WO1991018599A2 - 1,4-dihydropyridine zur anwendung bei der überwindung von arzneimittelresistenzen - Google Patents
1,4-dihydropyridine zur anwendung bei der überwindung von arzneimittelresistenzen Download PDFInfo
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Definitions
- the invention relates to a new application of known dihydropyridines.
- the dihydropyridines can be used in the pharmaceutical industry for the production of new drugs.
- 1,4-dihydropyridines described in more detail below are in an excellent position to increase the effectiveness of cytostatics against tumor cells (synergism) and to overcome the resistance of tumor cells to certain cytostatics.
- the resistance to resistance is not limited to resistance to cytostatics, but that resistance to other therapeutic agents (for example for the treatment of malaria) is also overcome.
- the invention therefore relates to the use of optically pure 1,4-dihydropyridines of the formula I.
- Rl is 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl
- R2 is hydrogen, amino (NH 2 ), 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl,
- R3 denotes 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl
- R4 denotes phenyl substituted by R41 and R42
- R41 hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-A1 alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, Amino or mono- or di-1-4C-alkylamino
- R42 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C -Alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino means
- El means oxygen (0), E2 straight-chain or branched 1-5C-alkylene, the grouping
- AI 2-4C-A1kylen ⁇ means
- A2 2-4C-alkylene or 2C-alkyleneoxy-2C-alkylene means, R5 and R6 together and including the nitrogen atom to which both are attached, a radical of the formula
- R7 is hydrogen (H) or aryl and R8 is aryl, or R7 and R8 together are diarylmethylene, R9 is diaryl-1-4C-alkyl and RIO is aryl-1-4C -alkyl means aryl for a ring of the formula
- R11 and R12 are the same or different and have the meaning hydrogen (H), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl or together methylenedioxy, and their pharmacologically acceptable salts for the preparation of medicament agents that are intended to improve the effect of antibiotics and / or cytostatics and / or to overcome resistance to antibiotics and / or cytostatic agents.
- 1-6C-A1kyl is straight-chain or branched and means, for example, a hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec.-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or in particular Ethyl or methyl radical.
- 1-4C-A1kyl is straight-chain or branched and means, for example, a butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or in particular methyl radical.
- 1-4C-alkoxy contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above. The methoxy and ethoxy radicals are preferred.
- 1-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl represents a butyl, propyl or in particular ethyl radical which is substituted by one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals.
- the methoxyethyl radical is preferred.
- Halogen in the sense of the invention means bromine, fluorine and especially chlorine.
- 1-4C-Alkoxy which is wholly or partly substituted by fluorine is, for example, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or in particular difluoromethoxy.
- 1-4C-alkoxycarbonyl contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
- 2-5C-acyl contains one of the 1-4C-al yl radicals mentioned above.
- the acetyl radical is preferred.
- mono- or di-1-4C-alkylamino contains one or two of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
- Di-1-4C-alkylamino is preferred, and in particular dimethyl-, diethyl- or diisopropylamino.
- Straight-chain or branched 1-5C-alkylene is, for example, methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), trimethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), tetramethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1,2-dimethylethylene [-CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -], 1,1-dimethylethylene [-C (CH 3 ) 2 -CH 2 - ], 1,1-dimethylpropylene [-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -CH 2 -], 2,2-dimethylethylene [-CH 2 -C (CH 3 ) 2 -], isopropylidene [-C ( CH 3 ) 2 -] and 1-methylethylene [-CH (CH 3 ) -CH 2 -].
- 2-4C-alkylene stands for ethylene (-CH 2 -CH 2 -), trimethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -) and tetramethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -) , with ethylene being preferred.
- 2C-Alkyleneoxy-2C-alkylene stands for ethylene which is substituted by ethyleneoxy (-CH 2 -CH 2 -0-CH 2 -CH 2 -).
- Aryl stands for R11 and R12 substituted phenyl.
- aryl radicals which may be mentioned are: phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-me- thylphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3,4- Dichlorophenyl, 3,6-dichlorophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl and 3-trifluoromethylphenyl.
- Diaryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by two aryl radicals. Diaryl-1-4C-alkyl is especially diphenylmethyl (benzhydryl), or substituted benzhydryl, e.g. 4,4'-difluorobenzhydryl, 4,4'-dimethylbenzhydryl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl or 4,4'Dichlorbenzhydryl.
- Aryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by aryl. Benzyl and 4-chlorobenzyl are particularly noteworthy.
- All salts with acids can be considered as salts.
- water-soluble and water-insoluble acid addition salts such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, a
- antibiotics which effectiveness is improved or for which resistance to them is overcome
- those antibiotics in which an (increasing) development of resistance can be observed are to be mentioned first and foremost.
- antibiotics against bacteria, mycoses, viruses and parasites, in particular against sporozoa, and above all malaria agents such as, for example, amodiaquin, mefloquine, .Pa aquin, primaquin, tebuquin, hydroxychloroquine and in particular chloroquine, may be mentioned.
- cytostatics are all customary cytostatics, such as, for example, alkylating agents of the nitrogen mustard type (e.g. chlora bucil, cyclophosphamide or Ifosfa - mid) or of the type of platinum complexes (e.g. cisplatin, carboplatin, iproplatin, oxaliplatin, oxoplatin, spiroplatin or tetraplatin), or intercalating substances of the anthracycline type (e.g.
- alkylating agents of the nitrogen mustard type e.g. chlora bucil, cyclophosphamide or Ifosfa - mid
- platinum complexes e.g. cisplatin, carboplatin, iproplatin, oxaliplatin, oxoplatin, spiroplatin or tetraplatin
- intercalating substances of the anthracycline type e.g.
- aclarubicin aclarubicin, daunorubicin, doxorubi- cin, esorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin or zorubicin), or around mitopodocides (e.g. etoposide), or around vinca alkaloids (e.g. vinblastine, vincristine, vindesin, vinepidine, vinleurosine, vinorelbin, vinrosidine or vinolidine, vintripin).
- mitopodocides e.g. etoposide
- vinca alkaloids e.g. vinblastine, vincristine, vindesin, vinepidine, vinleurosine, vinorelbin, vinrosidine or vinolidine, vintripin.
- One embodiment (embodiment a) of the invention is the use of optically pure 1,4-dihydropyridines of the formula I in which
- Rl is 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl
- R2 is hydrogen, amino (NH 2 ), 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl,
- R3 denotes 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl
- R4 denotes phenyl substituted by R41 and R42
- R41 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino
- R42 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C- Alkoxy, l-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino means
- El means oxygen (0), E2 straight-chain or branched 1-5C-alkylene or the grouping - A1-0-A2- means AI means 2-4C-alkylene,
- A2 2-4C-alkylene or 2C-alkyleneoxy-2C-alkylene means, R5 and R6 together and including the nitrogen atom to which both are attached, a radical of the formula
- R11 and R12 are the same or different and have the meaning hydrogen (H), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl or together methylenedioxy, and their pharmacologically acceptable salts for the preparation of medicament agents that are intended to improve the effect of antibiotics and / or cytostatics and / or to overcome resistance to antibiotics and / or cytostatic agents.
- a further embodiment (embodiment b) of the invention is the use of optically pure 1,4-dihydropyridines of the formula I in which
- Rl is 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl
- R2 is hydrogen, amino (NH 2 ), 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl,
- R3 denotes 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl
- R4 denotes phenyl substituted by R41 and R42
- R41 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino
- R42 denotes hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino means
- El means oxygen (0)
- E2 means the grouping - (CH 2 ) -E- (CH 2 ) -
- R7 is hydrogen (H) or aryl and R8 is aryl, or R7 and R8 together are diaryl ethylene, R9 is diaryl-1-4C-alkyl and RIO is aryl-l- 4C-alkyl means, where aryl for a ring of the formula
- R11 and R12 are the same or different and have the meaning hydrogen (H), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl or together methylenedioxy, and their pharmacologically acceptable salts for the preparation of medicament agents that are intended to improve the effect of antibiotics and / or cytostatics and / or to overcome resistance to antibiotics and / or cytostatic agents.
- a further embodiment (embodiment c) of the invention is the use of optically pure 1,4-dihydropyridines of the formula 1, in which
- Rl is 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl
- R2 is hydrogen, amino (NH 2 ), 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl,
- R3 denotes 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl
- R4 denotes phenyl substituted by R41 and R42
- R41 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino
- R42 denotes hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino means
- El means oxygen (0), E2 straight-chain or branched 1-5C-alkylene, the grouping
- A2 2-4C-alkylene or 2C-alkyleneoxy-2C-alkylene means, R5 and R6 together and including the nitrogen atom to which both are attached, a radical of the formula
- R7 means hydrogen (H) and R8 aryl, or R7 and R8 together mean diarylmethylene, R9 means diaryl-1-4C-alkyl and RIO aryl-1-4C-alkyl means where Aryl for a ring of the formula
- R11 and R12 are the same or different and have the meaning hydrogen (H), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl or together methylenedioxy, and their pharmacologically acceptable salts for the preparation of medicament agents that are intended to improve the effect of antibiotics and / or cytostatics and / or to overcome resistance to antibiotics and / or cytostatic agents.
- R4 means phenyl substituted by R41 and R42, R41 means hydrogen, chlorine or nitro, R42 means hydrogen or chlorine, El means oxygen, E2 means ethylene or propylene,
- R7 is hydrogen or phenyl
- R8 is phenyl
- R7 and R8 together mean diphenylmethylene
- RIO means benzyl or 4-chlorobenzyl, and their pharmacologically acceptable salts.
- a preferred subject of the invention is the use according to the invention of compounds of the formula I in which Rl is 1-4C-alkyl, R2 is 1-4C-alkyl, R3 is 1-4C-alkyl, R4 is 3-nitrophenyl, El is oxygen, E2 Means ethylene or propylene
- A is -CH 2 -CH 2 -C (R7) R8-CH 2 -CH 2 -, R7 is phenyl and R8 is phenyl, and their pharmacologically acceptable salts.
- the compounds of the formula I are known, for example from EP-A-242829, EP-A-296 316, DE-OS 36 27 742 and W088 / 07531.
- the compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts have valuable properties which make them commercially usable in the sense according to the invention. They improve the effect of antibiotics and cytostatics in a synergistic manner and, moreover, they are able to overcome existing resistances to antibiotics and cytostatics that arise during the course of therapy.
- the invention thus relates to the use of compounds of the formula I in combination with antibiotics or cytostatics in antibiotic and / or cytostatic therapy.
- the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I for the production of medicaments which are to be used in combination with antibiotics or cytostatics in antibiotic and / or cytostatic therapy.
- the dose of the cytostatics administered can be reduced, which leads to a significant reduction in the toxic side effects, and that the number increases of the usable cytostatic agents, so that the cytostatic agent that is optimally suitable for the particular tumor and the particular patient can be specifically selected.
- the ratio of compound I to antibiotic or cytostatic agent depends on the disease to be treated, the disease state of the patient and the antibiotic or cytostatic agent used. It has generally proven to be advantageous here for the compounds of the formula I to be administered orally in a daily dose of about 0.5 to 30 mg / kg of body weight, and for intravenous administration in a daily dose of about 0.1 to 10 mg / kg of body weight , if necessary in the form of several single doses or as a continuous infusion to achieve the desired result.
- the antibiotics or cytostatics are administered in the usual, but preferably in lower, doses.
- the tumor cell lines M0LT / VCR-5x9 (starting density: 1.14 x 10 cells / ml), MOLT / DAU-8 (starting density: 1.01 x 10 cells / ml) and CCRF CEM VCR1000 + resistant to the cytostatics vincristine and daunomycin (Initial density: 2.00 x 10 cells / ml) were incubated for 72.5 to 73.25 hours according to the following test pattern:
- cytostatic concentrations used for the individual cell lines were:
- Daunomycin 10 M (at MOLT / DAU-8)
- Vincristine 1.08 x lo " M (for CCRF CEM VCR1000 +)
- the tumor cell lines are resistant to the cytotoxic '.
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Abstract
Verwendung von (R)-(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-propyl]-ester und seinen pharmakologisch verträglichen Salzen zur Verbesserung der Wirkung von Chloroquin und/oder zur Überwindung der Resistenz gegenüber Chloroquin. Verwendung von (R)-(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-propyl]-ester und seinen pharmakologisch verträglichen Salzen zur Verbesserung der Wirkung von Vincristin oder Daunomycin oder Doxorubicin oder Etoposid und/oder zur Überwindung der Resistenz gegenüber Vincristin oder Daunomycin oder Doxorubicin oder Etoposid.
Description
1,4-Dihydropyridine zur Anwendung bei der Überwindung von Arzneimittel esistenzen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine neue Anwendung bekannter Dihydropyridine. Die Dihy- dropyridine können in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung neuer Arz¬ neimittel eingesetzt werden.
Bekannter technischer Hintergrund
Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber einem oder mehreren Wirkstoffen (Drug resistance, Multidrug resistance = MDR) stellt bei der Therapie bestimmter Krankheiten ein immer größeres Problem dar, so beispielsweise bei der Chemothe¬ rapie von Tumorerkrankungen oder bei der Behandlung der Malaria.
Seit wenigen Jahren wird nun die Verwendung von sogenannten Calciumantagoni- sten, und hier insbesondere von 1,4-Dihydropyridinen, bei der Überwindung der "Drug resistance" bzw. der "Multidrug resistance (MDR)" diskutiert [siehe z.B. EP-A-0221382; EP-A-0353 692; M. Kamiwatari et al., Cancer Research 49, 3190 (1989); I. Nogae et al ., Biochem. Pharm. 38, 519 (1989) oder D.J. Krogstad et al., Science 238, 1283 (1987)]. Aufgrund des starken Einflusses vieler unter¬ suchter Calciumantagonisten auf das cardiovasculäre System konzentrierte sich die Suche nach geeigneten "MDR-Blockern" auf solche 1,4-Dihydropyridine, die nur eine geringe calciumantagonistische Aktivität entfalten [T. Yoshinari et al., Cancer Chemother. Pharmacol . 24, 367 (1989)].
In der internationalen Patentanmeldung WO 89/07443 wird die Verwendung bestimm¬ ter optisch reiner 1,4-Dihydropyridine, die einen vergleichsweise geringen Ein¬ fluß auf das cardiovaskuläre System haben, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Tumorerkrankungen beansprucht.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen 1,4-Dihydropyridine in hervorragender Weise in der Lage sind, die Wirksamkeit von Cytostatika gegen¬ über Tumorzellen zu erhöhen (Synergismus) und die Resistenz von Tumorzellen ge¬ genüber bestimmten Cytostatika zu überwinden. Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß die Überwindung der Resistenz nicht auf Resistenzen gegenüber Cy¬ tostatika beschränkt ist, sondern daß auch Resistenzen gegenüber anderen Thera- peutika (z.B. zur Behandlung der Malaria) überwunden werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinen der Formel I
worin
Rl 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Amino (NH2), 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R3 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-A1 kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di -l-4C-al kyl amino bedeutet, R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di -l-4C-al kyl amino bedeutet, El Sauerstoff (0) bedeutet, E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen, die Gruppierung
-(CH2) -E- (CH2) - oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet,
E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
AI 2-4C-A1kylen^bedeutet,
A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstel l en, wori n A -CH2-CHZ-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CHZ-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff (H) oder Aryl und R8 Aryl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diarylmethylen bedeuten, R9 Diaryl-l-4C-alkyl bedeutet und RIO Aryl-l-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel
1-6C-A1kyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Pro¬ pyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.
1-4C-A1kyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder ins¬ besondere Methylrest.
l-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffato einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest.
l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl steht für einen Butyl-, Propyl- oder insbesondere Ethyl- rest, der durch einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Bevorzugt ist der Methoxyethylrest.
Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.
Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbeson¬ dere Difluormethoxy.
l-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend ge¬ nannten l-4C-Alkoxyreste.
2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Al ylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.
Mono- oder Di-l-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-l-4C-alkylamino, und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.
Geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen ist beispielsweise Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) , Tetramethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-Dimethylethylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-] , 1,1-Dimethylethy¬ len [-C(CH3)2-CH2-], 1,1-Dimethylpropylen [-C(CH3)2-CH2-CH2-] , 2,2-Dimethyl- ethylen [-CH2-C(CH3)2-] , Isopropyliden [-C(CH3)2-] und 1-Methylethylen [-CH(CH3)-CH2-].
2-4C-Alkylen steht für Ethylen (-CH2-CH2-), Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) und Te¬ tramethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-), wobei Ethylen bevorzugt ist.
2C-Alkylenoxy-2C-alkylen steht für Ethylen, das durch Ethylenoxy substituiert ist (-CH2-CH2-0-CH2-CH2-).
Aryl steht für durch Rll und R12 substituiertes Phenyl. Als beispielhafte Aryl- reste seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl , 4-Chlorphenyl, 4-Me-
thylphenyl, 4-Fluorphenyl , 3-Fluorphenyl , 3-Chlorphenyl , 2-Chlorphenyl, 3-Meth- oxyphenyl, 2-Methoxyphenyl , 2-Ethoxyphenyl , 2-Methylphenyl , 3-Chlor-4-methyl- phenyl, 3,4-Dichlorphenyl , 3,6-Dichlorphenyl , 2,4-Dimethylphenyl , 2,6-Dimethyl- phenyl, 3,4-Dimethylphenyl , 3,4-Methylendioxyphenyl , 2-Trifluormethylphenyl und 3-Trif1uormethylphenyl .
Diaryl-l-4C-alkyl ist 1-4C-A1kyl , das durch zwei Arylreste substituiert ist. Diaryl-l-4C-alkyl ist insbesondere Diphenylmethyl (Benzhydryl), oder substitu¬ iertes Benzhydryl , wie z.B. 4,4'-Difluorbenzhydryl , 4,4'-Dimethylbenzhydryl , 4,4'-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'Dichlorbenzhydryl .
Aryl-l-4C-alkyl ist 1-4C-A1kyl , das durch Aryl substituiert ist. Besonders er¬ wähnt seien Benzyl und 4-Chlorbenzyl .
Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üb¬ licherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Ace- tat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat.
Bei den Antibiotika, deren Wirkung verbessert wird bzw. für die eine gegen sie bestehende Resistenz überwunden wird, seien in erster Linie solche Antibiotika genannt, bei denen eine (zunehmende) Resistenzentwicklung zu beobachten ist. In diesem Zusammenhang seien beispielsweise Antibiotika gegen Bakterien, Mykosen, Viren und Parasiten, insbesondere gegen Sporozoen, und hier vor allem Malaria¬ mittel, wie beispielsweise Amodiaquin, Mefloquin, .Pa aquin, Primaquin, Tebu- quin, Hydroxychloroquin und insbesondere Chloroquin genannt.
Bei den Zytostatika, deren Wirkung in synergistischer Weise verbessert wird bzw. für die eine gegen sie bestehende Resistenz überwunden wird, handelt es sich um alle gebräuchlichen Zytostatika, wie beispielsweise Alkylantien vom Typ der Stickstoff-Lost-Derivate (z.B. Chlora bucil , Cyclophosphamid oder Ifosfa- mid) oder vom Typ der Platinkomplexe (z.B. Cisplatin, Carboplatin, Iproplatin, Oxaliplatin, Oxoplatin, Spiroplatin oder Tetraplatin), oder um interkallierende Substanzen vom Typ der Anthracycline (z.B. Aclarubicin, Daunorubicin, Doxorubi-
cin, Esorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Pirarubicin oder Zorubicin), oder um Mitopodozide (z.B. Etoposid), oder um Vinca Alkaloide (z.B. Vinblastin, Vincri¬ stin, Vindesin, Vinepidin, Vinleurosin, Vinorelbin, Vinrosidin, Vintriptol oder Vinzolidin) .
Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung ist die Verwendung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinen der Formel I, worin
Rl 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Amino (NH2), 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R3 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di -l-4C-al kyl amino bedeutet, R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di -l-4C-al kyl amino bedeutet, El Sauerstoff (0) bedeutet, E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet, AI 2-4C-Alkylen bedeutet,
A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung ist die Verwendung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinen der Formel I, worin
Rl 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Amino (NH2), 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R3 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, El Sauerstoff (0) bedeutet, E2 die Gruppierung -(CH2) -E-(CH2) - bedeutet, E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstel len, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff (H) oder Aryl und R8 Aryl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diaryl ethylen bedeuten, R9 Diaryl-l-4C-alkyl bedeutet und RIO Aryl-l-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der Erfindung ist die Verwendung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinen der Formel 1, worin
Rl 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Amino (NH2), 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R3 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, El Sauerstoff (0) bedeutet, E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen, die Gruppierung
-(CH2) -E-(CH2) - oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet, E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, AI 2-4C-Alkylen bedeutet,
A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CHZ-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff (H) und R8 Aryl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diarylmethylen bedeuten, R9 Diaryl-l-4C-alkyl bedeutet und RIO Aryl-l-4C-alkyl bedeutet, wobei
Aryl für einen Ri ng der Formel
Hervorzuhebender Gegenstand der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substitui rtes Phenyl bedeutet, R41 Wasserstoff, Chlor oder Nitro bedeutet, R42 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, El Sauerstoff bedeutet, E2 Ethylen oder Propylen bedeutet,
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder -CHZ-CH2-CH2-CHR10- bedeutet,
R7 Wasserstoff oder Phenyl und
R8 Phenyl bedeutet, oder
R7 und R8 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten,
R9 Diphenylmethyl (Benzhydryl) und
RIO Benzyl oder 4-Chlorbenzyl bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Besonders hervorzuhebender Gegenstand der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Ausgestaltungen a, b und c, worin die Substitu¬ enten und Symbole die für den hervorzuhebenden Gegenstand der Erfindung angege¬ benen Bedeutungen haben.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 1-4C-Alkyl bedeutet, R4 3-Nitrophenyl bedeutet, El Sauerstoff bedeutet, E2 Ethylen oder Propylen bedeutet
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2- bedeutet, R7 Phenyl und R8 Phenyl bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Zur erfindungsgemäßen Verwendung besonders geeignete Verbindungen ergeben sich aus der nachfolgenden Tabelle 1, in der die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit den jeweiligen Substituentenbedeutungen wiedergegeben sind:
Tabelle 1
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt, beispielsweise aus der EP-A-242829, der EP-A-296 316, der DE-OS 36 27 742 und der W088/07531.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen wertvolle Eigenschaften die sie im erfindungsgemäßen Sinn gewerblich verwertbar machen. Sie verbessern die Wirkung von Antibiotika und Zytostatika in synergistischer Weise und sie sind darüberhinaus in der Lage, bereits vor¬ handene oder im Verlauf der Therapie auftretende Resistenzen gegen Antibiotika und Zytostatika zu überwinden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I in Kombination mit Antibiotika oder Zytostatika in der Antibiotika- und/oder Zytostatikatherapie.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der For¬ mel I zur Herstellung von Arzneimitteln, die in Kombination mit Antibiotika oder Zytostatika in der Antibiotika- und/oder Zytostatikatherapie eingesetzt werden sollen.
Bei der Überwindung der Resistenz gegen Antibiotika ist die Überwindung der Re¬ sistenz gegen Chloroquin von besonderer Bedeutung, da die in einigen Teilen der Erde zunehmende Resistenzentwicklung von Plasmodium falciparum (dem Erreger der Malaria tropica) gegen dieses bewährte Malariamittel zunehmende Schwierigkeiten bei der Malariabekämpfung bereitet.
Bei der Verbesserung der Wirkung von bzw. der Überwindung der Resistenzentwick¬ lung gegenüber Zytostatika ist von besonderer Bedeutung, daß die Dosis der ver¬ abreichten Zytostatika verringert werden kann, was zu einer deutlichen Verrin¬ gerung der toxischen Nebenwirkungen führt, und daß sich die Zahl der einsetzba¬ ren Zytostatika erhöht, so daß gezielt das für den bestimmten Tumor und den be¬ stimmten Patienten optimal geeignete Zytostatikum ausgewählt werden kann.
Es soll in diesem Zusammenhang auch darauf hingewiesen werden, daß aufgrund des geringen Einflusses der Verbindungen I auf das cardiovaskuläre System, z.B. auf den Blutdruck und die Herzfrequenz, diese Verbindungen in therapeutisch wirksa¬ men Dosen ohne Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen auf das cardiovaskuläre System verabfolgt werden können.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren pharma¬ kologisch verträglichen Salzen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als Wirkstoffe bei der Antibiotika- und Zytostatikatherapie, wobei die Verbindungen der Formel I gemeinsam mit den Antibiotika bzw. Zytostatika in einer festgeleg¬ ten Dosis in Form von Kombinationspräparaten verabfolgt werden können, oder wo¬ bei die Verbindungen der Formel I separat in einer beliebigen Dosierung und einer geeigneten Darreichungsform als begleitende und unterstützende Wirkstoffe in der Antibiotika- bzw. Zytostatikatherapie eingesetzt werden können.
Das Verhältnis von Verbindung I zu Antibiotikum bzw. Zytostatikum hängt von der zu behandelnden Krankheit, dem Krankheitszustand des Patienten und dem verwen¬ deten Antibiotikum bzw. Zytostatikum ab. Hierbei hat es sich im allgemeinen als vorteilhaft erwiesen, die Verbindungen der Formel I bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht, bei intravenöser Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer Einzelgaben oder als Dauerinfusion zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Die Antibiotika bzw. Zytostatika werden in den für sie üblichen, vorzugsweise jedoch in niedrigeren Dosen verabreicht.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikations¬ art der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfol¬ gen.
Biologische Prüfung
Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, die Resistenz von Tu orzellen ge¬ genüber Zytostatika zu überwinden, wurde an verschiedenen Tumorzellinien nach¬ gewiesen.
Hierzu wurde eine ausgewählte Verbindung der Formel I, die Verbindung (-)-l,4- Dihydro- ,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3- -(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-propyl]ester-hydrochlorid (= Verbindung 1) , wie folgt näher untersucht:
Die gegen die Zytostatika Vincristin und Daunomycin resistenten Tumorzellinien M0LT/VCR-5x9 (Ausgangsdichte: 1,14 x 10 Zellen/ml), MOLT/DAU-8 (Ausgangsdich¬ te: 1,01 x 10 Zellen/ml) und CCRF CEM VCR1000+ (Ausgangsdichte: 2,00 x 10 Zellen/ml) wurden für 72,5 bis 73,25 Stunden nach folgendem Prüfmuster inku¬ biert:
1. Kontrolle, ohne Wirkstoff
2. Kontrolle mit dem die jeweilige Zeilinie betreffenden Zytostatikum (Konzentrationen siehe unten)
3. Kontrolle mit 1 ' DMS0
-6 -7
4. Verbindung 1 in den Konzentrationen 10 und 10 M
-6 -7
5. Verbindung 1_ in den Konzentrationen 10 und 10 M zusammen mit dem die jeweilige Zellinie betreffenden Zytostatikum (Konzentrationen siehe unten) .
Die verwendeten Zytostatikakonzentrationen bei den einzelnen Zellinien waren:
-9 Vincristin: 5 x 10 M (bei M0LT/VCR-5x9)
Daunomycin: 10 M (bei MOLT/DAU-8)
Vincristin: 1,08 x lo" M (bei CCRF CEM VCR1000+)
Die prozentuale Reduktion der Zeilzahlen (Angabe in % der DMSO-Kontrolle) bei
Gabe von Zytostatikum allein, Verbindung 1 in den Konzentrationen 10 M bzw.
-6 -7
10 M allein und Zytostatikum + Verbindung 1 in den Konzentrationen 10 M bzw.
-6 ~*
10 M stellt sich wie in Tabelle 2 wiedergegeben dar:
Tabel l e 2
Verstärkung der Zytotoxizität von Zytostatika durch Verbindung 1 ; prozentuale Wachstumshemmung von Tumorzellinien im Vergleich zur DMSO-Kontrolle
Zeilinie : M0LT/VCR-5x9 MOLT/DAU-8 CCRF CEM VCR1000+ Zytostatikum: Vincristin Daunomycin Vincristin
Wi rkstoff Wachstumshemmung i n % [Konzentrati on]
Zytostati kum al l ei n
Verbi ndung _1 [10 M] al l ei n 66 43 10
Verbindung 1 [10 M] + Zytostatikum 99 56 65
Verbindung 1. [10 M] allein 79 53 67
Verbindung 1 [10 M] + Zytostatikum 99 96 90
Aus den in Tabelle 2 wiedergegebenen Werten ergibt sich folgendes:
Bei Gabe der Zytostatika allein ist keinerlei Wachstumshemmung zu beobachten, die Tumorzellinien sind gegenüber den Zytostatika'resistent.
Alle resistenten Zellen werden durch die Gabe von Verbindung _1 alleine in ihrem Wachstum gehemmt. Diese Wachstumshemmung ist konzentrationsabhängig.
Durch die gemeinsame Gabe von Verbindung 1. mit Zytostatikum wird die Resistenz gegenüber den Zytostatika überwunden, die Zytotoxizität der Zytostatika wird verstärkt.
Claims
1. Verwendung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinen der Formel I
worin
Rl 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Amino (NHZ), 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R3 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-al kylamino bedeutet,
El Sauerstoff (0) bedeutet,
E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen, die Gruppierung
-(CHZ) -E-(CH2) - oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet, m n E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C=C-) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
AI 2-4C-Alkylen bedeutet,
A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet,
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel 
darstellen, worin A -CHZ-CHZ-C(R7)R8-CHZ-CHZ-,
-CHZ-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CHZ-CHZ-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff (H) oder Aryl und R8 Aryl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diaryl ethylen bedeuten, R9 Diaryl-l-4C-alkyl bedeutet und RIO Aryl-l-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel
2. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
Rl 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Amino (NH2), 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-al yl bedeutet,
R3 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet, R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-A1 kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy,
1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, El Sauerstoff (0) bedeutet, E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet, AI 2-4C-Alkylen bedeutet,
A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
3. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
Rl 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Amino (NH2), 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R3 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet,
El Sauerstoff (0) bedeutet,
E2 die Gruppierung -(CH2) -E-(CH2) - bedeutet, m n , E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet, die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin A -CHZ-CHZ-C(R7)R8-CH2-CHZ-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff (H) oder Aryl und R8 Aryl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diarylmethylen bedeuten, R9 Diaryl-l-4C-alkyl bedeutet und RIO Aryl-l-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel
4. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
Rl 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Amino (NH2), 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R3 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, El Sauerstoff (0) bedeutet, E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen, die Gruppierung
-(CH2) -E-(CH2) - oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet, E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet, die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, AI 2-4C-Alkylen bedeutet, A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet, R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin A -CH2-CHZ-C(R7)R8-CHZ-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff (H) und R8 Aryl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diarylmethylen bedeuten, R9 Diaryl-l-4C-alkyl bedeutet und RIO Aryl-l-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel
5. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
Rl 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 1-4C-Alkyl bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet, R41 Wasserstoff, Chlor oder Nitro bedeutet, R42 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, El Sauerstoff bedeutet, E2 Ethylen oder Propylen bedeutet,
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff oder Phenyl und R8 Phenyl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten, R9 Diphenylmethyl (Benzhydryl) und RIO Benzyl oder 4-Chlorbenzyl bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
6. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
Rl 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 1-4C-Al yl bedeutet, R4 3-Nitrophenyl bedeutet, El Sauerstoff bedeutet, E2 Ethylen oder Propylen bedeutet
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel 
und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
7. Verwendung nach Anspruch 1 von (R)-(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni- trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-l-piperidi- nyl)-propyl]-ester und seinen pharmakologisch verträglichen Salzen.
8. Verwendung nach Anspruch 1 von (R)-(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni- trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-l-piperidi- nyl)-propyl]-ester und seinen pharmakologisch verträglichen Salzen zur Verbes¬ serung der Wirkung von Chloroquin und/oder zur Überwindung der Resistenz gegen¬ über Chloroquin.
9. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Verbesserung der Wirkung von Vincristin oder Daunomycin oder Doxorubicin oder Etoposid und/oder zur Überwin¬ dung der Resistenz gegenüber Vincristin oder Daunomycin oder Doxorubicin oder Etoposid.
10. Verwendung nach Anspruch 1 von (R)-(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni- trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-l-piperidi- nyl)-propyl]-ester und seinen pharmakologisch verträglichen Salzen zur Verbes¬ serung der Wirkung* von Vincristin oder Daunomycin oder Doxorubicin oder Etopo¬ sid und/oder zur Überwindung der Resistenz gegenüber Vincristin oder Daunomycin oder Doxorubicin oder Etoposid.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/949,870 US5514664A (en) | 1990-05-26 | 1991-05-22 | 1,4-dihydropyridines for application in combatting resistance to drugs |
| JP91509728A JPH05507480A (ja) | 1990-05-26 | 1991-05-22 | 医薬品抵抗性の克服の際に使用するための１，４―ジヒドロピリジン |
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| DE4017061 | 1990-05-26 | ||
| DEP4017061.6 | 1990-05-26 | ||
| CH247990 | 1990-07-26 | ||
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Publications (2)
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