TWI221093B - A pharmaceutical composition containing 1,4-benzothiazepine for overcoming anticancer drug resistance - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [技術領域] ^本發明為關於含i，4-苯并噻吖庚因而用以克服制癌劑 抗性及增強制癌劑效果之醫藥組成物。詳細言之，本發明 為關於含1，4-苯并噻吖庚因之醫藥組成物，用以克服對包 含人類的哺乳類動物之制癌劑抗性及增強制癌劑效果。同 B守，本發明亦為關於用以治療癌症，特別是治療對制癌劑 抗性化的癌症有用之醫藥組成物、及癌症治療用醫藥套 組。另外，本發明亦為關於併用制癌劑抗性克服劑及制癌 劑效果增強劑以及制癌劑投藥之癌症治療方法。 [背景技術] 眾所周知，制癌劑在投藥於癌症患者時，投藥之效果 會逐漸降低。此乃因身體内會出現對制癌劑產生抗性之癌 細胞，因而使癌症之化學療法轉趨困難。此種藥劑抗性可 刀為先天〖生抗性及後天性抗性。在以制癌劑治療癌症時， 感受性高之細胞會消失，而留下感受性低之細胞。而一種 癌症中混合有對制癌劑感受性高及感受性低之細胞。對制 癌劑感欠性尚之癌細胞在接觸制癌劑後，即可得到後天性 抗性。在臨床上可以區分小細胞癌、卵巢癌、乳癌等為對 制癌劑感受性較高之癌症，而非小細胞癌、胃癌、大腸癌 等為對制癌劑感受性較低者。 制癌劑抗性細胞會發生： ① 細胞膜改變而降低藥劑之通透， ② p糖蛋白質及多劑抗性相關蛋白（MRP)等可促進藥 劑排出， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1 311633 (請先閱讀背面之注意事項_寫本頁> I· :裝 J^T· 1221093 A7 ___—___ B7 五、發明說明（2 ) ③ P_450等藥物活化酵素之活性降低， ④ 谷胱甘肽S-轉移酶（GST)、谷胱甘肽過氧化酶 (GSH-Px)、DT_心肌黃酶、UDP-葡萄糖醛苷轉移酶、金屬 硫因（metalothionein)等解毒酵素之活性上昇， ⑤ 多種制癌劑解毒相關之還原型谷胱甘肽（GSH)濃度 上昇， ⑥ DNA修復活性（T〇p〇isomerase)上昇等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 制癌劑抗性細胞中’亦有對某種制癌劑產生抗性之細 胞亦可對其他藥劑亦顯示抗性者。此稱之為多劑抗性 (muhidrug resistance ; MDR)。而已知產生多劑抗性之細胞 中、分子ΐ 170kD之P糖蛋白質會有高表現。p糖蛋白質 亦存在於許多正常細胞中，而與排泄機制有關。對於制癌 劑，P糖蛋白質可利用ATP為能量，而有將各種制癌劑排 至細胞外的排出體功能，因此降低細胞内制癌劑濃度而使 細胞對制癌劑抗性化。P糖蛋白質對制癌劑排出之功能選 擇性低’複數種制癌劑均可能被排出細胞外。因此，推測 P糖蛋白質過度表現之細胞將擁有多劑抗性。癌症種類中 已知大腸癌、肝癌、胰臟癌、腎臟癌可促進P糖蛋白質表 現，急性白血病、惡性淋巴腫瘤、神經母細胞腫等隨再發 同時可促進p糖蛋白質表現，而乳癌、頭頸部癌、肺癌、 膀胱癌、前列腺癌、色素細胞腫瘤等則為p糖蛋白質表現 少者。 1981年發現約拮抗劑異搏定（Verapamil)可克服多劑 抗性[Cancer Res·，41，1967-1972,（1981)]。其後，亦再發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 2 311633 1221093 A7 B7 五、發明說明（3 ) 現數約拮抗藥及攜鈣素（colmodulin)拮抗藥等有克服抗性 作用 同時’也發現免疫抑制劑環孢菌素（eyclosporin)A 具有克服抗性作用。推測以乃異搏定及環孢菌素A對p糖 蛋白質之制癌劑部份發生競爭性抑制，因此克服其抗性。 此外’環孢菌素A對代表性之藥物代謝酵素細胞色素p-4 50。亦可能有影響而增加其效果。臨床上已證實環孢菌素 A與Etoposide併用之效果，同時環孢菌素a與標準化學 療法劑之併用亦已被報告對急性骨髓性白血病及骨髓瘤有 良好之結果。然而，此類約拮抗劑及免疫抑制劑藥劑本身 即有嚴重之鈣拮抗作用及免疫抑制作用的副作用，因此在 臨床使用上會有問題。 此外’鈣拮抗作用弱的多劑抗性克服劑MS-209

為一般所知[Cancer Chemother. Pharmacol·，35，271-277 (1995)、Cancer Chemother. Pharmacol。36，361-367 (1995)]。一般認為MS-209可直接與P糖蛋白質結合，因 此可克服因P糖蛋白質與制癌劑結合受阻礙而產生之抗 性。 此外，荷爾蒙劑它莫西芬（Tamoxifen)在大量使用時可 -----------i!裝 請先閱讀背面之注意事項Θ 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 311633 Α^1ϋ93 Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) 抑制蛋白質激酶而有抑制p糖蛋白質質功能之作用，因此 亦有人探討它莫西芬作為抗性調整劑。此些物質與癌細胞 疋否有雌激素受體無關而決定於抗癌劑之種類，已有報告 指出長春鹼（Vinblastine)、阿黴素（Adriamycin)、Et〇p〇side 為有效，順氣銨鉑、Merphalau為無效。 另一方面’長春花鹼初次發現有細胞株可顯示對制癌 劑有夕劑抗性，但無P糖蛋白質質之過度表現。1 992年， Cole等人自不表現p糖蛋白質質的肺小細胞癌細胞株h69 之亞德里亞黴素（Dox0rubicin)抗性株H69ar中分離對應 過度表現之mRNA的cDNA自其中發現轉譯之1531個胺 基酸蛋白質，而命名為]VIRP(多劑抗性有關之蛋白質， Multidrug Resistance-associated Protein)[Science? 258? 1650-1654,（1992)]。MRP 為 190kD 之膜蛋白質，屬於 ABC(ATP結合g (binding cassette))超群組，與p糖蛋白質 質同樣具有排出制癌劑之排出體功能。MRp在非小細胞肺 癌、甲狀腺癌、神經膠質瘤、神經母細胞瘤等細胞株中有 南表現。此些癌被指出對化學療法之反應不良。另外，慢 性淋巴性白金病亦報告有高頻率之MRP高表現。MRP與P 糖蛋白質質同樣可排出構造並不類似之多種制癌劑，而降 低細胞内之谷胱甘肽濃度減低抗性度。此外，白三稀等谷 胱甘狀共輕體可受MRP運送，因此制癌劑有可能受代謝、 修飾後以親水性化合物被排出。MRP除谷胱甘肽共輕體 外’亦可辨識葡萄糖酸酸、硫酸共輛體基質。帶多價負電 荷之基質及受同樣修飾之重金屬亦被認為可被運送。異搏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I·· F·裝 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 311633 1221093 A7 __-____ B7 五、發明說明（5 ) 定及環孢菌素A等用以克服P糖蛋質相關之多劑抗性藥 劑，亦有報告可部份地克服MRP相關之多劑抗性，但目前 並無關於MRP多劑抗性之專一性藥劑。 最近發現排出MRP以外之谷胱甘肽共輛體的排出 體。自人類鼻咽腔細胞癌KB細胞中單離出之順氣銨鈾抗 性細胞KCP-4細胞，顯示對順氯銨鉑有約63倍之抗性。 KCP-4細胞内在順氯銨鉑濃度降低之同時亦可發現ατρ依 存性順氣銨鉑排出體表現[jpn. j. Cancer Res.，85, 423_433, (1994)]。該細胞内谷胱甘肽濃度比母株細胞高4.7倍，而 以谷胱甘肽合成酶抑制劑降低谷胱甘肽濃度至母株細胞濃 度以下時，則其對順氯銨鉑之抗性度會降低至約半量以 下。KCP-4細胞中因MRP之蛋白質、mRNA並不同時表現， 因此推想存在著與MRP不同之谷胱甘肽共軛體排出體 [BBRC，226，158-165，（1996)]。自 KCP-4 細胞分離之 cMOAT基因與MRP具相似類，由KCP-4、PC5、T24之三 種順氯銨鉑抗性細胞與母株細胞比較，其CM0AT的mRNA 表現各高至4至6倍，因此cMOAT被認為是與順氣銨鉑 抗性相關之蛋白質。 目前由制癌劑之解毒得到之抗性機制亦已明瞭。谷胱 甘肽 S-轉移酶（glutathione S-transferase ; GST)為藥物解毒 酵素之一種，多存在於肝臟中但亦廣泛分佈於其他器官 中’主要在細胞質中以雙體存在。已知其有多數之分子種 存在，除谷胱甘肽（GSH)共輛活性（GST活性）之外，亦已知 有谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px)活性、及與白三烯、前列腺 (請先閱讀背面之注意事項§寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 311633 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221093 A7 B7 五、發明說明（6 ) 素之代謝相關的分子種。氮齐（Nitrogen mustard)等烧基化 劑多可被GSH共輛（GSH conjugation)作用解毒。同時，順 氯銨鉑可與GSH螯合，VP-16亦可與GSH螯合同時被解 毒[Biochem. Soc· Transact.，1 5，728-730，（1987)] 〇 此外，金屬硫因亦已知可引起藥劑抗性。金屬硫因為 在馬腎臟中發現之鎘結合蛋白質，為分子量6〇〇〇之較小蛋 白質’組成之胺基酸中半胱胺酸約占3分之1，且具有無 S-S鍵結之極具特徵構告。1981年貝卡（Bakka)等人發現含 尚濃度金屬硫因之編抗性細胞顯示對順氯銨鈾具有抗性， 顯示金屬硫因之作用為順氣錢鈾細胞毒性之抗性因子的可 能性[Toxicol. Appl. Pharmacol·，61，215-226,（1981)]。同 時由金屬硫因基因缺損白鼠之育成，顯示該種白鼠中分離 之細胞對順乳錢麵具有局感受性[Cancer Res·，55 2021 _ 2023，（1995)]。由發癌白鼠檢討可證明，給予鋅投藥之癌 組織中其金屬硫因濃度約上昇2倍，不只對順氯銨鉑、對 亞德里亞黴素、博萊黴素 '環磷醯胺及Merpharan的抗癌 效果均有明顯之降低。因此，推想金屬硫因濃度上昇對複 數種制癌劑有得到抗性之可能性。但檢討抑制金屬硫因合 成之胺基酸衍生物丙炔甘胺酸時，因其毒性強，使用於臨 床上會有問題。 此外，鏈解酶（T〇P〇isomerase)為作用DNA而改變其鏈 構造（topology)之酵素、已知者有I型及π型、亞德里亞 黴素、Etoposide可抑制鏈解„型酶，喜樹鹼（Campt〇theein) 可抑制鏈解I型酵素。已知喜樹驗抗性化之癌細胞中鍵解 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ------ 6 311633 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -響裝

五、發明說明（7 ) 酶在其構造上發生點突變。 •92218號公報中記載 藥劑抗性克服劑，依特開平第 為一般式

(ch2)-c-n

0-R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(X、Y表氫原子或_素原子，n表/至4之整數，R1表函 素原子’石反原子數1至4之烷基、碳原子數U4之烷孝 基可由瑣基取代之含氮單環或雙環芳香環）所示之化合 物。 另外，在特表平第8-509223號公報（國際公開 WO94/24107號說明書、美國專利第56439〇9號說明書、 美國專利第5654304號說明書、歐洲專利第695293號說甲 書）中記載為一般式 0-R3

I一 A

[A 為 _CH2-CH2_、_CH2-CHRa_CH2_、或 CH2-(Ra或Rb之一為η、OH、低級燒氧基，另一為H。） R1、R2為Η、F、Cl或Br，R3為雜芳香基或依所需亦可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 311633 1221093 A7 五、發明說明（8 ) ------------裝丨 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F ' Cl、Br、CF3、CN、N02及〇CHF2中選擇之取代基取代 之苯基]所示之化合物。在特開平1〇-766〇號公報（美國專 利第5700826號，歐洲專利第812829號說明書）中之記載 為一般式

(R1表經取代烷基、經取代烯基等，R2、R3表芳香基等， R表氫原子、經取代烧基、經取代浠基等）所示之化合物， 但以上均非本發明申請中記載之i，仁苯并噻吖庚因。 本發明申請有關之化合物，所記載者為特開平第4_ 230681號公報（國際公開％〇92/12148號、歐洲專利第 565721號、美國專利第5416066號）中記載之一般式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ph [式中’R表氫原子或碳原子數1至3之低級烷氧基、Ri 表氫原子、碳原子數1至3之低級烷氧基 '經取代苯基（其 中取代基為羥基或碳原子數1至3之低級烷氧基）、 311633 21221093 A7 B7 五、發明說明（9 )

Me

NHR (其中R2為碳原子數1至3之醯基）所示，X表氧原子或， η表1或2, Ph表苯基]所示之匕仁苯并噻吖庚因及其藥學 容許之鹽，及該化合物之製造方法。 依據特開平第4-23068 1號公報中之記載，心肌梗塞患 者之心肌壞死形態有二種[靜態細胞死亡（Statis cell death) (SD)及動態細胞死亡（Kinetic cell death)(KD)]，導致人類 心肌梗塞細胞死亡之主因為KD。因該發明之化合物記載 主要有抑制KD作用，因此為有用之心肌梗塞預防及治療 劑。然而，關於克服制癌劑之抗性並無任何記載。 同時，本發明申請之發明者之一金子雖曾報告化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具有阻斷細胞内鈣之作用[Drug Dev. Res，33, 429-438 (1994)]、亦為有效之鈣離子經路活性抑制劑[】M〇1則〇1， 274, 16-20 (1997)]，但該文獻中並未提及任何有關本發明 主題之克服制癌劑抗性作用。 已往已知之異搏定等的鈣拮抗藥可抑制p糖蛋白質質 [Cancer Res·，49, 5002-5006 (1989)]。另一方面，依據 B16 311633 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱） —- 1221093 A7 _ B7 五、發明說明（10 ) 細胞之黑色素缺損性細胞B 1 6a細胞及其Cispl at in抗性突 變株B 16a-Pt細胞實驗之報告，鈣拮抗劑硝苯卩比啶可增強 cisplatin之抗腫瘤效果，但並不顯示有明顯增加異搏定、 硫氮草酮（Diltiazem)、尼莫地平（Nimodipine)、及尼卡地平 (Nicardipine)，及攜 1¾ 素拮抗藥三氟拉嗪（trifluoperazine) 及卡米塔啉（calmidazilium)之抗腫瘤效果[Cancer Res.，49, 2844_2850 (1989)]。此外，以人類神經膠母腫瘤細胞GB-1細胞及U87-GM細胞之試驗中，亦報告異搏定、硫氮草 酮、尼莫地平、尼卡地平、苯地平（benidipine)、尼瓦地平 (nilvadipine)及尼索地平（nisoldipine)可明顯增加順氯銨鉑 的抗腫瘤效果[J· Neurosurg·，82，4469_4474 (1995)]。

Drug Dev· Res.，33, 429-438 (1994)中亦記載硫氮草酮 為1，5-苯并噻吖化合物，與化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之1，4-苯并噻吖相似，但上述文獻中報告並未發現可明顯 增加硫氮草酮對順氣銨銘之抗腫瘤效果，因此，推測本申 請發明相關之化合物並未能克服順氯銨鉑之抗性作用。然 而，本發明中相關之一般式[I]所示化合物由後述之實施例 中可知，對自順氯銨鉑以未之白金配位化合物有極強之克 服抗性作用。 對於順氣銨鉑等白金配位化合物，腫瘤細胞可經由減 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 311633 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 癌劑抗性作用及增強制癌劑效果作用，且其毒性亦低， 完成本發明。 -而

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 311633 1221093 A7 ______ B7 五、發明說明（η ) 少細胞内白金配位化合物之聚積、由谷胱甘肽及金屬硫因 等解毒、促進修復受傷害DNA修復能力等機構而抗性化

[Jpn. J. Cancer Res·，79, 301-304 (1988)、J. Biol. Chem.， 265, 4296-4301 (1990)、jpn. J· Cancer Res·，81，527-535 (1990)、Br. J. Cancer，67, 1171-1 176 (1993)、Cancer Res·， 53, 5225-5232 (1993)、Cancer Res·, 53, 3694-3699 (1993)、 Pharmacol· Ther·，52, 385-406 (1991)]。因此，推想單由 P 糖蛋白質質之抑制難以克服順氯銨鉑之抗性。因此，本發 明相關之一般式[I]所示化合物，雖然目前仍不明瞭其詳細 機制，但推測為與已往之舞拮抗藥為不同機構之克服抗性 物質。同時，意外地本發明相關之一般式⑴所示化合物， 對Taxol及亞德里亞黴素等制癌劑亦有強克服抗性作用。 [發明之開示] 本發明之目的在提供對包含人類的哺乳類動物之制癌 劑抗性克服劑及制癌劑效果增強劑、本發明之另外目的為 提供在含人類的哺乳類動物之癌症治療上有用的醫藥組成 物及醫藥套組。本發明之目的特収提供在癌症治療上對 制癌劑抗性化之有用制癌劑抗性克服劑'制癌劑效果增強 劑、醫藥組成物及醫藥套組。本發明其他之目的在提：對 制癌劑抗性化的癌症有效之癌症治療方法。 本發明人等，為解決上述問題刻意所研究之結果，旁 外地發現下述一般式⑴所表之化合物具有優異之克服•厂

A7 B7 五、發明說明（l2 ) 已往之抗性克服劑均與p糖蛋白質質及多劑抗性相關 蛋白（MRP)相關’即為所謂之對mdr抗性克服劑。但是在 輕抬抗劑之報告，MDR與克服異搏定之抗性雖有相關，但 動物實驗對順氯銨鉑顯示無效。此外，在其他之報告中準 備MDR對兒童之臨床試驗亦因為引起血壓降低（脈博變慢） 而中止試驗。因此，推測順氣銨鉑導致之抗性與為 不同之機制，同時意外地初次發現下列一般式⑴所示之本 發明相關化合物可以克服順氣銨鉑抗性。 本發明因此為關於有效成份中含下述一般式[I]所示 化合物’用以克服制癌劑抗性的醫藥組成物或增強制癌劑 效果的醫藥組成物。更詳細者，即如下述（1)至（27)所示之 内容。 (1)一種用以克服制癌劑抗性之醫藥組成物，含有一般 式[I]

X- (ch2)「n,

〔I〕 [式中’ R1表氫原子或低級烷氧基，R2表氫原子、低級烷 氧基、苯基（該苯基亦可以羥基及低級烷氧基之群中選擇之 1至3個取代基取代） 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 311633 !22l〇93 A7 B7 五、發明說明（I3

Me

NHR (其中R3表醯基），χ表-C〇KH2_，η表1或2]所示之化 合物及其鹽以及前驅藥物、及其醫藥上容許之載體。 (2) 如上述第（1)項中記載之醫藥組成物，該化合物為 4-[3·(4·苯甲基哌啶基）丙醯基卜7_甲氧基-2,3,4,5-四氫_ 1，4 -本并D桊卩丫庚因及其鹽以及前驅藥物。 (3) 如上述第（1)及（2)項中記載之醫藥組成物，其制癌 劑為白金配位化合物、植物由來之抗腫瘤性物質或抗腫瘤 性抗生物質者。 (4) 如上述第（3)項中記載之醫藥組成物，其制癌劑為順 乳銨銘、碳銨始（Carbo platin)、尼塔銨銘（Neda platin)、 亞德里亞徽素或Taxol者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5) —種用以增強制癌劑效果之醫藥組成物，含有上述 一般式[I]所示化合物及其鹽以及前驅藥物，及其醫藥上容 許之載體。 (6) 如上述第（5)項中記載之醫藥組成物，該化合物為 4-[3-(4-苯甲基哌啶基）丙醯基卜7_甲氧基_2,3,4,5_四氫-1，4-苯并噻吖庚因及其鹽以及前驅藥物。 (7) 如上述第（5)及（6)項中記載之醫藥組成物，其制癌 劑為白金配位化合物、植物由來之抗腫瘤性物質或抗腫瘤 性抗生物質者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 311633 1221093 五、發明說明（Μ ) (8) 如上述第（7)項中記載之醫藥組成物，其制癌劑為順 氯銨銘、碳銨翻、尼塔銨鉑、亞德里亞黴素或Tax〇l者。 (9) 一種降低癌症對制癌劑抗性的醫藥組成物，含有上 述一般式[I]所示之化合物及其鹽及其前驅藥物，及其醫藥 上容許之載體。 (10) —種增加癌症對制癌劑感受性的醫藥組成物，含 有上述一般式[I]所示之化合物，及其鹽以及其前驅藥物， 及其醫藥上容許的載體。 (11) 一種醫藥組成物，含有上述一般式[η所示之化合 物及其鹽及其前驅藥物以及制癌劑。 (12) —種克服制癌劑抗性之方法，包含投予有效量之 上述一般式[I]所示化合物及其鹽以及前驅藥物。 (1 3) —種增強制癌劑效果之方法，包含投予有效量之 上述一般式[I]所示化合物及其鹽及其前驅藥物。 (14)一種降低癌症對制癌劑抗性之方法，包含投予有 效量之上述一般式[I]所示化合物及其鹽以及其前驅藥 物0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 5 ) —種增加癌症對制癌劑感受性的方法，包含投予 有效量之上述一般式[I]所示化合物及其鹽以及其前驅藥 物。 (16) —種癌症治療方法，包含投予有效量之上述一般 式[I]所示化合物及其鹽以及其前驅藥物併用有效量之制 癌劑。 (17) —種制癌劑抗性癌症之治療方法，包含投予有效 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 311633 1221093 A7 五、發明說明（I5 ) 量之上述一般式[I]所示化合物及其鹽及其前驅藥物 有效量之制癌劑。 用 使 (18) —種用以克服制癌劑抗性之醫藥的製造方法 用上述一般式[I]所示化合物及其鹽以及其前驅藥物。 係 (19) 一種用以增強制癌劑效果之醫藥的製造方法 使用上述一般式[η所示化合物及其鹽及其前驅物。 法 (20) —種降低癌症對制癌劑抗性之醫藥的製造方 使用上述一般式m所示化合物及其鹽以及其前驅 ζ物。 (21) —種增加癌症對制癌劑感受性之醫藥的製造方 法，使用上述一般式[I]所示化合物及其鹽以及其前驅藥 物。 ’、 (22) —種商業套組，包含上述第（1)至（4)項之任意項中 記載的醫藥組成物，及關於該醫藥組成物之記載物，並記 載該醫藥組成物可用以且須使用以克服制癌劑抗性。 (23) —種商業套組，包含上述第（5)至（8)項之任意項中 記載的醫藥組成物，及關於該醫藥組成物之記載物，並記 載該醫藥組成物可用以且須使用以增加制癌劑之效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (24) —種商業套組，包含上述第（1)至（4)項之任意項中 記載的醫藥組成物，及關於該醫藥組成物之記載物，並記 載該醫藥組成物可用以且須使用以減低癌症對制癌劑之抗 性。 (2 5)—種商業套組，包含上述第（1)至（4)項之任意項中 έ己載之醫藥組成物，及關於該醫藥組成物之記載，並記載 該醫藥組成物可用以且須使用以增加癌症對制癌劑之感受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 311633 x^l〇93 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（16 ) 性。 (26) —種癌症治療用醫筚 拧、Λ *也财# ★ /、奮、、且，為含有2種藥劑之癌 症治療用醫樂套組，其第]錄 作人此 ^ 種樂劑為含上述一般式[I】所示 化β物及其鹽及其前驅藥物 藥 制癌劑抗性克服劑，第2種 樂劑為制癌劑。 (27) —種癌症治療用醫荦 τΐ、λ * ^ ^ 樂套組，為含有2種藥劑之癌 症冶療用醫樂套組，其第丨 一 乐1種樂劑為含有上述一般式[η所 不化合物及其鹽及其前驅筚物 樂物之制癌劑效果增強劑，第2 種樂劑為制癌劑。 -般式m所示之化合物’以4例4_苯甲㈣咬+基） 内釀基]·7·甲氧基_2,3,4,5_四氫_1，4_料_丫庚因為佳。 制癌劑以白金配位化合物、植物由來抗脸瘤性物質或 抗腫瘤性抗生物料宜，最好是順氣錢、碳㈣、尼塔 錢銘、亞德里亞黴素、及Tax〇i。 [發明之詳細說明] 為說明本發明，本明細書中使用之用詞定義如下。 制癌劑抗性克服劑」及「制癌劑抗性克服用醫藥組成 物」之含意為本身不具有制癌活性，但具有降低癌細胞對 制癌劑抗性作用之藥劑。此場合，感受性之增加不只包含 提高制癌劑對制癌劑抗性細胞之效果的水準至對制癌劑感 义丨生細胞的效果水準以上，且使制癌劑對制癌劑抗性細胞 之效果的水準與對制癌劑感受性細胞之效果的水準幾乎同 等增加。此外，「克服抗性」之同義語有「抑制抗性」、「解 除抗性」、「解除抵抗性」、「增強感受性」等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 16 311633 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __

1221093 B7 五、發明說明（Π ) 赤物劑效果增強劑」及「制癌劑效果增強用醫藥組 癌劑二具制癌活性，但與制癌劑併用時可增強制 0人換言之’即制癌劑本身具有之制癌效果。此 #口；’戶^的增強不只意指制癌劑對制癌抗性細胞的效果 之水準提兩至對制癌劑感受性細胞之效果的水準以上 意指制癌劑對未抗性化癌細胞之感受性的增&。 ” 因此，使用本發明相關之制癌劑抗性克服劑、制癌劑 效果、曰強劑，不只可增加已有抗性癌細胞對制癌劑之感受 性，且可能減低制癌劑的投藥量，或延長制癌劑投藥之間 隔。 「克服制癌劑抗性之方法」意指降低癌細胞對制癌劑 抗1*生之方法’亦即增加獲得制癌劑抗性癌細胞制癌劑之感 受性的方法。 心加制癌劑效果之方法」意指增加制癌劑的活性， 換言之即制癌劑本身具有之制癌效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「低級烧氧基」為碳原子數1至6之直鏈或支鏈烷氧 基，其例可舉如··甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、三級戊氧基、及己氧基等， 最好是碳原子數1至3之甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙 氧基、特別以甲氧基為佳。 「醯基」指碳原子數1之甲醯基；碳原子數2至6個 之院醯基如：乙醯基、丙醯基、丁醯基甚至三甲基乙醯基 等；以及在醯基上有1至3個取代基之苯甲醯基等亦可之 芳香醯基。而以甲醯基、乙醯基、三甲基乙醯基及苯甲醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 17 311633 1221093 A7 B7

五、發明說明（18 ) 基為佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般式[I]所不化合物之「鹽」，為醫藥上容許之鹽， 最好是醫藥上容許之酸加成鹽，其例可含如：鹽酸鹽'氣 溴酸鹽、硫酸鹽、攝酸鹽及墙酸鹽等無機酸加成鹽；醋酸 鹽、丙酸鹽、琥拍酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、 草酸鹽、酒不酸鹽、擰檬酸鹽、順丁二烯酸鹽、反丁二稀 酸鹽、甲石夤酸鹽、苯磺酸鹽、對甲笨磺酸鹽、及抗壞血酸 鹽等有機酸加成鹽；天冬胺酸及麩胺酸鹽等胺基酸加成 鹽，但並不限定於此些物質。同時，依場合亦可為含水物 或水和物。 一般式[I]所示化合物之「前驅藥物」指含可化學或代 謝分解之基、可受加水分解或加溶劑分解、以及在生理條 件下分解成顯示醫藥活性之本發明化合物的衍生物。 「制癌劑」可舉：白消安（Busulfan)、卡波嘻免 (Corbocromen)、環磷醯胺（Cyclophosphancide)、苯甲哌酴 胺（Ifosfamide)、苯丙胺酸氮芬（Melfalan)、氮芥（Nitrogen Mustard)、二胺硫碟（Thio_ΤΕΡΑ)、脉癌芬（Uracil Mustard)、卡氮芥（Carmustine，BCNU)、鹽酸尼母斯定 (Nimustine、HC1，ACNU)、磷酸雌二醇氮芬（Estra mustine phosphoric acid)等烷基化劑；硫唑嘌呤（Azathioprine)、安 西他賓（Ancytabine)、卡莫夫（Carmofur)、多西咲利咬 (Doxifluridine)、尿嘧啶二酮（5-FU)、6-巯基嘌呤 (Mercaptopurine，6·ΜΡ)、樂疾寧（Thioinosine)、泰加夫 (Tegafur)、阿糖胞脊（Cytarabine，Ara-C)、甲基蝶 口定胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 311633 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 訂---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221093 A7 B7 五、發明說明（19 ) (Methotrexate ; MTX)、羥基脲、阿糖胞苷對磷酸鹽、代托 斯達汀（Deutostatin)等代謝拮抗劑；更生黴素 (Dactinomycin)、絲裂黴素 C(MMC)、博萊黴素（BLM)、柔 紅黴素（Daunorubicine)、亞德里亞黴素（Doxorubicine)、尼 青齊諾斯達汀（Neocarzinostatin)，（NCS)、依達魯必辛 (Idarubicin) HC1 等抗腫瘤性抗生物質；Etoposide(VP-16)、替尼波赛（Teniposide)、文達辛（Vindesine)、長春新鹼 (Vincristine)、長春花鹼（Vinblastine)、Taxol(Paclitaxel)、 依利諾他肯（Irinotecan)HCl等植物由來抗腫瘤性物質；順 氣銨鉑（CDDP)、碳銨鉑（CBDCA)、尼塔銨鉑（NDP)等白金 配位化合物；潑尼松（Predomisone)、氫化潑尼松 (Predonisolone)、睪固酮、雌二醇氮芥、炔諾酮 (Norethisterone)、果色琳（Goserelin)乙酸、利普啉 (Leuprorelin)乙酸，抗利米芬（Toremifene)檸檬酸、法多嗤 (Fadrozole)HCl、塔莫西芬（Tamoxifen)等荷爾蒙劑、米托 蒽酮（Mitoxantrone)(MXT)等蒽環素系化合物等，但不限定 於此些物質。制癌劑以順氣銨鉑、碳銨鉑、尼塔銨鉑等白 金配體化合物；更生黴素、絲裂黴素C、博萊黴素、柔紅 黴素、亞德里亞黴素、尼肯齊諾斯速汀、伊達魯必辛HC1 等抗腫瘤性抗生物質；Etoposide、替尼波赛、文達辛、長 春新鹼、長春花鹼、Taxol、依利諾他肯HC1等植物由來抗 腫瘤性物質等為佳。順氣銨鉑、碳銨鉑、尼塔銨鉑、亞德 里亞黴素、Taxol等更佳，特別是順氣銨鉑最好。 制癌劑種類以白金配體化合物最佳，其次為植物由 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I emmmm 一一<»J ϋ ϋ ϋ 1 1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 19 311633 1221093 A7 ------— B7___— 五、發明說明（20 ) 之抗腫瘤物質為佳。 本發明相關之一般式[I]所示化合物，R1最好是碳原子 數1至3之低級烷氧基，特別是甲氧基為佳。R2以碳原子 數1至3之低級烷氧基或氫原子為佳，特別是氫原子為佳。 X以_CO·為佳。N以2為佳。 本發明之制癌劑抗性克服劑、制癌劑效果增強劑及醫 藥組成物之有效成份最好使用一般式⑴所示化合物及其 鹽〇 本發明相關之一般式[I]所示化合物可依照特開平第 4-230681號公報（國際公開W092/12148號、歐洲專利第 565721號、美國專利第5416〇66號）中記載之方法製造。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明相關之一般式[I]所示化合物具有優良之克服 制癌劑抗性作用及增強制癌劑效果作用。亦即本發明之制 癌劑抗性克服劑及制癌劑效果增強劑與制癌劑併用投藥 時，可使制癌劑對抗性化癌症發揮制癌作用。使用本發明 化合物為制癌劑抗性克服劑或制癌劑效果增強劑之場合， 通常以全身性、或局部性，口服或非口服投藥。非口服投 藥可舉例如：靜脈内投藥（含點滴靜脈注射）、動脈内投藥、 肌肉内投藥、皮下投藥、腹腔内投藥、胸腔内投藥、膀胱 内投藥、髓腔内投藥、經皮投藥、經黏膜投藥、直腸内投 藥、腫瘤内投藥等。本發明之制癌劑抗性克服劑及制癌劑 效果增強劑，可與制癌劑同時投藥、或在制癌劑投藥前或 投藥後投藥，亦或在制癌劑停藥期間投藥。制癌劑抗性克 服劑及制癌劑效果增強劑可由與制癌劑相同或不同之路 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 311633 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) 投藥。 本發明之制癌劑抗性身 兄服及制癌劑效果增強劑，與 制癌劑併用投藥可用以治瘠冬 ^ ^ 像3人類之哺乳類動物的肺癌 (非小細胞肺癌、小細胞肺痺彳、 τ展）、大腸癌（直腸癌'結晶癌）、 小腸癌、胃癌、食道癌、肝、戾 肝癌、胰臟癌、惡性黑色腫瘤、 腎臟癌、膀脱癌、子宮癌（早令 一 （子呂頭癌、子宮體癌）、卵巢癌、 乳癌、骨肉腫瘤、$神 + 儒心Γ生林巴腫瘤、前列腺癌、白血病（急性 病丨又〖生白血病）、骨髓腫瘤、神經母細胞腫瘤、頭頸 部癌、皮膚癌、睪丸腫瘤等癌症(惡性腫瘤)。 本發月中之併用投藥」意指2種藥劑同時、連續或 間隔時間投藥。2種藥劑可以混合物投藥，或製劑各別投 藥，以各別製劑投藥之場合，各投藥路握可相同或不同。 一般式[I]所示化合物及其鹽以及其前驅藥物之投藥 畺可依年齡、體重、症狀、治療效果、投藥方法、處理 時間等而異，通常成人每人為〇 〇1111§至lg之範圍，一曰 一次至數次，以口服或非口服投藥。 併用投藥時制癌劑之投藥量可以通常治療癌症使用之 投藥量，或更少之投藥量亦可以。同時，併用投藥時制癌 劑之投藥路徑亦可與通常治療癌症時使用之路徑相同。 同時’以一般式[I]所示化合物及其鹽以及其前驅藥物 亦可以與含制癌劑醫藥組成物投藥。組成物中一般式[I]所 示化合物及其鹽及其前驅藥物與制癌劑之重量比可在1 : 100至100 : 1之範圍，但並不限於此範圍。 依照本發明可以提供含2種藥劑之癌症治療用醫藥套 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 21 311633 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 裝 i I — 111 I 訂！

1221093 五、發明說明（22 ) =發明之癌症治療用醫藥套組中，第！種藥劑為含一 般式⑴所示化合物及其鹽及其前驅藥物之制癌劑 服劑及制癌劑效果增強劑，篦 削# 2種樂劑為制癌劑。此二種 樂劑之併用投藥，可以治療癌症， 狩別疋使用以治療對制 癌劑抗性化之癌症。制癌翻 > 从 制屈劑抗性克服劑及制癌劑效果增強 劑可以與制癌劑同時投筚，澎 ^ ’、 次在制癌劑投樂前或投藥後投 藥亦可，依場合亦可以在制癌劑停藥期間投藥。此些制癌 劑抗性克服劑或制癌劑效果增強劑之投藥路徑可與制癌劑 之投藥路徑相同亦可不同。 本發明化合物製成固體組成物以口服投藥之場合，可 以錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑等之劑型。此些固體組成物 之一種或以上之活性物質，可以與至少一種非活性的稀釋 劑、分散劑或吸著劑等，例如：乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、 羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、矽 酸鋁酸鎂、或矽酸酐粉等混合。組成物亦可依常法與稀釋 劑以外之添加劑混合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 调製成鍵劑或丸劑之場合，可依需要以白糖、明膠、 經丙基纖維素或經甲基纖維素苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶 性物質膜製成皮膜，亦可以包以二層以上之皮膜層。此外， 亦可以明膠或乙基纖維素之類物質製成膠囊。 在口服投藥之液體組成物之場合，可以製成藥劑容許 之乳濁劑、溶解劑、懸浮劑、糖漿劑或甘香酒劑等劑形。 稀釋劑可使用之例可舉如：精製水、乙醇、植物油或乳化 劑等。此外，該組成物亦可以與稀釋劑以外之濕潤劑、懸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复了 22 311633 093 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12

五、發明說明（23 ) 浮劑、甜味劑、風味劑、芳 方香劑及防腐劑等之類輔劑合。 在調製成非口服之、、主鉍韌从 J ° /射劑的％合，可以使用無菌之水 7生/合劑、助溶劑、懸浮劑及乳化劑。水性溶劑、 助溶劑、懸浮劑之例可舉如··注射用蒸餾水、生理食鹽水、 環狀糊精及其衍生物、-r # 饤玍物二乙醇胺'雙乙醇胺、單乙醇胺、 二乙基胺等有機胺類及無機鹼溶液等。 在水溶性溶劑之場合，可以使用之例可舉如：丙二醇、 聚乙一醇及撖欖油之類植物油、乙醇之類醇類等。助溶劑 之例可舉如·聚環氧乙烷、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等 界面活丨生劑（形成混合微胞）、及磷脂質或加氫碗脂質（形成 脂質體）等。植物油等非水溶性助溶劑可與磷脂質、聚環氧 乙烧、氫化蓖麻油及聚環氧乙烷聚環氧丙二醇等製成乳劑 製劑。 非口服之其他組成物，可以含一種或以上之活性物 貝’以其公知之方法調劑成外用液劑、軟膏之塗布劑、塞 劑或子宮套等。[實施例] 以下以製劑例具體說明本發明化合物。 同時，使用之製劑化合物為4-[3_(4-苯甲基哌啶-1-基） 丙醯基]_7_甲氧基-2,3,4,5-四氮-M-苯并噻吖庚因（以下稱 為化合物1)。

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 23 311633 1221093 A7 五、發明說明（24

實施例1 注射製劑 1 〇mg 1 OOOmg l〇mg 適量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物1 D-山梨糠醇 棒樣酸 氫氧化鈉 以充份量之注射用水溶解山犁播齡 ^糖醇及擰檬酸。再將 化合物1溶解於得到之㈣中，aiL氧化納調

至3.3。再一面攪拌，一面將剩餘之注 W 町用水加入。過慮 該溶液後封藥管中。再以高壓殺㈣滅菌該針 藥管之内容物。 實施例2 製造含以下2種藥劑之制癌用醫藥套組。 第一藥劑實施例1中製造之注射製劑 第二藥劑順氣銨鉑注射製劑20.0ml(0.5mg/ml) 其次具體說明本發明化合物克服制癌劑抗性之效果。 同時’試驗化合物使用化合物1。 實施例3 試驗化合物對增強順氯銨鉑抗性非小細胞肺癌細胞之 制癌劑感受性作用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 24 311633 1221093 A7 五、發明說明（25 以人類非小細胞肺癌株pc_14及其順氯銨鉑抗性細胞 株PC-14/CDDP檢时順氯銨鉑、碳銨鉑、尼塔銨鉑及 對克服抗性之作用。PCM4及pCM4/CDDPK RpMl 164〇 培養基中以胰蛋白酶處理並以細胞刮刀刮下單細胞，再調 配成每15 // 1有1〇〇個浮游細胞之溶液。再將化合物i溶 解於二甲基亞楓後加人其中使最終濃度為ig"m，再將其 以每孔1 50 // 1 /主入96孔盤内。然後制癌劑以滅菌蒸餾水 /合解後’由第1列各加入i 5〇以i，自第二列以後則移入工5〇 // 1並各列稀釋2倍。陰性對照組則為不加細胞群，另外 陽性對照群則調製不加制癌劑及化合物i之群。於π。。、 5%二氧化碳濃度、飽和水蒸氣之條件下培養9“:時後， 加入 20//1，合解於 D-PBS(—）成 5mg/ml 濃度之 ΜΤΤ[3_(4 5_ 二甲基_嗤-2-州-255·二苯基四哇鎗漠]試劑，㈣坑下 培養4小時。培養終止後，各盤經離心後去除上清液。再 加入200 // 1之一甲基亞楓，溶解因細胞内粒腺體之酵素活 性產生之甲臢（f0rmazan)結晶，再以“a至㈣細吸光度 之盤光度計測定。將陰性對照群之平均生長率定為〇%， 陽性對照之平均生長率定為10%繪出用量生長曲線，再計 算50%細胞生長抑制濃度（κ：5。）。並表示於表！中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂----------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 25 311633 1221093 A7 五、發明說明（26 ) 表1 制癌劑 PC-14 PC-14/CDDP 無化合物1 (βΜ) 有化合物1 (βΜ) 無化合物1 (//Μ) 有化合物1 (βΜ) Cisplatin 2·40± 1_05 1.77± 0.89 (0.73) 18·6± 2·83 (7·87) 2·16± 1·12 (0.90) Carboplatin 37.1± 10.8 29·5± 11·3 (0.80) 143± 39·1 (3.85) 26·1± 7·78 (0.70) Nadaplatin 7·10± 1.53 4·36± 1·53 (0.61) 25.9+ 8.12 (3.64) 4.16± 1.28 (059) Taxol 1.132* 0.663* (0.50) 5.295* (4.68) 1.728* (153) (n=3，mean土 SE，*n=l) 括號内表示母株（PC-14)於無化合物1之場合對應ic5Q 值之抗性度。 由上述結果可知，化合物1可降低順氯銨鉑抗性肺癌 細胞株（PC-14/CDDP)對順氣銨銘、碳銨舶、尼塔銨鈾及 Taxol之抗性，顯示有增加其對此些制癌劑感受性之作用。 實施例4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗化合物對增強亞德里亞黴素抗性之人類白血病細. 胞的制癌劑感受性作用。 以人類前骨髓性白血病細胞株K562及其亞德里亞黴 素抗性細胞株K562/ADM檢討其克服對亞德里亞黴素抗性 之作用。方法除癌細胞使用K562及K562/ADM，制癌劑 使用亞德里亞黴素以外悉以實施例3相同之方法操作，計 算出50%細胞生長抑制濃度（IC50)。並表示於表2中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 26 311633 丄221〇93 A7 B7 五、發明說明（27 表2 K562

K562/ADM 無化合物1 有化合物1 無化合物1 有化合物1 0.008# Μ 0.004 βΜ (0.50) 1.1525//Μ (144) 0.1656//Μ (20.7) (η=1) 括號内表示母株（Κ562)於無化合物1之場合對應IC5〇 值之抗性度。 由上述結果可知，化合物1可降低亞德里亞黴素抗性 之白血病細胞株（K562/ADM)對亞德里亞黴素之抗性，顯示 可增加對德里亞黴素感受性之作用。 5 裸鼠發癌模式中增強順氯銨鉑抑制腫瘤發育效果之作 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 用 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將2χ 107個PC-14/CDDP細胞及母株PC_14之細胞懸 浮於生理食鹽水後，移植入雌性裸鼠BALB/C nu/nu(六題 齡）之背部皮下並觀察著生情形。移植後第七日先確認腫瘤 之狀態，選出可以試驗之個體，並隨機將各鼠分成控制鈑 及試驗組，避免產生不均。以（腫瘤短徑）2x (腫瘤長徑）決 定各腫瘤面積後，自第七日開始投予藥劑。 試驗化合物使用化合物卜取i 2mg溶解於〇〇5mi之 二甲基亞楓後’再加入〇.951111之5%山梨糖醇、〇 2%棒裰 酸1水合物溶液（PH3.3)中，使其成均勻之溶液。 豕 同時’使用順氣銨銘為制癌劑，卩蒸顧水調製成 1.6mg/ml 溶液。 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規;fiTilFx 297公釐） 311633 --------^-------- .線·· 1221093 A7 五、發明說明（¾ ) 才又藥法為腫瘤移植後第7日、第11日、第15日，各 以母日一次將試驗化合物溶液〇 〇 5 ml及制癌劑溶液 0.05ml同時靜脈注射投藥。另外，控制組以生理食鹽水 〇· lml靜脈注射投藥，制癌劑單獨投藥群則以制癌劑溶液 0.05ml及生理食鹽水〇 〇5ml靜脈注射投藥。試驗化合物之 用量為一次3mg/kg，制癌劑用量為1次4nig/kg。投藥期 間並觀察鼠之全身狀態，測定體重及腫瘤之長短徑。腫瘤 生長率（GR)及抗腫瘤效果（最低T/C)各以以下之計算式計 算。並表示於表3。 腫瘤生長率（GR) = (腫瘤移植後第21日之腫瘤體積/腫 瘤移植後第7日之腫瘤體積）χ 100% 抗腫瘤效果（最低T/C) = (治療群期間内最小腫瘤體積/ 控制組之腫瘤體積）x 1〇〇〇/〇 表3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I— n I ϋ 一一t»JI l I _1 1 ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PC- -14 PC-14/CDDP 無化合物1 有化合物1 無化合物1 有化合物1 GRi 〔%) 874.30 753.32 —----~-_ 478.43 190.52 最低T/C (%) 第11曰 ----—.— 13.33 9.76 20.64 9.81 第15日 10.52 6.75 8.47 2.36 在裸鼠發癌模式試驗中顯示，化合物丨與順氯銨鉑併 用對順氯銨鉑抗性癌細胞株（PC-14/CDDP)有抑制腫瘤生 長效果。此顯示化合物丨有降低癌細胞對順氯銨鉑之抗 14 ’增加對順氯銨鉑感受性之作用。 t @ 0 (210 X 297"¥F) 28 311633

1221093 A7 B7 五、發明說明（29 ) 本發明相關之一般式[I]所示化合物，由上述實施例之 情形可知，不只具有克服各種制癌劑抗性之作用，亦可增 加各種制癌劑對制癌劑感受性細胞的效果之作用。因此7 不只對抗性化細胞，對感受性細胞可有優異之效果， 別疋對制癌劑已抗性化之癌症的治療，可以期待其為極有 效之藥齊卜因λ ’含一般式[I]所*化合物及制癌劑之本發 明醫藥組成物，對治療癌症，特別是對治療對制癌劑抗性 化之癌症有效。同時’本發明之醫藥套組’適於與制癌劑 抗性克服劑及制癌劑效果增強劑併用投藥，特別在户療 制癌劑抗性化之癌症上有用。依本發明之癌症治療；法： 以一般式[I ]所示化合物與制癌劑併用投藥可以對抗性化 癌症發揮優異之制癌作用。 本專利申請以日本專利申請之平成u年專利申請第 139196號為基礎，本明細書亦包括其全内容。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1221093f 修正捕充 年月曰丨 H3 第891 14236號專利申請案 申請專利範圍修正本 (93年6月1〇曰） 1. 一種用以克服制癌劑抗性之醫藥組成物，係含有一般式 [I]: 又工

〔I〕 [式中’ R1表氫原子或低級院氧基，R2表氫原子、低級 烷氧基、苯基（該苯基亦可經選自羥基及低級烷氧基之 群的1至3個取代基取代）、

Me或

經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (其中R3表醯基），X表_C0_4_CH2_，n表i或2]所示 之化合物或其鹽或其前驅藥物，以及其醫藥上容許之載 體。 2·如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中該化合物為 4-[3_(4-苯甲基哌啶-i-基）丙醯基]_7_甲氧基-2,3,4,5_四 氫-1，4-苯并噻吖庚因或其鹽或其前驅藥物。 3 ·如申請專利範圍第1項或2項之醫藥組成物，其中制癌 劑為白金配位化合物、植物由來抗腫瘤性物質或抗腫瘤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公董） 1 (修正本)3U633 1221093 H3 性抗生物質。 4·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其制癌劑為順氯 銨鉑（Cisplatin)、碳銨鉑（carboplatin)、尼塔銨鉑 (Nedaplatin)、亞德里亞黴素或Taxol者。 5 · —種用以增強制癌劑效果之醫藥組成物，係含有一般式 [I]

X—(CH2)n-N

〔I〕 [式中’ R表鼠原子或低級烧氧基’ r2表氮原子、低級 烷氧基、苯基（該苯基亦可經選自羥基及低級烷氧基之 群的1至3個取代基取代）、

Me或

經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (其中R3表醯基），X表_co_4_CH2-基，n表i或2]所 示之化合物或其鹽或其前驅藥物，以及其醫藥上容許之 載體。 6·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該化合物為 4-[3-(4-苯甲基哌啶-1-基）丙醯基]-7_甲氧基-2,3,4,5_四 氫-1，4-苯并噻吖庚因或其鹽或其前驅藥物。 7·如申請專利範圍第5或6項之醫藥組成物，其制癌劑為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 艰正本 1 ~3U63T 1221093 H3 白金配位化合物、植物由來之抗腫瘤性物質或抗腫瘤性 抗生物質者。 8 ·如申明專利範圍第7項之醫藥組成物，其制癌劑為順氯 錢翻、碳銨鉬、尼塔銨鉑、亞德里亞黴素或Taxol者。 9· 一種降低癌症對制癌劑抗性之醫藥組成物，係含有申請 專利範圍第1項之一般式[I]所示化合物或其鹽或其前 驅藥物以及其醫藥上容許之載體。 I 0 · —種增加癌症對制癌劑感受性之醫藥組成物，係含有申 明專利範圍第1項之一般式[〗]所示化合物或其鹽或其 前驅藥物以及其醫藥上容許之載體。 II · 一種用於治療癌症之醫藥組成物，係含有一般式[工]

X—(ch2)「n,

〔I〕 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

[式中’ R1表氫原子或低級烷氧基，R2表氫原子、低級 烷氧基、苯基（該苯基亦可經選自羥基及低級烷氧基之 群的1至3個取代基取代）、 Me或 (其中R3表醯基），X表弋⑴或/%-基，n表i或2]所 示化合物或其鹽或其前驅藥物與制癌劑，其中制癌劑係 本紙張尺度適財目目家標準(CNS) A4規格（210 X 297公爱） T (修正本)3U63T 1221093

适自順氯錢銷、碳銨鉑、尼塔銨鉑、亞德里亞黴素及 Taxol 者。 、申明專利範圍第丨丨項之醫藥組成物，其中該化合物 為4-[3气4-笨甲基脈啶-1-基）丙醯基]-7-甲氧基_2 3,4,5-四氫-1，4-苯并噻吖庚因或其鹽或其前驅藥物。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 4 311633