DE60128003T2

DE60128003T2 - Camptothecin derivate

Info

Publication number: DE60128003T2
Application number: DE60128003T
Authority: DE
Inventors: Li-Xi San Francisco YANG; Xiandao Beijing PAN; Huijuan San Francisco WANG
Original assignee: California Pacific Medical Center Research Institute; Catholic Healthcare West; California Pacific Medical Center
Current assignee: California Pacific Medical Center Research Institute; Catholic Healthcare West; California Pacific Medical Center
Priority date: 2001-01-18
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2021-12-21
Also published as: IL156967A0; DE60128003D1; MXPA03006405A; IL156967A; KR100879489B1; JP2004521105A; CA2434747A1; EP1353673B1; ATE359786T1; CA2434747C; EP1353673A1; KR20040035588A; US6350756B1; NZ527078A; JP4243484B2; AU2002243367B2; WO2002056885A1; ES2284716T3; CN100406013C; USRE39707E1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft neue Camptothecin-Derivate, die bei der Behandlung verschiedener Krebsarten nützlich sind.
Hintergrund der Erfindung
Von Camptothecin (oftmals mit "CPT" abgekürzt), einem phytotoxischen Alkaloid, das 1966 von Wall und Mitarbeitern erstmals aus dem Holz und der Rinde von Camptotheca acuminata (Nyssaceae) isoliert wurde, wurde gezeigt, dass es gegen das Maus-Leukämie-System L1210 Antitumorwirkung zeigte. Die Verbindung besitzt ein pentazyklisches Ringsystem mit einem asymmetrischen Zentrum in Ring E mit 20-S-Konfiguration. Das pentazyklische Ringsystem umfasst ein Pyrrolo[3,4-b]chinolin (Ringe A, B und C), ein konjugiertes Pyridon (Ring D) und ein sechsgliedriges Lacton (Ring E) mit einer 20-α-Hydroxylgruppe. Camptothecin selbst ist in Wasser im Wesentlichen unlöslich. Camptothecin wurde daher in frühen Stadien klinisch als wasserlösliches Natriumcarboxylatsalz bewertet. Es scheint, dass das Carboxylatsalz tatsächlich die Verbindung war, an der der E-Ring offen war, um das Natriumsalz zu bilden. Dieses Natriumsalz wies starke Toxizität auf und zeigte in vivo sehr wenig krebshemmende Aktivität. Daher wurde nach Beginn der Phase-II-Tests die anfängliche Arbeit mit Camptothecin abgebrochen. Das Interesse an der Verbindung lebte jedoch wieder auf, als herausgefunden wurde, dass sie Topoisomerase inhibierte, ein Enzym, das zum Schwenken und zur Relaxation der DNA während molekularer Vorgänge wie Replikation und Transkription erforderlich ist. In der Literatur wurde von einer Reihe von Synthesen und Modifikationen des Moleküls berichtet, und im Laufe der Jahre wurden neue Derivate hergestellt. So zeigen beispielsweise Topotecan (9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT) und Irinotecan (7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT) klinisch nützliche Aktivität. Diese Erfindung definiert eine neue Reihe von 20-S-Estern, die zur Behandlung verschiedener Krebsarten nützlich sind. Die neuen Verbindungen besitzen stärkere Wirksamkeit und geringere Toxizität als CPT und andere CPT-Derivate.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt dieser Erfindung ist eine Verbindung der nachstehenden Formel (I),
worin:
R R₁-O-(CH₂)_m- ist, m eine ganze Zahl von 1-10 (vorzugsweise 1-5) ist; und R₁
Niederalkyl;
Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Formyl, Niederalkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Piperidino, Niederalkoxycarbonyl und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffen, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Nie deralkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
ein kondensiertes heterozyklisches System mit 2, 3 oder 4 Ringen, gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
1- oder 2-Naphthyl, gegebenenfalls mit ein bis vier Substituenten substituiert, die unabhängig von einander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
ist,
R₂ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, -C(O)H, Niederalkoxycarbonyl, Triniederalkylsilyl, Niederalkylcarbonyloxy, Niederalkylcarbonylamino, Niederalkylcarbonyloxymethyl, substituiertes Vinyl, 1-Hydroxy-2-nitroethyl, Alkoxycarbonylethyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxymethyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyloxymethyl oder Mono- oder Diniederalkoxymethyl ist.
R₃ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, CH₂NR₇R₈ (worin R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander H-, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoniederalkyl sind oder R₇ und R₈ zusammen mit -N- zyklisches Amino bilden), -C(O)H, CH₂R₉ (worin R₉ Niederalkoxy, CN, Aminoniederalkoxy, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkoxy, Niederalkylthio, Aminoniederalkylthio oder Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkylthio ist) oder NR₁₀R₁₁ (worin R₁₀ und R₁₁ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Diniederalkyl sind oder R₁₀ und R₁₁ zusammen mit -N- zyklisches Amino darstellen), Dialkylaminoalkyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; und
R₄ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, Aminoniederalkyl, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyloxy, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist oder R₄ zusammen mit R₃ Methylendioxy ist;
R₅ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; und
R₆ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier zweckdienlich ist und die eine hierin definierte Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst.
Hierin wird auch ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier beschrieben, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer hierin definierten Verbindung der Erfindung umfasst. Die Verbindung wird in einer therapeutisch wirksamen Dosis auf die geeignete Verabreichungsart, z.B. oral, topisch oder parenteral, verabreicht.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung durch Umsetzung von Camptothecin (CPT) oder eines CPT-Analogons mit einer Verbindung der Formel R-C(O)X, worin R R₁-O-(CH₂)_m ist, R₁ wie hierin definiert ist, m eine ganze Zahl von 1-10 ist und X beispielsweise Bromid, Chlorid, Hydroxy, Alkoxy mit 1-11 Kohlenstoffen (z.B. -O-(CH₂)_m-CH₃, worin m eine ganze Zahl von 1-10 ist) oder R-C(O)O- ist (R ist wie hierin zuvor definiert).
Andere Aspekte dieser Erfindung ergeben sich für den Fachmann bei Durchsicht der folgenden Beschreibung.
Ausführliche Beschreibung
Überblick
Im Allgemeinen kann diese Erfindung als ein (20S)-Ester von CPT oder eines CPT-Analogons gesehen werden. Wie hierin bereits zuvor festgestellt wurde, ist CPT das (S)-Stereoisomer mit einem Hydroxy an Position 20. Diese Hydroxygruppe ist gemäß dem Verfahren dieser Erfindung verestert, um den entsprechenden (20S)-Ester in einer stereospezifischen Umsetzung in guter Ausbeute zu bilden. Der resultierende Ester ist einzigartig, da er eine elektronegative Einheit in der Kette aufweist, von der angenommen wird, dass sie zur Stabilisierung des E-Rings des Camptothecin-Moleküls beiträgt. Die neuen Verbindungen der Erfindung wirken in Mäusen gegen Tumoren und werden im Allgemeinen gut vertragen. Sie sind in der Behandlung ver schiedener Krebsarten nützlich und können zu pharmazeutischen Präparaten zur oralen, topischen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden.
Ohne sich an einen bestimmten Wirkungsmechanismus oder eine theoretische Erklärung der Funktionsweise der Verbindungen binden zu wollen, wird angenommen, dass die 20S-Ester ihre Wirkung teilweise durch Stabilisierung des E-Rings des CPT-Moleküls ausüben. Die Ester können dies mittels sterischer Hinderung durch Verhindern des enzymatischen Zugangs zum E-Ring, durch die Gegenwart einer Elektronen abziehenden Gruppe in der Esterkette, d.h. eines Sauerstoffatoms, sowie durch Erleichtern der Wasserstoffbindung oder von Van-der-Waals-Kräften des E-Ring-Endes des CPT-Moleküls zum Enzym erreichen, um die Bindung und somit die Enzymtätigkeit zur Durchtrennung des E-Rings zu hemmen.
Definitionen
Der Begriff "CPT" ist eine Abkürzung für Camptothecin, auch als (S)-4-Ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizinol[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion bekannt. Die Verbindung ist aus zahlreichen Quellen leicht erhältlich, z.B. Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA. Die chemische Formel von Camptothecin und sein Nummerierungssystem lauten wie folgt:
Die Verbindung besitzt ein Hydroxy an 20-Position, das verestert wird, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen.
Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf einen einwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Ein "C-1-6-Alkyl" oder ein "Alkyl von 1-6 Kohlenstoffen" oder "Alk 1-6" bezieht sich etwa auf beliebige Alkylgruppen, die eins bis sechs Kohlenstoffe in der Struktur aufweisen. "C-1-20-Alkyl" bezieht sich auf beliebige Alkylgruppen mit einem bis zwanzig Kohlenstoffen. Alkyl kann eine unverzweigte Kette (d.h. lineare) oder eine verzweigte Kette sein. Niederalkyl bezieht sich auf ein Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen. Repräsentative Beispiele von Niederalkylresten umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Amyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl und dergleichen. Höheres Alkyl bezieht sich auf Alkyle mit 7 Kohlenstoffen und mehr. Diese umfassen n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetradecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl, n-Eicosyl und dergleichen sowie verzweigte Varianten derselben. Der Rest kann mitunter mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Das Alkyl kann gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Rest der Formel RO-, wobei R ein wie hierin definiertes Alkyl ist. Niederalkoxy bezieht sich auf ein Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und höheres Alkoxy ist Alkoxy mit sieben oder mehr Kohlenstoffatomen. Repräsentative Niederalkoxyreste umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy, Isopropoxy, Isobutoxy, Isopentyloxy, Amyloxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, tert-Pentyloxy und dergleichen. Höhere Alkoxyrestle umfassen jene, die den hierin dargelegten höheren Alkylresten entsprechen. Der Rest kann gegebenenfalls mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Das Alkyl ist gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen einwertigen, alizyklischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit drei oder mehr Kohlenstoffen, die den Ring bilden. Obwohl bekannte Cycloalkylverbindungen bis zu 30 oder mehr Kohlenstoffatome aufweisen können, besitzt der Ring im Allgemeinen 3 bis 7 Kohlenstoffe. Letztere umfassen etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Der Rest kann gegebenenfalls mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Der Begriff "Hydroxycarbonyl" ist ein einwertiger Rest mit der Formel -C(O)OH.
Der Begriff "Niederalkoxycarbonyl" ist ein einwertiger Rest mit der Formel -C(O)OAlk, worin Alk ein Niederalkyl ist.
Der Begriff "Niederalkylcarboxyloxy" ist ein einwertiger Rest mit der Formel -OC(O)Alk, worin Alk ein Niederalkyl ist.
Der Begriff "Niederalkylcarbonylamino" ist ein einwertiger Rest mit der Formel -NHC(O)Alk, worin Alk ein Niederalkyl ist.
Ein "Halogen"-Substituent ist ein einwertiger Halogenrest, ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod und Fluor. Eine "halogenierte" Verbindung ist eine Verbindung, die mit einer oder mehreren Halogensubstituenten substituiert ist.
Ein „1-Naphthyl" oder „2-Naphthyl" ist ein Rest, der durch Entfernung eines Wasserstoffs aus der 1- bzw. 2-Position einer Naphthalinstruktur gebildet wird. Es ist gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, Formyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Ein "Phenyl" ist ein Rest, der durch die Entfernung eines Wasserstoffs aus einem Benzolring gebildet wird. Das Phenyl ist gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Carbonyl, Hydroxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Piperidino, Niederalkoxycarbonyl und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Ein "zyklisches Amino" ist ein einwertiger Rest eines gesättigten 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen zyklischen Aminrings mit nicht mehr als einem zusätzlichen Heteroatom, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Repräsentative Beispiele umfassen z.B. 1-Pyrrolidino, 1-Piperidino, Morpholino, Piperazino und dergleichen. Diese können entweder substituiert oder unsubstituiert sein. Falls sie substituiert sind, so weisen sie im Allgemeinen nicht mehr als 2 Substituenten auf, die aus Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl (substituiert oder unsubstituiert), Benzyl (substituiert oder unsubstituiert), Aminocarbonylmethyl, Niederalkylaminocarbonylmethyl, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino oder zyklischem Amino ausgewählt sind.
"Carbamoyloxy" ist ein einwertiger Rest der Formel R₁₃R₁₄NC(O)O- (d.h. Aminocarbonyloxy), worin R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Stickstoffatom ein zyklisches Amino bilden oder R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niedercycloalkyl, Phenyl (substituiert oder unsubstituiert) oder Benzyl (substituiert oder unsubstituiert) sind. Beispiele umfassen Aminocarbonyloxy, Methylaminocarbonyloxy, Dimethylaminocarbonyloxy, [4-(1-Piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy, 1-Morpholinocarbonyloxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazincarbonyloxy und andere hierin erwähnte.
Ein "5-gliedriger heterozyklischer Ring" ist ein einwertiger Rest eines geschlossenen 5-gliedrigen Rings, der Kohlenstoff und zumindest ein anderes Element enthält, im Allgemeinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und vollständig gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt (d.h. aromatisch) sein kann. Im Allgemeinen enthält der Heterozyklus nicht mehr als zwei Heteroatome. Repräsentative Beispiele für ungesättigte 5-gliedrige Heterozyklen mit nur einem Heteroatom umfassen 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-Furanyl und 2- oder 3-Thiophenyl. Entsprechende teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte Reste umfassen 3-Pyrrolin-2-yl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl und 2- oder 3-Tetrahydrothiophenyl. Repräsentative ungesättigte 5-gliedrige heterozyklische Reste mit zwei Heteroatomen umfassen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl und dergleichen. Die entsprechenden vollständig gesättigten und teilweise gesättigten Reste sind ebenso inkludiert. Der heterozyklische Rest ist über ein freies Kohlenstoffatom im heterozyklischen Ring gebunden. Der Rest kann gegebenenfalls mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Der Ring kann gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Ein "6-gliedriger heterozyklischer Ring" ist ein einwertiger Rest eines geschlossenen 6-gliedrigen Rings, der Kohlenstoff und zumindest ein anderes Element enthält, im Allgemeinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und vollständig gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt (d.h. aromatisch) sein kann. Im Allgemeinen enthält der Heterozyklus nicht mehr als zwei Heteroatome. Repräsentative Beispiele für ungesättigte 6-gliedrige Heterozyklen mit nur einem Heteroatom umfassen 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2H-Pyranyl und 4H-Pyranyl. Entsprechende teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte Radikale umfassen 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl und dergleichen. Repräsentative ungesättigte 6-gliedrige heterozyklische Reste mit zwei Heteroatomen umfassen 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl und dergleichen. Die entsprechenden vollständig gesättigten und teilweise gesättigten Reste sind ebenso inkludiert, z.B. 2-Piperazin. Der heterozyklische Rest ist über ein freies Kohlenstoffatom im heterozyklischen Ring gebunden. Der Rest kann gegebenenfalls mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Der Ring kann gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Ein „kondensierter heterozyklischer Rest mit 2, 3 oder 4 Ringen" ist dahingehend polynuklear, dass sich die angrenzenden Ringe ein Paar an Atomen, im Allgemeinen Kohlenstoffatome, teilen. Zumindest einer der Ringe ist heterozyklisch, da er ein Nicht-Kohlenstoff-Atom, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, besitzt. Das Ringsystem kann von 9 bis 18 Atome enthalten. Ein heterozyklisches System mit 2 Ringen besitzt im Allgemeinen 9 oder 10 Atome, die im Ring inkludiert sind. Beispiele eines solchen Systems mit 2 Ringen umfassen Chinolin, Isochinolin, Purin, Indolizin, 4H-Chinolizin, 3H-Pyrrolizin, Cumaran, Cumarin, Isocumarin, 4-Methylcumarin, 3-Chlor-H-methylcumarin, Chromon, Benzofuran, Benzothiophen, Benzothiazol, Indol und dergleichen. Ein System mit 3 Ringen besitzt im Allgemeinen 12 bis 14 Atome, die im Ring inkludiert sind. Beispiele eines solchen Systems mit 3 Ringen umfassen Carbazol, Acridin und dergleichen. Ein kondensiertes System mit 4 Ringen besitzt im Allgemeinen 16 bis 18 Atome, die in der Kette inkludiert sind. Beispiele eines solchen Systems mit 4 Ringen umfassen Isothebain und dergleichen. Der Ring ist durch einen Kohlenstoff im Ringsystem gebunden. Der Rest kann gegebenenfalls an Positionen mit Substituenten substituiert sein, die im Wesentlichen die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht wesentlich reduzieren. Der Rest ist gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Andere chemische Begriffe werden in ihrer Standardbedeutung verwendet, die dem Fachmann aus Standardtexten und Wörterbüchern bekannt ist.
Der Begriff "MTD" ist die Abkürzung für maximale tolerierte Dosis.
Der Begriff "nM" ist die Abkürzung für nanomolar.
Der Begriff "ip" ist die Abkürzung für intraperitoneal.
Verbindungen der Erfindung
Ein Aspekt dieser Erfindung ist eine Verbindung der Formel
worin R R₁-O-(CH₂)_m- ist, m eine ganze Zahl von 1-10 (vorzugsweise 1-5, insbesondere 1) ist; und R₁
Niederalkyl;
Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Formyl, Niederalkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Piperidino, Niederalkoxycarbonyl und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffen, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
ein kondensiertes heterozyklisches System mit 2, 3 oder 4 Ringen, gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
1- oder 2-Naphthyl, gegebenenfalls mit ein bis vier Substituenten substituiert, die unabhängig von einander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind; ist,
R₂ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, -C(O)H, Niederalkoxycarbonyl, Triniederalkylsilyl, Niederalkylcarbonyloxy, Niederalkylcarbonylamino, Niederalkylcarbonyloxymethyl, substituiertes Vinyl, 1-Hydroxy-2-nitroethyl, Alkoxycarbonylethyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxymethyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyloxymethyl oder Mono- oder Diniederalkoxymethyl ist.
R₃ ist Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, CH₂NR₇R₈ (worin R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander H-, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoniederalkyl sind oder R₇ und R₈ zusammen mit -N- zyklisches Amino bilden), -C(O)H, CH₂R₉ (worin R₉ Niederalkoxy, CN, Aminoniederalkoxy, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkoxy, Niederalkylthio, Aminoniederalkylthio oder Mono- oder Di niederalkylaminoniederalkylthio ist) oder NR₁₀R₁₁ (worin R₁₀ und R₁₁ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Diniederalkyl sind oder R₁₀ und R₁₁ zusammen mit -N- zyklisches Amino darstellen), Dialkylaminoalkyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino; und
R₄ ist Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, Aminoniederalkyl, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyloxy, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino, oder R₄ zusammen mit R₃ ist Methylendioxy;
R₅ ist Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino;
R₆ ist Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino.
Ein bevorzugter Aspekt ist eine Verbindung der Formel (I), worin m 1 ist, R₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl und Benzyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils H ist oder R₂-R₆ wie in der weiteren Diskussion der bevorzugten Aspekte, wie sie hierin im Folgenden dargelegt ist, beschrieben sind. In dieser Untergruppe ist ein weiterer bevorzugter Aspekt eine Verbindung, worin R₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Niederalkyl, Halogen, halogeniertem Niederalkoxy und Niederalko xy ausgewählt sind, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogen-Substituenten substituiert ist. Es sind auch pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen inkludiert. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind jene Salze, die durch Umsetzen einer organischen oder anorganischen Säure mit einer Verbindung gebildet werden, die durch Formel (I) dargestellt wird, wobei es eine reaktive Base (z.B. einen verfügbaren Stickstoff) gibt. Geeignete Salze umfassen z.B. Acetat, Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und dergleichen. Weitere sind für den Fachmann durch Durchsicht der Standardquellen, wie z.B. Remingtons Werk, das hierin erwähnt wird, ersichtlich.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt ist eine Verbindung, worin m = 1 ist, R₂ bis R₆ jeweils H (oder die hierin nachstehend angegebenen Präferenzen) ist; und R₁ ein kondensiertes heterozyklisches System mit 2 Ringen ist, z.B. eine Verbindung, worin R₁ durch folgende Formeln dargestellt wird:
Die Namen dieser Reste sind 2-Benzothiazolyl, 3-Chlor-4-methylcumarin-7-yl bzw. 4-Methylcumarin-7-yl.
Ein weiterer Aspekt ist eine Verbindung, worin m = 1 ist; R₂ bis R₆ jeweils H (oder die hierin nachstehend angegebenen Präferenzen) ist; und R₁ 1- oder 2-Naphthyl ist, das gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind. R₁ ist vorzugsweise 2-Naphthyl.
Ein weiterer Aspekt ist eine Verbindung, worin m = 1 ist, R₂ bis R₆ jeweils H (oder die hierin nachstehend angegebenen Präferenzen) ist; und R₁ 4-Formylphenyl ist oder
Der letztere Rest wird als 4-[4-Acetylpiperazin-1-yl]phenyl bezeichnet.
Ein weiterer Aspekt ist eine Verbindung, worin m eine ganze Zahl von 2-4 ist; R₂ bis R₆ jeweils H (oder die hierin nachstehend angegebenen Präferenzen) ist; und R₁ Niederalkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Carbonyl, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzyloxy, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Andere Aspekte der Erfindung umfassen Verbindungen, wie sie hierin zuvor beschrieben wurden, worin jedoch R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils ein anderer Substituent als nur Wasserstoff sein können. Diese umfassen z.B. die bevorzugten Untergruppen, wie sie hierin dargelegt werden:
Die Verbindung der Formel (I), worin R₆ Wasserstoff ist, insbesondere eine Verbindung, worin R₄ und R₅ zusammen Methylendioxy sind und worin R₂ Wasserstoff ist. Von diesen Verbindungen sind jene von besonderem Interesse, bei denen R₃ Nitro, Amino, Methyl, Chlor, Cyano, Acetoxy oder Acetylamino ist.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R₅ und R₆ jeweils Wasserstoff sind, insbesondere jene, bei denen R₃ Wasserstoff ist; R₂ (3-Chlor-n-propyl)dimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Acetoxymethyl, Cyano, Formylethenyl, Ethoxycarbonylethenyl, Cyanoethenyl, 2,2-Dicyanoethenyl, (2-Cyano-2-ethoxycarbonyl)ethenyl, Ethoxycarbonyl ethyl, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist; und R₄ Hydroxy, Acetoxy, Amino, Nitro, Cyano, Chlor, Brom, Fluor, Niederalkyl, höheres Alkyl, Niederalkoxy, Carbamoyloxy oder Formyl ist. Davon sind jene Verbindungen, worin R₂ Ethyl und R₄ Carbamoyloxy ist, von weiterem Interesse. Bevorzugte Carbamoyloxy-Substituenten umfassen 1-Pyrazinylcarbonyloxy, 4-(Isopropylaminocarbonylmethyl)pyrazin-1-yl-carbonyloxy oder 4-(1-Piperidino)-1-piperidinocarbonyloxy.
Die Verbindung der Formel (I), worin R₂, R₅ und R₆ jeweils Wasserstoff sind, z.B. jene, bei denen R₃ Amino, Nitro, Cyano, Halogen, OH, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Niederalkoxy, 1-Piperidino, 1-Morpholino, Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, Cycloalkylaminomethyl, Diniederalkylaminomethyl, zyklisches Aminomethyl, Acetoxy, Acetylamino, Niederalkoxymethyl, ω-Hydroxyniederalkylaminomethyl oder Cyanomethyl ist und R₄ Hydroxy, Acetoxy, Cyano, Nitro, Amino, Halogen, Formyl, Niederalkoxy oder Carbamoyloxy ist.
Eine Verbindung, worin R₂, R₃, R₅ und R₆ jeweils Wasserstoff sind und R₄ -OC(O)Alkyl_1-20 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung
Dieser Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier zweckdienlich ist, wobei die Zusammensetzung eine hierin definierte Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst. Die Zusammensetzung wird nach bekannten Formulierungsverfahren hergestellt, um eine Zusammensetzung bereitzustellen, die zur oralen, topischen, transdermalen und rektalen Verabreichung sowie zur Inhalation und zur parenteralen Verabreichung (intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal) und dergleichen geeignet ist. Detaillierte Anleitungen zur Herstellung von Zusammensetzungen der Erfindung sind in der 18. und 19. Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences, veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA 18040, USA, zu finden.
Einheitsdosen oder Mehrfachdosierungsformen werden in Betracht gezogen, wobei jede unter gewissen klinischen Rahmenbedingungen Vorteile aufweist. Die Einheitsdosis enthält eine im Vorhinein festgelegte Menge an aktiver Verbindung, die so berechnet ist, dass sie unter den Rahmenbedingungen der Kebsbehandlung zu der/den gewünschten Wirkungen) führt. Die Mehrfachdosierungsform kann besonders nützlich sein, wenn mehrere Einzeldosen oder Teildosen erforderlich sind, um das gewünschte Ziel zu erreichen. Beide dieser Dosierungsformen können Spezifikationen aufweisen, die von der einzigartigen Eigenschaft der jeweiligen Verbindung vorgegeben werden oder direkt von dieser abhängen sowie von der spezifischen therapeutischen Wirkung, die erreicht werden soll, und jeglichen Einschränkungen auf dem Gebiet der Herstellung der spezifischen Verbindung zur Behandlung von Krebs.
Eine Einheitsdosis enthält eine therapeutisch wirksame Menge, die ausreicht, um Krebs in einem Patienten zu behandeln, und kann von etwa 1,0 bis 1000 mg der Verbindung enthalten, z.B. etwa 50 bis 500 mg.
Die Verbindung wird vorzugsweise oral in einer geeigneten Formulierung als einnehmbare Tablette, als buccale Tablette, Kapsel, Dragee, als Elixier, Supension, Sirup, Trouche, Waffel, Pastille und dergleichen verabreicht. Im Allgemeinen ist die einfachste Formulierung eine Tablette oder Kapsel (einzeln oder kollektiv als "orale Einheitsdosis" bezeichnet). Geeignete Formulierungen werden nach vorhandenen Standard-Formulierungsverfahren hergestellt, die die Eigenschaften der Verbindungen mit den vorhandenen Exzipienten übereinstimmen, um eine geeignete Zusammensetzung herzustellen. Eine Tablette oder Kapsel umfasst etwa 50 bis etwa 500 mg einer Verbindung der Formel (I).
Die Form kann eine Verbindung schnell bereitstellen, oder es kann sich um ein Retard-Präparat handeln. Die Verbindung kann in eine Hart- oder Weichkapsel eingehüllt sein, zu Tabletten verpresst sein oder kann mit Getränken, Lebensmitteln oder auf andere Art und Weise Teil der Nahrung sein. Der Prozentsatz der fertigen Zusammensetzung und der Präparate kann natürlich variieren und kann geeigneterweise zwischen 1 und 90 % des Gewichts der fertigen Form, z.B. der Tablette, lie gen. Bei solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist die Menge eine solche, dass eine geeignete Dosis erzielt wird. Bevorzugte Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung werden so hergestellt, dass eine Form der oralen Einheitsdosis zwischen etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% in Einheitsdosen enthält, die zwischen 50 und 1.000 mg wiegen.
Die geeignete Formulierung einer oralen Einheitsdosis kann auch Folgendes enthalten: ein Bindemittel, wie z.B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke, Gelatine; Süßungsmittel, wie z.B. Lactose oder Saccharose; Zersetzungshilfen, wie z.B. Maisstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat; oder Geschmacksstoffe, wie z.B. Pfefferminz, Wintergrünöl und dergleichen. Es können auch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, als Überzug oder um die physikalische Form der oralen Einheitsdosis auf andere Art und Weise zu modifizieren. Die orale Einheitsdosis kann mit Schellack, einem Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die Verbindung, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und Geschmacksstoffe enthalten. Jedes verwendete Material sollte pharmazeutisch annehmbar und im Wesentlichen nicht toxisch sein. Details bezüglich der Typen der nützlichen Exzipienten sind in der 19. Auflage von "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Mack Printing Company, Easton, PA, zu finden. Siehe insbesondere die Kapitel 91-93 für eine ausführlichere Behandlung.
Eine Verbindung kann parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär, intravenös, subkutan oder interperitoneal, verabreicht werden. Der Träger oder Exzipient oder das Exzipientengemisch kann ein Lösungsmittel oder ein Dispergiermittel sein, das z.B. verschiedene polare oder apolare Lösungsmittel, geeignete Gemische daraus oder Öle enthält. Wie hierin verwendet, bedeutet "Träger" oder "Exzipient" einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten und umfasst sämtliche Lösungsmittel, Dispergiermittel oder -medien, Überzüge, antimikrobielle Mittel, iso-, hypo- und hypertonische Mittel, absorptionsmodifizierende Mittel und dergleichen. Die Verwendung solcher Substanzen und die Mittel für pharmazeutische Wirksubstanzen sind fachbekannt. Abgesehen davon, dass jedes herkömmliche Medium oder Mittel mit dem Wirkstoff unverträglich ist, wird eine Verwendung in therapeutischen Zusammensetzungen in Betracht gezogen. Weiters können andere oder zusätzliche Wirkstoffe auch in die Endzusammensetzung miteinbezogen werden.
Lösungen der Verbindung können in geeigneten Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, Ethanol, Glycerin, flüssigem/n Polyethylenglykol(en), verschiedenen Ölen und/oder Gemischen daraus sowie weiteren, dem Fachmann bekannten Stoffen hergestellt werden.
Die zur Injektion geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile Lösungen, Dispersionen, Emulsionen und sterile Pulver. Die Endform muss unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein. Weiters muss die pharmazeutische Endform gegen Kontaminationen geschützt werden und muss daher in der Lage sein, das Wachstum von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien oder Pilzen, zu inhibieren. Es kann eine einzige intravenöse oder intraperitoneale Dosis verabreicht werden. Alternativ dazu können eine langsame Langzeitinfusion oder aber mehrere, kurzzeitige, tägliche Infusionen verwendet werden, die typischerweise von 1 bis 8 Tagen dauern. Eine Verabreichung an jedem zweiten Tag oder eine Gabe einmal alle paar Tage kann ebenso eingesetzt werden.
Sterile, injizierbare Lösungen werden durch Inkorporieren einer Verbindung in der erforderlichen Menge in ein oder mehrere geeignete Lösungsmittel hergestellt, zu denen andere, oben aufgeführte oder dem Fachmann bekannte Bestandteile nach Bedarf hinzugefügt werden können. Sterile, injizierbare Lösungen werden durch Inkorporieren der Verbindung in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösungsmittel zusammen mit, je nach Bedarf, verschiedenen anderen Bestandteilen hergestellt. Danach folgen Sterilisationsverfahren, wie z.B. Filtration. Typischerweise werden Dispersionen durch Inkorporation der Verbindung in ein steriles Vehikel hergestellt, das auch das Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Bestandteile, wie oben beschrieben, enthält. Im Falle eines sterilen Pulvers umfassen die bevorzugten Verfahren Vakuumtrocknen oder Gefriertrocknen, wobei alle der erforderlichen Bestandteile hinzugefügt werden.
Wie zuvor angeführt muss die Endform in allen Fällen steril sein und muss auch in der Lage sein, leicht durch eine Injektionsvorrichtung, wie z.B. eine Hohlnadel, zu fließen. Die geeignete Viskosität kann durch die richtige Auswahl von Lösungsmitteln oder Exzipienten erreicht und beibehalten werden. Weiters können die Verwendung von molekularen oder Partikelüberzügen, wie z.B. Lecithin, die richtige Auswahl der Partikelgröße in Dispersionen oder die Verwendung von Materialien mit Tensideigenschaften verwendet werden.
Die Prävention oder Inhibierung des Wachstums von Mikroorganismen kann durch Zusatz eines oder mehrerer antimikrobieller Mittel, wie z.B. Chlorbutanol, Ascorbinsäure, Parabene, Thermerosal oder dergleichen, erreicht werden. Es kann auch bevorzugt werden, Mittel zu inkludieren, die die Tonizität verändern, wie z.B. Zucker oder Salze.
In einigen Fällen, z.B. wenn eine Verbindung der Erfindung ziemlich wasserunlöslich ist, kann es nützlich sein, für eine liposomale Zufuhr zu sorgen. Das System hält die Verbindung der Erfindung durch Inkorporieren, Einkapseln, Umgeben oder Einfangen der Verbindung der Erfindung in, auf oder durch Lipidbläschen oder Liposomen oder durch Mizellen zurück.
Die Tatsache, dass die Verbindung der Erfindung in Liposomen solubilisiert wird, ist von Nutzen. Die Liposomen können z.B. Lipide, wie z.B. Cholesterin, Phospholipide, umfassen oder Mizellen, die aus Tensiden, wie z.B. Natriumdodecylsulfat, Octylphenolpolyoxyethylenglykol oder Sorbitanmonooleat, bestehen. Typischerweise bindet die Verbindung der Erfindung an die zweischichtige Lipidmembran des Liposoms mit hoher Affinität. Das liposomgebundene Prodrug kann vorzugsweise zwischen den Acylketten des Lipids eingeschoben sein. Der Lactonring des Camptothecin-Derivats, membrangebundene Verbindung der Erfindung, wird dadurch aus der wässrigen Umgebung innerhalb und außerhalb des Liposoms entfernt und weiter vor Hydrolyse geschützt. Da das liposomgebundene Arzneimittel vor Hydrolyse geschützt wird, wird die Antitumor-Aktivität des Arzneimittels konserviert. Für eine Verbindung der Erfindung, die eine geringere Affinität zu der Liposomenmembran aufweist und sich daher von der Liposomenmembran dissoziiert, um sich im Inneren des Liposoms aufzuhalten, kann der pH des Inneren der Liposomen reduziert werden, wodurch die Hydrolyse einer solchen Verbindung der Erfindung verhindert wird.
Eine nützliche Gruppe an liposomalen Anlieferungssystemen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen jene, die im US-Patent Nr. 5.552.156 und 5.736.156 beschrieben wurden. Andere liposomale Anlieferungssysteme, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Liposomen, die Wirkstoffe enthalten, die mit Lipiden oder Tensiden aggregiert sind, wie in den US-Patenten Nr. 5.827.533 und 5.882.679 beschrieben; Lipidbläschen, die mit Alkylammonium-Fettsäuresalzen gebildet sind, wie in US-Patent Nr. 5.874.105 beschrieben; Liposomen zum Einkapseln des Wirkstoffs in Trockenpulverzusammensetzungen, wie im US-Patent Nr. 5.783.211 beschrieben; liposomale Arzneimittelanlieferungssysteme für topische Pflaster, wie im US-Patent Nr. 5.718.914 beschrieben; die Liposomen, die im US-Patent Nr. 5.631.237 beschrieben sind; die Liposom- und Lipidkomplex-Zusammensetzungen, die in US-Patent Nr. 5.549.910 und 5.077.057 beschrieben sind; die Liposomen, die für Depotfreisetzung von steroidalen Arzneimitteln verwendet werden, wie im US-Patent Nr. 5.043.165 beschrieben; die im US-Patent Nr. 5.013.556 beschriebenen Liposomen und die Liposomen, die im US-Patent Nr. 4.663.161 beschrieben sind.
Einschichtige Liposomen, auch als einzelschichtige Bläschen bezeichnet, sind sphärische Bläschen, die aus einer zweischichtigen Lipidmembran bestehen, die ein geschlossenes Kompartiment abgrenzt. Die zweischichtige Membran besteht aus zwei Lipidschichten; einer inneren und einer äußeren Schicht. Die äußere Schicht an Lipidmolekülen ist mit ihren hydrophilen Kopfabschnitten hin zur externen wässrigen Umgebung ausgerichtet, und ihre hydrophoben Schwänze zeigen nach unten auf das Innere des Liposoms. Die innere Lipidschicht liegt direkt unter der äußeren Schicht; die Lipide sind so ausgerichtet, dass ihre Köpfe zum wässrigen Inneren des Liposoms gewandt sind und ihre Schwänze zu den Enden der äußeren Lipidschicht gewandt sind.
Mehrschichtige Liposomen, auch als mehrschichtige Bläschen bezeichnet, bestehen aus mehr als einer zweischichtigen Lipidmembran, wobei die Membranen mehr als ein geschlossenes Kompartiment abgrenzen. Die Membranen sind konzentrisch angeordnet, so dass die verschiedenen Membranen durch Kompartiments abgegrenzt sind, ähnlich der Haut einer Zwiebel.
Daher befinden sich einige oder alle der Verbindungen der Erfindung in einem oder mehreren Kompartiments eines Liposoms oder einer Mizelle, oder die Verbindung der Erfindung ist an die Membran des Liposoms gebunden. Ist eine Verbindung an eine Lipidmembran gebunden, so bindet zumindest der Lactonring einiger oder aller der Verbindungen der Erfindung an die Lipidmembran des Liposoms, und enthält das Liposom mehr als eine zweischichtige Membran, so ist die Verbindung der Erfindung an zumindest 1 Membran gebunden. Jene Verbindungen der Erfindung, die eine hohe Affinität für solch eine Membran besitzen, tendieren dazu, an die Membran gebunden zu bleiben. Jene Verbindungen der Erfindung mit einer geringen Affinität für die Liposomenmembran dissoziieren zumindest partiell von der Liposomenmembran und befinden sich im Liposomen-Kompartiment.
Mizellen sind hierin als sphärische Gefäße definiert, die aus einer einzigen einschichtigen Membran bestehen, die ein geschlossenes Kompartiment definiert, und die Membran besteht aus Tensidmolekülen, die so ausgerichtet sind, dass die Kohlenwasserstoff-Schwänze hin zum Kompartiment ausgerichtet sind und die polaren Kopfabschnitte hin zur äußeren wässrigen Umgebung ausgerichtet sind. Die Verbindungen der Erfindung sind, bei Assoziation mit Mizellen, entweder im Kompartiment vorhanden oder an die Mizellenmembran gebunden oder an die äußere Oberfläche der Mizelle gebunden.
Liposomen wurden erfolgreich verwendet, um Medikamente an Krebspatienten zu verabreichen, und ihr klinischer Nutzen in der Zufuhr von krebshemmenden Arzneimitteln, wie z.B. Doxorubicin, Daunorubicin und Cisplatinkomplexen, ist erwiesen. Forssen et al., Cancer Res. 52, 3255-3261 (1992); Perex-Soler et al., Cancer Res. 50, 4260-4266 (1990); und Khokhar et al., J. Med. Chem. 34, 325-329 (1991).
Auf ähnliche Art und Weise wurden Mizellen auch verwendet, um Medikationen an Patienten zu verabreichen (Broden et al., Acta Pharm. Suec. 19, 267-284 (1982)), ebenso wurden Mizellen als Arzneimittelträger sowie zur gezielten Arzneimittelfreisetzung verwendet (D.D. Lasic, Nature 335, 279-280 (1992); und Supersaxo et al., Pharm. Res. 8, 1280-1291 (1991)), umfassend Krebsmedikationen (Fung et al., Biomater. Artif. Cells. Artif. Organs 16, 439 und Folgende (1988); und Yokoyama et al., Cancer Res. 51, 3229-3236 (1991)).
Die Liposomen und/oder Mizellen, die die Verbindung der Erfindung enthalten, können einem Krebspatienten, typischerweise intravenös, verabreicht werden. Die Liposomen und/oder Mizellen werden vom Kreislaufsystem zu den Krebszellen transportiert, wo die Membran des Bläschens mit der Membran der Krebszelle fusioniert, wodurch die Verbindung der Erfindung zur Krebszelle freigesetzt wird, oder, wo die Liposomen und/oder Mizellen von den Krebszellen aufgenommen werden sollen, die Verbindung der Erfindung von den Liposomen und/oder Mizellen, die von den Krebszellen aufgenommen werden sollen, diffundiert.
Ein beliebiges Lipidgemisch an Lipiden, das Liposomen und/oder Mizellen bildet, ist für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Phosphatidylcholine, unter anderem L-α-Dimyristoylphosphatidylcholin (DPMC), 1-α-Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und L-α-Distearoylphosphatidylcholin (DSPC), sind geeignet. Weiters sind Phosphatidylglycerine, z.B. unter anderem L-α-Dimyristoylphosphatidylglycerin (DMPG), geeignet. DMPC und DMPG sind beides Flüssigphasen bei 37, z.B. L-α-Dimyristoylphosphatidylglycerin (DMPG) ist geeignet. DMPC und DMPG sind beides Flüssigphasen bei 37 °C, während DSPC eine Festphase bei 37 °C ist. Da die Gegenwart von negativ geladenen Lipiden in der Liposomenmembran dazu führt, dass die Liposomen einander abstoßen, können kleine Mengen, z.B. etwa 10 %, eines negativ geladenen Lipids, wie z.B. Distearoylphosphotidylglycerin (DSPG), in die DSPC-Liposomen inkorporiert werden. Andere geeignete Phospholipide umfassen: Phosphatidyl-Ethanolamine, Phosphatidylinosite und Phosphatidsäuren, die Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linol säure, Arachidonsäure, Behensäure und Lignocerinsäure enthalten. Andere geeignete Lipide umfassen Cholesterin.
Das US-Patent Nr. 6.096.336 enthält weitere Richtlinien für die Herstellung von liposomalen Zusammensetzungen, die in dieser Erfindung von Nutzen sind.
Behandlungsverfahren
Hierin wird auch ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier beschrieben, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer hierin definierten Verbindung der Erfindung umfasst. Eine Verbindung, die in dieser Erfindung nützlich ist, wird einem Patienten, der dieser Verbindungen bedarf, in einer therapeutisch wirksamen Dosis durch Verabreichung auf einem medizinisch annehmbaren Verabreichungsweg, wie z.B. oral, parenteral (etwa intramuskulär, intravenös, subkutan, interperitoneal), transdermal, rektal, durch Inhalation und dergleichen, verabreicht.
Der Begriff Krebs ist in der weitesten allgemeinen Definition als bösartiges Neoplasma, als abnormale Gewebemasse anzuwenden, deren Wachstum jenes normaler Gewebe übersteigt und in Bezug darauf unkoordiniert wächst und nach Ende der Stimuli, die die Veränderung hervorgerufen haben, auf dieselbe exzessive Art und Weise bestehen bleibt. Es kann hinzugefügt werden, dass die abnormale Masse keinen bestimmten Zweck erfüllt, am Wirt zehrt und nahezu autonom ist. Krebs kann auch als bösartiger Tumor angesehen werden. Eine weitere Beschreibung von Neoplasie findet sich in "Robbins Pathologic Basis of Disease", 6. Aufl., von R.S. Cotran, V. Kumar und T. Collins, Kapitel 8 (W.B. Saunders Company). Die folgende Tabelle A gibt Beispiele für Krebstypen an, d.h. bösartige Tumoren oder Neoplasie, die durch Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung behandelt werden können.
Tabelle A
Die Verbindungen der Erfindung sind daher in der Behandlung von Leukämie und soliden Tumoren, wie z.B. Kolontumoren, Kolorektaltumoren, Ovarialtumoren, Mammatumoren, Prostatatumoren, Lungentumoren, Nierentumoren und auch Melanomtumoren, nützlich. Der gewählte Dosierungsbereich hängt von Verabreichungsweg und Alter, Gewicht und Zustand des behandelten Patienten ab. Die Verbindungen können z.B. auf parenteralem Weg, z.B. intramuskulär, intravenös oder durch Bolusinfusion, verabreicht werden.
Wie hierin verwendet, beschreibt der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" an CPT-Derivaten der vorliegenden Erfindung jene Menge der Verbindung, die das Wachstum des Krebses hemmt oder verzögert oder maligne Zellen abtötet und zu einer Regression und einer Palliation maligner Tumoren führt, d.h. das Volumen oder die Größe solcher Tumoren reduziert oder den Tumor vollständig beseitigt.
Bei Säugetieren, unter anderem auch Menschen, können die wirksamen Mengen auf Basis der Körperoberfläche verabreicht werden. Die Wechselbeziehung der Dosen variiert bei Tieren verschiedener Größen und Spezies, für Menschen (basierend auf mg/m² Körperoberfläche) wird sie von E.J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4), 219 (1966), beschrieben. Die Körperoberfläche kann näherungsweise aus der Größe und dem Gewicht eines Individuums ermittelt werden (siehe z.B. Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537-538 (1970)). Eine geeignete Dosierungsbandbreite reicht von 1 bis 1000 mg Äquivalente einer Verbindung der Erfindung pro m² Körperoberfläche, z.B. von 50 bis 500 mg/m².
Bei allen Verabreichungswegen kann die genaue Verabreichungszeit der Dosen variiert werden, um optimale Resultate zu erreichen. Im Allgemeinen ist bei Verwendung von Intralipid 20 als Träger für das CPT-Derivat die tatsächliche Dosis des CPT-Derivats, die den Patienten erreicht, geringer. Dies wird durch einen Verlust des CPT-Derivats an den Wänden der Spritzen, Nadeln und Herstellungsgefäßen verursacht, der bei der Intralipid-20-Suspension weit verbreitet ist. Wird ein Träger, wie z.B. Baumwollsaatöl, verwendet, so ist der oben beschriebene Verlust nicht so deutlich bemerkbar, da das CPT-Derivat nicht so stark an der Oberfläche der Spritzen etc. anhaftet.
Ein weiteres wichtiges Merkmal des Verfahrens, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, betrifft die relativ geringe erkennbare Gesamttoxizität der gemäß der hierin enthaltenen Lehren verabreichten CPT-Derivate. Die Gesamttoxizität kann unter Anwendung verschiedener Kriterien bewertet werden. Der Verlust an Körpergewicht von über 10 % des anfänglich festgehaltenen Körpergewichts eines Patienten etwa (d.h. vor der Behandlung) kann als Anzeichen für Toxizität betrachtet werden. Zusätzlich dazu können ein allgemeiner Verlust der Mobilität und der Aktivität sowie Anzeichen von Diarrhöe oder Cystitis bei einem Patienten ebenso als Beweise für die Toxizität interpretiert werden.
Verfahren der Erfindung
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung durch Umsetzen von Camptothecin (CPT) oder eines CPT-Analogons mit einer Verbindung der Formel R-C(O)X, worin R R₁-O-(CH₂)_m ist; R₁ wie hierin definiert ist, m eine ganze Zahl von 1-10 ist und X z.B. Bromid, Chlorid, Hydroxy, Alkoxy mit 1-11 Kohlenstoffen (z.B. -O(CH₂)_mCH₃ ist, worin m eine ganze Zahl von 1-10 ist) oder R-C(O)O- ist (worin R wie zuvor definiert ist). X ist vorzugsweise OH oder Niederalkoxy, wie z.B. Ethoxy. Die als R₁-O-(CH₂)_m-C(O)X dargestellte Verbindung kann als „Oxyalkansäure" oder als „Oxyalkansäure-Derivat" beschrieben werden. Ein Weg, ein solches Oxyalkansäure-Derivat zu erhalten, erfolgt durch Umsetzen eines geeigneten Alkohols (ROH) mit einer ω-halogenierten Alkansäure oder durch Umsetzen eines Arylalkohols (z.B. eines Phenols oder substituierten Phenols) mit einem ω-halogenierten Alkanoat und anschließendes Hydrolysieren. Beispiele für solche Alkansäuren umfassen 2-Bromessigsäure, 3-Brompropionsäure, 4-Brombuttersäure, 5-Brompentansäure, die entsprechenden Alkylester (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl und dergleichen, vorzugsweise Ethyl), die entsprechenden Säurehalogenide (insbesondere Chlorid) und dergleichen. Der Ethylester von 2-Bromessigsäure wird bevorzugt. In einigen Fällen kann es auch nützlich sein, ein Säurehalogenid aus der entsprechenden Oxyalkansäure herzustellen. Die Säurehalogenide werden durch Umsetzen der entsprechenden Oxyalkansäuren mit halogenierten Mitteln (wie z.B. SOCl₂, PCl₃, POCl₃, PCl₅, PBr₃ usw.) erhalten. Das Säurechlorid wird bevorzugt. Ist die Oxyalkansäure oder deren Derivat einmal hergestellt, so wird sie/es mit CPT oder einem CPT-Analogon umgesetzt, um den (S)-20-Ester von CPT, d.h. die Verbindungen dieser Erfindung, herzustellen. Diese Reaktionsabfolge kann wie folgt allgemein dargestellt werden:
In Schritt 1 variieren die Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Reaktanten. Im Allgemeinen können für die Reaktion nützliche Lösungsmittel wässrig oder nicht wässrig sein. Ein Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser, ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, oder Gemische davon. Beispiele für geeignete mischbare Lösungsmittel umfassen Aceton und Dimethylformamid (DMF). Ist das Lösungsmittel wässrig, so ist der pH der Reaktion basisch, z.B. im Bereich von 10 bis 14, vorzugsweise etwa 12 bis 14. Die Reaktionstemperatur variert mit den Reaktanten und den Lösungsmitteln und reicht von etwa 20 °C bis etwa 180 °C, vorzugsweise liegt sie von etwa 40 °C bis etwa 80 °C. Die Zeit, die für die vollständige Reaktion benötigt wird, liegt im Allgemeinen bei nicht mehr als etwa 10 Stunden, vorzugsweise bei etwa 2 bis 4 Stunden.
In Schritt 2 wird die Verbindung der Formel (C) durch eine Hydrolyse-Reaktion, die normalerweise in zwei Stufen erfolgt, in eine Verbindung von Formel (D) übergeführt. Die Reaktionsbedingungen für diese Stufe variieren mit der umzusetzenden Verbindung. Im Allgemeinen können Lösungsmittel, die für die Umsetzung nützlich sind, wässrig oder nicht wässrig sein, ein Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser, entweder alleine oder zusammen mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel. Ein Beispiel für ein besonders nützliches Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Wasser und DMF oder Wasser und Dioxan. Der pH in der ersten Reaktionsstufe ist basisch, z.B. im Bereich von 10 bis 14, vorzugsweise von etwa 12 bis 14. Eine geeignete anorganische Base, wie z.B. ein Erdalkalimetallhydroxid wie etwa Natriumhydroxid, ist nützlich. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa 0 °C bis etwa 60 °C, vorzugsweise von etwa 20 °C bis etwa 25 °C. Die zur vollständigen Reaktion benötigte Zeit liegt im Allgemeinen bei nicht mehr als 10 Stunden, vorzugsweise bei nicht mehr als etwa 4 Stunden. Das Gemisch wird anschließend auf einen pH von weniger als 4, z.B. 3, mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, angesäuert und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, gemäß chemischer Standard-Syntheseverfahren extrahiert.
In Schritt 2' wird die Verbindung der Formel C (d.h. die Oxyalkansäure) durch eine Reaktion mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. SOCl₂, PCl₃, POCl₃, PCl₅, PBr₃ und dergleichen, unter geeigneten Bedingungen in das entsprechende Säurehalogenid übergeführt.
In Schritt 3 des Verfahrens wird eine Verbindung der Formel (D) mit CPT oder einem CPT-Analogon in etwa äquimolaren Mengen unter Bedingungen umgesetzt, die für die Bildung der Verbindungen dieser Erfindung, wie z.B. das 20-(S)-Stereoisomer, geeignet sind. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Carbodiimid-Verbindung, wie etwa Diisopropylcarbodiimid, jedoch vorzugsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI), und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise eines nichtwässrigen apolaren Lösungsmittels. Beispiele für in dieser Stufe nützliche Lösungsmittel umfassen halogenierte Alkane, z.B. Dichlormethan oder Trichlormethan, und DMF. Dichlormethan ist besonders nützlich. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa 20 °C bis etwa 40 °C, vorzugsweise von etwa 20 °C bis etwa 25 °C. Die für vollständige Umsetzung notwendige Zeit liegt im Allgemeinen bei nicht mehr als 20 Stunden, vorzugsweise bei etwa 10 Stunden. Es ist anzumerken, dass eine Verbindung der Formel (I), worin einer von R₂ bis R₆ R₁-O(CH₂)_m-C(O)O- ist und R R₁-O(CH₂)_m ist, durch eine Reaktion eines CPT-Analogons, worin einer von R₂ bis R₆ (speziell R₄) Hydroxy ist, erhalten wird. In diesem Fall wird die Verbindung (z.B. 10-Hydroxy-CPT) mit 2 Molmengen der Oxyalkansäure umgesetzt, um das disubstituierte CPT-Derivat zu erhalten.
In Stufe 1 umfassen geeignete durch Formel (A) dargestellte Alkohole die folgenden:
Butanol;
Menthol;
4-Nitrophenol;
Sesamol;
2-Brom-4-chlorphenol;
2,6-Dichlor-4-fluorphenol;
4-Nitro-2-trifluormethylphenol;
4-Cyano-3,5-dibromphenol;
6-Iod-2-picolin-5-ol;
4-(4'-Acetylpiperazin)phenol;
4-Brom-3-chlorphenol;
5-Brom-2,3-difluorphenol;
4-Trifluormethoxyphenol;
2-Brom-4-fluorphenol;
4-Acetyl-2-fluorphenol;
2-Fluor-5-trifluormethylphenol;
4-Hydroxychinolin;
4-Trifluormethylphenol;
4-Cyanophenol;
4-Cyanophenol;
4-Cyano-3,5-diiodphenol;
4-Cyano-3-fluorphenol;
4-Cyano-3-fluorphenol;
2-Benzothialzolol; und dergleichen.
Für den Fachmann ergeben sich aus der vorliegenden Beschreibung weitere repräsentative Alkohole.
In Stufe 2 umfassen geeignete Ester, die durch Formel (C) dargestellt werden, die folgenden:
Ethyl-4-nitrophenoxyacetat;
Ethyl-3,4-methylendioxyphenoxyacetat;
Ethyl-2-brom-4-chlorphenoxyacetat;
Ethyl-2,6-dichlor-4-fluorphenoxyacetat;
Ethyl-4-nitro-2-trifluormethylphenoxyacetat;
Ethyl-4-cyano-3,5-dibromphenoxyacetat;
Ethyl-6-iod-2-methylpyridin-5-oxyacetat;
Ethyl-4-(4'-acetylpiperazin)phenoxyacetat;
Ethyl-4-brom-3-chlorphenoxyacetat;
Ethyl-5-brom-2,3-difluorphenoxyacetat;
Ethyl-4-trifluormethoxyphenoxyacetat;
Ethyl-2-brom-4-fluorphenoxyacetat;
Ethyl-4-acetyl-2-fluorphenoxyacetat;
Ethyl-2-fluor-5-trifluormethylphenoxyacetat;
Ethylchinolin-4-oxyacetat;
Ethyl-4-trifluormethylphenoxyacetat;
Ethyl-4-cyanophenoxyacetat;
Ethyl-4-cyano-3,5-düodphenoxyacetat;
Ethyl-4-cyano-3-fluorphenoxyacetat;
Benzothiazol-2-oxyacetat; und dergleichen.
Für den Fachmann ergeben sich aus der vorliegenden Beschreibung weitere repräsentative Ester.
In Stufe 3 ist ein geeignetes CPT-Analogon eine Verbindung, die an Position 7, 9, 10, 11 oder 12 substituiertes CPT ist, wie in diesem Dokument beschrieben. Das CPT-Analogon kann mit Substituenten substituiert sein, die nach dem Stand der Technik bekannt sind oder die von einem Fachmann nach der hierin enthaltenen Offenbarung hergestellt werden können. Repräsentative Artikel, die eine Herstellung solcher Analoga lehren oder aber darüber Auskunft geben, wo solche Analoga zu beziehen sind, sind in folgenden Zeitschriften zu finden:

1. J. Med. Chem. 41, 31-37 (1998)
2. J. Med. Chem. 43, 3970-3980 (2000)
3. J. Med. Chem. 36, 2689-2700 (1993)
4. J. Med. Chem. 34, 98-107 (1991)
5. J. Med. Chem. 43, 3963-3969 (2000)
6. Chem. Pharm. Bull. 39 (10), 2574-2580 (1991)
7. Chem. Pharm. Bull. 39 (6), 1446-1454 (1991)
8. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2862-2868 (Dez. 1999)
9. European Journal of Cancer, Band 34, Nr. 10, 1500-1503 (1998)
10. Cancer Research 55, 753-760 (15. Februar 1995)
11. Anti-Cancer Drug Design 13, 145-157 (1998)
12. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, 415-418 (1998)

Geeignete CPT-Analoga umfassen die Folgenden, wobei sich die Zahl in Klammern nach dem Namen auf die oben aufgelisteten Zeitschriftenartikel bezieht:
Camptothecin (CPT);
(20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy)-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
(20S)-9-Nitro-CPT (1);
(20S)-7-Chlor-n-propyldimethylsilyl-CPT (2);
(20S)-10-Hydroxy-7-chlor-n-propyldimeihylsilyl-CPT (2);
(20S)-10-Acetoxy-7-chlor-n-propyldimethylsilyl-CPT (2);
(20S)-7-t-Butyldimethylsilyl-CPT (2);
(20S)-10-Hydroxy-7-t-butyldimethylsilyl-CPT (2);
(20S)-10-Acetoxy-7-t-butyldimethylsilyl-CPT (2);
(20S)-9-Hydroxy-CPT (3);
(20S)-9-Amino-CPT (3);
(20S)-10-Amino-CPT (3);
(20S)-9-Amino-10-hydroxy-CPT (3);
(20S)-9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT (3);
(20S)-9-Methylamino-CPT;
(20S)-9-Methyl-CPT (3);
(20S)-9-Dimethylaminomethyl-CPT;
(20S)-9-Chlor-CPT (3);
(20S)-9-Fluor-CPT (3);
(20S)-9-Piperidino-CPT;
(20S)-9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (3) (auch bekannt als Topotecan);
(20S)-9-Morpholinomethyl-CPT (4);
(20S)-10-Hydroxy-CPT (3);
(20S)-9,10-Dichlor-CPT (3);
(20S)-10-Brom-CPT (3);
(20S)-10-Chlor-CPT (3);
(20S)-10-Methyl-CPT (3);
(20S)-10-Fluor-CPT (3);
(20S)-10-Nitro-CPT (3);
(20S)-10,11-Methylendioxy-CPT (3);
(20S)-10-Formyl-CPT (3);
(20S)-10-Nonylcarbonyloxy-CPT (12);
(20S)-10-Undecylcarbonyloxy-CPT (12);
(20S)-10-Pentadecylcarbonyloxy-CPT (12);
(20S)-10-Heptadecylcarbonyloxy-CPT (12);
(20S)-10-Nonadecylcarbonyloxy-CPT (12);
(20S)-9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT (3);
(20S)-9-(4-Methylpiperazinylmethyl)-10-hydroxy-(CPT) (4);
(20S)-9-[4-(1-Piperidino)-1-piperidinomethyl]-10-hydroxy-CPT (4);
(20S)-9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
(20S)-9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT (3);
(20S)-9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
(20S)-9-Acetoxy-10,11-methylendioxy-CPT;
(20S)-9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
(20S)-9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
(20S)-9-Ethoxymethyl-10-hydroxy-CPT (4);
(20S)-9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
(20S)-9-n-Propylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
(20S)-9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
(20S)-9-Cyclohexylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
(20S)-9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
(20S)-9-(Trimethylammonio)methyl-10-hydroxy-CPT-methansulfonat (4);
(20S)-9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
(20S)-9-Cyanomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
(20S)-CPT-7-aldehyd (5);
(20S)-10-Methoxy-CPT-7-aldehyd (5);
(20S)-7-Acetoxymethyl-CPT (5);
(20S)-7-Acetoxymethyl-10-methyl-CPT (5);
(20S)-7-Cyano-10-methoxy-CPT (5);
(20S)-7-Cyano-CPT (5);
(20S)-7-Formylethenyl-CPT (5);
(20S)-7-Ethoxycarbonylethenyl-CPT (5);
(20S)-7-Cyanoethenyl-CPT (5);
(20S)-7-(2,2-Dicyanoethenyl)-CPT (5);
(20S)-7-(2-Cyano-2-ethoxycarbonyl)ethenyl-CPT (5);
(20S)-7-Ethoxycarbonylethyl-CPT (5);
(20S)-7-Ethyl-CPT (6);
(20S)-7-n-Propyl-CPT (6);
(20S)-7-Acetoxymethyl-CPT (6);
(20S)-7-n-Propylcarbonyloxymethyl-CPT (6);
(20S)-7-Ethoxycarbonyl-CPT (6);
(20S)-7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
(20S)-7-Ethyl-10-Acetyloxy-CPT;
(20S)-7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
(20S)-7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
(20S)-7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT; und
(20S)-7-Ethyl-10-carbamoyloxy-Derivate von CPT, wie z.B.
(20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)piperidino]carbonyloxy-CPT (7);
(20S)-7-Ethyl-10-(1-piperazin)carbonyloxy-CPT (7);
(20S)-7-Ethyl-10-(4-isopropylaminocarbonylmethylpiperazin)carbonyloxy-CPT (7);
(20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-pyrrolidinyl)piperazin]carbonyloxy-CPT (7);
(20S)-7-Ethyl-10-[(4-(dimethylamino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (7);
(20S)-7-Ethyl-10-[4-(di-n-propylamino)-1-piperidinol]carbonyloxy-CPT (7);
(20S)-7-Ethyl-10-[(4-(di-n-butylamino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (7);
(20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-pyrrolidino)-1-piperidino)]carbonyloxy-CPT (7);
(20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (7);
(20S)-7-Ethyl-10-[N-methyl-N-2-(dimethylamino)ethylamino]carbonyloxy-CPT (7) und dergleichen.
Dem Fachmann ist klar, dass andere, ähnliche Verbindungen gemäß der in den obigen Artikeln dargelegten Lehre und durch Modifizieren derselben mit geeigneten, nach dem Stand der Technik bekannten Schritten hergestellt werden können.
In Stufe 3 umfassen geeignete Oxyalkansäuren der Formel (D) die folgenden: Phenoxyessigsäure;
4-Fluorphenoxyessigsäure;
4-Bromphenoxyessigsäure;
4-Iodphenoxyessigsäure;
4-Chlorphenoxyessigsäure;
2,3-Dichlorphenoxyessigsäure;
4-Methoxyphenoxyessigsäure;
2-Nitrophenoxyessigsäure;
4-Nitro-3-trifluormethylphenoxyessigsäure;
4-Cyano-3-fluorphenoxyessigsäure;
4-Methylphenoxyessigsäure;
4-Chlor-2-methylphenoxyessigsäure;
3-Brommethylphenoxyessigsäure;
4-Benzyloxyphenoxyessigsäure;
4-Isopropylphenoxyessigsäure;
4-Formylphenoxyessigsäure;
2,3,4,5,6-Pentafluorphenoxyessigsäure;
4-Carboxyphenoxyessigsäure;
2,6-Dichlor-4-fluorphenoxyessigsäure;
3,4-Methylendioxyphenoxyessigsäure;
6-Iod-2-methylpyridin-5-oxyessigsäure;
Chinolin-4-oxyessigsäure;
(-)-Menthoxyessigsäure;
7-(Carboxymethoxy)-3-chlor-4-methylcumarin;
7-(Carboxymethoxy)-4-methylcumarin;
2-Naphthoxyessigsäure;
Benzothiazol-2-oxyessigsäure;
Ethyloxyessigsäure;
Butyloxyessigsäure;
Cyclohexyloxyessigsäure;
Phenoxypropionsäure;
Phenoxybuttersäure;
4-Acetyl-2-fluorphenoxyessigsäure;
4-(4'-Acetylpiperazino)phenoxyessigsäure;
2-Brom-4-chlorphenoxyessigsäure;
2-Brom-4-fluorphenoxyessigsäure;
2-Brom-4-fluorphenoxyvaleriansäure;
4-Brom-3-chlorphenoxyessigsäure;
2-Chlorphenoxyessigsäure;
3-Chlorphenoxyessigsäure;
4-Chlor-3,5-dimethylphenoxyessigsäure;
4-Chlor-2-methylphenoxybuttersäure;
4-Cyanophenoxyessigsäure;
4-Cyano-2,6-dibromphenoxyessigsäure;
4-Cyano-2,6-diiodphenoxyessigsäure;
3,5-Ditrifluormethylphenoxyessigsäure;
2,3-Difluor-5-bromphenoxyessigsäure;
2,4-Dichlorphenoxyessigsäure;
2,4-Dichlorphenoxybuttersäure;
2,4-Dimethylphenoxyessigsäure;
4-Ethylphenoxyessigsäure;
2-i-Propyl-5-methylphenoxyessigsäure;
2-Fluor-5-trifluormethylphenoxyessigsäure;
3-Methoxyphenoxyessigsäure;
4-Methoxyphenoxyessigsäure;
4-Nitrophenoxyessigsäure;
4-Trifluormethoxyphenoxyessigsäure;
4-Trifluormethylphenoxyessigsäure; und dergleichen.
Dem Fachmann ist klar, dass andere, ähnliche Oxyalkansäuren aus im Handel erhältlichen Quellen erhältlich sind oder mittels nach dem Stand der Technik bekannter Verfahren hergestellt werden können, die in Stufe 3 anzuwenden sind, um Verbindungen dieser Erfindung herzustellen. Durch Umsetzung einer in der Liste der CPT-Analoga angeführten Verbindung mit einer in der Liste der Verbindungen der Formel (D) angeführten Verbindung gemäß den Richtlinien für die Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der Erfindung erhalten. Diese Verbindungen weisen die gewünschten Eigenschaften in mehr oder weniger starkem Maße auf. Bezüglich der bevorzugen Untergruppen der Verbindungen innerhalb der Familie wird hierin eine Hilfestellung gegeben.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele werden angeführt, um repräsentative Verbindungen, die als Teil dieser Erfindung inkludiert sind, bereitzustellen. Die Beispiele geben auch Beschreibungen von In-vitro- und In-vivo-Tests an, um die Bewertung des Nutzens der Verbindungen zu unterstützen. Die Camptothecinester in den Beispielen 1-28 wurden aus der entsprechenden Oxyessigsäure und Camptothecin hergestellt. In all den Beispielen werden je nach Angemessenheit chemische Formeln zur Benennung von Verbindungen verwendet (z.B. bedeutetet NaHCO₃ Natriumbicarbonat).
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Fluorphenoxyessigsäure.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Fluorphenoxyessigsäure (000417)
Ein Gemisch aus Camptothecin (30 mg, 0,086 mmol), 4-Fluorphenoxyessigsäure (30 mg, 0,18 mmol), EDCI (60 mg, 0,31 mmol), DMAP (5 mg, 0,047 mmol) und Dichlormethan (5 ml) wurde 20 Stunden (h) lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 33 mg Camptothecin-20-O-4-fluorphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 76,7 %, Fp.: 227-229 °C (Zersetzung).
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,25 (d, 1 H, Ar-H), 7,96 (d, 1 H, Ar-H), 7,86 (t, 1 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,19 (s, 1 H, Ar-H), 6,97 (s, 2 H, Ar-H), 6,88 (m, 2 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H, H17), 5,40 (d, 1 H, H17), 5,29 (s, 2 H, H5), 4,80 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,97 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 2
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Bromphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Bromphenoxyessigsäure (000315)
Ein Gemisch aus Camptothecin (30 mg, 0,086 mmol), Bromphenoxyessigsäure (41 mg, mmol), EDCI (60 mg, 0,31 mmol), DMAP (5 mg, 0,047 mmol) und Dichlormethan (5 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff aus Ethylacetat umkristallisiert, um 42 mg Camptothecin-20-O-4-bromphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 87,1 %, Fp.: 232-234 °C (Zersetzung).
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,67 (s, 1 H, Ar-H), 8,26 (d, 1 H, Ar-H), 8,10 (d, 1 H, Ar-H), 7,90 (t, 1 H, Ar-H), 7,73 (t, 1 H, Ar-H), 7,43 (d, 2 H, Ar-H), 7,23 (s, 1 H, Ar-H), 6,97 (d, 2 H, Ar-H), 5,53 (d, 1 H, H17), 5,45 (d, 1 H, H17), 5,31 (s, 2 H, H5), 5,15, 5,00 (dd, 2 H, OCH₂CO), 2,08 (d, 2 H, CH₂), 1,02 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 3
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Iodphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Iodphenoxyessigsäure (000413)
Das Gemisch aus Camptothecin (30 mg, 0,086 mmol), 4-Iodphenoxyessigsäure (36 mg, 0,18 mmol), EDCI (60 mg, 0,31 mmol), DMAP (5 mg, 0,047 mmol) und Dichlormethan (5 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 46 mg Camptothecin-20-O-4-fluorphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 88,0 %, Fp.: 228-230 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,29 (d, 1 H, Ar-H), 7,98 (d, 1 H, Ar-H), 7,88 (t, 1 H, Ar-H), 7,70 (t, 1 H, Ar-H), 7,56 (s, 2 H, Ar-H), 7,22 (s, 1 H, Ar-H), 6,71 (m, 2 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H, H17), 5,40 (d, 1 H, H17), 5,29 (s, 2 H, H5), 4,82 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,97 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 4
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Chlorphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Chlorphenoxyessigsäure (000517)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 4-Chlorphenoxyessigsäure (12 mg, 0,064 mmol), EDCI (30 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 12 mg Camptothecin-20-O-4-chlorphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 80,0 %, Fp.: 199-202 °C (Zersetzung).
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,25 (d, 1 H, Ar-H), 7,96 (d, 1 H, Ar-H), 7,86 (t, 1 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,19 (m, 3 H, Ar-H), 6,85 (d, 2 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H, H17), 5,40 (d, 1 H, H17), 5,29 (s, 2 H, H5), 4,81 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,97 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 5
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure (000412)
Das Gemisch aus Camptothecin (30 mg, 0,086 mmol), 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure (42 mg, 0,18 mmol), EDCI (60 mg, 0,31 mmol), DMAP (5 mg, 0,047 mmol) und Dichlormethan (5 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 41 mg Camptothecin-20-O-2,3-dichlorfluorphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 86,5 %, Fp.: 238-239 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,25 (d, 1 H, Ar-H), 7,96 (d, 1 H, Ar-H), 7,86 (t, 1 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,21 (s, 1 H, Ar-H), 7,14 (s, 1 H, Ar-H), 7,10 (s, 1 H, Ar-H), 6,85 (s, 1 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H, H17), 5,41 (d, 1 H, H17), 5,29 (s, 2 H, H5), 4,93 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,98 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 6
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Methoxyphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Methoxyphenoxyessigsäure (000314)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 4-Methoxyphenoxyessigsäure (11 mg, 0,060 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 13 mg Camptothecin-20-O-4-methoxyphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 88,4 %, Fp.: 242-245 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,40 (s, 1 H, Ar-H), 8,26 (d, 1 H, Ar-H), 7,95 (d, 1 H, Ar-H), 7,85 (t, 1 H, Ar-H), 7,68 (t, 1 H, Ar-H), 7,22 (s, 1 H, Ar-H), 6,86 (t, 2 H, Ar-H), 6,78 (d, 2 H, Ar-H), 5,67 (d, 1 H, H17), 5,43 (d, 1 H, H17), 5,29 (s, 2 H, H5), 4,78 (q, 2 H, OCH₂CO), 3,61 (s, 3 H, OCH₃), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,97 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 7
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 2-Nitrophenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 2-Nitrophenoxyessigsäure (000411)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 2-Nitrophenoxyessigsäure (8,2 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 8,0 mg Camptothecin-20-O-4-methoxyphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 52,3 %, Fp.: 232-234 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,26 (d, 1 H, Ar-H), 7,95 (d, 2 H, Ar-H), 7,85 (m, 2 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,55 (t, 1 H, Ar-H), 7,20 (s, 1 H, Ar-H), 7,08 (m, 2 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H, H17), 5,41 (d, 1 H, H17), 5,29 (s, 2 H, H5), 4,99 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,98 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 8
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Methylphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Methylphenoxyessigsäure (000518)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 4-Methylphenoxyessigsäure (10 mg, 0,63 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 12,5 mg Camptothecin-20-O-4-methylphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 88,0 %, Fp.: 229-233 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,42 (s, 1 H, Ar-H), 8,28 (d, 1 H, Ar-H), 8,20 (d, 2 H, Ar-H), 7,96 (t, 1 H, Ar-H), 7,72 (t, 1 H, Ar-H), 7,19 (s, 1 H, Ar-H), 7,02 (d, 2 H, Ar-H), 5,71 (d, 1 H, H17), 5,42 (d, 1 H, H17), 5,30 (q, 2 H, H5), 4,99 (q, 2 H, OCH₂CO), 3,61 (s, 3 H, OCH₃), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,97 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 9
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Chlor-2-methylphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Chlor-2-methylphenoxyessigsäure (000127)
Das Gemisch aus Camptothecin (30 mg, 0,086 mmol), 4-Chlor-2-methylphenoxyessigsäure (30 mg, 0,15 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol), DMAP (5 mg, 0,05 mmol) und Dichlormethan (4 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 32 mg Camptothecin-20-O-4-Chlor-2-methylphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 70,2 %, Fp.: 210-212 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,28 (d, 1 H, Ar-H), 7,96 (d, 2 H, Ar-H), 7,86 (t, 1 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,20 (s, 1 H, Ar-H), 7,12 (d, 2 H, Ar-H), 7,08 (s, 1 H, Ar-H), 6,70 (d, 1 H, Ar-H), 5,71 (d, 1 H, H17), 5,42 (d, 1 H, H17), 5,29 (q, 2 H, H5), 4,85 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,23 (s, 3 H, Ar-CH₃), 2,20 (d, 2 H, CH₂), 0,98 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 10
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 7-(Carboxymethoxy)-3-chlor-4-methylcumarin beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 7-(Carboxymethoxy)-3-chlor-4-methylcumarin (000129)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 7-(Carboxymethoxy)-3-chlor-4-methylcumarin (11 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 12 mg Camptothecin-20-O-ester von 7-(Carboxymethoxy)-3-chlor-4-methylcumarin zu ergeben, Ausbeute: 69,8 %, Fp.: 147-150 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,42 (s, 1 H, Ar-H), 8,18 (d, 1 H, Ar-H), 7,97 (d, 1 H, Ar-H), 7,86 (t, 1 H, Ar-H), 7,68 (t, 1 H, Ar-H), 7,48 (d, 1 H, Ar-H), 7,15 (s, 1 H, Ar-H), 6,86 (t, 1 H, Ar-H), 6,75 (s, 1 H, Ar-H), 5,69 (d, 1 H, H17), 5,43 (d, 1 H, H17), 5,42 (s, 2 H, H5), 4,90 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,31 (s, 3 H, Ar-CH₃), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,97 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 11
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 2-Naphthoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 2-Naphthoxyessigsäure (000224)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 2-Naphthoxyessigsäure (8,5 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 12,5 mg Camptothecin-20-O-2-naphthoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 81,7 %, Fp.: 250-253 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,40 (s, 1 H, Ar-H), 8,20 (d, 1 H, Ar-H), 7,97 (d, 1 H, Ar-H), 7,86 (t, 1 H, Ar-H), 7,70 (m, 3 H, Ar-H), 7,20 (m, 6 H, Ar-H), 5,69 (d, 1 H, H17), 5,44 (d, 1 H, H17), 5,25 (d, 2 H, H5), 4,96 (s, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (dm, 2 H, CH₂), 0,98 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 12
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 3-Brommethylphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 3-Brommethylphenoxyessigsäure (000501)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-Brommethylphenoxyessigsäure (15 mg, 0,63 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 12 mg Camptothecin-20-O-3-brommethylphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 72,7 %, Fp.: 226-228 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,24 (d, 1 H, Ar-H), 7,95 (d, 2 H, Ar-H), 7,86 (t, 1 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,40 (d, 1 H, Ar-H), 7,22 (s, 1 H, Ar-H), 6,81 (s, 1 H, Ar-H), 6,64 (d, 1 H, Ar-H), 5,67 (d, 1 H, H17), 5,43 (d, 1 H, H17), 5,29 (s, 2 H, H5), 4,80 (d, 2 H, OCH₂CO), 3,72 (s, 3 H, Ar-CH₂Br), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,97 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 13
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Benzyloxyphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Benzyloxyphenoxyessigsäure (000425)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 4-Benzyloxyphenoxyessigsäure (16 mg, 0,063 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 12 mg Camptothecin-20-O-4-benzyloxyphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 71,0 %, Fp.: 218-220 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,39 (s, 1 H, Ar-H), 8,27 (d, 1 H, Ar-H), 7,94 (d, 2 H, Ar-H), 7,81 (t, 1 H, Ar-H), 7,66 (t, 1 H, Ar-H), 7,32 (m, 6 H, Ar-H), 6,87 (s, 4 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H, H17), 5,43 (d, 1 H, H17), 5,29 (q, 2 H, H5), 4,84 (q, 2 H, OCH₂CO), 4,97 (q, 2 H, OCH₂Ar), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,98 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyana-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimeihylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 14
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Isopropylphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-isopropylphenoxyessigsäure (000418)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 4-Isopropylphenoxyessigsäure (8 mg, 0,42 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 12 mg Camptothecin-20-O-4-isopropylphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 80,0 %, Fp.: 208-210 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,42 (s, 1 H, Ar-H), 8,23 (d, 1 H, Ar-H), 7,98 (d, 1 H, Ar-H), 7,85 (t, 1 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,10 (s, 2 H, Ar-H), 6,84 (d, 2 H, Ar-H), 5,63 (d, 1 H, H17), 5,63 (d, 1 H, H17), 5,25 (q, 2 H, H5), 4,84 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,72 (m, 1 H, CHMe₂), 2,21 (dm, 2 H, CH₂), 1,00 (m, 9 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 15
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Formylphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Formylphenoxyessigsäure (000313)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 4-Formylphenoxyessigsäure (7,6 mg, 0,42 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 9,6 mg Camptothecin-20-O-4-formylphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 65,8 %, Fp.: 205-207 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (Aceton-d₆, 600 MHz): δ 9,78 (s, 1 H, CHO), 8,70 (s, 1 H, Ar-H), 8,28 (d, 1 H, Ar-H), 8,14 (d, 1 H, Ar-H), 7,93 (t, 1 H, Ar-H), 7,89 (d, 2 H, Ar-H), 7,75 (t, 1 H, Ar-H), 7,20 (d, 2 H, Ar-H), 5,58 (d, 1 H, H17), 5,47 (d, 1 H, H17), 5,33 (s, 2 H, H5), 5,16 (d, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (m, 2 H, CH₂), 1,00 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10'-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 16
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 2,3,4,5,6-Pentafluorphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 2,3,4,5,6-Pentafluorphenoxyessigsäure (000410)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 2,3,4,5,6-Pentafluorphenoxyessigsäure (10 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 5 mg Camptothecin-20-O-2,3,4,5,6-pentafluorphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 30,5 %, Fp.: 210-213 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,23 (d, 1 H, Ar-H), 7,97 (d, 2 H, Ar-H), 7,85 (t, 1 H, Ar-H), 7,68 (t, 1 H, Ar-H), 7,17 (d, 1 H, Ar-H), 5,65 (d, 1 H, H17), 5,40 (d, 1 H, H17), 5,30 (s, 2 H, H5), 4,99 (s, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (d, 2 H, CH₂), 0,98 (s, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 17
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Carboxyphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Carboxyphenoxyessigsäure (000725)
Das Gemisch aus Camptothecin (30 mg, 0,086 mmol), 4-Carboxyphenoxyessigsäure (40 mg, 0,20 mmol), EDCI (65 mg, 0,34 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol), Dichlormethan (2 ml) und DMF (2 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 7:3), um 27 mg Camptothecin-20-O-4-carboxyphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 59,6 %, Fp.: 243-245 °C (Zersetzung).
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,29 (d, 1 H, Ar-H), 8,03 (d, 2 H, Ar-H), 7,96 (d, 1 H, Ar-H), 7,86 (s, 1 H, Ar-H), 7,68 (s, 1 H, Ar-H), 7,23 (s, 1 H, Ar-H), 6,98 (d, 2 H, Ar-H), 5,69 (d, 1 H, H17), 5,41 (d, 1 H, H17), 5,31 (q, 2 H, H5), 4,92 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,23 (d, 2 H, CH₂), 0,98 (s, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 18
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von Ethyloxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von Ethyloxyessigsäure (000627)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), Ethyloxyessigsäure (10 mg, 0,10 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 10,5 mg Camptothecin-20-O-ethyloxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 84,7 %, Fp.: 238-240 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,40 (s, 1 H, Ar-H), 8,22 (d, 1 H, Ar-H), 7,95 (d, 2 H, Ar-H), 7,84 (t, 1 H, Ar-H), 7,68 (t, 1 H, Ar-H), 7,22 (s, 1 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H, H17), 5,44 (d, 1 H, H17), 5,29 (q, 2 H, OCH₂), 4,29 (q, 2 H, OCH₂CO), 3,62 (m, 2 H, OCH₂), 2,25 (dm, 2 H, CH₂), 1,22 (t, 3 H, CH₃), 0,99 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 19
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von Butyloxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von Butyloxyessigsäure (000316)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), Butyloxyessigsäure (15,5 mg, 0,12 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 10 mg Camptothecin-20-O-butyloxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 75,8 %, Fp.: 202-204 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,40 (s, 1 H, Ar-H), 8,22 (d, 1 H, Ar-H), 7,95 (d, 2 H, Ar-H), 7,84 (t, 1 H, Ar-H), 7,68 (t, 1 H, Ar-H), 7,22 (s, 1 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H), 5,44 (d, 1 H), 5,29 (q, 2 H, OCH₂), 4,28 (q, 2 H, OCH₂CO), 3,53 (m, 2 H, OCH₂), 2,25 (dm, 2 H, CH₂), 1,57 (m, 2 H, CH₂), 1,36 (m, 2 H, CH₂), 0,98 (t, 3 H, CH₃), 0,88 (t, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 20
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von (-)-Menthoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von (-)-Menthoxyessigsäure (0002031)
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), (-)-Menthoxyessigsäure (10,3 mg, 0,048 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 10,7 mg Camptothecin-20-O-(-)-menthoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 68,6 %, Fp.: 193-196 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,40 (s, 1 H, Ar-H), 8,21 (d, 1 H, Ar-H), 7,95 (d, 2 H, Ar-H), 7,84 (t, 1 H, Ar-H), 7,67 (t, 1 H, Ar-H), 7,22 (s, 1 H, Ar-H), 5,70 (d, 1 H, H17), 5,44 (d, 1 H, H17), 5,29 (q, 2 H, H5), 4,33 (q, 2 H, OCH₂CO), 3,20 (m, 1 H, OCH), 2,40-2,00 (m, 4 H), 2,00-0,60 (m, 19 H).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 21
Die Camptothecin-Ester in den Beispielen 21-28 wurden zuerst durch Herstellung von Oxyessigsäure und anschließendes Durchführen einer Veresterungsreaktion hergestellt.
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxyessigsäure (000602)
Synthese von 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxyessigsäure
Das Gemisch aus 2,6-Dichlor-4-fluorphenol (362 mg, 2,0 mmol), Kaliumcarbonat (910 mg, 6,6 mmol), Ethylbromacetat (500 mg, 3,0 mmol) und Aceton (25 ml) wurde 12 Stunden lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das Kaliumcarbonat zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Zu diesem Rückstand wurden 10 ml Dioxan und 14 ml 5-%-Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 angesäuert und anschließend drei Mal mit Ethylacetat (je 15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, um 348 mg 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxyessigsäure als weiße Kristalle, Fp.: 155-158 °C, Ausbeute: 72,8 %, zu ergeben.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (Aceton-d₆, 600 MHz): δ 7,36 (m, 2 H, Ar-H), 4,67 (s, 2 H, OCH₂CO).
Synthese des Camptothecin-20-O-esters von 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxyessigsäure
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxyessigsäure (13 mg, 0,053 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 12,5 mg Camptothecin-20-O-2,6-Dichlor-4-fluorphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 76,7 %, Fp.: 201-204 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,24 (d, 1 H, Ar-H), 7,96 (d, 2 H, Ar-H), 7,85 (t, 1 H, Ar-H), 7,70 (t, 1 H, Ar-H), 7,31 (s, 1 H, Ar-H), 7,08 (d, 2 H, Ar-H), 5,71 (d, 1 H, H17), 5,45 (d, 1 H, H17), 5,31 (s, 2 H, H5), 4,82 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (dm, 2 H, CH₂), 1,02 (m, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 22
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 3,4-Methylendioxyphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 3,4-Methylendioxyphenoxyessigsäure (000419)
Synthese von 3,4-Methylendioxyphenoxyessigsäure
Das Gemisch aus Sesamol (270 mg, 2,0 mmol), Kaliumcarbonat (910 mg, 6,6 mmol), Ethylbromacetat (2,55 ml, 22,9 mmol) und Aceton (25 ml) wurde 21 Stunden lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das Kaliumcarbonat zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Zu diesem Rückstand wurden 20 ml Dioxan und 14 ml 5-%-Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 angesäuert und anschließend drei Mal mit Ethylacetat (je 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform und Aceton umkristallisiert, um 45 mg 3,4-Methylendioxyphenoxyessigsäure als weiße Kristalle, Fp.: 149-151 °C, zu ergeben.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (Aceton-d₆, 600 MHz): δ 6,74 (d, 1 H, Ar-H), 6,57 (d, 1 H, Ar-H), 6,40 (d, 1 H, Ar-H), 4,63 (s, 2 H, OCH₂CO).
Synthese des Camptothecin-20-O-esters von 3,4-Methylendioxyphenoxyessigsäure
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3,4-Methylendioxyphenoxyessigsäure (8 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 8 mg Camptothecin-20-O-3,4-methylendioxyphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 53,0 %, Fp.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CD₂Cl₂, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,20 (d, 1 H, Ar-H), 7,97 (d, 2 H, Ar-H), 7,84 (t, 1 H, Ar-H), 7,68 (t, 1 H, Ar-H), 7,17 (s, 1 H, Ar-H), 6,68 (d, 2 H, Ar-H), 6,53 (s, 1 H, Ar-H), 6,34 (q, 1 H, Ar-H), 5,83 (q, 2 H, OCH₂O), 5,63 (d, 1 H), 5,39 (d, 1 H), 5,26 (s, 2 H, OCH₂), 4,76 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,25 (dm, 2 H, CH₂), 0,99 (m, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 23
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 6-Iod-2-methylpyridin-5-oxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 6-Iod-2-methylpyridin-5-oxyessigsäure (000616)
Synthese von 6-Iod-2-methylpyridin-5-oxyessigsäiare
Das Gemisch aus 6-Iod-2-Picolin-5-ol (235 mg, 1,0 mmol), Kaliumcarbonat (455 mg, 3,3 mmol), Ethylbromacetat (255 mg, 1,49 mmol) und Aceton (15 ml) wurde 15 Stunden lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das Kaliumcarbonat zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Zu diesem Rückstand wurden 10 ml Dioxan und 14 ml 5-%-Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 3 angesäuert und anschließend drei Mal mit Ethylacetat (je 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol und Petrolether umkristallisiert, um 165 mg 6-Iod-2-methylpyridin-5-oxyessigsäure als weiße Kristalle, Fp.: 170-172 °C, zu ergeben.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (Aceton-d₆, 600 MHz): δ 7,14 (s, 2 H, Py-H), 4,83 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,39 (s, 3 H, CH₃).
Synthese des Camptothecin-20-O-esters von 6-Iod-2-methylpyridin-5-oxyessigsäure
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 6-Iod-2-methylpyridin-5-oxyessigsäure (18 mg, 0,063 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 14 mg Camptothecin-20-O-6-iod-2-methylpyridin-5-oxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 78,7 %, Fp.: 231-233 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CD₂Cl₂, 600 MHz): δ 8,41 (s, 1 H, Ar-H), 8,25 (d, 1 H, Ar-H), 7,96 (d, 2 H, Ar-H), 7,86 (t, 1 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,27 (s, 1 H, Ar-H), 7,02 (d, 1 H, Ar-H), 6,97 (d, 1 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H, H17), 5,42 (d, 1 H, H17), 5,30 (s, 2 H, H5), 4,92 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,43 (s, 3 H, CH₃), 2,25 (dm, 2 H, CH₂), 1,00 (s, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 24
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von Benzothiazol-2-oxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von Benzothiazol-2-oxyessigsäure (000727)
Synthese von Benzothiazol-2-oxyessigsäure
Das Gemisch aus 2-Benzothiazolol (320 mg, 2,1 mmol), Kaliumcarbonat (910 mg, 6,6 mmol), Ethylbromacetat (500 mg, 3,0 mmol) und Aceton (25 ml) wurde 15 Stunden lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das Kaliumcarbonat zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Zu diesem Rückstand wurden 10 ml Dioxan und 14 ml 5-%-Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit Salzsäure auf einen pH von 1 angesäuert und anschließend drei Mal mit Ethylacetat (je 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol und Petrolether umkristallisiert, um 290 mg Benzothiazol-2-oxyessigsäure als weiße Kristalle, Fp.: 168-170 °C, zu ergeben.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (Aceton-d₆, 600 MHz): δ 7,60 (s, 1 H, Ar-H), 7,36 (s, 1 H, Ar-H), 7,21 (s, 2 H, Ar-H), 4,77 (q, 2 H, OCH₂CO).
Synthese des Camptothecin-20-O-esters von Benzothiazol-2-oxyessigsäure
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), Benzothiazol-2-oxyessigsäure (18 mg, 0,063 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wur de mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 3 mg Camptothecin-20-O-benzothiazol-2-oxyacetat zu ergeben, Fp.: 186-189 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,39 (s, 1 H, Ar-H), 8,28 (d, 1 H, Ar-H), 7,93 (d, 2 H, Ar-H), 7,84 (t, 1 H, Ar-H), 7,68 (t, 1 H, Ar-H), 7,37 (d, 1 H, Ar-H), 7,31 (s, 1 H, Ar-H), 7,25 (s, 1 H, Ar-H), 7,11 (t, 1 H, Ar-H), 7,06 (d, 1 H, Ar-H), 5,63 (d, 1 H, H17), 5,39 (d, 1 H, H17), 5,26 (s, 2 H, H5), 4,90 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,27 (dm, 2 H, CH₂), 0,97 (s, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 25
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Cyano-3-fluorphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Cyano-3-fluorphenoxyessigsäure (001030)
Synthese von 4-Cyano-3-fluorphenoxyessigsäure
Das Gemisch aus 2-Fluor-4-hydroxybenzonitril (274 mg, 2,1 mmol), Kaliumcarbonat (910 mg, 6,6 mmol), Ethylbromacetat (500 mg, 3,0 mmol) und Aceton (25 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das Kaliumcarbonat zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Zu diesem Rückstand wurden 10 ml Dioxan und 14 ml 5-%-Natriumhydroxid lösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 1 angesäuert und anschließend drei Mal mit Ethylacetat (je 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol und Petrolether umkristallisiert, um 268 mg 4-Cyano-3-fluorphenoxyessigsäure als weiße Kristalle, Fp.: 150-152 °C, zu ergeben.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (Aceton-d₆, 600 MHz): δ 7,75 (m, 1 H, Ar-H), 7,00 (m, 2 H, Ar-H), 4,93 (s, 2 H, OCH₂CO).
Synthese des Camptothecin-20-O-esters von 4-Cyano-3-fluorphenoxyessigsäure
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 4-Cyano-3-fluorphenoxyessigsäure (12 mg, 0,062 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 14,9 mg Camptothecin-20-O-4-cyano-3-fluorphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 98,7 %, Fp.: 238-240 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,43 (s, 1 H, Ar-H), 8,23 (d, 1 H, Ar-H), 7,96 (d, 1 H, Ar-H), 7,87 (t, 1 H, Ar-H), 7,70 (t, 1 H, Ar-H), 7,54 (t, 1 H, Ar-H), 7,18 (s, 1 H, Ar-H), 6,80 (m, 2 H, Ar-H), 5,68 (d, 1 H, H17), 5,42 (d, 1 H, H17), 5,30 (q, 2 H, H5), 4,91 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,27 (dm, 2 H, CH₂), 0,99 (s, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 26
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von Chinolin-4-oxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von Chinolin-4-oxyessigsäure (001023)
Synthese von Chinolin-4-oxyessigsäure
Das Gemisch aus 4-Hydroxychinolin (290 mg, 2,0 mmol), Kaliumcarbonat (910 mg, 6,6 mmol), Ethylbromacetat (500 mg, 3,0 mmol) und Aceton (25 ml) wurde 8 Stunden lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das Kaliumcarbonat zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Zu diesem Rückstand wurden 10 ml Dioxan und 14 ml 5-%-Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 3 angesäuert und anschließend drei Mal mit Ethylacetat (je 20 ml) extrahiert. Die Wasserphase wurde im Gefrierraum platziert, und das Ergebnis war ein Feststoff. Die Kristalle wurden durch Saugkraft filtriert und mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, um 120 mg Chinolin-4-oxyessigsäure als graue Kristalle zu ergeben, Fp.: 274-276 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (DMSO-d₆, 600 MHz): δ 8,17 (d, 1 H, Ar-H), 7,94 (d, 1 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,46 (d, 1 H, Ar-H), 7,38 (t, 1 H, Ar-H), 6,08 (d, 1 H, Ar-H), 5,08 (s, 2 H, OCH₂CO).
Synthese des Camptothecin-20-O-esters von Chinolin-4-oxyessigsäure
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), Chinolin-4-oxyessigsäure (12,8 mg, 0,063 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 5,9 mg Camptothecin-20-O-chinolin-4-oxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 38,6 %, Fp.: 258-260 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CD₂Cl₂, 600 MHz): δ 8,44 (s, 1 H, Ar-H), 8,31 (t, 2 H, Ar-H), 8,00 (d, 1 H, Ar-H), 7,71 (m, 2 H, Ar-H), 7,60 (b, 1 H, Ar-H), 7,37 (d, 1 H, Ar-H), 7,28 (t, 1 H, Ar-H), 7,15 (bs, 1 H, Ar-H), 6,25 (bs, 1 H, Ar-H), 5,59 (d, 1 H, H17), 5,36 (d, 1 H, H17), 5,25 (q, 2 H, H5), 5,04 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,27 (dm, 2 H, CH₂), 0,99 (s, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 27
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von 4-Nitro-3-trifluormethylphenoxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von 4-Nitro-3-trifluormethylphenoxyessigsäure (00605)
Synthese von 4-Nitro-3-trifluormethylphenoxyessigsäure
Das Gemisch aus 4-Nitro-3-trifluormethylphenol (414 mg, 2,0 mmol), Kaliumcarbonat (910 mg, 6,6 mmol), Ethylbromacetat (500 mg, 3,0 mmol) und Aceton (25 ml) wurde 8 Stunden lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das Kaliumcarbonat zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Zu diesem Rückstand wurden 10 ml Dioxan und 14 ml 5-%-Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 angesäuert und anschließend drei Mal mit Ethylacetat (je 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: Ethylacetat:EtOH 9:1), um 35 mg 4-Nitro-3-trifluormethylphenoxyessigsäure als weiße Kristalle zu ergeben, Fp.: 92-95 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (DMSO-d₆, 600 MHz): δ 8,15 (d, 1 H, Ar-H), 7,46 (m, 2 H, Ar-H), 5,03 (s, 2 H, OCH₂CO).
Synthese des Camptothecin-20-O-esters von 4-Nitro-3-trifluormethylphenoxyessigsäure
Das Gemisch aus Camptothecin (15 mg, 0,043 mmol), 4-Nitro-3-trifluormethylphenoxyessigsäure (20 mg, 0,075 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 17,1 mg Camptothecin-20-O-4-nitro-3-trifluormethylphenoxyessigsäure zu ergeben, Ausbeute: 66,8 %, Fp.: 207-209 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,42 (s, 1 H, Ar-H), 8,23 (d, 1 H, Ar-H), 7,97 (m, 2 H, Ar-H), 7,85 (t, 1 H, Ar-H), 7,69 (t, 1 H, Ar-H), 7,35 (s, 1 H, Ar-H), 7,21 (s, 1 H, Ar-H), 7,15 (d, 1 H, Ar-H), 5,69 (d, 1 H, H17), 5,42 (d, 1 H, H17), 5,30 (s, 2 H, H5), 4,99 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,27 (dm, 2 H, CH₂), 1,00 (s, 3 H, CH₃).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 28
In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-ester von Estra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-oxyessigsäure beschrieben.
A. Camptothecin-20-O-ester von Estra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-oxyessigsäure (000531)
Synthese von Estra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-oxyessigsäure
Das Gemisch aus Estron (540 mg, 2,0 mmol), Kaliumcarbonat (910 mg, 6,6 mmol), Ethylbromacetat (500 mg, 3,0 mmol) und Aceton (25 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um das Kaliumcarbonat zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Zu diesem Rückstand wurden 10 ml Dioxan und 14 ml 5-%-Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 angesäuert und anschließend drei Mal mit Ethylacetat (je 15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 246 mg Estra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-oxyessigsäure als weiße Kristalle zu ergeben, Fp.: 205-208 °C.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (Aceton-d₆, 600 MHz): δ 7,21 (d, 1 H, Ar-H), 6,66 (d, 2 H, Ar-H), 4,66 (s, 2 H, OCH₂CO), 2,50-1,40 (m, 15 H), 0,90 (s, 3 H, CH₃).
Synthese des Camptothecin-20-O-esters von Estra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-oxyessigsäure
Das Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), Estra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-oxyessigsäure (20 mg, 0,061 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO₄ getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl₃:CH₃OH, 9:1), um 14,5 mg Camptothecin-20-O-2,6-dichlor-4-fluorphenoxyacetat zu ergeben, Ausbeute: 77,1 %.
Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz): δ 8,40 (s, 1 H, Ar-H), 8,24 (d, 1 H, Ar-H), 7,95 (d, 2 H, Ar-H), 7,85 (t, 1 H, Ar-H), 7,70 (t, 1 H, Ar-H), 7,27 (s, 1 H, Ar-H), 7,07 (d, 2 H, Ar-H), 6,72 (t, 1 H, Ar-H), 6,61 (d, 1 H, Ar-H), 5,65 (d, 1 H), 5,43 (d, 1 H), 5,29 (q, 2 H, OCH₂), 4,82 (q, 2 H, OCH₂CO), 2,80-0,83 (m, 21 H).
B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
10,11-Methylendioxy-CPT;
9-Nitro-CPT;
9-Amino-CPT;
9-Amino-10-hydroxy-CPT;
9-Methylamino-CPT;
9-Dimethylamino-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (auch bekannt als Topotecan);
9-Piperidino-CPT;
9-Morpholino-CPT;
7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (auch bekannt als Irinotecan);
7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
BEISPIEL 29
Dieses Beispiel stellt Anweisungen zum Züchten von Zellen sowie zum Testen von Verbindungen der Erfindung auf ihre Wirkung auf das Zellwachstum bereit. Alle Zellen wurden von DCTDC Tumor Repository, NCI, NIH, erhalten.
Zellkoloniebildungstest
Vierhundert Zellen (HCT 116, PC-3, NCI/ADR-RES: menschliche Brustkrebszellen) oder fünfhundert Zellen (VM46) wurden in 60-mm-Petrischalen, die 2,7 ml Medium (modifiziertes McCoy-5a-Medium) mit 10 % Fötalrinderserum und 100 Einheiten/ml Penicillin sowie 100 mg/ml Streptomycin enthielten, ausplattiert. Die Zellen wurden in einem CO₂-Inkubator bei 37 °C 5 Stunden lang zur Anhaftung an den Boden der Petrischalen inkubiert. Arzneimittel wurden in Medium in der 10fachen Endkonzentration frisch zubereitet, und anschließend wurden 0,3 ml dieser Stammlösung zu den 2,7 ml Medium in der Schale zugesetzt. Danach wurden die Zellen bei 37 °C 72 Stunden lang mit den Arzneimitteln inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden die Arzneimittel enthaltenden Medien dekantiert, die Schalen mit 4 ml Hank's Balance Salt Solution (HBSS) ausgespült, 5 ml frisches Medium zugesetzt, und die Schalen wurden zur Koloniebildung wieder zurück in den Inkubator gestellt. Die Zellkolonien wurden nach einer Inkubationszeit von 7 Tagen für HCT116-Zellen und PC-3-Zellen bzw. 8 Tagen für VM46-Zellen mit einem Koloniezähler gezählt. Das Zellüberleben (%) wurde berechnet, wie in Tabelle 1 angeführt.
Die ID50-Werte (jene Arzneimittelkonzentration, die eine Inhibierung der Koloniebildung von 50 % bewirkt) können für jede getestete Verbindung bestimmt werden.
Die in diesem Beispiel beschriebenen Anleitungen können auch für andere Zellen, wie etwa DU-145, eingesetzt werden.
Tabelle I
Diese Tabelle zeigt die Ergebnisse der In-vitro-Wirksamkeitstests, die in Beispiel 29 für zwei Zelllinien, für VM46 und PC-3, durchgeführt wurden.
BEISPIEL 17
Dieses Beispiel gibt Anleitungen zur Durchführung von In-vivo-Toxizitätstests der Verbindungen der Erfindung an C3H/HeJ-Mäusen.
Die akute Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung wird an C3H/HeJ-Mäusen (Körpergewicht 18-22 g) evaluiert. Die MTD40-Werte (maximale tolerierte Dosis an Tag 40) werden nach dem von Gad und Chengelis beschriebenen Standardverfahren (siehe z.B. "Acute Toxicology Testing", Shayne O. Gad und Christopher P. Chengelis, 2. Aufl., 186-195, Academic Press) bestimmt. In den darauf folgenden Typenstudien erhalten zwei Mäuse eine niedrige und eine mittelstarke Dosis von 40 und 100 mg/kg. Falls bei diesen Dosen keine schwerwiegende und irreversible Toxizität (Euthanasie erforderlich) auftritt, erhält ein neues Tierpaar eine anfängliche Dosis von 180 mg/kg, was 1,8-mal höher ist als 100 mg/kg. Die folgenden Dosen (etwa 3 Dosen für 3 Tierpaare, d.h. 2 Mäuse pro Arzneimitteldosis) werden um den Faktor 1,8 erhöht, bis schwerwiegende und irreversible Toxizität (Euthanasie erforderlich) auftritt. Danach erhält ein weiteres Tierpaar eine neue Dosis in der höchsten nichtletalen Dosierung, darauf folgende Dosen werden um einen Faktor von 1,15 erhöht. Das Ergebnis dieses Versuchs sind zwei Dosierungen, eine klar erkennbar nichtletal und die andere letal, falls es zu schwerwiegender und irreversibler Toxizität kommt und Euthanasie erforderlich ist, dividiert durch den Faktor 1,15. Sechs Mäuse werden bei jeder Dosierung mit einer Dosis versetzt. Falls bei der niedrigeren Dosierung keine schwerwiegende oder irreversible Toxizität auftritt und zumindest ein Fall schwerwiegender und irreversibler Toxizität bei der höheren Dosierung auftritt, wird die niedrigere Dosis als MTD angenommen. Die Verbindungen dieser Erfindung werden C3H/HeJ-Mäusen mittels intraperitonealer Injektion verabreicht. Die Arzneimitteltoxizität wird mit täglich kontrollierten Mäusen über einen Zeitraum von 45 Tagen evaluiert. Die ermittelten Toxizitätsparameter stellen die MTD40 dar, wie in Tabelle II, Beispiel 31, dargestellt. Die MTD ist als höchste Dosis definiert, die keine schwerwiegende irreversible Toxizität in einer Behandlungsgruppe hervorruft, wobei jedoch zumindest ein Tier bei der nächsthöheren Dosis schwerwiegende und irreversible Toxizität aufweist und euthanasiert wird.
BEISPIEL 31
Dieses Beispiel gibt Anleitungen zur Durchführung von In-vivo-Wirksamkeitstests der Verbindungen der Erfindung an C3H/HeJ-Mäusen mit MTG-B-Tumoren.
Studien über die Verbindungen dieser Erfindung werden mit C3H/HeJ-Mäusen mit MTG-B-Tumoren durchgeführt. Nach der Implantation in die Flanke der Mäuse wachsen die Tumoren exponentiell an und erreichen an Tag 7 bis 10 einen Durchmesser von 8 mm (268,08 mm³). Zu diesem Zeitpunkt wird mit der Behandlung begonnen, wobei der erste Behandlungstag zur Berechnung und Darstellung als Tag 0 bezeichnet wird. Die Mäuse erhalten i.p. drei Arzneimitteldosierungen (1/3, 1/2, 1 × MTD), und zwar sowohl unter Verwendung einer Einzelinjektion als auch des Plans von Q2D × 3 (insgesamt 3 Behandlungen mit 1/3 MTD alle 2 Tage). Mäusekontrollgruppen mit Tumoren mit 8 mm Durchmesser werden mit dem Vehikel alleine behandelt. Nach der Arzneimittelbehandlung werden die Mäuse zwei Mal täglich beobachtet. Erreicht der Tumor ein Gewicht von 1,5 g, so wird die Maus, die den Tumor in sich trägt, euthanasiert. Die Daten bezüglich der überlebten Tage von Tag 0 bei Mäusen, die mit Antikrebsmedikamenten behandelt wurden (T), sowie der überlebten Tage von Tag 0 bei Kontrollmäusen (C) werden aufgezeichnet. Die Tumorwachstumsinhibitionswerte (T/C %) werden unter Anwendung der Formel T/C % = (überlebte Tage der Mäuse, die mit einem Antikrebsmedikament behandelt wurden T/überlebte Tage der Kontrollmäuse C) × 100 % berechnet, wie in Tabelle II dargestellt.
Die Tumorgröße kann jeden Tag mittels Greifzirkel gemessen werden. Die tägliche Messung (mm) des soliden Tumors (Länge L und Breite W) in zwei Dimensionen wird verwendet, um das Tumorgewicht [Tumorgewicht = (Länge × Breite²)/2] basierend auf dem Wert 1 mm³ = 1 mg zu berechnen. Die Tumorwachstumsverzögerung (der Wert T-C) wird durch Berechnung des mittleren Zeit (in Tagen) bestimmt, den die Tumoren der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe benötigen, um 1.000 mg zu erreichen. Die Tumor-Verdoppelungszeit (Td) wird gemessen, und die Tumorzellabtötung wird mit der Formel log(Zellabtötung) = (Wert T-C)/(3,32 × Td) be rechnet. Regressionswirkungen nach der Behandlung können beobachtet und aufgezeichnet werden (vollständige Regression: Regression unter die Tastgrenze; teilweise Regression: Regression von mehr als 50 % Reduktion der Tumormasse).
Tabelle II stellt Ergebnisse der In-vitro-Wirksamkeit, der In-vivo-Toxizität und der In-vivo-Wirksamkeitstests bereit, die in den Beispielen 29-30 durchgeführt wurden.
In Tabelle II liegt die Überlebenszeit der Kontrollmäuse bei sechs (6) Tagen. Die letzte Spalte auf der rechten Seite in Tabelle II zeigt ein Verhältnis der zusätzlich überlebten Tage jener Mäuse, die mit den Verbindungen der Erfindung behandelt wurden (im Vergleich zu den Kontrolltieren), zu den zusätzlich überlebten Tagen der mit Taxol behandelten Mäuse (im Vergleich zu den Kontrolltieren). Bei Verbindung 1 überlebten die Mäuse z.B. 18 Tage im Vergleich zu 9 Tagen bei taxolbehandelten Mäusen. Das CD/Taxol-Verhältnis würde bei 18-6/9-6 = 12/3 = 4 liegen.
Tabelle II

* CPT 11 = Irinotecan
** Einige Quellen in der Literatur geben diese Nummer mit 12 an.

BEISPIEL 32
Dieses Beispiel gibt Anleitungen zur Bestimmung der Hydrolysekinetik des Lactonrings (E) der Camptothecin-Derivate in Gegenwart verschiedener Blutbestandteile. Ein quantitativer C₁₈-Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie(HPLC-) Test kann dabei verwendet werden. Eine Beschreibung findet sich in den folgenden Literaturstellen:

J. Med. Chem. 43, 3970-3980 (2000);
Anal. Biochem. 212, 285-287 (1993); und
Biochemistry 33, 10325-10336 (1994).
Siehe auch J. Med. Chem. 41, 31-37 (1998).

BEISPIEL 33
Dieses Beispiel gibt Anleitungen zur Bestimmung der Inhibierung von Topoisomerase I. Dieses Verfahren ist ein intakter Zelltest und stellt eine Modifikation eines in Cancer Res. 46, 2021-2026 (1986), veröffentlichten Verfahrens dar. Eine etwas jüngere Publikation ist in J. Med. Chem. 36, 2689-2700 (1993), auf 2699 zu finden. Hier wurde die Modifikation des vorherigen Verfahrens verwendet, um die Menge der Topoisomerase-I-vermittelten DNA-Spaltung in intakten Zellen zu quantifizieren. Die DNA von in Kultur wachsenden HL-60-Zellen wird mittels [³H]-Thymidin-Einbau markiert. Die Zellen werden den zu testenden Verbindungen ausgesetzt und lysiert, und das Protein wird ausgefällt. Radioaktive DNA in einem spaltbaren Komplex mit Topoisomerase I wird mit dem Protein gemeinsam ausgefällt. Die gebildete Menge des spaltbaren Komplexes wird durch Zählen der Pellets mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler quantifiziert.

Claims

Verbindung der Formel:
worin R R₁-O-(CH₂)_m ist, worin: m eine ganze Zahl von 1-10 ist und R₁ Niederalkyl, Phenyl, gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Formyl, Niederalkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Piperidino, Niederalkoxycarbonyl und Niederalkylcarbonylamino ausgewählt sind; Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffen, gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino ausgewählt sind; ein kondensiertes heterozyklisches System mit 2, 3 oder 4 Ringen, gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino ausgewählt sind; 1- oder 2-Naphthyl, gegebenenfalls mit ein bis vier Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino ausgewählt sind; ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino ausgewählt sind; ist und worin: R₂ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie hierin oben definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Triniederalkylsilyl, Niederalkylcarbonyloxy, Niederalkylcarbonylamino, Niederalkylcarbonyloxymethyl, substituiertes Vinyl, 1-Hydroxy-2-nitroethyl, Alkoxycarbonylethyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxymethyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyloxymethyl oder Mono- oder Diniederalkoxymethyl ist; R₃ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie hierin oben definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, CH₂NR₇R₈ (worin R₇ und R₈ unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoniederalkyl sind oder R₇ und R₈ zusammen mit -N- ein zyklisches Amino darstellen), CH₂R₉ (worin R₉ Niederalkoxy, CN, Aminoniederalkoxy, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkoxy, Niederalkylthio, Aminoniederalkylthio oder Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkylthio ist) oder NR₁₀R₁₁ (worin R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Diniederalkyl sind oder R₁₀ und R₁₁ zusammen mit -N- ein zyklisches Amino darstellen), Dialkylaminoalkyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; und R₄ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie hierin oben definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, Aminoniederalkyl, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyloxy, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; R₅ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie hierin oben definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; oder R₄ zusammen mit R₅ Methylendioxy ist; R₆ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie hierin oben definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; und worin: Niederalkyl sich auf ein Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen bezieht; und Niederalkoxy sich auf ein Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffen bezieht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: m = 1 ist; R₂ bis R₆ jeweils H sind; und R₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Benzyloxy ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus C_1-6-Alkyl, Halogen, halogeniertem C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkoxy ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit ein bis drei Halogensubstituenten substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 4-Halogenphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 3-Chlorphenyl oder 2-Chlorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 2,4-Dichlorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl oder 4-Iodphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 2,3-Dichlorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 2,6-Dichlor-4-fluorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 2-Brom-4-chlorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 3-Chlor-4-fluorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 2,3-Difluor-5-bromphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ 2-Brom-4-fluorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁ 3-Brommethylphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ 3,5-Dimethyl-4-chlorphenyl, 2,5-Dibrom-4-cyanophenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl oder 4-Hydroxycarbonyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit ein bis zwei C_1-6-Alkylsubstituenten substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 18, worin R₁ 4-Alkyl-substituiertes Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 18, worin R₁ 2,4-Dialkyl-substituiertes Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ Monoalkoxy-substituiertes Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ 3,4-Methylendioxyphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: m = 1 ist; R₂ bis R₆ jeweils H sind; und R₁ ein kondensiertes heterozyklisches System mit 2 Ringen ist.
Verbindung nach Anspruch 23, worin R₁ durch eine der folgenden Formeln dargestellt ist:
Verbindung nach Anspruch 1, worin: m = 1 ist; R₂ bis R₆ jeweils H sind; und R₁ 1- oder 2-Naphthyl ist, das gegebenenfalls mit ein bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyloxy und C_1-6-Alkylcarbonylamino ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 25, worin R₁ 2-Naphthyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: m = 1 ist; R₂ bis R₆ jeweils H sind; und R₁
ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: m = 1 ist; R₂ bis R₆ jeweils H sind; und R₁ 4-Formyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: m = 1 ist; R₂ bis R₆ jeweils H sind; und R₁ 4-Nitrophenyl, 2-Nitrophenyl oder 3-Trifluormethyl-4-nitrophenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: m eine ganze Zahl von 2-4 ist; R₂ bis R₆ jeweils H sind; und R₁ C_1-6-Alkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkoxy, Carbonyl, Hydroxycarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyloxy, C_1-6-Alkylcarbonyloxy und C_1-6-Alkylcarbonylamino ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₆ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 31, worin R₄ und R₅ zusammen Methylendioxy sind.
Verbindung nach Anspruch 32, worin R₂ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 33, worin R₃ Nitro, Amino, Methyl, Chlor, Cyano, Acetoxy oder Acetylamino ist.
Verbindung nach Anspruch 31, worin R₅ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 35, worin: R₃ Wasserstoff ist; R₂ (3-Chlor-n-propyl)dimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Acetoxymethyl, Cyano, Formylethenyl, Ethoxycarbonylethenyl, Cyanoethenyl, 2,2-Dicyanoethenyl-(2-cyano-2-ethoxycarbonyl)ethenyl, Ethoxycarbonylethyl, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist; und R₄ Hydroxy, Acetoxy, Amino, Nitro, Cyano, Chlor, Brom, Fluor, C_1-6-Alkyl, höheres Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Carbamoyloxy oder Formyl ist.
Verbindung nach Anspruch 36, worin R₂ Ethyl und R₄ Carbamoyloxy ist.
Verbindung nach Anspruch 37, worin Carbamoyloxy 1-Pyrazinylcarbonyloxy, 4-(i-Propylaminocarbonylmethyl)-1-pyrazinylcarbonyloxy oder [4-(1-Piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy ist.
Verbindung nach Anspruch 31, worin R₂ und R₅ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 39, worin: R₃ Amino, Nitro, Cyano, Halogen, OH, C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, 1-Piperidino, 1-Morpholino, Aminomethyl, C_1-6-Alkylaminomethyl, Cycloalkylaminomethyl, Di-C_1-6-alkylaminomethyl, zyklisches Aminomethyl, Acetoxy, Acetylamino, C_1-6-Alkoxymethyl, ω-Hydroxy-C_1-6-alkylaminomethyl oder Cyanomethyl ist; und R₄ Hydroxy, Acetoxy, Cyano, Nitro, Amino, Halogen, Formyl, C_1-6-Alkoxy oder Carbamoyloxy ist.
Verbindung nach Anspruch 31, worin: R₂, R₃ und R₅ jeweils Wasserstoff sind; und R₄ -OC(O)Alkyl_1-20 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin m eine ganze Zahl von 1-5 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin m = 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: m = 1 ist; R₂, R₃, R₅ und R₆ jeweils Wasserstoff sind; und R₄ R₁-OCH₂C(O)- ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier eingesetzt werden kann, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 45, die zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 45, die zur IV-Verabreichung geeignet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 45, die zur IM-Verabreichung geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier eingesetzt werden kann, wobei das Verfahren das Kombinieren einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst, um eine Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Mengen der Verbindung in der Zusammensetzung zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 49, worin die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Verfahren nach Anspruch 49, worin die Zusammensetzung zur IV-Verabreichung geeignet ist.
Verfahren nach Anspruch 49, worin die Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend das Umsetzen von: einer Verbindung der Formel R-C(O)X, worin R R₁-O-(CH₂)_m ist, wobei R₁ und m wie in Anspruch 1 definiert sind, und X Hydroxy, Chlorid oder R-C(O)-O (worin R wie hierin schon definiert ist) ist mit einer Verbindung der folgenden Formel:
worin R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 53, worin die Reaktion in Gegenwart des Kupplungsmittels 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und des Katalysators 4-(Dimethylamino)pyridin erfolgt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder Tierkörpers durch eine Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.