라친의 내성극복은 곤란하다고 생각된다. 그 때문에 본 발명에 따른 일반식[I]로 표시되는 화합물은 상세한 기구는 현재로서는 불명확하지만, 종래의 칼슘길항약과는 다른 기구로 내성을 극복하는 것으로 추정된다. 또한, 본 발명에 따른 일반식[I]로 표시되는 화합물은, 놀랍게도 탁솔과 아드리아마이신 등의 항암제에도 강한 내성극복작용을 갖는다.
본 발명은 사람을 비롯한 포유동물에 대한 항암제내성극복제 및 항암제효과증강제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 사람을 비롯한 포유동물에서의 암의 치료에 유용한 의약조성물 및 의약키트를 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히 본 발명은 항암제에 대하여 내성화된 암의 치료에 유용한 항암제내성극복제, 항암제효과증강제, 의약조성물 및 의약키트를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 항암제에 대하여 내성화된 암에도 유용한 암의 치료방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의연구를 행한 결과, 놀랍게도 하기 일반식[I]로 표시되는 화합물이 뛰어난 항암제내성극복작용 및 항암제효과증강작용을 가지며, 게다가 저독성인 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
종래의 내성극복제는 P당단백질과, 다제내성관련단백(MRP)이 관여하는, 소위 MDR에 대한 내성극복제였다. 칼슘길항제에 대해서는 베라파밀에서의 내성극복도 MDR에 관련한다고 하며, 시스플라틴내성에는 동물실험으로 무효하였다고 보고되어있다. 또한 MDR에 대한 소아의 임상시험이 행해졌으나, 혈압저하(서맥) 때문에 시험은 중지되었다고 하는 보고도 있다. 시스플라틴에 의한 내성의 메카니즘은 MDR과는 다르다고 생각되며, 하기 일반식[I]로 표시되는 본원발명에 따른 화합물이 시스플라틴내성을 극복할 수 있는 것은 최초의 발견이며 놀랄만한 것이다.
본 발명은, 하기 일반식[I]로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 항암제내성극복용 의약조성물 또는 항암제효과증강용 의약조성물에 관한 것이다. 보다 자세하게 말하자면 (1) 내지 (27)에 나타내는 바와 같다.
(1) 일반식[I]
Figure 112001030028233-pct00010
[식중에서, R1은 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내며, R2는 수소원자, 저급알콕시기, 페닐기(이 페닐기는 수산기 및 저급알콕시기로 된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어도 된다),
Figure 112001030028233-pct00011
또는
Figure 112001030028233-pct00012
(여기서, R3는 아실기를 나타낸다)를 나타내며, X는 -CO- 또는 -CH2-를 나타내며, n은 1 또는 2를 나타낸다]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그, 및 의약적으로 허용되는 담체를 함유하는 항암제내성극복용 의약조성물.
(2) 상기 화합물이 4-[3-(4-벤질피페리진-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제빈, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그인 상기 (1)에 기재된 의약조성물.
(3) 항암제가 백금착체, 식물유래항종양성물질 또는 항종양성항생물질인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 의약조성물.
(4) 항암제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 아드리아마이신 또는 탁솔인 상기 (3)에 기재된 의약조성물.
(5) 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그, 및 의약적으로 허용되는 담체를 함유하는 항암제효과증강용 의약조성물.
(6) 상기 화합물이 4-[3-(4-벤질피페리진-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제빈, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그인 상기 (5)에 기재된 의약조성물.
(7) 항암제가 백금착체, 식물유래항종양성물질 또는 항종양성항생물질인 상기 (5) 또는 (6)에 기재된 의약조성물.
(8) 항암제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 아드리아마이신 또는 탁솔인 상기 (7)에 기재된 의약조성물.
(9) 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그, 및 의약적으로 허용되는 담체를 함유하는, 항암제에 대한 암의 내성을 저하시키기 위한 의약조성물.
(10) 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그, 및 의약적으로 허용되는 담체를 함유하는, 항암제에 대한 감수성을 증가시키기 위한 의약조성물.
(11) 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그, 및 항암제를 함유하는 의약조성물.
(12) 유효량의 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 항암제내성의 극복방법.
(13) 유효량의 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 항암제의 효과를 증강하는 방법.
(14) 유효량의 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 항암제에 대한 암의 내성을 저하시키는 방법.
(15) 유효량의 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 항암제에 대한 암의 감수성을 증가시키는 방법.
(16) 유효량의 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그와, 유효량의 항암제를 병용하여 투여하는 것을 포함하는 암의 치료방법.
(17) 유효량의 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그와, 유효량의 암함제를 병용하여 투여하는 것을 포함하는 항암제내성암의 치료방법.
(18) 항암제내성극복용 의약을 제조하기 위한 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그의 사용.
(19) 항암제효과증강용 의약을 제조하기 위한 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그의 사용.
(20) 항암제에 대한 암의 내성을 저하시키는 의약을 제조하기 위한 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물 또는 그 염 혹은 그 프로드러그의 사용.
(21) 항암제에 대한 암의 감수성을 증가시키는 의약을 제조하기 위한 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물 또는 그 염 혹은 그 프로드러그의 사용.
(22) 상기 (1) 내지 (4) 중의 어느 항에 기재된 의약조성물, 및 그 의약조성물을 항암제내성을 극복하기 위한 용도에 사용할 수 있는, 또는 사용하여야 하는 것을 기재한 상기 의약조성물에 관한 기재물을 포함한 상업팩키지.
(23) 상기 (5) 내지 (8) 중의 어느 항에 기재된 의약조성물, 및 그 의약조성물을 항암제효과증강의 용도에 사용할 수 있는, 또는 사용하여야 하는 것을 기재한 상기 의약조성물에 관한 기재물을 포함한 상업팩키지.
(24) 상기 (1) 내지 (4) 중의 어느 항에 기재된 의약조성물, 및 그 의약조성물을 항암제에 대한 암의 내성을 저하시키는 용도에 사용할 수 있는, 또는 사용하여야 하는 것을 기재한 상기 의약조성물에 관한 기재물을 포함한 상업팩키지.
(25) 상기 (1) 내지 (4) 중의 어느 항에 기재된 의약조성물, 및 그 의약조성물을 항암제에 대한 암의 감수성을 증가시키는 용도에 사용할 수 있는, 또는 사용하여야 하는 것을 기재한 상기 의약조성물에 관한 기재물을 포함한 상업팩키지.
(26) 2종류의 약제를 포함하여 이루어지는 암치료용 의약키트로서, 제 1약제가 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 염 혹은 그 프로드러그를 함유하는 항암제내성극복제이며, 제 2약제가 항암제인 암치료용 의약키트.
(27) 2종류의 약제를 포함하여 이루어지는 암치료용 의약키트로서, 제 1약제가 상기 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 염 혹은 그 프로드러그를 함유하는 항암제효과증강제이며, 제 2약제가 항암제인 암치료용 의약키트.
일반식[I]로 표시되는 화합물은, 바람직하게는 4-[3-(4-벤질피페리진-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제빈이다.
항암제는, 바람직하게는 백금착체, 식물유래항종양성물질 또는 항종양성항생물질이며, 보다 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 아드리아마이신 또는 탁솔이다.
본 발명을 설명하기 위하여 본 명세서에서 사용하는 용어의 정의는 다음과 같다.
[항암제내성극복제] 또는 [항암제내성극복용 의약조성물]이라는 것은 그 자체에 항암활성은 없지만, 항암제에 대한 암세포의 내성을 저하시키는 작용을 갖는 약제를 의미한다. 즉, 항암제내성을 획득한 암세포의 항암제에 대한 감수성을 증가시키는 작용을 갖는 약제를 의미한다. 이 경우, 감수성의 증가라는 것은 항암제내성세포에 대한 항암제의 효과레벨을 항암제감수성세포에 대한 효과레벨이상으로 상승시킬 뿐만 아니라, 항암제내성세포에 대한 항암제의 효과레벨을 항암제감수성세포에 대한 효과레벨과 거의 동등할 때까지 상승시키는 것도 포함한다. 또한, [내성극복]과 동의어로서 [내성억제], [내성해제], [저항성해제], [감수성증강] 등을 들 수 있다.
[항암제효과증강제] 또는 [항암제효과증강용 의약조성물]이라는 것은 그 자체에 항암활성은 없지만, 항암제와 병용함으로써 항암제의 활성, 다시 말해서 항암제 그 자체가 갖는 항암효과를 증강하는 약제이다. 이 경우, 증강이라는 것은 항 암제내성세포에 대한 항암제의 효과레벨을 항암제감수성세포에 대한 효과레벨이상으로 상승시킬 뿐만 아니라, 아직 활성화되지 않는 암세포의 항암제에 대한 감수성을 높이는 것도 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 항암제내성극복제, 항암제효과증강제를 이용하면, 내성을 획득한 암세포의 항암제에 대한 감수성을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 항암제의 투여량을 저감하거나 혹은 항암제의 투여간격을 연장하거나 하는 것이 가능하게 된다.
[항암제내성의 극복방법]이라는 것은, 항암제에 대한 암세포의 내성을 저하시키는 방법, 즉 항암제내성을 획득한 암세포의 항암제에 대한 감수성을 증가시키는 방법을 의미한다.
[항암제의 효과를 증강하는 방법]이라는 것은, 항암제의 활성, 다시 말해서 항암제 그 자체가 갖는 항암효과를 증강하는 방법을 의미한다.
[저급알콕시기]라는 것은, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미하며, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, tert-부톡시기, 벤틸옥시기, tert-벤틸옥시기 또는 헥실옥시기 등이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개의 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기이며, 특히 바람직하게는 메톡시기이다.
[아실기]라는 것은, 탄소수 1의 포르밀기; 탄소수 2 내지 6개의 알카노일기인 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 혹은 피바로일기 등; 또는 아릴기 상에 1 내지 3개의 치환기를 가져도 좋은 벤조일기 등의 아로일기이다. 바람직하게는 포르 밀기, 아세틸기, 피바로일기 또는 벤조일기이다.
일반식[I]로 표시되는 화합물의 [염]이라는 것은, 의약적으로 허용될 수 있는 염이며, 바람직하게는 의약적으로 허용될 수 있는 산부가염으로서, 예를 들어 염산염, 취화수소산염, 황산염, 인산염 또는 질산염 등의 무기산부가염; 초산염, 프로피온산염, 호박산염, 글리콜산염, 유산염, 사과산염, 수산염, 주석산염, 구연산염, 말레이산염, 푸말산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 또는 아스코르빈산염 등의 유기산부가염; 아스파라긴산염 또는 글루타민산염 등의 아미노산부가염이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한 경우에 따라서는 함수물 혹은 수화물이라도 좋다.
일반식[I]로 표시되는 화합물의 [프로드러그]라는 것은, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 가지며, 가수분해와 가용매분해에 의해 또는 생리적조건하에서 분해함으로써 의학적으로 활성을 나타내는 본 발명 화합물의 유도체이다.
[항암제]라는 것은 부설판(busulfan), 카르보퀀(carboquone), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜파란(melfaran), 질소머스타드(nitrogen mustard), 티오테파(thiotepa), 우라실머스타드(uracil mustard), 카르무스틴(carmustine; BCUN), 염산니무스틴(nimustine hydrochloride; ACNU), 인산에스트라무틴(estramustine phosphate) 등의 알킬화제; 아자티오프린(asathiorpine), 안시타빈(ancitabine), 카르모퍼(carmofur), 독시플루리딘(doxifluridine), 플루오로우라실(fluorouracil; 5-FU), 머캅토프린(mercaptopurine; 6-MP), 티오이노신(thioinosine), 테가퍼(tegafur), 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 펜토스타틴(pentostatin) 등의 대사길항제; 닥티노마이신(dactinomycin), 미토마이신C(mitomycin C), 블레오마이신(BLM), 다우노루비신(daunorubicin), 아드리아마이신(독소루비신)(adriamycin(doxorubicin), 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin; NCS), 염산이다루비신(idarubicin hydrochloride) 등의 항종양성 항생물질; 에토포시드(etoposide; VP-16), 테니포시드(teniposide), 빈데신(vindesine), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 탁솔(파클리탁셀)(taxol(paclitaxel)), 염산이리노테칸 등의 식물유래항종양성물질; 시스플라틴(sisplatin; CDDP), 카보플라틴(carboplatin; CBDCA), 네다플라틴(nedaplatin; NDP) 등의 백금착체; 프레도니손(predonisone), 프레드니소론(prednisolone), 테스토스테론(testosterone), 에스트라무스틴(estramustine), 노레티스테론(norethisterone), 초산고세레린(goserelin acetate), 초산류프로레린(leuprotelin acetate), 구연산도레미펜(toremifene citrate), 염산파드로졸(fadrozole hydrochloride), 타목시펜(tamoxifen) 등의 호르몬제, 미톡산트론(mitoxantrone; MXT) 등의 안트라사이클린계 화합물 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 항암제로서는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 네다플라틴(nedaplatin) 등의 백금착체; 닥티노마이신(dactinomycin), 미토마이신C(mitomycin C); 블레오마이신(bleomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 아드리아마이신(adriamycin), 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 염산이다루비신(idarubicin hydrochloride) 등의 항종양성항생물질; 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 빈데신(vindesine), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 탁솔(taxol), 염산이리노테칸(irinotecan hydrochloride) 등의 식물유래항종양성물질 등이다. 보다 바람직하게는 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 아드리아마이신 및 탁솔이며, 특히 바람직하게는 시스플라틴이다.
항암제의 카테고리로서는 백금착체가 가장 바람직하고, 이어서 식물유래항종양성물질이 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식[I]로 표시되는 화합물에 있어서, R1로서 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기이며, 특히 바람직하게는 메톡시기이다. R2로서 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급알콕시기 또는 수소원자이며, 특히 바람직하게는 수소원자이다. X로서 바람직하게는 -CO-이다. n으로서 바람직하게는 2이다.
본 발명의 항암제내성극복제, 항암제효과증강제 및 의약조성물에서의 유효성분으로서는, 바람직하게는 일반식[I]로 표시되는 화합물 또는 그 염이 이용된다.
본 발명에 따른 일반식[I]로 표시되는 화합물은, 일본국 특개평 4-230681호 공보(국제공개 제 WO92/12148호, 유럽특허 제 565721호, 미국특허 제 5416066호)에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식[I]로 표시되는 화합물은 뛰어난 항암제내성극복작용 및 항암제효과증강작용을 갖는다. 즉, 본 발명의 항암제내성극복제 혹은 항암제효 과증강제를 항암제와 병용 투여함으로써 내성화된 암에 대해서도 항암제의 항암작용이 발휘된다. 본 발명의 화합물을 항암제내성극복제 혹은 항암제효과증강제로서 이용하는 경우, 통상 전신적, 혹은 국소적으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 비경구투여로서는 정맥내투여(점적정주(drip infusion)를 포함한다), 동맥내투여, 근육내투여, 피하투여, 복강내투여, 흉강내투여, 방광내투여, 수강(髓腔)내투여, 경피투여, 경점막투여, 직장내투여, 종양내투여 등을 들 수 있다. 본 발명의 항암제내성극복제 혹은 항암제효과증강제는 항암제와 동시에 투여하여도 좋고, 또는 항암제의 투여전 혹은 투여후에 투여하여도 좋으며, 혹은 항암제의 휴약기간 중에 투여하여도 좋다. 항암제내성극복제 또는 항암제효과증강제와 항암제의 투여경로는 동일하여도 좋고 달라도 좋다.
본 발명의 항암제내성극복제 또는 항암제효과증강제는, 항암제와 병용하여 투여함으로써, 사람을 포함한 포유동물에서의 폐암(비소세포폐암, 소세포폐암), 대장암(직장암, 결장암), 소장암, 위암, 식도암, 간장암, 췌장암, 악성흑색종, 신장암, 방광암, 자궁암(자궁경암, 자궁체암), 난소암, 유암, 골육종, 악성임파종, 전립성암, 백혈병(급성백혈병, 만성백혈병), 골수종, 신경아세포종, 두경부암, 피부암, 고환종양 등의 암(악성종양)의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, [병용 투여]라는 것은 2종류의 약제를 동시에, 연속하여, 또는 시간간격을 두고 투여하는 것을 의미한다. 2종류의 약제는 혼합물로서 투여하여도 좋고, 또는 각각의 제제로서 투여하여도 좋다. 각각의 제제로서 투여하는 경우, 각각의 투여경로는 동일하여도 좋고 달라도 좋다.
일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 염 혹은 그 프로드러그의 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여방법, 처리시간 등에 따라서 다르지만, 통상 성인 1인당 0.01mg 내지 1g의 범위에서 1일 1회로부터 수회 경구 혹은 비경구 투여된다.
병용하여 투여하는 항암제의 투여량은 통상의 암의 치료에 사용되는 투여량, 또는 그보다 적은 투여량이라면 된다. 또한 병용하여 투여하는 항암제의 투여경로는 통상의 암의 치료에서 이용되는 투여경로와 동일하여도 좋다.
또한 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그와, 항암제를 함유하는 의약조성물로서 투여할 수도 있다. 조성물중에서의 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그와 항암제의 중량비는 1:100 ∼ 100:1의 범위라도 좋지만, 이 범위에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 2종류의 약제를 포함하여 이루어지는 암치료용 의약키트가 제공된다. 본 발명의 암치료용 의약키트에 있어서, 제 1 약제는 일반식[I]로 표시되는 화합물, 또는 그 염 혹은 그 프로드러그를 함유하는 항암제내성극복제 혹은 항암제효과증강제이며, 제 2 약제는 항암제이다. 이들 2종류의 약제를 병용하여 투여함으로써, 암의 치료, 특히 항암제에 대하여 내성화된 암의 치료에 사용할 수 있다. 항암제내성극복제 혹은 항암제효과증강제는 항암제와 동시에 투여하여도 좋고 또는 항암제의 투여전 혹은 투여후에 투여하여도 좋으며, 경우에 따라서는 항암제의 휴약기간 중에 투여하여도 좋다. 이들 항암제내성극복제 혹은 항암제효과증강제의 투여경로는 항암제의 투여경로와 동일하여도 좋고 달라도 좋다.
본 발명의 화합물을 경구투여하기 위한 고체조성물로 하는 경우, 정제, 환 제, 산제, 과립체 등의 제형이 가능하다. 이와 같은 고체조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질이 적어도 하나의 불활성의 희석제, 분산제 또는 흡착제 등, 예를 들어 유당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로스, 미정성(微晶性) 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 또는 무수규산분말 등과 혼합된다. 또한, 조성물은 통상의 방법에 따라서 희석제이외의 첨가제를 혼합시켜도 좋다.
정제 또는 환제로 조제하는 경우는, 필요에 따라서 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시메틸셀룰로스프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성물질의 필름으로 피막하여도 좋으며, 2이상의 층으로 피막하여도 좋다. 또한, 셀라틴 또는 에틸셀룰로스와 같은 물질의 캡슐로 하여도 좋다.
경구투여를 위한 액체조성물로 하는 경우는, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용해제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르(elixir)제 등의 제형이 가능하다. 이용하는 휘석제로서는 예를 들어 정제수, 에타놀, 식물유 또는 유화제 등이 있다. 또한 이 조성물은 희석제이외에 침윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제 또는 방부식제 등과 같은 부조제를 혼합시켜도 좋다.
비경구를 위한 주사제로 조제하는 경우는, 무균의 수성 혹은 비수성의 용액제, 가용화제, 현탁제 또는 유화제를 이용한다. 수성의 용액제, 가용화제, 현탁제로서는 예를 들어 주사용수, 주사용 증류수, 생리식염수, 시클로텍스트린 및 그 유도체, 트리에타놀아민, 디에타놀아민, 모노에타놀아민, 트리에틸아민 등의 유기아민류 혹은 무기알칼리용액 등이 있다.
수용성의 용액제로 하는 경우, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 혹은 올리브유와 같은 식물유, 에타놀과 같은 알콜류 등을 이용하여도 좋다. 또한 가용하제로서 예를 들어 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 슈크로스지방산에스테르 등의 계면활성제(혼합미셀형성), 또는 레시틴 혹은 수첨레시틴(리포좀형성) 등도 이용된다. 또한, 식물유 등의 비수용성의 용해제와, 레시틴, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 또는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등으로 이루어진 에멀션제제로 할 수도 있다.
비경구투여를 위한 그 외의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성물질을 포함하며, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고와 같은 도포제, 좌제 또는 펫사리 등으로 하여도 좋다.
실시예
다음으로 본 발명의 화합물의 제제예에 대하여 구체적으로 설명한다.
또한 제제화합물로서 4-[3-(4-벤질피페리진-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제빈
Figure 112001030028233-pct00013
(이하, 화합물 1이라 한다)을 이용하였다.
실시예 1
주사제제
화합물 1 10mg
D-소르비톨 1000mg
구연산 10mg
수산화나트륨 적량
주사용수를 가하여 20.0ml로 한다.
D-솔비톨 및 구연산을 충분량의 주사용수에 용해하였다. 얻어진 용액에 화합물 1을 용해시키고, 수산화나트륨으로 pH를 3.2∼3.3으로 조절하였다. 교반하면서 남은 주사용수를 가하였다. 이 용액을 여과하고, 20.0ml앰플에 채워 봉입하였다. 이어서 앰플의 내용물을 오토클레이브에 의해 멸균하였다.
실시예 2
다음의 2종류의 약제를 포함하여 이루어진 암치료용 의약키트를 제조한다.
제 1 약제 실시예 1에서 제조한 주사제제
제 2 약제 시스플라틴주사제제 20.0ml(0.5mg/ml)
다음으로 본 발명의 화합물의 항암제내성극복효과에 대하여 구체적으로 설명한다. 또한, 피시험화합물로서 화합물 1을 이용하였다.
실시예 3
시스플라틴내성 비소세포폐암세포주에 있어서의 피시험화합물의 항암제감수성증강작용
사람의 비소세포폐암주인 PC-14 및 그 시스플라틴내성세포주 PC-14/CDDP를 이용하여 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 및 탁솔에 대한 내성극복작용을 검토하였다. RPMI 1640배지중에서 PC-14 및 PC-14/CDDP를 트립신처리에 의해 또는 셀 스크레이퍼를 이용하여 싱글세포로 하고, 15μl당 100개의 세포부유액을 조제하였다. 여기에 화합물 1을 디메틸설폭시드에 용해시켜 최종농도 10μM가 되도록 가하고, 이를 96개의 구멍이 있는 플레이트에 1웰당 150μl 씩 넣었다. 항암제를 멸균증류수에 용해시켜서 첫 번째 열부터 150μl를 가하고 두 번째 열 이후로 150μl 씩 옮겨서 2배희석열을 만들었다. 음성대조로서 세포를 가하지 않는 군을, 또한 양성대조로서 항암제 및 화합물 1을 가하지 않는 군을 조제하였다. 37℃, 5% 이산화탄소농도, 포화수증기의 조건하에서 96시간 배양한 후, D-PBS(-)에 5mg/ml의 농도로 용해시킨 MTT[3-(4,5-디메틸티아조-2-l일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드]시약을 20μl 가하여 37℃에서 또 4시간 배양하였다. 배양종료 후, 플레이트마다 원심분리하고 부유물을 버렸다. 200μl의 디메틸설폭시드를 가하고, 세포내의 디토콘드리아의 효소활성에 의해 생성한 포르마잔(formazan)결정을 용해시키고, 562∼630nm의 흡광도를 멀티플레이트 리이더(multiplate reader)를 이용하여 측정하였다. 음성대조의 평균발육율을 0%, 양성대조의 평균발육율을 10%로 하여 용량발육곡선을 그리고, 50%세포발율억제농도(IC50)를 산출하였다. 이를 표 1에 나타낸다.
표 1
항암제 PC-14 PC-14/CDDP
화합물1 무(μM) 화합물1 유(μM) 화합물1 무(μM) 화합물1 유(μM)
시스플라틴 2.40±1.05 1.77±0.89(0.73) 18.6±2.83(7.87) 2.16±1.12(0.90)
카르보플라틴 37.1±10.8 29.5±11.3(0.80) 143±39.1(3.85) 26.1±7.78(0.70)
네다플라틴 7.10±1.53 4.36±1.53(0.61) 25.9±8.12(3.64) 4.16±1.28(0.59)
탁솔 1.132* 0.663*(0.50) 5.295*(4.68) 1.728*(1.53)
(n=3, 평균±SE, *: n=1)
괄호내는 친주(PC-14), 화합물 1무의 경우의 IC50 값에 대한 내성도를 나타낸다.
상기의 결과로 명백하듯이, 화합물 1은 시스플라틴 내성폐암세포주(PC-14/CDDP)의 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 및 탁솔에 대한 내성을 저하시키고, 이들의 항암제에 대한 감수성을 증가시키는 작용을 나타내었다.
실시예 4
아드리아마이신내성과 백혈병세포주에 있어서의 피시험화합물의 항암제감수성증강작용
사람의 전골수성(前骨髓性)백혈병세포주인 K562 및 그 아드리아마이신내성세포주 K562/ADM을 이용하여 아드리아마이신에 대한 내성극복작용을 검토하였다. 방법은 암세포로서 K562 및 K562/ADM, 항암제로서 아드리아마이신을 이용한 것 이외는 실시예 3과 동일한 방법으로 행하고, 50%세포발육억제농도(IC50)를 산출하였다. 이를 표 2에 나타낸다.
표 2
K562 K562/ADM
화합물1 무 화합물1 유 화합물1 무 화합물1 유
0.08μM 0.004μM(0.50) 1.1525μM(144) 0.1656μM(20.7)
(n=1)
괄호내는 친주(K562), 화합물 1 무의 경우의 IC50 값에 대한 내성도
상기 결과로 명백하듯이, 화합물 1은 아드리아마이신 내성백혈병세포주(K562/ADM)의 아드리아마이신에 대한 내성을 저하시키고, 아드리 아마이신에 대한 감수성을 증가시키는 작용을 나태내었다.
실시예 5
암에 걸린 누드마우스모델에 있어서의 시스플라틴의 종양발육억제효과에 대한 증강작용
암에 걸린 암컷마우스 BALB/c nu/nu(6주령)에 2×107개의 PC-14/CDDP세포와 친주인 PC-14세포를 생리식염수부유액으로 하고, 등부의 피하에 심어서 종양의 경과를 관찰하였다. 이식후 7일째에 종양의 상태를 확인하여 시험가능한 개체를 선출하고, 편차가 생기지 않도록 각 개체의 랜더마이즈하여 제어군과 피시험군으로 나누었다. 각각의 종양체적을 (종양단경)2 × (종양장경)으로 결정한 후, 7일째부터 약제투여를 개시하였다.
피시험화합물으로서 화합물 1을 이용하고, 그 1.2mg을 0.05ml의 디메틸설폭시드에 용해시키고, 0.95ml의 5%솔비톨 - 0.2% 구연산 1수화물(pH 3.3)을 가하여 균일한 용액으로 하였다.
또한 항암제로서 시스플라틴을 이용하고, 증류수에 1.6mg/ml의 용액을 조제하였다.
투여법은, 종양이식후 7일째, 11일째, 15일째, 1일 1회, 피시험화합물용액 0.05ml 및 항암제용액 0.05ml를 동시에 정주(靜注)투여하였다. 또한 제어군에는 생리식염수를 0.1ml 정주투여하고, 항암제단독투여군에는 항암제용액 0.05ml 및 생리식염수 0.05ml를 정주투여하였다. 피시험화합물의 용량은 1회 3mg/kg, 항암제의 용량은 1회 4mg/kg이었다. 약제투여중에 마우스의 전신상태의 관찰, 체중 및 종양의 장단경을 측정하였다. 종양발율율(GR) 및 항종향효과(lowest T/C)를 각각 이하의 계산식에 의해 산출하였다. 이들을 표 3에 나타낸다.
Figure 112001030028233-pct00014
Figure 112001030028233-pct00015
표 3
PC-14 PC-14/CDDP
화합물1 무 화합물1 유 화합물1 무 화합물1 유
GR(%) 874.30 753.32 478.43 190.52
lowest T/C(%) 11일째 13.33 9.76 20.64 9.81
15일째 10.52 6.75 8.47 2.336
암에 걸린 누드마우스모델에 있어서의 실험에 있어서도, 화합물 1을 시스플라틴과 병용함으로써, 시스플라틴내성암세포주(PC-14/CDDP)에 대하여 종양발육을 억제하는 효과를 나타내었다. 이는 화합물 1이 시스플라스틴에 대한 암세포의 내성을 저하시켜 시스플라스틴에 대한 감수성을 증가시키는 작용을 갖는 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 일반식[I]로 표시되는 화합물은, 상기 실시예로부터도 명백하듯이, 여러 가지 항암제의 내성을 극복하는 작용을 가질 뿐만 아니라, 항암제감수성세포에 대한 각종항암제의 효과를 증강하는 작용을 갖는다. 따라서, 내성화된 세포는 물론, 감수성세포에 대해서도 뛰어난 효과를 가지며, 특히, 항암제에 대하여 내성화된 암의 치료에서 극히 유효한 약제가 될 것이 기대된다. 이와 같이, 일 반식[I]로 표시되는 화합물과 항암제를 함유하는 본 발명의 의약조성물은, 암의 치료, 특히 항암제에 대하여 내성화된 암의 치료에 유효하다. 또한, 본 발명의 의약키트는 항암제내성극복제 또는 항암제효과증강제와 항암제의 병용하여 투여에 적합하며, 항암제에 대하여 내성화된 암의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 암의 치료방법에 따르면, 일반식[I]로 표시되는 화합물과 항암제를 병용하여 투여함으로써 내성화된 암에 대해서도 뛰어난 항암작용이 발휘된다.
본 출원은, 일본에서 출원된 평성 11년 특허원 제 139196호를 기초로 하며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims (41)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 4-[3-(4-벤질피레리진-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2, 3, 4-5-테트라히드로-1, 4-벤조티아제빈 또는 그의 염을 함유하며, 항암제의 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 아드리아마이신 또는 탁솔에 대한 내성을 극복하도록 한 것을 특징으로 하는 1, 4-벤조티아제빈 유도체의 항암제 내성극복의약조성물.
  41. 4-[3-(4-벤질피레리진-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2, 3, 4-5-테트라히드로-1, 4-벤조티아제빈 또는 그의 염 및 의약적으로 허용되는 담체를 함유하며, 항암제의 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 아드리아마이신 또는 탁솔에 대한 내성을 극복하도록 한 것을 특징으로 하는 1, 4-벤조티아제빈 유도체의 항암제 내성극복의약조성물.
KR1020017014755A 1999-05-19 2000-05-19 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물 KR100686617B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-1999-00139196 1999-05-19
JP13919699 1999-05-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020008407A KR20020008407A (ko) 2002-01-30
KR100686617B1 true KR100686617B1 (ko) 2007-02-23

Family

ID=15239803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017014755A KR100686617B1 (ko) 1999-05-19 2000-05-19 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6977252B1 (ko)
EP (1) EP1184037B1 (ko)
KR (1) KR100686617B1 (ko)
CN (1) CN1178663C (ko)
AT (1) ATE298575T1 (ko)
AU (1) AU774656B2 (ko)
CA (1) CA2373484C (ko)
DE (1) DE60021075T2 (ko)
NO (1) NO20015600L (ko)
TW (1) TWI221093B (ko)
WO (1) WO2000071132A1 (ko)
ZA (1) ZA200109334B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
CN1311818C (zh) * 2004-11-22 2007-04-25 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗实体肿瘤的药物组合物
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
WO2009148623A2 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
AU2015297705B2 (en) 2014-07-30 2019-12-19 Aetas Pharma Co., Ltd. Optical isomer of 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative, and pharmaceutical composition prepared using same
KR102440098B1 (ko) * 2020-07-31 2022-09-05 부산대학교 산학협력단 Agr2의 동종이량체를 표적으로 하는 저분자 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992012148A1 (fr) * 1990-12-28 1992-07-23 Noboru Kaneko Derive de 1,4-benzothiazepine
JPH05271208A (ja) * 1992-03-30 1993-10-19 Kirin Brewery Co Ltd １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS579712A (en) * 1980-06-20 1982-01-19 Fukumi Morishige Instilling (dripping) liquid for intravenous injection
US5643909A (en) 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
US5700826A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Ontogen Corporation 1,2,4,5-tetra substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
JP4063964B2 (ja) * 1998-08-12 2008-03-19 金子 昇 神経細胞保護薬

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992012148A1 (fr) * 1990-12-28 1992-07-23 Noboru Kaneko Derive de 1,4-benzothiazepine
JPH05271208A (ja) * 1992-03-30 1993-10-19 Kirin Brewery Co Ltd １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP1184037B1 (en) 2005-06-29
EP1184037A4 (en) 2003-12-03
NO20015600L (no) 2001-12-20
WO2000071132A1 (fr) 2000-11-30
CN1361693A (zh) 2002-07-31
CN1178663C (zh) 2004-12-08
DE60021075D1 (de) 2005-08-04
TWI221093B (en) 2004-09-21
DE60021075T2 (de) 2006-05-24
NO20015600D0 (no) 2001-11-16
CA2373484A1 (en) 2000-11-30
AU4778300A (en) 2000-12-12
KR20020008407A (ko) 2002-01-30
ZA200109334B (en) 2003-01-29
CA2373484C (en) 2009-01-20
US6977252B1 (en) 2005-12-20
EP1184037A1 (en) 2002-03-06
AU774656B2 (en) 2004-07-01
ATE298575T1 (de) 2005-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002210993B2 (en) Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents
US20200352920A1 (en) Combination therapy for the treatment of mastocytosis
JP4930055B2 (ja) 抗腫瘍剤
JP6075903B2 (ja) Ｐｆｋｆｂ２阻害剤および抗癌治療法としての使用方法
US20050261356A1 (en) Methods and compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
US8445502B2 (en) Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same
NZ554552A (en) Combinations comprising epothilones and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical uses thereof
KR100686617B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물
EP3429582B1 (en) Combination therapy for proliferative diseases
AU2003227702B2 (en) Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases
EP1222924A1 (en) Anticancer agents
EP3429572A1 (en) Combination therapy for proliferative diseases
JP4041642B2 (ja) 制癌剤耐性克服剤および制癌剤効果増強剤
WO2006009840A1 (en) Benzoquinone compounds as a anti-cancer agents
AU2008356312B2 (en) Antitumor agent, kit, and method for treating cancer
EP1541142A1 (en) Pharmaceutical compositions containing platinum complexes with secondary xanthates and therapeutic uses thereof
JP2012131710A (ja) 制癌剤耐性を有する癌細胞に対する抗腫瘍効果増強剤
EP1671631A2 (en) Compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110120

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee