ES2284716T3 - Derivados de la camptotecina. - Google Patents

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Li-Xi Yang
Xiandao Pan
Huijuan Wang
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Catholic Healthcare West
California Pacific Medical Center
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Abstract

Compuesto con la **fórmula, en donde R es R1-O-(CH2)m-, en donde: m es un entero de 1-10; y R1 es: alquilo inferior; fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, formilo, alquilcarbonilo inferior, hidroxicarbonilo, alquilcarboniloxi inferior, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarbonilamino inferior; cicloalquilo de 3-7 carbonos, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; un sistema heterocíclico de 2, 3 ó 4 anillos, fusionado, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; 1- ó 2-naftilo.

Description

Derivados de la camptotecina.
Introducción Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de la camptotecina que son útiles para tratar varios tipos de cánceres.
Antecedentes de la invención
Se ha mostrado que la camptotecina (a menudo abreviada como "CPT"), un alcaloide fitotóxicos aislado por primera vez a partir de la madera y corteza de Camptotheca acuminata (Nyssaceae) por Wall y colaboradores en 1966, tiene actividad antitumoral contra el sistema L1210 de leucemia de ratón. El compuesto tiene un sistema de anillos pentacíclico con un centro asimétrico en el anillo E, con una configuración 20 S. El sistema de anillos pentacíclico incluye un pirrolo [3,4-b]quinolina (anillos A, B y C), un anillo de piridona conjugado (anillo D), y una lactona de seis miembros (anillo E) con un grupo 20 \alpha-hidroxilo. La camptotecina es, en sí misma, esencialmente insoluble en agua. Por tanto, la camptotecina se evaluó clínicamente, en las etapas más tempranas, como una sal de carboxilato sódico soluble en agua. Parece ser que la sal de carboxilato en realidad era el compuesto en donde el anillo E estaba abierto para formar la sal sódica. Esta sal sódica produjo una toxicidad grave y tuvo muy poca actividad anticáncer in vivo. Por tanto, los primeros estudios sobre la camptotecina se interrumpieron después del inicio de los ensayos de la fase II. Sin embargo, el interés en el compuesto se reavivó cuando se halló que inhibía la topoisomerasa, un enzima necesario para el giro y la relajación del ADN durante sucesos moleculares tales como la replicación y la transcripción. Se han descrito en la literatura un cierto número de síntesis y modificaciones de la molécula, y, a lo largo de los años se han preparado nuevos derivados. Por ejemplo, el topotecán (9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT) y el irinotecán (7-etil-10[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carboniloxi CPT) muestran actividad clínica útil. Esta invención define una nueva serie de ésteres 20 S que son útiles para tratar varios tipos de cánceres. Los nuevos compuestos tienen una mayor potencia y una toxicidad menor que la CPT y otros derivados de la CPT.
Resumen de la invención
Una aspecto de esta invención es un compuesto con la fórmula (I) siguiente,
1
en donde R es R_{1}-O-(CH_{2})_{m}-, m es un entero de 1-10 (preferiblemente 1-5); y R_{1} es
alquilo inferior;
fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, formilo, alquilcarbonilo inferior, hidroxicarbonilo, alquilcarboniloxi inferior, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
cicloalquilo de 3-7 carbonos, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
un sistema heterocíclico fusionado, de 2-, 3- ó 4-anillos, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; 1- ó 2-naftilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
R_{2} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, -C(O)H, alcoxicarbonilo inferior, trialquilsililo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloximetilo inferior, vinilo sustituido, 1-hidroxi-2-nitroetilo, alcoxicarboniletilo, aminocarbonilo, mono- o dialquilcarbonilo, alquilcarboniloxietilo, benzoilmetilo, bencilcarboniloximetilo, o mono- o di alcoximetilo inferior.
R_{3} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, CH_{2}NR_{7}R_{8} (en donde cada uno de R_{7} y R_{8} es independientemente H-, alquilo de 1-6 carbonos, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxilo alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o dialquilamino alquilo inferior, o R_{7} y R_{8} tomados conjuntamente con -N- representan un amino cíclico), -C(O)H, CH_{2}R_{9} (en donde R_{9} es un alcoxi inferior, CN, amino alcoxi inferior, mono- o dialquilamino inferior alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino alquiltio inferior, o mono- o dialquilamino inferior alquiltio inferior), o NR_{10}R_{11} (en donde cada uno de R_{10} y R_{11} es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, hidroxi alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o di-alquilo inferior, o R_{10} y R_{11} tomados conjuntamente con -N- representan un amino cíclico), dialquilamino alquilo, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y
R_{4} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, amino alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoiloxilo, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior, o R_{4} junto con R_{3} es metilendioxilo;
R_{5} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y
R_{6} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica útil para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, composición que comprende el compuesto de la invención tal y como se define en la presente invención, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en la presente invención un procedimiento para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, procedimiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, tal y como se define en la presente. El compuesto se administra en una dosis terapéuticamente efectiva mediante administración apropiada, por ejemplo, oral, tópica o parenteralmente.
Otro aspecto de esta invención es un proceso para preparar compuestos de esta invención haciendo reaccionar la camptotecina (CPT), o un análogo de la CTP, con un compuesto con la fórmula R-C(O)X, en donde R es R_{1}-O-(CH_{2})_{m},
R_{1} es tal como se define en la presente invención, m es un entero de 1-10, y X es, por ejemplo, bromuro, cloruro, hidroxilo, alcoxi de 1-11 carbonos (por ejemplo, -O(CH_{2})_{m}CH_{3}, en donde m es un entero de 1-10), ó R-C(O)O- (R se ha definido con anterioridad).
Otros aspectos de esta invención serán evidentes a alguien especialista en la técnica que revise lo que sigue.
Descripción detallada Visión general
En general, esta invención puede ser vista como un éster (20S) de la CPT o de un análogo de la CPT. Tal y como se ha destacado anteriormente, la CPT es el estereoisómero (S) que tiene un hidroxilo en la posición 20. Este grupo hidroxilo se esterifica de acuerdo con el proceso de esta invención para formar el éster (20S) correspondiente en una conversión estereoespecífica con un buen rendimiento. El éster resultante es único en que tiene una entidad electronegativa en la cadena, la cual se cree que ayuda a estabilizar el anillo E de la molécula de camptotecina. Los nuevos compuestos de la invención son activos contra los tumores en ratones, y generalmente son bien tolerados. Son útiles para tratar varios tipos de cáncer, y pueden formularse para preparar preparaciones farmacéuticas para su administración oral, tópica o parenteral.
Aunque no deseamos estar limitados por ningún mecanismo de acción concreto, o por ninguna explicación teórica sobre cómo funcionan los compuestos, se cree que los ésteres 20S ejercen su efecto en parte estabilizando el anillo E de la molécula de la CPT. Los ésteres pueden conseguir este objetivo a través de impedimento estérico, impidiendo el acceso enzimático al anillo E, a través de la presencia de un grupo captador de electrones en la cadena del éster, a saber, un átomo de oxígeno, y a través de facilitar los puentes de hidrógeno o las fuerzas de Van der Vaals del anillo E y de la molécula de la CPT con el enzima para inhibir la unión y, por tanto, la actividad enzimática para cortar el anillo E.
Definiciones
El término "CPT" es una abreviatura de la camptotecina, también conocida como (S)-4-etil-4-hidroxi-1H-pirano-[3',4':6,7]indolizinol[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona. El compuesto está fácilmente disponible en numerosas fuentes, por ejemplo, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. La fórmula química de la camptotecina y su sistema de numeración son como sigue:
2
el compuesto tiene un hidroxilo en la posición 20 que se esterifica para preparar los compuestos de esta invención.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado, monovalente, que tiene el número de átomos de carbono indicado. Por ejemplo, un "C 1-6 alquilo" o un "alquilo de 1-6 carbonos" o "Alq 1-6" se referirán a cualquier grupo alquilo que contenga de uno a seis carbonos en la estructura. "C 1-20 alquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo que tenga de uno a veinte carbonos. El alquilo puede ser una cadena recta (es decir, lineal) o una cadena ramificada. Alquilo inferior se refiere a un alquilo de 1-6 carbonos. Los ejemplos representativos de radicales alquilo inferior incluyen el metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, amilo, sec-butilo, tert-butilo, tert-pentilo, y similares. Alquilo superior se refiere a alquilos de siete carbonos y más. Estos incluyen el n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-eicosilo, y similares, junto con las variaciones ramificadas de los mismos. El radical puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes en posiciones que no interfieran significativamente con la preparación de compuestos que se hallen dentro del ámbito de esta invención, y que no reduzcan significativamente la eficacia de los compuestos. El alquilo está sustituido opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior.
El término "alcoxi" se refiere a un radical monovalente con la fórmula RO-, en donde R es un alquilo tal y como se ha definido en la presente invención. Alcoxi inferior se refiere a un alcoxi de 1-6 átomos de carbono, mientras que un alcoxi superior es un alcoxi de siete o más átomos de carbono. Los radicales alcoxi inferior representativos incluyen el metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, isopropoxi, isobutoxi, isopentiloxi, amiloxi, sec-butoxi, tert-butoxi, tert-pentiloxi, y similares. Los radicales alcoxi superiores incluyen los correspondientes a los radicales alquilo superiores expuestos más arriba en la presente invención. El radical puede estar sustituido opcionalmente con sustituyentes en posiciones que no interfieran significativamente con la preparación de compuestos que se hallen dentro del ámbito de esta invención, y que no reduzcan significativamente la eficacia de los compuestos. El alquilo está sustituido opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, alicíclico, monovalente, que tiene tres o más carbonos formando un anillo. Aunque los compuestos cicloalquilos conocidos pueden tener hasta 30 o más átomos de carbono, generalmente habrá de tres a siete carbonos en el anillo. Éstos últimos incluyen, por ejemplo, el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo y el cicloheptilo. El radical puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes en posiciones que no interfieran significativamente con la preparación de compuestos que se hallen dentro del ámbito de esta invención, y que no reduzcan significativamente la eficacia de los compuestos. El cicloaquilo está sustituido opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
El término "hidroxicarbonilo" es un radical monovalente que tiene la fórmula -C(O)OH.
El término "alcoxicarbonilo inferior" es un radical monovalente que tiene la fórmula -C(O)OAlk, en donde Alk es un alquilo inferior.
El término "alquilcarboxiloxi inferior" es un radical monovalente que tiene la fórmula -OC(O)Alk, en donde Alk es un alquilo inferior.
El término "alquilcarbonilamino inferior" es un radical monovalente que tiene la fórmula -NHC(O)Alk, en donde Alk es un alquilo inferior.
Un sustituyente "halo" es un radical halogenado monovalente escogido de entre el cloro, bromo, yodo y fluoro. Un compuesto "halogenado" es uno sustituido con uno o más sustituyentes halo.
Un "1-naftilo" o "2-naftilo" es un radical formado por la eliminación de un hidrógeno respectivamente de la posición 1 ó 2 de una estructura de naftaleno. Está sustituido opcionalmente con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, formilo, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior.
Un "fenilo" es un radical formado por la eliminación de un hidrógeno de un anillo de benceno. El fenilo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, carbonilo, hidroxicarbonilo, alquilcarboniloxi inferior, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarbonilamino inferior.
Un "amino cíclico" es un radical monovalente con un anillo amina cíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que tiene uno o más heteroátomos adicionales, tales como el nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos representativos incluye, por ejemplo, el 1-pirrolidino, 1-piperidino, morfolino, piperazino, y similares. Éstos pueden estar sustituidos o no sustituidos. Si están sustituidos, generalmente tendrán no más de 2 sustituyentes escogidos de entre, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fenilo (sustituido o no sustituido), bencilo (sustituido o no sustituido), aminocarbonilmetilo, alquilaminocarbonilmetilo inferior, amino, mono- o dialquilamino inferior, o amino
cíclico.
Un "carbamoiloxi" es un radical monovalente con la fórmula R_{13}R_{14}NC(O)O- (es decir, un aminocarboniloxi) en donde R_{13} y R_{14} juntos forman un amino cíclico con el átomo de nitrógeno, o cada uno de R_{13} y R_{14} es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo inferior, fenilo (sustituido o no sustituido), bencilo (sustituido o no sustituido). Los ejemplos incluyen el aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, dimetil aminocarboniloxi, [4-(1-piperidino)-1-piperidino] carboniloxi, 1-morfolinocarboniloxi, 1-pirrolidinil, 1-piperazinocarboniloxi, y otros esbozado en la presente invención.
Un "anillo heterocíclico de 5 miembros" es un radical monovalente con un anillo cerrado de 5 miembros que contiene carbono y al menos otro elemento distinto, generalmente nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar completamente saturado, parcialmente saturado, o insaturado (es decir, ser por naturaleza aromático). Generalmente, el heterociclo contendrá no más de dos heteroátomos. Los ejemplos representativos de heterociclos de 5-miembros insaturados con sólo un heteroátomo incluyen el 2- ó 3-pirrolilo, 2- ó 3-furanilo, y 2- ó 3-tiofenilo. Los correspondientes radicales parcialmente saturados o completamente saturados incluyen el 3-pirrolin-2-ilo, 2- ó 3-pirrolidinilo, 2- ó 3-tetrahidrofuranilo, y 2- ó 3-tetrahidrotiofenilo. Los radicales heterocíclicos de 5 miembros, insaturados, que tienen dos heteroátomos, incluyen el imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y similares. También se incluyen los radicales completamente saturados y parcialmente saturados correspondientes. El radical heterocíclico está unido a través de una átomo de carbono disponible en el anillo heterocíclico. El radical puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes en posiciones que no interfieran significativamente con la preparación de compuestos que se hallen dentro del ámbito de esta invención, y que no reduzcan significativamente la eficacia de los compuestos. El anillo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior.
Un "anillo heterocíclico de 6 miembros" es un radical monovalente con un anillo cerrado de 6 miembros que contiene carbono y al menos otro elemento distinto, generalmente nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar completamente saturado, parcialmente saturado, o insaturado (es decir, ser por naturaleza aromático). Generalmente, el heterociclo contendrá no más de dos heteroátomos. Los ejemplos representativos de heterociclos de 6-miembros insaturados con sólo un heteroátomo incluyen el 2-, 3- ó 4-piridinilo, 2H-piranilo, y 4H-piranilo. Los correspondientes radicales parcialmente saturados o completamente saturados incluyen el 2-, 3-, ó 4-piperidinilo, 2-, 3-, ó 4-tetrahidropiranilo, y similares. Los radicales heterocíclicos de 6 miembros, insaturados, que tienen dos heteroátomos, incluyen el 3- ó 4- piridazinilo, 2-, 4-, ó 5- pirimidinilo, 2-pirazinilo, y similares. También se incluyen los radicales completamente saturados y parcialmente saturados correspondientes, por ejemplo, la 2-piperazina. El radical heterocíclico está unido a través de una átomo de carbono disponible en el anillo heterocíclico. El radical puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes en posiciones que no interfieran significativamente con la preparación de compuestos que se hallen dentro del ámbito de esta invención, y que no reduzcan significativamente la eficacia de los compuestos. El anillo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior.
Un "radical heterocíclico de 2-, 3-, ó 4-anillos fusionados" es polinuclear en el sentido en que los anillos adyacentes comparten un par de átomos, generalmente átomos de carbono. Al menos uno de los anillos será heterocíclico en que tendrán un átomo que no será de carbono, tal como de nitrógeno, oxígeno o azufre. El sistema de anillos puede contener de 9 a 18 átomos. Un sistema heterocíclico de 2 anillos generalmente tendrá 9 ó 10 átomos incluidos en el anillo. Los ejemplos de tales sistema de 2 anillos incluyen la quinolina, isoquinolina, purina, indolizina, 4H-quinolizina, 3H-pirrolizina, coumarán, coumarina, isocoumarina, 4-metilcoumarina, 3-cloro-H-metilcoumarina, cromona, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, indol, y similares. Un sistema de 3 anillos generalmente tendrá de 12 a 14 átomos incluidos en el anillo. Los ejemplos de tales sistema de 3 anillos incluyen el carbazol, la acridina, y similares. Un sistema de 4 anillos fusionados generalmente tendrá de 16 a 18 átomos incluidos en la cadena. Los ejemplos de tales sistema de 4 anillos incluyen la isotebaína y similares. El anillo se une a través de un carbono en el sistema de anillos. El radical puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes en posiciones que no interfieran significativamente con la preparación de compuestos que se hallen dentro del ámbito de esta invención, y que no reduzcan significativamente la eficacia de los compuestos. El radical está sustituido opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
Otros términos químicos tienen su significado estándar, tal y como será entendido por alguien capacitado en el campo, con la guía de textos y diccionarios estándares.
El término "MTD" es la abreviatura de la dosis máxima tolerada.
El término "nM" es la abreviatura de nanomolar.
El término "ip" es la abreviatura de intraperitoneal.
Compuestos de la Invención
Una aspecto de esta invención es un compuesto con la fórmula
3
en donde R es R_{1}-O-(CH_{2})_{m}-, m es un entero de 1-10 (preferiblemente 1-5, particularmente 1); y R_{1} es
alquilo inferior;
fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, formilo, alquilcarbonilo inferior, hidroxicarbonilo, alquilcarboniloxi inferior, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
cicloalquilo de 3-7 carbonos, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; un sistema heterocíclico fusionado, de 2-, 3- ó 4-anillos, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
1- ó 2-naftilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
R_{2} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, -C(O)H, alcoxicarbonilo inferior, trialquilsililo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloximetilo inferior, vinilo sustituido, 1-hidroxi-2-nitroetilo, alcoxicarboniletilo, aminocarbonilo, mono- o dialquilcarbonilo, alquilcarboniloxietilo, benzoilmetilo, bencilcarboniloximetilo, o mono- o di alcoximetilo inferior;
R_{3} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferio, CH_{2}NR_{7}R_{8} (en donde cada uno de R_{7} y R_{8} es independientemente H-, alquilo de 1-6 carbonos, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxilo alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o dialquilamino alquilo inferior, o R_{7} y R_{8} tomados conjuntamente con -N- representan un amino cíclico), -C(O)H, CH_{2}R_{9} (en donde R_{9} es un alcoxi inferior, CN, amino alcoxi inferior, mono- o dialquilamino inferior alcoxi inferior,alquiltio inferior, amino alquiltio inferior, o mono- o dialquilamino inferior alquiltio inferior), o NR_{10}R_{11} (en donde cada uno de R_{10} y R_{11} es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, hidroxi alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o di-alquilo inferior, o R_{10} y R_{11} tomados conjuntamente con -N- representan un amino cíclico), dialquilamino alquilo, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y
R_{4} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, amino alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoiloxi, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior, o R_{4} junto con R_{3} es metilendioxilo;
R_{5} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior;
R_{6} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (R definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior.
Un aspecto preferido es un compuesto con la fórmula (I) en donde m es 1, R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, y benciloxi; y cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} es H, ó R_{2}-R_{6} son tal y como se describen en la discusión adicional sobre los aspectos preferidos expuestos en la presente invención. En este subgrupo, otro aspecto preferido es un compuesto en donde R_{1} es fenilo sustituido opcionalmente con desde uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo inferior, halo, alcoxi inferior halogenado, y alcoxi inferior, particularmente fenilo sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes halo. También se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales formadas por la reacción de un ácido orgánico o inorgánico con un compuesto representado por la fórmula (I), en donde hay una base reactiva (por ejemplo, un nitrógeno disponible). Las sales apropiadas incluyen, por ejemplo, el acetato, el hidrocloruro, el sulfato, el fosfato, y similares. Otras serán evidentes para alguien especialista en la técnica mediante la consulta de fuentes estándares tales como el Remington mencionado en la presente
invención.
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Otro aspecto preferido es un compuesto en donde m es 1; cada uno de R_{2} a R_{6} es H (o las preferencias descritas más adelante); y R_{1} es un sistema heterocíclico de 2 anillos fusionados, por ejemplo, un compuesto en donde R_{1} está representado por las fórmulas
4
Los nombres de estos radicales son respectivamente, 2-benzotiazolilo, 3-cloro-4-metilcoumarin-7-ilo, y 4-metilcoumarin-7-ilo.
Otro aspecto es un compuesto en donde m es 1; cada uno de R_{2} a R_{6} es H (o las preferencias descritas más adelante en la presente invención); y R_{1} es 1- ó 2-naftilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior. Preferiblemente R_{1} es 2-naftilo.
Otro aspecto es un compuesto en donde m es 1, cada uno de R_{2} a R_{6} es H (o las preferencias descritas más adelante), y R_{1} es 4-formilfenilo o
5
Este último radical se denomina 4-[4-acetilpiperazin-1-il)fenilo.
Otro aspecto es un compuesto en donde m es un entero de 2-4; cada uno de R_{2} a R_{6} es H (o las preferencias descritas más adelante en la presente invención); y R_{1} es un alquilo inferior o fenilo sustituido opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, benciloxi, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior.
Otros aspectos de la invención incluyen compuestos tal y como se han descrito más arriba, pero en donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden ser cada uno un sustituyente distinto de solamente hidrógeno. Estos incluyen, por ejemplo, los subgrupos preferidos expuestos más arriba.
El compuesto con la fórmula (I), en donde R_{6} es hidrógeno, particularmente un compuesto en donde R_{4} y R_{5} juntos son metilendioxilo y en donde R_{2} es hidrógeno. De estos compuestos, son de particular interés aquéllos en los que R_{3} es nitro, amino, metilo, cloro, ciano, acetoxi, o acetilamino.
Un compuesto con la fórmula (I), en donde cada uno de R_{5} y R_{6} es hidrógeno, especialmente aquéllos en donde R_{3} es hidrógeno; R_{2} es (3-cloro-n-propil)dimetilsililo, tert-butildimetilsililo, acetoximetilo, ciano, formiletenilo, etoxicarbonil-etenilo, cianoetenilo, 2,2-dicianoetenilo, (2-ciano-2-etoxicarbonil)etenilo, etoxicarboniletilo, metilo, etilo, o n-propilo; y R_{4} es hidroxilo, acetoxi, amino, nitro, ciano, cloro, bromo, fluoro, alquilo inferior, alquilo superior, alcoxi inferior, carbamoiloxi, o formilo. De entre estos, son de interés adicional los compuestos en donde R_{2} es etilo y R_{4} es carbamoiloxi. Los sustituyentes carbamoiloxi preferidos incluyen el 1-pirazinilcarboniloxi, 4-(i-propilaminocarbonilmetil)pirazin-1-il-carboniloxi, o 4-(1-piperidio)-1-piperidinocarboniloxi.
El compuesto con la fórmula (I), en donde cada uno de R_{2}, R_{5}, y R_{6} es hidrógeno, por ejemplo, aquéllos en donde R_{3} es amino, nitro, ciano, halo, OH, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, 1-piperidino, 1-morfolino, aminometilo, alquilaminometilo inferior, cicloalquilaminometilo, dialquilaminometilo inferior, aminometilo inferior, acetoxi, acetilamino, alcoximetilo inferior, omega hidroxi alquilaminometilo inferior, cianometilo, y R_{4} es hidroxilo, acetoxi, ciano, nitro, amino, halo, formilo, alcoxi inferior, carbamoiloxi.
Un compuesto en donde cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} es hidrógeno, y R_{4} es -OC(O)Alquilo_{1}-20.
Composiciones Farmacéuticas de la Invención
Este aspecto de la invención es una composición farmacéutica útil para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, composición que comprende el compuesto de la invención tal y como se define en la presente invención, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición se prepara de acuerdo con técnicas de formulación conocidas, para proporcionar una composición apropiada para la administración oral, tópica, transdérmica, rectal, mediante inhalación, parenteral (intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal), y similares. Se encuentra una guía detallada para preparar composiciones de la invención por referencia a las ediciones 18ª y 19ª de Remington's Pharmaceutical Sciences, publicada por Mack Publishing Co., Easton, PA 18040.
Se contemplan las formas de dosis unidad o de múltiples dosis, ofreciendo cada una ventajas en ciertos escenarios clínicos. La dosis unidad contendrá una cantidad predeterminada de compuesto activo, calculada para producir el efecto o efectos deseados en el marco del tratamiento del cáncer. La dosis múltiple será particularmente útil cuando se requieran múltiples dosis simples, o dosis fraccionales, para conseguir los fines deseados. Cualquiera de estas formas de dosificación puede tener especificaciones que estén dictadas por, o dependan directamente, de las características únicas del compuesto concreto, el efecto terapéutico concreto a conseguirse, y cualesquiera limitaciones inherentes en el campo de la preparación del compuesto concreto para el tratamiento del cáncer.
Un dosis unidad contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva, suficiente para tratar el cáncer en un sujeto, y puede contener desde aproximadamente 1,0 hasta 1000 mg de compuesto, por ejemplo, desde 50 hasta 500 mg.
El compuesto preferiblemente se administrará oralmente en una formulación apropiada, como una tableta ingerible, una tableta bucal, una cápsula, un comprimido oblongo, un elixir, una suspensión, un jarabe, una tableta, una oblea, una pastilla, y similares. Generalmente, la formulación más simple es una tableta o cápsula (individual o colectivamente designada como una "unidad de dosificación oral"). Las formulaciones apropiadas se preparan de acuerdo con técnicas de formulación estándares disponibles, que emparejan las características del compuesto a los excipientes disponibles para formular una composición apropiada. Una tableta o cápsula contendrá aproximadamente de 50 a 500 mg de un compuesto con la Fórmula (I).
La forma puede suministrar un compuesto rápidamente, o puede ser una preparación de liberación continuada. El compuesto puede está encerrado en una cápsula dura o blanda, puede estar comprendido en tabletas, o puede incorporarse en bebidas, comida, o de otro modo en la dieta. El porcentaje de la composición final y de las preparaciones puede, por supuesto, variarse, y puede oscilar convenientemente entre el 1 y el 90% del peso de la forma final, por ejemplo, tableta. La cantidad en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación apropiada. Las composiciones preferidas de la presente invención se preparan de forma que una unidad de dosificación oral contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente un 50% en peso (%p) en dosis unidad que pesan entre 50 y 1000 mg.
La formulación apropiada de una unidad de dosificación oral puede contener también: un unidor, tal como la goma tragacanto, la acacia, el almidón de trigo, la gelatina; agentes edulcorantes tales como la lactosa o sacarosa; agentes desintegrantes tales como el almidón de trigo, el ácido algínico, y similares; un lubricante tal como el estearato magnésico; o un aderezo tal como la menta, el aceite de gaulteria, o similares. Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimiento o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación oral. La unidad de dosificación oral puede estar recubierta con goma laca, un azúcar, o ambos. El jarabe o elixir puede contener el compuesto, la sacarosa como un agente edulcorante, el metil y propilparabenes como conservantes, un colorante y un aderezo. Cualquier material utilizado debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico. Pueden hallarse detalles de los tipos de excipientes útiles en la decimonovena edición del "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Mack Printing Company, Easton, PA. Consultar particularmente los capítulos 91-93 para una discusión más completa.
Un compuesto puede administrarse parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente, intravenosamente, subcutáneamente, o de forma interperitoneal. El portador, o el excipiente, o la mezcla de excipientes, pueden ser un solvente o un medio dispersante que contenga, por ejemplo, varios solventes polares o no polares, mezclas apropiadas de los mismos, o aceites. Tal y como se usa en la presente invención, "portador" o "excipiente" significa un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, e incluyen cualquier y todos los solventes, agentes o medios dispersantes, recubrimiento(s), agentes antimicrobianos, agentes iso/hipo/hipertónicos, agentes modificadores de la absorción, y similares. El uso de tales sustancias y de los agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en el estado de la técnica. Excepto en la medida en que cualquiera medio o agente convencional es incompatible con el ingrediente activo, se contempla el uso en composiciones terapéuticas. Más aún, también puede incorporarse otros ingredientes activos o ingredientes activos suplementarios en la composición final.
Las soluciones del compuesto pueden prepararse en diluyentes apropiados, tales como el agua, el etanol, el glicerol, los polietilenglicoles líquidos, diversos aceites, y/o mezclas de los mismos, y otros conocidos por los especialistas en la técnica.
Las formas farmacéuticas apropiadas para su uso en inyectables incluyen las soluciones estériles, las dispersiones, las emulsiones, y los polvos estériles. La forma final deber ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. Adicionalmente, la forma farmacéutica final debe estar protegida contra la contaminación, y, por tanto, debe ser capaz de inhibir el crecimiento de microorganismos tales como las bacterias y los hongos. Puede administrarse una única dosis intravenosa o intraperitoneal. Alternativamente, puede utilizarse una infusión lenta de larga duración, o múltiples infusiones diarias de corta duración, que típicamente durarán de 1 a 8 días. También puede utilizarse la dosificación en días alternos o una vez cada varios días.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando un compuesto en la cantidad requerida en uno o más solventes apropiados, a los cuales pueden añadirse otros ingredientes, listado más arriba o conocidos por los especialistas en la técnica, según se requiera. Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto, en la cantidad requerida, en el solvente apropiado, con otros diversos ingredientes según se requiera. A continuación siguen los procedimientos de esterilización, tales como la filtración. Típicamente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto en un vehículo estéril, el cual también contiene el medio de dispersión y los otros ingredientes requeridos, según se indicó más arriba. En el caso de un polvo estéril, los procedimientos preferidos incluyen el secado con vacío, o el liofilizado, al cual se le añaden cualesquier ingredientes requeridos.
En todos los casos, la forma final, tal como se destacó, debe ser estéril y también debe ser capaz de pasar fácilmente a través de un dispositivo de inyección, tal como una aguja hueca. La viscosidad apropiada puede conseguirse y mantenerse mediante la elección apropiada de solventes o excipientes. Además, puede utilizarse, el uso de recubrimiento moleculares o particulados, tales como la lecitina, la correcta selección del tamaño de partícula en las dispersiones, o el uso de materiales con propiedades tensioactivas.
La prevención o inhibición del crecimiento de microorganismos puede conseguirse a través de la adición de uno o más agentes antimicrobianos, tales como el clorobutanol, ácido ascórbico, parabenos, termerosal, o similares. También puede ser preferible incluir agentes que alteran la tonicidad, tales como azúcares o sales.
En algunos casos, por ejemplo, cuando un compuesto de la invención es bastante insoluble en agua, puede ser útil proporcionar el suministro liposomal. El sistema retiene el compuesto de la invención incorporando, encapsulando, rodeando o atrapando el compuesto de la invención en, sobre, o mediante vesículas lipídicas o liposomas, o mediante micelas.
De forma útil, el compuesto de la invención se solubiliza en liposomas. Los liposomas pueden incluir, por ejemplo, lípidos tales como el colesterol, fosfolípidos, o micelas formadas por tensioactivos tales como, por ejemplo, el dodecilsulfato sódico, el octilfenolpolioxietilenglicol, o el monooleato de sorbitán. Típicamente, el compuesto de la invención se une a la membrana de bicapa lipídica del liposoma con elevada afinidad. La prodroga unida al liposoma puede preferiblemente intercalarse entre las cadenas de acilo del lípido. El anillo de lactona del derivado de camptotecina, compuesto de la invención unido a membrana, se elimina de este modo del medio acuoso dentro y fuera del liposoma, y se protege aún más de la hidrólisis. Puesto que el fármaco unido al liposoma está protegido de la hidrólisis, la actividad antitumoral del fármaco se preserva. Para un compuesto de la invención que tiene una baja afinidad por la membrana del liposoma, y que por tanto se disocia de la membrana del liposoma para residir en el interior del liposoma, puede reducirse el pH del interior del liposoma, evitando de ese modo la hidrólisis de tal compuesto de la invención.
Un grupo útil de sistemas de entrega liposomales, los cuales pueden usarse de acuerdo con la presente invención, incluyen los descritos en las patentes estadounidenses nº 5.552.156 y 5.736.156. Otros sistema de suministro liposomal, los cuales pueden emplearse de acuerdo con la presente invención, incluyen los liposomas que contienen agentes activos agregados con lípidos o tensioactivos, tal y como se describe en las patentes estadounidenses nº 5.827.533 y 5.882.679; las vesículas lipídicas formadas con sales de ácidos grasos y alquilamonio, tal y como se describe en la patente estadounidense nº 5.874.105; liposomas para encapsular composiciones en polvo secas de agente activo, tal y como se describe en la patente estadounidense nº 5.783.21 1; sistemas liposomales de suministro de fármacos para parches tópicos, tal y como se describen en la patente estadounidense nº 5.718.914; los liposomas descritos en la patente estadounidense nº 5.631.237; las composiciones de complejo de liposoma y lípidos descritas en las patentes estadounidenses nº 5.549.910 y 5.077.057; los liposomas usados para la liberación sostenida de drogas esteroideas, tal y como se describen en la patente estadounidense nº 5.043.165; los liposomas descritos en la patente estadounidense nº 5.013.556; y los liposomas descritos en la patente estadounidense nº 4.663.161.
Los liposomas unilamelares, también denominados como vesículas lamelares simples, son vesículas esféricas formadas por una membrana de bicapa lipídica que define un compartimento cerrado. La membrana de bicapa está compuesta por dos capas de lípidos; una capa interna y una capa externa. La capa externa de moléculas lipídicas está orientada con sus porciones de la cabeza hidrofílica hacia el entorno acuoso externo, y sus colas hidrofóbicas apuntando hacia el interior del liposoma. La capa ineterna de lípidos está directamente debajo de la capa externa; los lípidos están orientados con sus cabezas mirando el interior acuoso del liposoma y sus colas hacia las colas de la capa externa de lípidos.
Los liposomas multilamelares, también denominados como vesículas multilamelares, están compuestos por más de una membrana bicapa lipídica, membranas que definen más de un compartimento cerrado. Las membranas están dispuestas concéntricamente, de forma que las diferentes membranas están separadas por compartimentos, de forma parecida a las capas de una cebolla.
Por tanto, parte o la totalidad del compuesto de la invención está ubicada en uno o más de los compartimentos de un liposoma o micela, o el compuesto de la invención está unido a la membrana del liposoma. Cuando un compuesto está unido a una membrana lipídica, al menos el anillo de lactona de parte o de la totalidad del compuesto de la invención se une a la membrana lipídica del liposoma, y cuando el liposoma contiene más de una membrana de bicapa el compuesto de la invención se une a al menos 1 membrana. Aquellos compuestos de la invención que tienen una elevada afinidad por tal membrana tienden a permanecer unidos a la membrana. Aquellos compuestos de la invención con una afinidad baja por la membrana del liposoma, se disociarán, al menos parcialmente, de la membrana del liposoma y residirán en el compartimento del liposoma.
Las micelas, tal y como se definen en la presente invención, son receptáculos esféricos compuestos por una única membrana de monocapa, la cual define un compartimento cerrado, y la membrana está formada por moléculas de tensioactivo orientadas de forma que las colas de hidrocarburos están orientadas hacia el compartimento, y las porciones de la cabeza polar están orientadas hacia el entorno acuoso externo. Los compuestos de la invención, cuando se asocian con micelas, o bien están en el compartimento, unidos a la membrana de la micela, o bien están unidos a la superficie exterior de la micela.
Los liposomas se han usado exitosamente para administrar medicamentos a pacientes de cáncer, y se ha mostrado que son clínicamente útiles en el suministro de fármacos anticáncer tales como la doxorubicina, la daunorubicina, y los complejos de cisplatino. Forssen, et al., Cancer Res., 52:3255-3261 (1992); Perex-Soler, et al., Cancer Res., 50:4260-4266 (1990); y, Khokhar, et al., J. Med. Chem., 34:325-329 (1991).
De forma similar, las micelas se han usado también para suministrar medicaciones a los pacientes (Broden et al., Acta Pharm Suec., 19: 267-284 (1982)), y las micelas se han usado como transportes de fármacos y para el suministro dirigido de fármacos (D.D. Lasic, Nature, 335:279-280 (1992); y Supersaxo et al., Pharm Res., 8:1280-1291 (1991)), incluyendo medicaciones para el cáncer, (Fung et al., Biomater. Artif. Cells. Artif. Organs, 16:439 y siguientes (1988); y Yokoyama et al., Cancer Res., 51:3229-3236 (1991)).
Los liposomas y/o micelas que contienen el compuesto de la invención pueden administrarse a un paciente de cáncer, típicamente de forma intravenosa. Los liposomas y/o micelas son llevados por el sistema circulatorio hacia las células cancerosas, en donde la membrana de la vesícula se fusiona con la membrana de la célula cancerosa, liberando de ese modo el compuesto de la invención a la célula cancerosa; o, cuando los liposomas y/o micelas son captados por las células cancerosas, el compuesto de la invención difunde desde los liposomas y/o micelas para ser captado por las células cancerosas.
Cualquier mezcla de lípidos que forme liposomas y/o micelas es apropiada para su uso en la presente invención. Son apropiadas las fosfatidilcolinas, incluyendo, por ejemplo, la L-\alpha-dimiristoilfosfatidilcolina (DPMC), la 1-\alpha-dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y la L-\alpha-diestearoilfosfatidilcolina (DSPC). Son apropiados también los fosfatidilgliceroles, por ejemplo, el L-\alpha-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG). La DMPC y el DMPG están ambos en la fase fluida a 37ºC, por ejemplo, es apropiado el L-\alpha-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG). La DMPC y el DMPG están ambos en la fase fluida a 37ºC, mientras que la DSPC está en fase sólida a 37ºC. Puesto que la presencia de lípidos cargados negativamente en la membrana del liposoma causa que los liposomas se repelan entre ellos, pueden incorporarse pequeñas cantidades, tales como, por ejemplo aproximadamente un 10%, de un lípido cargado negativamente, tal como el diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), en los liposomas de DSPC. Otros fosfolípidos apropiados incluyen: las fosfatidiletanolaminas, los fosfatidilinositoles, y los ácidos fosfatídicos que contienen ácido láurico, mirístico, palmítico, palmitoleico, esteárico, oleico, linoleico, araquidónico, behénico y lignocérico. Otro lípido apropiado incluye el colesterol.
La patente estadounidense 6.096.336 proporciona guía adicional para la preparación de composiciones liposomales útiles en esta invención.
Procedimiento de Tratamiento
También se describe en la presente invención un procedimiento para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, procedimiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, tal y como se define en la presente. Un compuesto útil en esta invención se administra a un sujeto apropiado, que precisa de este compuesto, en una dosis terapéuticamente efectiva por una ruta de administración médicamente aceptable, tal como oralmente, parenteralmente (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, subcutánea o intraperitonealmente), de forma transdérmica, rectalmente, por inhalación, y similares.
El término cáncer debe considerarse en la definicón general más amplia, como una neoplasia maligna, una masa anormal de tejido, el crecimiento del cual excede y no está coordinado con el de los tejidos normales, y persiste en la misma forma excesiva una vez ha cesado el estímulo que provocó el cambio. Puede añadirse que la masa anormal no tiene sentido, acosa al huésped, y es virtualmente autónoma. Un cáncer puede considerarse también como un tumor maligno. Se halla una discusión adicional de la neoplasia en "Robbins Pathologic Basis of Disease", sexta edición, por R.S. Cotran, V. Kumar, y T. Collins, capítulo 8 (W.B. Saunders Company). La Tabla A siguiente proporciona ejemplos de los tipos de cánceres, es decir, tumores o neoplasias malignos que pueden tratarse mediante la administración de un compuesto de esta invención.
TABLA A
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TABLA A (continuación)
7
TABLA A (continuación)
8
Los compuestos de la invención son útiles por tanto en el tratamiento de la leucemia y de los tumores sólidos, tales como los tumores de colon, colorectales, de ovarios, mamarios, de próstata, pulmonares, renales, y también de melanomas. El rango de dosificación adoptado dependerá de la ruta de administración, y de la edad, peso y condición del paciente que se está tratando. Los compuestos pueden administrarse, por ejemplo, por vía parenteral, por ejemplo, intramuscularmente, intravenosamente, o mediante infusión en embolada.
Tal y como se usa en la presente invención, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de derivados de la CPT de la presente invención se pretende que signifique aquella cantidad del compuesto que inhibirá o retardará el crecimiento del cáncer, o matará las células cancerosas, y causará la regresión y paliación de los tumores malignos, es decir, reducirá el volumen o tamaño de tales tumores o eliminará el tumor completamente.
Con los mamíferos, incluyendo los humanos, las cantidades efectivas pueden administrarse en base al área superficial del cuerpo. La interrelación de las dosificaciones varía para animales de diversos tamaños y especies, y para los humanos (en base a mg/m^{2} de superficie corporal) están descritas por E. J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50(4):219 (1966). El área de la superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y peso de un individuo (consultar, por ejemplo, "Scientific Tables", Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp. S37-S38 (1970)). Un rango de dosis apropiado es desde 1 hasta 1000 mg de equivalente por m^{2} de area de la superficie corporal de un compuesto de la invención, por ejemplo, desde 50 hasta 500 mg/m^{2}.
Para todas las vías de administración, el ritmo de administración de las dosis puede variarse para conseguir resultados óptimos. Generalmente, si se usa el Intralipid 20 como el portador para el derivado de la CPT, la dosis actual de derivado de la CPT que alcanzará el paciente será inferior. Esto se debe a cierta pérdida del derivado de la CPT sobre las paredes de las jeringas, agujas, y recipientes de preparación, la cual es común con la suspensión de Intralipid 20. Cuando se usa un portador tal como el aceite de semilla de algodón, esta pérdida descrita más arriba no es tan común porque el derivado de la CPT no se adhiere tanto sobre la superficie de las jeringas, etc.
Otra característica importante del procedimiento proporcionado por la presente invención, se refiere a la toxicidad global aparente relativamente baja de los derivados de la CPT administrados de acuerdo con las enseñanzas en la presente invención. La toxicidad global puede evaluarse usando diversos criterios. Por ejemplo, la pérdida de peso corporal en un sujeto superior al 10% del peso corporal inicialmente registrado (es decir, antes del tratamiento) puede considerarse como un signo de toxicidad. Además, la pérdida de la movilidad global y de la actividad, y los signos de diarrea o cistitis en un sujeto, pueden interpretarse también como evidencia de toxicidad.
Proceso de la Invención
Otro aspecto de esta invención es un proceso para preparar compuestos de esta invención haciendo reaccionar la camptotecina (CPT), o un análogo de la CPT, con un compuesto con la fórmula R-C(O)X, en donde R es R_{1}-O-(CH_{2})_{m},
R_{1} es tal como se define en la presente invención, m es un entero de 1-10, y X es, por ejemplo, bromuro, cloruro, hidroxilo, alcoxi de 1-11 carbonos (por ejemplo, -O(CH_{2})_{m}CH_{3}, en donde m es un entero de 1-10), ó R-C(O)O- (R se ha definido con anterioridad). Preferiblemente, X es OH o alcoxi inferior, tal como etoxi. El compuesto mostrado como R_{1}-O-(CH_{2})_{m}-C(O)X puede denominarse como un "ácido oxialcanoico" o un "derivado de ácido oxialcanoico". Una forma de obtener tal derivado de ácido oxialcanoico es mediante la reacción de un alcohol apropiado (R_{1}OH) con un ácido alcanoico omega-halogenado, o haciendo reaccionar un arilalcohol (por ejemplo, un fenol o fenol sustituido) con un alcanoato omega-halogenado, e hidrolizándolo a continuación. Los ejemplos de tales ácidos alcanoicos incluyen el ácido 2-bromoacético, el ácido 3-bromopropanoico, el ácido 4-bromobutírico, el ácido 5-bromopentanoico, los alquilésteres correspondientes (por ejemplo, metil, etil, propil, y similares, preferiblemente etil), los haluros ácidos correspondientes (especialmente los cloruros), y similares. El etil éster del ácido 2-bromoacético es el preferido. Podría ser útil preparar un haluro ácido a partir del ácido oxialcanoico correspondiente. Los haluros ácidos se obtienen haciendo reaccionar el ácido oxialcanoico correspondiente con agentes halogenados (tales como el SOCl_{2}, PCl_{3}, POCl_{3}, PCl_{5}, PBR_{3}, y demás). El preferido es el ácido clorhídrico. Una vez se ha preparado el ácido oxialcanoico o su derivado, se hace reaccionar con la CPT, o un análogo de la CPT, para formar el (S)-20-éster de la CPT, es decir, compuestos de esta invención. Este secuencia de reacciones puede generalizarse como sigue:
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En el paso 1 las condiciones de reacción variarán dependiendo de los reactivos exactos empleados. En general, los solventes útiles en la reacción pueden ser acuoso o no acuosos. Preferiblemente, un solvente será agua, un solvente orgánico miscible con agua, o mezclas de los mismos. Los ejemplos de solventes miscibles útiles incluyen la acetona y la dimetilformamida (DMF). Cuando el solvente es acuoso, el pH de la reacción será básico, por ejemplo, en el rango de 10 a 14, preferiblemente aproximadamente de 12 a 14. La temperatura de reacción variará con el reactivo y los solventes, y oscilará desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 180ºC, preferiblemente desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 80ºC. El tiempo necesario para que se complete la reacción generalmente no será superior a aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente de 2 a 4 horas.
En el paso 2, el compuesto con la fórmula (C) se convierte en un compuesto con la fórmula (D) mediante una reacción de hidrólisis, generalmente realizada en dos etapas. Las condiciones de reacción para esta paso variarán de acuerdo con el compuesto que esté reaccionando. En general, los solventes útiles en la conversión pueden ser acuoso o no acuosos, preferiblemente un solvente será agua, bien sola o con un solvente orgánico miscible con el agua. Un ejemplo de un solvente particularmente útil es una mezcla de agua y DMF o de agua y dioxano. El pH de la primera etapa de reacción será básico, por ejemplo, en el rango de 10 a 14, preferiblemente aproximadamente de 12 a 14. Es útil una base inorgánica apropiada tal como un hidróxido alcalinotérreo, por ejemplo el hidróxido sódico. La temperatura de reacción oscilará desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 60ºC, preferiblemente desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 25ºC. El tiempo necesario para que se complete la reacción generalmente no será superior a aproximadamente 10 horas, preferiblemente no más de 4 horas. La mezcla se acidifica a continuación hasta un pH de menos de 4, por ejemplo 3, con un ácido apropiado tal como el ácido clorhídrico, y se extrae con un solvente apropiado tal como el acetato de etilo de acuerdo con procedimientos sintéticos químicos estándares.
En el paso 2', el compuesto con la fórmula C (es decir, el ácido oxialcanoico) se convierte en el correspondiente haluro ácido mediante la reacción con un agente halogenado tal como el SOCl_{2}, PCl_{3}, POCl_{3}, PCl_{5}, PBR_{3}, y similares, en condiciones apropiadas.
En el paso 3 del proceso, un compuesto con la fórmula (D) se hace reaccionar con la CPT o un análogo de la CPT en cantidades aproximadamente equimolares, en condiciones apropiadas para la formación de los compuestos de esta invención, como el estereoisómero 20-(S). La reacción tiene lugar en presencia de un compuesto carbodiimida apropiado, tal como la disopropilcarbodiimida, pero preferiblemente la hidrocloruro de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDCI), y la 4-(dimetilamino) piridina (DMAP), en presencia de un solvente apropiado, preferiblemente un solvente no polar, no acuoso. Los ejemplos de solvente útiles en este paso incluyen los alcanos halogenados, por ejemplo, el diclorometano o el triclorometano, y la DMF. Es particularmente útil el diclorometano. La temperatura de reacción oscilará desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 40ºC, preferiblemente desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 25ºC. El tiempo necesario para que se complete la reacción generalmente no será superior a aproximadamente 20 horas, preferiblemente aproximadamente 10 horas. Debería destacarse que un compuesto con la fórmula (I), en donde uno de R_{2}-R_{6} es R_{1}-O(CH_{2})_{m}-C(O)O-, a la vez que R es R_{1}-O(CH_{2})_{m}, se obtiene haciendo reaccionar un análogo de la CPT en donde uno de R_{2}-R_{6} (particularmente R_{4}) es un hidroxilo. En este caso, el compuesto, por ejemplo, la 10-hidroxi-CPT, se hace reaccionar con un cantidad 2 molar del ácido oxialcanoico para proporcionar el derivado disustituido de la CPT.
En el paso 1, los alcoholes apropiados representados por la fórmula (A) incluyen los siguientes:
butanol;
mentol;
4-nitrofenol;
sesamol;
2-bromo-4-clorofenol;
2,6-dicloro-4-fluorofenol;
4-nitro-2-trifluorometilfenol;
4-ciano-3,5-dibromofenol;
6-yodo-2-picolin-5-ol;
4-(4'-acetilpiperazino)fenol;
4-bromo-3-clorofenol;
5-bromo-2,3-difluorofenol;
4-trifluorometoxifenol;
2-bromo-4-fluorofenol;
4-acetil-2-fluorofenol;
2-fluoro-5-trifluorometilfenol;
4-hidroxiquinolina;
4-trifluorometilfenol;
4-cianofenol;
4-cianofenol;
4-ciano-3,5-diyodofenol;
4-ciano-3-fluorofenol;
4-ciano-3-fluorofenol;
2-benzotiazolol; y similares.
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Alguien capacitado en la técnica reconocerá otros alcoholes representativos con la guía de esta especificación.
En el paso 2, los ésteres apropiados representados por la fórmula (C) incluyen los siguientes:
etil 4-nitrofenoxiacetato;
etil 3,4-metilenedioxifenoxiacetato;
etil 2-bromo-4-clorofenoxiacetato;
etil 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacetato;
etil 4-nitro-2-trifluorometilfenoxiacetato;
etil 4-ciano-3,5-dibromofenoxiacetato;
etil 6-yodo-2-metilpiridin-5-oxiacetato;
etil 4-(4'-acetilpiperazino)fenoxiacetato;
etil 4-bromo-3-clorofenoxiacetato;
etil 5-bromo-2,3-difluorofenoxiacetato;
etil 4-trifluorometoxifenoxiacetato;
etil 2-bromo-4-fluorofenoxiacetato;
etil 4-acetil-2-fluorofenoxiacetato;
etil 2-fluoro-S-trifluorometilfenoxiacetato;
etil quinolina-4-oxiacetato;
etil 4-trifluorometilfenoxiacetato;
etil 4-cianofenoxiacetato;
etil 4-ciano-3,5-diyodofenoxiacetato;
etil 4-ciano-3-fluorofenoxiacetato;
benzotiazol-2-oxacetato; y similares.
Alguien capacitado en la técnica reconocerá otros ésteres representativos con la guía de esta especificación.
En el paso 3, un análogo de la CPT apropiado es un compuesto que está sustituido con la CPT en las posiciones 7, 9, 10, 11 ó 12, tal y como se describe en este documento. El análogo de la CPT puede estar sustituido con sustituyentes conocidos en la técnica, o puede se preparado por alguien capacitado en la técnica a partir de las descripciones en la presente invención. Los artículos representativos que enseñan como preparar tales análogos, o en donde podrían conseguirse tales análogos, se hallan en las siguientes revistas:
1. J. Med. Chem., 41:31-37 (1998)
2. J. Med. Chem., 43:3970-3980 (2000)
3. J. Med. Chem., 36:2689-2700 (1993)
4. J. Med. Chem., 34:98-107 (1991)
5. J. Med. Chem., 43:3963-3969 (2000)
6. Chem. Pharm. Bull., 39(10):2574-2580 (1991)
7. Chem. Pharm. Bull., 39(6):1446-1454 (1991)
8. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 1999, p. 2862-2868
9. European Journal of Cancer, 34(10):1500-1503 (1998)
10. Cancer Research, 55:753-760 (1995)
11. Anti-Cancer Drug Design, 13:145-157 (1998)
12. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8:415-418 (1998)
Los análogos de la CPT apropiados incluyen los siguientes, en donde el número entre paréntesis que sigue al nombre se refiere al artículo en revista listado más arriba:
camptotecina (CPT);
(20S)-7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
(20S)-9-nitro CPT (1);
(20S)-7-cloro-n-propildimetilsilil CPT (2);
(20S)-10-hidroxi-7-cloro-n-propildimetilsilil CPT (2);
(20S)-10-acetoxi-7-cloro-n-propildimetilsilil CPT (2);
(20S)-7-tert-butildimetilsilil CPT (2);
(20S)-10-hidroxi-7-tert-butildimetilsilil CPT (2);
(20S)-10-acetoxi-7-tert-butildimetilsilil CPT (2);
(20S)-9-hidroxi CPT (3);
(20S)-9-amino CPT (3);
(20S)-10-amino CPT (3);
(20S)-9-amino-10-hidroxi CPT (3);
(20S)-9-amino-10,11-metilenedioxi CPT (3);
(20S)-9-metilamino CPT;
(20S)-9-metil CPT (3);
(20S)-9-dimetilaminometil CPT;
(20S)-9-cloro CPT (3);
(20S)-9-fluoro CPT (3);
(20S)-9-piperidino CPT;
(20S)-9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (3)- (también denominado como topotecán);
(20S)-9-morfolinometil CPT (4);
(20S)-10-hidroxi CPT (3);
(20S)-9,10-dicloro CPT (3);
(20S)-10-bromo CPT (3);
(20S)-10-cloro CPT (3);
(20S)-10-metil CPT (3);
(20S)-10-fluoro CPT (3);
(20S)-10-nitro CPT (3);
(20S)-10,11-metilenedioxi CPT (3);
(20S)-10-formil CPT (3);
(20S)-10-nonilcarboniloxi CPT (12);
(20S)-10-undecilcarboniloxi CPT (12);
(20S)-10-pentadecilcarboniloxi CPT (12);
(20S)-10-heptadecilcarboniloxi CPT (12);
(20S)-10-nonadecilcarboniloxi CPT (12);
(20S)-9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT (3);
(20S)-9-(4-metilpiperazinilmetil)-10-hidroxi (CPT) (4);
(20S)-9-[4-(1-piperidino)-1-piperidinometil]-10-hidroxi CPT (4);
(20S)-9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
(20S)-9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT (3);
(20S)-9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
(20S)-9-acetoxi-10,11-metilenedioxi CPT;
(20S)-9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
(20S)-9-aminometil-10-hidroxi CPT;
(20S)-9-etoximetil-10-hidroxi CPT (4);
(20S)-9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
(20S)-9-n-propilaminometil-10-hidroxi CPT (4);
(20S)-9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (4);
(20S)-9-ciclohexilaminometil-10-hidroxi CPT (4);
(20S)-9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT (4);
(20S)-9-(trimetilamonio)metil-10-hidroxi CPT, metanosulfonato (4);
(20S)-9-morfolinometil-10-hidroxi CPT (4);
(20S)-9-cianometil-10-hidroxi CPT (4);
(20S)-CPT-7-aldehído (5);
(20S)-10-metoxi CPT-7-aldehído (5);
(20S)-7-acetoximetil CPT (5);
(20S)-7-acetoximetil-10-metil CPT (5);
(20S)-7-ciano-10-metoxi CPT (5);
(20S)-7-ciano CPT (5);
(20S)-7-formiletenil CPT (5);
(20S)-7-etoxicarboniletenil CPT (5);
(20S)-7-cianoetenil CPT (5);
(20S)-7-(2,2-dicianoetenil) CPT (5);
(20S)-7-(2-ciano-2-etoxicarbonil) etenil CPT (5);
(20S)-7-etoxicarboniletil CPT (5);
(20S)-7-etil CPT (6);
(20S)-7-n-propil CPT (6);
(20S)-7-acetoximetil CPT (6);
(20S)-7-n-propilcarboniloximetil CPT (6);
(20S)-7-etoxicarbonil CPT (6);
(20S)-7-etil-10-hidroxi CPT;
(20S)-7-etil-10-acetiloxi CPT;
(20S)-7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
(20S)-7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
(20S)-7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y
derivados (20S)-7-etil-10-carbamoiloxi de la CPT tales como
(20S)-7-etil-10-[4-(1-piperidino)-piperidino carboniloxi CPT (7);
(20S)-7-etil-10-(1-piperazina) carboniloxi CPT (7);
(20S)-7-etil-10-(4-i-propilaminocarbonilmetilpiperazina) carboniloxi CPT (7);
(20S)-7-etil-10-[4(1-pirrolidinil) piperazina]carboniloxi CPT (7);
(20S)-7-etil-10-[(4-(dimetilamino)-1-piperidino]carboniloxi CPT (7);
(20S)-7-etil-10-[4-(di-n-propilamino)-1-piperidinol]carboniloxi CPT (7);
(20S)-7-etil-10-[(4-(di-n-butilamino)-1-piperidino]carboniloxi CPT (7);
(20S)-7-etil-10-[4-(1-pirrolidino)-1-piperidino)]carboniloxi CPT (7);
(20S)-7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi CPT (7);
(20S)-7-etil-10-[N-metil-N-2-(dimetilamino)etilamino]carboniloxi CPT (7) y similares.
Alguien capacitado en la técnica reconocerá que pueden prepararse otros compuestos similares siguiendo las enseñanzas expuestas en los artículos de más arriba, y modificando con pasos apropiados reconocidos en la técnica.
En el paso 3, los ácidos oxialcanoicos con la fórmula (D) incluyen los siguientes:
ácido fenoxiacético;
ácido 4-fluorofenoxiacético;
4-bromophenoxyacetic acid;
ácido 4-yodofenoxiacético;
ácido 4-clorofenoxiacético;
ácido 2,3-diclorofenoxiacético;
ácido 4-metoxifenoxiacético;
ácido 2-nitrofenoxiacético;
ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético;
ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético;
ácido 4-metilfenoxiacético;
ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético;
ácido 3-bromometilfenoxiacético;
ácido 4-benciloxifenoxiacético;
ácido 4-isopropilfenoxiacético;
ácido 4-formilfenoxiacético;
ácido 2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacético;
ácido 4-carboxifenoxiacético;
ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético;
ácido 3,4-metilenedioxifenoxiacético;
ácido 6-yodo-2-metilpiridina-5-oxiacético;
ácido quinolina-4-oxiacético;
ácido (-)-mentoxiacético;
7-(carboximetoxi)-3-cloro-4-metilcoumarina;
7-(carboximetoxi)-4-metilcoumarina;
ácido 2-naftoxiacético;
ácido benzotiazol-2-oxiacético;
ácido etiloxiacético;
ácido butiloxiacético;
ácido ciclohexiloxiacético;
ácido fenoxipropanoico;
ácido fenoxibutírico;
ácido 4-acetil-2-fluorofenoxiacético;
ácido 4-(4'-acetilpiperazino) fenoxiacético;
2-bromo-4-clorofenoxiacético;
ácido 2-bromo-4-fluorofenoxiacético;
ácido 2-bromo-4-fluorofenoxivalérico;
ácido 4-bromo-3-clorofenoxiacético;
ácido 2-clorofenoxiacético;
ácido 3-clorofenoxiacético;
4-cloro-3,5-dimethylphenoxyacetico;
ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético;
ácido 4-cianofenoxiacético;
ácido 4-ciano-2,6-dibromofenoxiacético;
ácido 4-ciano-2,6-diyodofenoxiacético;
ácido 3,5-ditrifluorometilfenoxiacético;
ácido 2,3-difluoro-5-bromofenoxiacético;
ácido 2,4-diclorofenoxiacético;
ácido 2,4-diclorofenoxibutírico;
ácido 2,4-dimetilfenoxiacético;
ácido 4-etilfenoxiacético;
ácido 2-i.propil-5-metilfenoxiacético;
ácido 2-fluoro-5-trifluorometilfenoxiacético;
ácido 3-metoxifenoxiacético;
ácido 4-metoxifenoxiacético;
ácido 4-nitrofenoxiacético;
ácido 4-trifluorometoxifenoxiacético;
ácido 4-trifluorometilfenoxiacético; y similares.
Alguien capacitado en la técnica reconocerá que pueden obtenerse otros ácidos oxialcanoicos similares a partir de fuentes comerciales, o prepararse mediante procedimientos reconocidos por la técnica, para ser usados en el paso 3 para preparar compuestos de esta invención. Haciendo reaccionar un compuesto mostrado en la lista de análogos de la CPT con un compuesto mostrado en la lista de compuestos con la fórmula (D), de acuerdo con las guías para las condiciones de reacción, se obtendrán compuestos de la invención. Estos compuestos presentarán las características deseadas en mayor o menor grado. En la presente invención se proporciona guía sobre los subgrupos de compuestos preferidos dentro de la familia.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se ofrecen para proporcionar compuestos representativos incluídos como parte de esta invención. Los ejemplos también proporcionan descripciones de ensayos in vitro e in vivo para ayudar a determinar la utilidad de los compuestos. Los ésteres de camptotecina en los ejemplos 1-28 se prepararon mediante el ácido oxiacético correspondiente y la camptotecina. A lo largo de los ejemplos, se usarán las fórmulas químicas para identificar los compuestos (por ejemplo, NaHCO3 es el bicarbonato sódico) según sea apropiado.
Ejemplo 1
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-fluorofenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-fluorofenoxiacético (000417)
La mezcla de camptotecina (30 mg, 0,086 mmol), ácido 4-fluorofenoxiacético (30 mg, 0,18 mmol), EDCI (60 mg, 0,31 mmol), DMAP (5 mg, 0,047 mmol) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (h), a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO3 saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 33 mg de camptotecina-20-O-4-fluorofenoxiacetato, rendimiento: 76,7%, mp 227-229ºC (dec.).
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,25 (d, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 1H, Ar-H), 7,86 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H), 6,97 (s, 2H, Ar-H), 6,88 (m, 2H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,40 (d, 1H, H17), 5,29 (s, 2H, H5), 4,80 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,97 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 2
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-bromofenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-bromofenoxiacético (000315)
La mezcla de camptotecina (30 mg, 0,086 mmol), ácido 4-bromofenoxiacético (41 mg, mmol), EDCI (60 mg, 0,31 mmol), DMAP (5 mg, 0,047 mmol) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO3 saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se recristalizó a partir de etilacetato para rendir 42 mg de camptotecina-20-O-4-bromofenoxiacetato, rendimiento: 87,1%, mp 232-234ºC (dec.).
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,67 (s, 1H, Ar-H), 8,26 (d, 1H, Ar-H), 8,10 (d, 1H, Ar-H), 7,90 (t, 1H, Ar-H), 7,73 (t, 1H, Ar-H), 7,43 (d, 2H, Ar-H), 7,23 (s, 1H, Ar-H), 6,97 (d, 2H, Ar-H), 5,53 (d, 1H, H17), 5,45 (d, 1H, H17), 5,31 (s, 2H, H5), 5,15, 5,00 (dd, 2H, OCH_{2}CO), 2,08 (d, 2H, CH_{2}), 1,02 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 3
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-yodofenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-yodofenoxiacético (000413)
La mezcla de camptotecina (30 mg, 0,086 mmol), ácido 4-yodofenoxicético (36 mg, 0,18 mmol), EDCI (60 mg, 0,31 mmol), DMAP (5 mg, 0,047 mmol) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 46 mg de camptotecina-20-O-4-yodofenoxiacetato, rendimiento: 88,0%, mp 228-230ºC (dec.).
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,29 (d, 1H, Ar-H), 7,98 (d, 1H, Ar-H), 7,88 (t, 1H, Ar-H), 7,70 (t, 1H, Ar-H), 7,56 (s, 2H, Ar-H), 7,22 (s, 1H, Ar-H), 6,71 (m, 2H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,40 (d, 1H, H17), 5,29 (s, 2H, H5), 4,82 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,97 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 4
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-clorofenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-clorofenoxiacético (000517)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 4-clorofenoxicético (12 mg, 0,064 mmol), EDCI (30 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 12 mg de camptotecina-20-O-4-clorofenoxiacetato, rendimiento: 80,0%, mp 199-202ºC (dec.).
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,25 (d, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 1H, Ar-H), 7,86 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,19 (m, 3H, Ar-H), 6,85 (d, 2H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,40 (d, 1H, H17), 5,29 (s, 2H, H5), 4,81 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,97 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 5
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 2,3-diclorofenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 2,3-diclorofenoxiacético (000412)
La mezcla de camptotecina (30 mg, 0,086 mmol), ácido 2,3-diclorofenoxiacético (42 mg, 0,18 mmol), EDCI (60 mg, 0,31 mmol), DMAP (5 mg, 0,047 mmol) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 41 mg de camptotecina-20-O-2,3-diclorofenoxiacetato, rendimiento: 86,5%, mp 238-239ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,25 (d, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 1H, Ar-H), 7,86 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,21 (s, 1H, Ar-H), 7,14 (s, 1H, Ar-H), 7,10 (s, 1H, Ar-H), 6,85 (s, 1H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,41 (d, 1H, H17), 5,29 (s, 2H, H5), 4:93 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,98 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 6
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-metoxifenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-metoxifenoxiacético (000314)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 4-metoxifenoxiacético (11 mg, 0,060 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 13 mg de camptotecina-20-O-4-metoxifenoxiacetato, rendimiento: 88,4%, mp 242-245ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,40 (s, 1H, Ar-H), 8,26 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 1H, Ar-H), 7,85 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,22 (s, 1H, Ar-H), 6,86 (t, 2H, Ar-H), 6,78 (d, 2H, Ar-H), 5,67 (d, 1H, H17), 5,43 (d, 1H, H17), 5,29 (s, 2H, H5), 4,78 (q, 2H, OCH_{2}CO), 3,61 (s, 3H, OCH_{3}), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,97 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 7
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 2-nitrofenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 2-nitrofenoxiacético (000411)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 2-nitrofenoxiacético (8,2 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 8,0 mg de camptotecina-20-O-4-nitrofenoxiacetato, rendimiento: 52,3%, mp 232-234ºC (dec.).
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,26 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H), 7,85 (m, 2H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,55 (t, 1H, Ar-H), 7,20 (s, 1H, Ar-H), 7,08 (m, 2H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,41 (d, 1H, H17), 5,29 (s, 2H, H5), 4,99 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,98 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 8
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-metilfenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-metilfenoxiacético (000518)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 4-metilfenoxiacético (10 mg, 0,63 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 12,5 mg de camptotecina-20-O-4-metilfenoxiacetato, rendimiento: 88,0%, mp 229-233ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,42 (s, 1H, Ar-H), 8,28 (d, 1H, Ar-H), 8,20 (d, 2H, Ar-H), 7,96 (t, 1H, Ar-H), 7,72 (t, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,02 (d, 2H, Ar-H), 5,71 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,30 (q, 2H, H5), 4,99 (q, 2H, OCH_{2}CO), 3,61 (s, 3H, OCH_{3}), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,97 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 9
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético (000127)
La mezcla de camptotecina (30 mg, 0,086 mmol), ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético (30 mg, 0,15 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol), DMAP (5 mg, 0,05 mmol) y diclorometano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (20 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 32 mg de camptotecina-20-O-4-cloro-2-metilfenoxiacetato, rendimiento: 70,2%, mp 210-212ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,28 (d, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 2H, Ar-H), 7,86 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,20 (s, 1H, Ar-H), 7,12 (d, 2H, Ar-H), 7,08 (s, 1H, Ar-H), 6,70 (d, 1H, Ar-H), 5,71 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,29 (q, 2H, H5), 4,85(q, 2H, OCH_{2}CO), 2,23 (s, 3H, ArCH_{3}), 2,20 (d, 2H, CH_{2}), 0,98 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
\global\parskip0.950000\baselineskip
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 10
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina de la 7-(carboximetoxi)-3-cloro-4-metilcoumarina, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina de la 7-(carboximetoxi)-3-cloro-4-metilcoumarina (000129)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), 7-(carboximetoxi)-3-cloro-4-metilcoumarina (11 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 12 mg del éster 20-O-camptotecina de la 7-(carboximetoxi)-3-cloro-4-metilcoumarina, rendimiento: 69,8%, mp 147-150ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,42 (s, 1H, Ar-H), 8,18 (d, 1H, Ar-H), 7,97 (d, 1H, Ar-H), 7,86 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,48 (d, 1H, Ar-H), 7,15 (s, 1H, Ar-H), 6,86 (t, 1H, Ar-H), 6,75 (s; 1H, Ar-H), 5,69 (d, 1H, H17), 5,43 (d, 1H, H17), 5,42 (s, 2H, H5), 4,90 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,31 (s, 3H, ArCH_{3}), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,97 (t, 3H, CH_{3}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 11
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 2-naftoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 2-naftoxiacético (000224)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 2-naftoxiacético (8,5 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 12,5 mg de camptotecina-20-O-4-2-naftoxiacetato, rendimiento: 81,7%, mp 250-253ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,40 (s, 1H, Ar-H), 8,20 (d, 1H, Ar-H), 7,97 (d, 1H, Ar-H), 7,86 (t, 1H, Ar-H), 7,70 (m, 3 H, Ar-H), 7,20 (m, 6H, Ar-H), 5,69 (d, 1H, H17), 5,44 (d, 1H, H17), 5,25 (d, 2H, H5), 4,96 (s, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (dm, 2H, CH_{2}), 0,98 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 12
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 3-bromometilfenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 3-bromometilfenoxiacético (000501)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 3-bromometilfenoxiacético (15 mg, 0,63 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 12 mg de camptotecina-20-O-4-3-bromometilfenoxiacetato, rendimiento: 72,7%, mp 226-228ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,24 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H), 7,86 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H Ar-H), 7,40 (d, 1H, Ar-H), 7,22 (s, 1H, Ar-H), 6,81 (s, 1H, Ar-H), 6,64 (d, 1H, Ar-H), 5,67 (d, 1H, H17), 5,43 (d, 1H, H17), 5,29 (s, 2H, H5), 4,80 (d, 2H, OCH_{2}CO), 3,72 (s, 3H, ArCH_{2}Br), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,97 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 13
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-benciloxifenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-benciloxifenoxiacético (000425)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 4-benciloxifenoxiacético (16 mg, 0,063 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 12 mg de camptotecina-20-O-4-benciloxifenoxiacetato, rendimiento: 71,0%, mp 218-220ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,39 (s, 1H, Ar-H), 8,27 (d, 1H, Ar-H), 7,94 (d, 2H, Ar-H), 7,81 (t, 1H, Ar-H), 7,66 (t, 1H, Ar-H), 7,32 (m, 6H, Ar-H), 6,87 (s, 4H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,43 (d, 1H, H17), 5,29 (q, 2H, H5), 4,84 (q, 2H,OCH_{2}CO), 4,79 (q, 2H,OCH_{2}Ar), 2,25 (d, 2H,CH_{2}), 0,98 (t, 3H,CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 14
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-isopropilfenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-isopropilfenoxiacético (000418)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 4-isopropilfenoxiacético (8 mg, 0,42 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 12 mg de camptotecina-20-O-4-isopropilfenoxiacetato, rendimiento: 80,0%, mp 208-210ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,42 (s, 1H, Ar-H), 8,23 (d, 1H, Ar-H), 7,98 (d, 1H, Ar-H), 7,85 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,10 (s, 2H, Ar-H), 6,84 (d, 2H, Ar-H), 5,63 (d, 1H, H17), 5,63 (d, 1H, H17), 5,25 (q, 2H, H5), 4,84 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,72 (m, 1H, CHMe_{2}), 2,21 (dm, 2H, CH_{2}), 1,00 (m, 9H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 15
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-formilfenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-formilfenoxiacético (000313)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 4-formilfenoxiacético (7,6 mg, 0,42 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 9,6 mg de camptotecina-20-O-4-formilfenoxiacetato, rendimiento: 65,8%, mp 205-207ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (Acetona-d6, 600MHz): \delta 9,78 (s, 1H, CHO), 8,70 (s, 1H, Ar-H), 8,28 (d, 1H, Ar-H), 8,14 (d, 1H, Ar-H), 7,93 (t, 1H, Ar-H), 7,89 (d, 2H, Ar-H), 7,75 (t, 1H, Ar-H), 7,20 (d, 2H, Ar-H), 5,58 (d, 1H, H17), 5,47 (d, 1H, H17), 5,33 (s, 2H, H5), 5,16 (d, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (m, 2H, CH_{2}), 1,00 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 16
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacético (000410)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacético (10 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 5 mg de camptotecina-20-O-2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacetato, rendimiento: 30,5%, mp 210-213ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,23 (d, 1H, Ar-H), 7,97 (d, 2H, Ar-H), 7,85 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,17 (d, 1H, Ar-H), 5,65 (d, 1H, H17), 5,40 (d, 1H, H17), 5,30 (s, 2H, H5), 4,99 (s, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (d, 2H, CH_{2}), 0,98 (s, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT;
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 17
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-carboxifenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-carboxifenoxiacético (000725)
La mezcla de camptotecina (30 mg, 0,086 mmol), ácido 4-carboxifenoxiacético (40 mg, 0,20 mmol), EDCI (65 mg, 0,34 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol), diclorometano (2 ml) y DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 7:3) para rendir 27 mg de camptotecina-20-O-4-carboxifenoxiacetato, rendimiento: 59,6%, mp 243-245ºC (dec.).
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,29 (d, 1H, Ar-H), 8,03 (d, 2H, Ar-H), 7,96 (d, 1H, Ar-H), 7,86 (s, 1H, Ar-H), 7,68 (s, 1H, Ar-H), 7,23 (s, 1H, Ar-H), 6,98 (d, 2H, Ar-H), 5,69 (d, 1H, H17), 5,41 (d, 1H, H17), 5,31 (q, 2H, H5), 4,92 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,23 (d, 2H, CH_{2}), 0,98 (s, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 18
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-etiloxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-etiloxiacético (000627)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 4-etiloxiacético (10 mg, 0,10 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 10,5 mg de camptotecina-20-O-2,3-etiloxiacetato, rendimiento: 84,7%, mp 238-240ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,40 (s, 1H, Ar-H), 8,22 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H), 7,84 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,22 (s, 1H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,44 (d, 1H, H17), 5,29 (q, 2H, OCH_{2}), 4,29 (q, 2H, OCH_{2}CO), 3,62 (m, 2H, OCH_{2}), 2,25 (dm, 2H, CH_{2}), 1,22 (t, 3H, CH_{3}), 0,99 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 19
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-butiloxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-butiloxiacético (000316)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 4-butiloxiacético (15,5 mg, 0,12 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 10 mg de camptotecina-20-O-2,3-butiloxiacetato, rendimiento: 75,8%, mp 202-204ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,40 (s, 1H, Ar-H), 8,22 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H), 7,84 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,22 (s, 1H, Ar-H), 5,68 (d, 1H,), 5,44 (d, 1H,), 5,29 (q, 2H, OCH_{2}), 4,28 (q, 2H, OCH_{2}CO), 3,53 (m, 2H, OCH_{2}), 2,25 (dm, 2H, CH_{2}), 1,57 (m, 2H, CH_{2}), 1,36 (m, 2H, CH_{2}), 0,98 (t, 3H, CH_{3}), 0,88 (t, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 20
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido (-)-mentoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido (-)-mentoxiacético (002031)
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido (-)-mentoxiacético (10,3 mg, 0,048 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 10,7 mg de camptotecina-20-O-(-)-mentoxiacetato, rendimiento: 68,6%, mp 193-196ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,40 (s, 1H, Ar-H), 8,21 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H), 7,84 (t, 1H, Ar-H), 7,67 (t, 1H, Ar-H), 7,22 (s, 1H, Ar-H), 5,70 (d, 1H, H17), 5,44 (d, 1H, H17), 5,29 (q, 2H, H5), 4,33 (q, 2H, OCH_{2}CO), 3,20 (m, 1H, OCH), 2,40-2,00 (m, 4H), 2,00-0,60 (m, 19H).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 21
Los ésteres de camptotecina en los ejemplos 21-28 se prepararon primero mediante la preparación del ácido oxiacético correspondiente, y realizando a continuiación la reacción de esterificación.
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético (000602) Síntesis del ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético
La mezcla de 2,6-dicloro-4-fluorofenol (362 mg, 2,0 mmol), carbonato potásico (910 mg, 6,6 mmol), bromoacetato de etilo (500 mg, 3,0 mmol) y acetona (25 ml) se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de enfriada, la mezcla se filtró para eliminar el carbonato potásico. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuos se le añadieron 10 ml de dioxano y 14 ml de solución de hidróxido sódico al 5%. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 2, y a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo (15 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y a continuación se evaporaron con vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de petróleo para proporcionar 348 mg del ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético como cristales blancos, mp 155-158ºC, rendimiento: 72,8%.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (Acetona-d6, 600MHz): \delta 7,36 (m, 2H, Ar-H), 4,67 (s, 2H, OCH_{2}CO).
Síntesis del éster 20-O-camptotecina del ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético (13 mg, 0,058 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 12,5 mg de camptotecina-20-O-2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacetato, rendimiento: 76,7%, mp 201-204ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,24 (d, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 2H, Ar-H), 7,85 (t, 1H, Ar-H), 7,70 (t, 1H, Ar-H), 7,31 (s, 1H, Ar-H), 7,08 (d, 2H, Ar-H), 5,71 (d, 1H, H17), 5,45 (d, 1H, H17), 5,31 (s, 2H, H5), 4,82 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (dm, 2H, CH_{2}), 1,02 (m, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 22
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 3,4-metilenedioxifenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 3,4-metilenedioxifenoxiacético (000419) Síntesis del ácido 3,4-metilenedioxifenoxiacético
La mezcla de sesamol (270 mg, 2,0 mmol), carbonato potásico (910 mg, 6,6 mmol), bromoacetato de etilo (2,55 ml, 22,9 mmol) y acetona (25 ml) se sometió a reflujo durante 21 horas. Después de enfriada, la mezcla se filtró para eliminar el carbonato potásico. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuos se le añadieron 20 ml de dioxano y 14 ml de solución de hidróxido sódico al 5%. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 2, y a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y a continuación se evaporaron con vacío. El residuo se recristalizó a partir de cloroformo y acetona para rendir 45 mg del ácido 3,4-metilenedioxifenoxiacético como cristales blancos, mp 149-151ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (Acetona-d6, 600MHz): \delta 6,74 (d, 1H, Ar-H), 6,57 (d, 1H, Ar-H), 6,40 (d, 1H, Ar-H), 4,63 (s, 2H, OCH_{2}CO).
Síntesis del éster 20-O-camptotecina del ácido 3,4-metilenedioxifenoxiacético
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 3,4-metilenedioxifenoxiacético (8 mg, 0,042 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 8 mg de camptotecina-20-O-3,4-metilenedioxifenoxiacético, rendimiento: 53,0%, mp.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,20 (d, 1H, Ar-H), 7,97 (d, 2H, Ar-H), 7,84 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,17 (s, 1H, Ar-H), 6,68 (d, 2H, Ar-H), 6,53 (s, 1H, Ar-H), 6,34 (q, 1H, Ar-H), 5,83 (q, 2H, OCH_{2}O), 5,63 (d, 1H,), 5,39 (d, 1H,), 5,26 (s, 2H, OCH_{2}), 4,76 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,25 (dm, 2H, CH_{2}), 0,99 (m, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 23
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 6-yodo-2-metilpiridina-5-oxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 6-yodo-2-metilpiridina-5-oxiacético (000616) Síntesis del ácido 6-yodo-2-metilpiridina-5-oxiacético
La mezcla de 6-yodo-2-picolin-5-ol (235 mg, 1,0 mmol), carbonato potásico (455 mg, 3,3 mmol), bromoacetato de etilo (250 mg, 1,49 mmol) y acetona (15 ml) se sometió a reflujo durante 15 horas. Después de enfriada, la mezcla se filtró para eliminar el carbonato potásico. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuos se le añadieron 10 ml de dioxano y 14 ml de solución de hidróxido sódico al 5%. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 3, y a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y a continuación se evaporaron con vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol y éter de petróleo para proporcionar 165 mg del ácido 6-yodo-2-metilpiridina-5-oxiacético como cristales blancos, mp 170-172ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (Acetona-d6; 600MHz): \delta 7,14 (s, 2H, Py-H), 4,83 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,39 (s, 3H, CH_{3}).
Síntesis del éster 20-O-camptotecina del ácido 6-yodo-2-metilpiridina-5-oxiacético
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 6-yodo-2-metilpiridina-5-oxiacético (18 mg, 0,063 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 14 mg de camptotecina-20-O-6-yodo-2-metilpiridina-5-oxiacetato, rendimiento: 78,7%, mp 231-233ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}, 600MHz): \delta 8,41 (s, 1H, Ar-H), 8,25 (d, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 2H, Ar-H), 7,86 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,27 (s, 1H, Ar-H), 7,02 (d, 1H, Ar-H), 6,97 (d, 1H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,30 (s, 2H, H5), 4,92 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,43 (s, 3H, CH_{3}), 2,25 (dm, 2H, CH_{2}), 1,00 (s, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 24
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido benzotiazol-2-oxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido benzotiazol-2-oxiacético (000727) Síntesis del ácido benzotiazol-2-oxiacético
La mezcla de 2-benzotiazol (320 mg, 2,1 mmol), carbonato potásico (910 mg, 6,6 mmol), bromoacetato de etilo (500 mg, 3,0 mmol) y acetona (25 ml) se sometió a reflujo durante 15 horas. Después de enfriada, la mezcla se filtró para eliminar el carbonato potásico. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuos se le añadieron 10 ml de dioxano y 14 ml de una solución de hidróxido sódico al 5%. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 1, y a continuación se concentró tres veces con acetato de etilo (20 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y a continuación se evaporaron con vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol y éter de petróleo para proporcionar 290 mg del ácido benzotiazol-2-oxiacético como cristales blancos, mp 168-170ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (Acetona-d6, 600MHz): \delta 7,60 (s, 1H, Ar-H), 7,36 (s, 1H, Ar-H), 7,21 (s, 2H, Ar-H), 4,77 (q, 2H, OCH_{2}CO).
Síntesis del éster 20-O-camptotecina del ácido benzotiazol-2-oxiacético
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido benzotiazol-2-oxiacético (18 mg, 0,063 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 3 mg de camptotecina-20-O-benzotiazol-2-oxiacetato, mp 186-189ºC (dec.).
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,39 (s, 1H, Ar-H), 8,28 (d, 1H, Ar-H), 7,93 (d, 2H, Ar-H), 7,84 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,37 (d, 1H, Ar-H), 7,31 (s, 1H, Ar-H), 7,25 (s, 1H, Ar-H), 7,11 (t, 1H, Ar-H), 7,06 (d, 1H, Ar-H), 5,63 (d, 1H, H17), 5,39 (d, 1H, H17), 5,26 (s, 2H, H5), 4,90, (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,27 (dm, 2H, CH_{2}), 0,97 (s, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 25
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético (001030) Síntesis del ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético
La mezcla de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (274 mg, 2,1 mmol), carbonato potásico (910 mg, 6,6 mmol), bromoacetato de etilo (500 mg, 3,0 mmol) y acetona (25 ml) se sometió a reflujo durante 6 horas. Después de enfriada, la mezcla se filtró para eliminar el carbonato potásico. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuos se le añadieron 10 ml de dioxano y 14 ml de solución de hidróxido sódico al 5%. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 1, y a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y a continuación se evaporaron con vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol y éter de petróleo para proporcionar 268 mg del ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético como cristales blancos, mp 150-152ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (Acetona-d6, 600MHz): \delta 7,75 (m, 1H, Ar-H), \delta 7,00 (m, 2H, Ar-H), 4,93 (s, 2H, OCH_{2}CO).
Síntesis del éster 20-O-camptotecina del ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético (12 mg, 0,062 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 14,9 mg de camptotecina-20-O-4-ciano-3-fluorofenoxiacetato, rendimiento: 98,7%, mp 238-240ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,43 (s, 1H, Ar-H), 8,23 (d, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 1H, Ar-H), 7,87 (t, 1H, Ar-H), 7,70 (t, 1H, Ar-H), 7,54 (t, 1H, Ar-H), 7,18 (s, 1H, Ar-H), 6,80 (m, 2H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,30 (q, 2H, H5), 4,91 (q, 2H,OCH_{2}CO), 2,27 (dm, 2H,CH_{2}), 0,99 (s, 3H,CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 26
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido quinolina-4-oxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido quinolina-4-oxiacético (001023) Síntesis del ácido quinolina-4-oxiacético
La mezcla de 4-hidroxiquinolina (290 mg, 2,0 mmol), carbonato potásico (910 mg, 6,6 mmol), bromoacetato de etilo (500 mg, 3,0 mmol) y acetona (25 ml) se sometió a reflujo durante 8 horas. Después de enfriada, la mezcla se filtró para eliminar el carbonato potásico. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuos se le añadieron 10 ml de dioxano y 14 ml de solución de hidróxido sódico al 5%. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 3, y a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 ml cada vez). La capa acuosa se colocó en una cámara fría y apareció el sólido. Los cristales se filtraron con succión y se lavaron con agua, a continuación se secaron para rendir 120 mg del ácido quinolina-4-oxiacético como cristales grises, mp 274-276ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (DMSO-d6, 600MHz): \delta 8,17 (d, 1H, Ar-H), 7,94 (d, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,46 (d, 1H, Ar-H), 7,38 (t, 1H, Ar-H), 6,08 (d, 1H, Ar-H), 5,08 (s, 2H, OCH_{2}CO).
Síntesis del éster 20-O-camptotecina del ácido quinolina-4-oxiacético
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido quinolina-4-oxiacético (12,8 mg, 0,063 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 5,9 mg de camptotecina-20-O-quinolina-4-oxiacetato, rendimiento: 38,6%, mp 258-260ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}, 600MHz): \delta 8,44 (s, 1H, Ar-H), 8,31 (t, 2H, Ar-H), 8,00 (d, 1H, Ar-H), 7,71 (m, 2H, Ar-H), 7,60 (b, 1H, Ar-H), 7,37 (d, 1H, Ar-H), 7,28 (t, 1H, Ar-H), 7,15 (bs, 1H, Ar-H), 6,25 (bs, 1H, Ar-H), 5,59 (d, 1H, H17), 5,36 (d, 1H, H17), 5,25 (q, 2H, H5), 5,04 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,27 (dm, 2H, CH_{2}), 0,99 (s, 3H, CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 27
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético (00605) Síntesis del ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético
La mezcla de 4-nitro-3-trifluorometilfenol (414 mg, 2,0 mmol), carbonato potásico (910 mg, 6,6 mmol), bromoacetato de etilo (500 mg, 3,0 mmol) y acetona (25 ml) se sometió a reflujo durante 8 horas. Después de enfriada, la mezcla se filtró para eliminar el carbonato potásico. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuos se le añadieron 10 ml de dioxano y 14 ml de solución de hidróxido sódico al 5%. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 2, y a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y a continuación se evaporaron con vacío. El residuo se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo:EtOH EtOH 9:1) para proporcionar 35 mg del ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético como un sólido blanco, mp 92-95ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (DMSO-d6, 600MHz): \delta 8,15 (d, 1H, Ar-H), 7,46 (m; 2H, Ar-H), 5,03 (s, 2H, OCH_{2}CO).
Síntesis del éster 20-O-camptotecina del ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético
La mezcla de camptotecina (15 mg, 0,043 mmol), ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético (20 mg, 0,075 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 17,1 mg de camptotecina-20-O-4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacetato, rendimiento: 66,8%, mp 207-209ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,42 (s, 1H, Ar-H), 8,23 (d, 1H, Ar-H), 7,97 (m, 2H, Ar-H), 7,85 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,35 (s, 1H, Ar-H), 7,21 (s, 1H, Ar-H), 7,15 (d, 1H, Ar-H), 5,69 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,30 (s, 2H, H5), 4,99 (q, 2H,OCH_{2}CO), 2,27 (dm, 2H,CH_{2}), 1,00 (s, 3H,CH_{3}).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 28
En este ejemplo se explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina del ácido estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-3-oxiacético, no sustituidos y sustituidos.
A. Éster 20-O-camptotecina del ácido estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-3-oxiacético (000531) Síntesis del ácido estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-3-oxiacético
La mezcla de estrona (540 mg, 2,0 mmol), carbonato potásico (910 mg, 6,6 mmol), bromoacetato de etilo (500 mg, 3,0 mmol) y acetona (25 ml) se sometió a reflujo durante 6 horas. Después de enfriada, la mezcla se filtró para eliminar el carbonato potásico. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuos se le añadieron 10 ml de dioxano y 14 ml de solución de hidróxido sódico al 5%. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 2, y a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo (15 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y a continuación se evaporaron con vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol para proporcionar 246 mg del ácido estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-3-oxiacético como cristales blancos, mp 205-208ºC.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (Acetona-d6, 600 MHz): \delta 7,21 (d, 1H, Ar-H), 6,66 (d, 2H, Ar-H), 4,66 (s, 2H, OCH_{2}CO), 2,50-1,40 (m, 15H), 0,90 (s, 3H, CH_{3}).
Síntesis del éster 20-O-camptotecina del ácido estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-3-oxiacético
La mezcla de camptotecina (10 mg, 0,029 mmol), ácido estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-3-oxiacético (20 mg, 0,061 mmol), EDCI (28 mg, 0,15 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} saturada (10 ml), y salmuera (20 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el solvente con presión reducida, el sólido resultante se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CHCl_{3}:CH_{3}OH 9:1) para rendir 14,5 mg de camptotecina-20-O-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-3-oxiacetato, rendimiento: 77,1%.
El análisis de la estructura química se realizó mediante ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 600MHz): \delta 8,40(s, 1H, Ar-H), 8,24 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H), 7,85 (t, 1H, Ar-H), 7,70 (t, 1H, Ar-H), 7,27 (s, 1H, Ar-H), 7,07 (d, 2H, Ar-H), 6,72 (t, 1H, Ar-H), 6,61 (d, 1H, Ar-H), 5,65 (d, 1H,), 5,43 (d, 1H,), 5,29 (q, 2H, OCH_{2}), 4,82 (q, 2H, OCH_{2}CO), 2,80-0,83 (m, 21H).
B. Mediante la sustitución de la camptotecina (CPT) con análogos de la camptotecina en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al denominar los análogos de la camptotecina, se empleará el sistema de numeración estándar de la camptotecina, usando "CPT" como una abreviatura de camptotecina. Otros análogos de la camptotecina incluyen los siguientes:
10,11-metilenedioxi CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hidroxi CPT;
9-metilamino CPT;
9-dimetilamino CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (también denominado como topotecán);
9-piperidino CPT;
9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (también denominado como irinotecán);
7-t-butildimetilsilil CPT;
7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT;
9-nitro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-amino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-metil-10,11-metilenedioxi CPT;
9-cloro-10,11-metilenedioxi CPT;
9-ciano-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetiloxi-10,11-metilenedioxi CPT;
9-acetilamino-10,11-metilenedioxi CPT;
9-aminometil-10-hidroxi CPT;
9-metilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT;
9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT;
9-morfolinometil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-hidroxi CPT;
7-etil-10-acetiloxi CPT;
7-metil-10-aminocarboniloxi CPT;
7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT;
7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.
Ejemplo 29
En este ejemplo se proporcionan indicaciones para cultivar células y ensayar compuestos de la invención en función de su efecto sobre el crecimiento de las células. Todas las células se compraron a DCTDC Tumor Repository, NCI, NIH. Ensayo de formación de colonia de células.
Se sembraron cuatrocientas células (HCT 116, PC-3, NCI/ADR-RES: células del cáncer de mama humanas) o quinientas células (VM46) en placas de Petri de 60 mm que contenían 2,7 ml de medio (medio 5a de McCoy modificado), con un 10% de suero fetal bovino y 100 unidades/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina. Las células se incubaron en un incubador de CO_{2} a 37ºC durante 5 para su anclaje al fondo de las placas de Petri. Los fármacos se prepararon al momento en medio, a diez veces la concentración final, y a continuación se añadieron 0,3 ml de esta solución de reserva a los 2,7 ml de medio en la placa. Las células se incubaron con los fármacos durante 72 horas a 37ºC. Al final de la incubación se decantó el medio que contenía los fármacos, se aclararon las placas con 4 ml de Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS), se añadieron 5 ml de medio recién preparado, y se devolvieron las placas al incubador para la formación de colonias. Las colonias de células se contaron usando un contador de colonias respectivamente depués de 7 días de incubación para las células HCT116 y PC-3, y 8 días para las células VM46. Se calculó la supervivencia celular (5), tal y como se muestra en la Tabla I.
Los valores de ID50 (concentración de fármaco que produce un 50% de inhibición de la formación de colonias) se pudieron determinar para cada compuesto ensayado. Las indicaciones descritas en este ejemplo pueden usarse con otras células, tales como las DU-145. Tabla I:
Esta tabla proporciona los resultados de unos ensayos de eficacia in vitro realizados en el Ejemplo 29 con dos líneas celulares: VM46 y PC-3.
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Ejemplo 30
En este ejemplo se proporcionan indicaciones para realizar ensayos de toxicidad in vivo de los compuestos de la invención en ratones C3H/HeJ.
Las toxicidades agudas de los compuestos de la invención se evaluaron con ratones C3H/HeJ (peso corporal 18-22 g). Los valores de MTD40 (dosis máxima tolerada en el día 40) se determinaron mediante el procedimiento estándar descrito por Gad y Chengelis (ver, por ejemplo, "Acute Toxicology Testing", 2ª Ed., Shayne O. Gad y Christopher P. Chengelis, pp. 186-195 (Academic Press)). En los estudios del tipo consecutivo, se dosificaron 2 ratones con dosis baja y moderada de 40 y 100 mg/kg. Si no ocurre una toxicidad grave e irreversible (que requiera eutanasia) a estas dosis, se prepara un nuevo para de animales a 180 mg/kg, que es 1,8 veces superior a 100 mg/kg. Las dosificaciones secuenciales (aproximadamente 3 dosis en 3 pares de animales, es decir, 2 ratones para cada dosis de fármaco) se incrementaron en un factor de 1,8 hasta que ocurrió una toxicidad grave e irreversible (se requiere eutanasia). A continuación se preparó otro par de animales a la dosis no letal más elevada, y las dosificaciones sucesivas se incrementaron en un factor de 1,15. El resultado de este ejercicio fueron dos dosificaciones, una aparentemente no letal y la otra letal, si ocurre una toxicidad grave e irreversible y se requiere eutanasia, separadas por un factor de 1,15. En cada dosificación se trataron seis ratones. Si no ocurría toxicidad grave e irreversible con la dosificación más baja, y al menos ocurría una toxicidad grave e irreversible con la dosificación más elevada, entonces la dosis inferior se consideraba que era la MTD. Los compuestos de esta invención se administraron a ratones C3H/HeJ mediante inyección intraperitoneal. La toxicidad de los fármacos se ensayó en ratones evaluados diariamente durante 45 días. Los parámetros de toxicidad proporcionados son los MTD40, tal y como se muestra en la Tabla II, Ejemplo 31. La MTD se define como la dosis más elevada que no causa una toxicidad grave irreversible en un grupo de tratamiento, pero, en la siguiente dosis superior, al menos un animal exhiben una toxicidad grave e irreversible y se ha de eutanizar.
Ejemplo 31
En este ejemplo se proporcionan indicaciones para realizar ensayos de eficacia in vivo de los compuestos de la invención en ratones C3H/HeJ portadores de tumores MTG-B.
Los estudios de los compuestos de esta invención se realizaron en ratones C3H/HeJ portadores de tumores MTG-B. Los tumores crecieron exponencialmente a continuación de su implantación en los flancos de los ratones, y alcanzaron un diámetro de 8 mm (268,08 mm^{3}) hacia los días 7 a 10. El tratamiento se inició en ese momento, con un primer día de tratamiento denominado como día 0 para los cálculos y gráficas. Los ratones se inyectaron i.p. con tres niveles de dosis de fármaco (1/3, 1/2, 1 x MTD), usando tanto una única inyección como el calendario de Q2D x 3 (cada 2 días, para un total de 3 tratamientos de 1/3 de la MTD). Los ratones portadores de tumores de 8 mm de diámetro de los grupos de control se trataron con vehículo solo. Después del tratamiento con fármaco, los ratones se observaron dos veces al día. Cuando un tumor alcanzó 1,5 g, el ratón portador del tumor se eutanizó. Se anotaron los días de supervivencia contados a partir del día 0 para los ratones tratados con fármacos anticáncer (T), y los días de supervivencia medidos a partir del día 0 para los ratones control (C). Los valores de inhibición del crecimiento del tumor (T/C%) se calcularon usando la fórmula T/C% = (días T de supervivencia de los ratones tratados con un fármaco anticáncer/días C de supervivencia de los ratones control) x 100%, tal y como se muestra en la Tabla II.
Los tamaños de los tumores se pueden medir cada día mediante un calibre. Las mediciones diarias (mm) del tumor sólido (longitud L y ancho W) en dos dimensiones se usan para calcular el peso del tumor [peso del tumor = (longitud x ancho^{2})/2] en base al valor intercambiable de 1 mm^{3} = 1 mg. El retraso en el crecimiento del tumor (valor T-C) se determinó mediante el cálculo de la mediana del tiempo (en días) requerido para que los tumores del grupo de tratamiento y del grupo control alcanzara 1.000 mg. Se midió el tiempo de duplicación del tumor (Td), y la muerte de células tumorales se calculó mediante la fórmula,
log muerte celular = (T - valor de C)/(3,32 x Td).
Los efectos de regresión después del tratamiento pueden observarse y registrarse (una regresión completa: una regresión por debajo del límite de palpación; una regresión parcial: una regresión de más del 50% de reducción en la masa tumoral.
La Tabla II proporciona los resultados de la eficacia in vitro, toxicidad in vivo, y ensayos de eficacia in vivo realizados en los Ejemplos 29-30.
En la Tabla II, el tiempo de supervivencia de los ratones control fue de (6) seis días. La columna de más a la derecha en la Tabla II proporciona un cociente de los días de supervivencia extras de los ratones tratados con los compuestos de la invención (en comparación con los controles) respecto los días de supervivencia extra de los ratones tratados con taxol (en comparación con los controles). Por ejemplo, para el compuesto 1, los ratones sobrevivieron 18 días en comparación con los 9 días de los ratones sin taxol. El cociente CD/taxol sería de 18-6 / 9-6 = 12/3 = 4.
TABLA II
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TABLA II (continuación)
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TABLA II (continuación)
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Ejemplo 32
En este ejemplo se proporcionan indicaciones para determinar las cinéticas de hidrólisis del anillo de lactona (E) de los derivados de la camptotecina en presencia de diferentes componentes de la sangre. Puede emplearse un ensayo cuantitativo de cromatografía líquida de elevadas prestaciones (HPLC) en fase inversa C18. En las siguientes referencias se halla una descripción:
J. Med. Chem., 43:3970-3980 (2000);
Anal. Biochem., 212:285-287 (1993); y
Biochemistry, 33:10325-10336 (1994).
Ver también J. Med. Chem., 41:31-37 (1998).
Ejemplo 33
En este ejemplo se proporcionan indicaciones para la inhibición de la topoisomerasa I. Este procedimiento es un ensayo en células intactas, y es una modificación de un procedimiento publicado que se halla en el Cancer Res., 46:2021-2026 (1986). Puede hallarse una publicación más reciente en J. Med. Chem., 36:2689-2700 (1993) en la página 2699. Aquí, la modificación del procedimiento anterior se usó para cuantificar en células intactas la cantidad de la rotura de ADN mediada por la topoisomerasa I. El ADN de las células HL-60 creciendo en medio de cultivo se marcó mediante la incorporación de [3H]timidina. Las células se exponen a los compuestos a ensayar, y se lisan, y se precipita la proteína. El ADN radioactivo en la formación de complejos cortables con la topoisomerasa I coprecipita con la proteína. La cantidad de formación de complejo cortable se cuantificó contando el precipitado con un contador por centelleo líquido.

Claims (56)

1. Compuesto con la fórmula:
16
en donde R es R_{1}-O-(CH_{2})_{m}-, en donde:
m es un entero de 1-10; y
R_{1} es:
\quad
alquilo inferior;
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, formilo, alquilcarbonilo inferior, hidroxicarbonilo, alquilcarboniloxi inferior, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
\quad
cicloalquilo de 3-7 carbonos, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
\quad
un sistema heterocíclico de 2, 3 ó 4 anillos, fusionado, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
\quad
1- ó 2-naftilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior;
\quad
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre: halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; y en donde
\quad
R_{2} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (en donde R es tal y como se ha definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo inferior, trialquilsililo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloximetilo inferior, vinilo sustituido, 1-hidroxi-2-nitroetilo, alcoxicarboniletilo, aminocarbonilo, mono- o dialquilcarbonilo, alquilcarboniloxietilo, benzoilmetilo, bencilcarboniloximetilo, o mono- o di alcoximetilo inferior;
\quad
R_{3} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (en donde R es tal y como se ha definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo inferior, CH_{2}NR_{7}R_{8} (en donde cada uno de R_{7} y R_{8} es independientemente H, alquilo de 1-6 carbonos, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxilo alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o dialquilamino alquilo inferior, o R_{7} y R_{8} tomados conjuntamente con -N- representan un amino cíclico), CH_{2}R_{9} (en donde R_{9} es un alcoxi inferior, CN, amino alcoxi inferior, mono- o di-alquilamino inferior alcoxi inferior,alquiltio inferior, amino alquiltio inferior, o mono- o di-alquilamino inferior alquiltio inferior), o NR_{10}R_{11} (en donde cada uno de R_{10} y R_{11} es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, hidroxi alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o di-alquilo inferior, o R_{10} y R_{11} tomados conjuntamente con -N- representan un amino cíclico), dialquilamino alquilo, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y
\quad
R_{4} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (en donde R se define más arriba), ciano, nitro, amino, aminoalquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoiloxi, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior;
\quad
R_{5} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (en donde R es tal y como se ha definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior;
\quad
o R_{4} junto con R_{5} es metilendioxi;
\quad
R_{6} es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, RC(O)O (en donde R es tal y como se ha definido más arriba), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y en donde:
\quad
alquilo inferior se refiere a un alquilo de 1-6 carbonos; y
\quad
alcoxi inferior se refiere a un alcoxi de 1-6 átomos de carbono.
2. Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
\quad
m es 1;
\quad
cada uno de R_{2} a R_{6} es H; y
\quad
R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, C_{1}-6-alquilo, C_{1}-6-alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, amino, C_{1}-6-alquilo halogenado, C_{1}-6-alcoxi halogenado, hidroxicarbonilo, C_{1}-6-alcoxicarbonilo, y benciloxi.
3. Compuesto de la reivindicación 2, en donde R_{1} es fenilo sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre C_{1}-6-alquilo, halo, C_{1}-6-alcoxi halogenado, y C_{1}-6-alcoxi.
4. Compuesto de la reivindicación 3, en donde R_{1} es fenilo sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes halo.
5. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es fenilo.
6. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es halofenilo.
7. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es 3-clorofenilo o 2-clorofenilo.
8. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es 2,4-diclorofenilo.
9. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, o 4-yodofenilo.
10. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es 2,3-diclorofenilo.
11. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es 2,6-dicloro-4-fluorofenilo.
12. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es 2-bromo-4-clorofenilo.
13. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es 3-cloro-4-fluorofenilo.
14. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es 2,3-difluoro-5-bromofenilo.
15. Compuesto de la reivindicación 4, en donde R_{1} es 2-bromo-4-fluorofenilo.
16. Compuesto de la reivindicación 3, en donde R_{1} es 3-bromometilfenilo.
17. Compuesto de la reivindicación 2, en donde R_{1} es 3,5-dimetil-4-clorofenilo; 2,5-dibromo-4-cianofenilo; 4-benciloxifenilo; 4-trifluorometoxifeenilo; o 4-hidroxicarbonilo.
18. Compuesto de la reivindicación 3, en donde R_{1} es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes C_{1}-6-alquilo.
19. Compuesto de la reivindicación 18, en donde R_{1} es fenilo sustituido con 4-alquilo.
20. Compuesto de la reivindicación 18, en donde R_{1} es fenilo sustituido con 2,4-dialquilo.
21. Compuesto de la reivindicación 2, en donde R_{1} es fenilo sustituido con monoalcoxi.
22. Compuesto de la reivindicación 2, en donde R_{1} es 3,4-metilenedioxifenilo.
23. Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
\quad
m es 1;
\quad
cada uno de R_{2} a R_{6} es H; y
\quad
R_{1} es un sistema heterocíclico de 2 anillos, fusionados.
24. Compuesto de la reivindicación 23, en donde R_{1} está representado por una de las fórmulas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
25. Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
\quad
m es 1;
\quad
cada uno de R_{2} a R_{6} es H; y
\quad
R_{1} es 1- ó 2-naftilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, C_{1}-6-alquilo, C_{1}-6-alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, amino, C_{1}-6-alquilo halogenado, C_{1}-6-alcoxi halogenado, hidroxicarbonilo, C_{1}-6-alcoxicarbonilo, C_{1}-6-alquilcarboniloxi, y C_{1}-6-alquilcarbonilamino.
26. Compuesto de la reivindicación 25, en donde R_{1} es 2-naftilo.
27. Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
\quad
m es 1;
\quad
cada uno de R_{2} a R_{6} es H; y
\quad
R_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
28. Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
\quad
m es 1;
\quad
cada uno de R_{2} a R_{6} es H; y
\quad
R_{1} es 4-formilo.
\newpage
29. Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
\quad
m es 1;
\quad
cada uno de R_{2} a R_{6} es H; y
\quad
R_{1} es 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, o 3-trifluorometil-4-nitrofenilo.
30. Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
\quad
m es un entero de 2-4;
\quad
cada uno de R_{2} a R_{6} es H; y
\quad
R_{1} es C_{1}-6-alquilo o fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, C_{1}-6-alquilo, C_{1}-6-alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, amino, C_{1}-6-alquilo halogenado, C_{1}-6-alcoxi halogenado, carbonilo, hidroxicarbonilo, C_{1}-6-alcoxicarbonilo, benciloxi, C_{1}-6-alquilcarboniloxi, y C_{1}-6-alquilcarbonilamino.
31. Compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{6} es hidrógeno.
32. Compuesto de la reivindicación 31, en donde R_{4} y R_{5} juntos son metilenedioxi.
33. Compuesto de la reivindicación 32, en donde R_{2} es hidrógeno.
34. Compuesto de la reivindicación 33, en donde R_{3} es nitro, amino, metilo, cloro, ciano, acetoxi, o acetilamino.
35. Compuesto de la reivindicación 31, en donde R_{5} es hidrógeno.
36. Compuesto de la reivindicación 35, en donde:
\quad
R_{3} es hidrógeno;
\quad
R_{2} es (3-cloro-n-propil)dimetilsililo, tert-butildimetilsililo, acetoximetilo, ciano, formiletenilo, etoxicarbonil-etenilo, cianoetenilo, 2,2-dicianoetenilo, (2-ciano-2-etoxicarbonil)etenilo, etoxicarboniletilo, metilo, etilo, o n-propilo; y
\quad
R_{4} es hidroxilo, acetoxi, amino, nitro, ciano, cloro, bromo, fluoro, C_{1}-6-alquilo, alquilo superior, C_{1}-6-alcoxi, carbamoiloxi, o formilo.
37. Compuesto de la reivindicación 36, en donde R_{2} es etilo y R_{4} es carbamoiloxi.
38. Compuesto de la reivindicación 36, en donde el carbamoiloxi es 1-pirazinilcarboniloxi, 4(-i-propilaminocarbonilmetil)-1-pirazinilcarboniloxi, o [4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carboniloxi.
39. Compuesto de la reivindicación 31, en donde R_{2} y R_{5} son hidrógeno.
40. Compuesto de la reivindicación 39, en donde:
\quad
R_{3} es amino, nitro, ciano, halo, OH, C_{1}-6-alquilamino, di-C_{1}-6-alquilamino, C_{1}-6-alquilo, C_{1}-6-alcoxi, 1-piperidino, 1-morfolino, aminometilo, C_{1}-6-alquilaminometilo, cicloalquilaminometilo, di-C_{1}-6-alquilaminometilo, minometilo cíclico, acetoxi, acetilamino, C_{1}-6-alcoximetilo, omega-hidroxilo C_{1}-6-alquilaminometilo, o cianometilo; y
\quad
R_{4} es hidroxilo, acetoxi, ciano, nitro, amino, halo, formilo, C_{1}-6-alcoxi, o carbamoiloxi.
41. Compuesto de la reivindicación 31, en donde:
\quad
cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{5} es hidrógeno; y
\quad
R_{4} es -OC(O)alquilo_{1}-20.
42. Compuesto de la reivindicación 1, en donde m es un entero de 1-5.
43. Compuesto de la reivindicación 1, en donde m es 1.
44. Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
\quad
m es 1;
\quad
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} es hidrógeno; y
\quad
R_{4} es R_{1}-OCH_{2}C(O)-.
45. Composición farmacéutica útil para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
46. Composición farmacéutica de la reivindicación 45 apropiada para la administración oral.
47. Composición farmacéutica de la reivindicación 45 apropiada para la administración IV.
48. Composición farmacéutica de la reivindicación 45 apropiada para la administración IM.
49. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica útil para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, procedimiento que comprende combinar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para formar una composición que tiene una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto en la composición.
50. Procedimiento de la reivindicación 49, en donde la composición es apropiada para la administración oral.
51. Procedimiento de la reivindicación 49, en donde la composición es apropiada para la administración IV.
52. Procedimiento de la reivindicación 49, en donde la composición es apropiada para la administración parenteral.
53. Proceso de preparación de un compuesto de la reivindicación 1, el cual comprende hacer reaccionar:
\quad
un compuesto con la fórmula R-C(O)X, en donde R es R_{1}-O-(CH_{2})_{m}, y R_{1} y m son tal y como se definieron en la reivindicación 1, y X es hidroxi, cloruro, o R-C(O)-O (en donde R es tal y como se definió más arriba)
\quad
con un compuesto con la siguiente fórmula:
19
\quad
en donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como se definieron en la reivindicación 1.
54. Proceso de la reivindicación 53, en donde la reacción tiene lugar en presencia del agente acoplante hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y el agente catalítico 4-(dimetilamino)piridina.
55. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
56. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
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