MXPA03006405A - Derivados de camptotecina. - Google Patents

Abstract

Se proveen 205 los esteres de los analogos de campotecina; los compuestos son 205 esteres de un acido oxialcanoico y campotecina, que se sustituye opcionalmente en las posiciones 7, 9, 10, 11 y 12 del anillo de campotecina; los compuestos son utiles para el tratamiento del cancer.

Description

DERIVADOS DE CAMPTOTEC1NA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados de camptotecina que son útiles para el tratamiento de varios tipos de cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La camptotecina (con frecuencia abreviada "CPT"), un alcaloide fitotóxico aislado por primera vez de la madera y corteza de Camptotheca acuminata (Nyssaceae) por Wall y colaboradores en 1966, se mostró que tiene actividad antitumoral contra el sistema de leucemia L1210 de ratón. El compuesto tiene un sistema de anillo pentacíclico con un centro asimétrico en el anillo E con una configuración 20 S. El sistema de anillo pentacíclico incluye una pirrolo[3, 4-b]quinolína (anillos A, B y C), una piridona conjugada (anillo D) y una lactona de seis miembros (anillo E) con un grupo 20 a-hidróxilo. La camptotecina misma es esencialmente insoluble en agua. Por lo tanto, la camptotecina se evaluó clínicamente como una sal de carboxilato de sodio soluble en agua en las primeras etapas. Parece ser que la sal de carboxilato fue realmente el compuesto en donde el anillo E se abrió para formar la sal de sodio. Esta sal de sodio produjo toxicidad severa y tuvo muy poca actividad anticancerosa ¡n vivo. Por lo tanto, el primer trabajo sobre la camptotecina se descontinuo después de los ensayos de fase II iniciales. Sin embargo, el interés en el compuesto revivió cuando se encontró que inhibía la topoisomerasa, una enzima que se requiere por su giro y relajamiento de ADN durante eventos moleculares tales como replicación y transcripción. Un número de síntesis y modificaciones de la molécula se han reportado en la literatura y se han preparado nuevos derivados con los años. Por ejemplo, topotecan (9-dimetilaminometil-10-hidrox¡ CPT) e irinotecan (7-etil-10[4-(1-piperidino)-1-pipeeridino] carboniloxi CPT) muestran actividad clínica útil. Esta invención define una nueva serie de esteres 20 S que son útiles para tratar varios tipos de cáncer. Los compuestos novedosos tienen mayor potencia y menor toxicidad que CPT y otros derivados de CPT.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION pecto de esta invención es un compuesto de la fórmula (I), siguiente, en donde R es Ri-0-(CH2)m-, m es un entero de 1-10 (preferiblemente 1-5); y Ri es alquilo inferior; fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, formilo, alquilcarbonilo inferior, hidroxicarbonilo, alquilcarboniioxi inferior, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarbonilamino inferior; cicloalquilo de 3-7 carbonos, opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarboniioxi inferior y alquilcarbonilamino inferior; un sistema heterocíclico de 2, 3 ó 4 anillos fusionado opcionalmente es sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonil, alcoxicarbonil inferior, alquilcarboniioxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; 1- ó 2-naftilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonil, alcoxicarbonil inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el anillo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxí, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarboniloxi inferior y alquilcarbonilamino inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, -C(0)H, alcoxicarbonilo inferior, trialquilsililo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloximetilo inferior, vinilo sustituido, 1-hidroxi-2-nitroetilo, alcoxicarboniletilo, aminocarbonilo, mono o dialquilcarbonilo, alquilcarbonüoimetil, benzoilmetilo, benzilcarboniloximetilo, o mono- o di- alcoiximetilo inferior. R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, alcoxicarbonilo inferior, CH2NR7R8 (en donde cada uno de R7 y Rs es independientemente H-, alquilo de 1-6 carbonos, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxi alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o di-alquilamino alquilo inferior, o R7 y R8 tomados juntos con -N- representan un amino- cíclico), -C(0)H, CH2, R9 (en donde R9 es alcoxi inferior, CN, amino, alcoxi inferior, mono- o di-alquilamino inferior-alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino alquiitio inferior, o mono- o di-alquilamino inferior-alquiltio inferior), o NR10Rn (en donde cada uno de R-|0 y R-n es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, hidroxi alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o di-alquilo inferior, o Ri0 y Rn tomados junto con -N- representan un amino cíclico), dialquilaminoalquilo, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente) ciano, nitro, amino, amino alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoiloxi, alquilcarboniloxi inferior o alquilcarbonilamino inferior, o R junto con R3 es metilenodioxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica útil para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, dicha composición comprende un compuesto de la invención como se define aquí en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar cáncer en un animal de sangre caliente, dicho método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define aquí. El compuesto se administra en una dosis terapéuticamente efectiva mediante administración apropiada, v. gr., por vía oral, tópica o parenteral. Otro aspecto de la invención es un procedimiento para preparar compuestos de esta invención haciendo reaccionar camptotecina (CPT) o un análogo de CPT con un compuesto de la fórmula R-C(0)X, en donde R es R-r 0-(CH2)m, R-i es como se define aquí, m es un infero de 1-10, y X es v. gr., bromuro, cloruro, hidroxi, alcoxi de 1-1 1 carbonos (v. gr., -0(CH2)m CH3 en donde m es un entero de 1 -10) o R-C(0)0- (R se define anteriormente). Otros aspectos de esta invención serán evidentes para un experto en la técnica al revisar la presente especificación.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Generalidades En general, esta invención se puede ver como un éster (20S) de CPT o un análogo de CPT. Como se indicó anteriormente, CPT es el éstereoisómero (S) que tiene un hidroxi en la posición 20. Este grupo hidroxi es ésterificado de acuerdo con el procedimiento de esta invención para formar el éster correspondiente (20S) en una conversión éstereoespecífica en buen rendimiento. El éster resultante es único en cuanto que tiene una entidad electronegativa en la cadena, que se cree que ayuda a estabilizar el anillo E de la molécula de camptotecina. Los compuestos novedosos de la invención son activos contra tumores en ratones y en general son bien tolerados. Son útiles para tratar varios tipos de cáncer y se pueden formular para tratar preparaciones farmacéuticas para administración oral, tópico o parenteral. Aunque no se desea estar limitado por algún mecanismo de acción particular o explicación teórica de cómo funcionan los compuestos, se cree que los ésteres 2QS ejercen su efecto en parte estabilizando el anillo E de la molécula de CPT. Los ésteres pueden lograr esto a través de impedimento esférico al evitar un exceso enzimático ai anillo E, a través de la presencia de un grupo aceptor de electrones en la cadena de éster, es decir, un átomo de oxígeno y facilitando la unión mediante hidrógeno o fuerza de Van Der Walls del extremo del anillo E de la molécula de CPT con la enzima para inhibir la unión y por lo tanto la actividad enzimática para separar el anillo E.

Definiciones El término CPT es una abreviatura de camptotecina, también conocida como (S)-4-etil-4-hidroxi-1 H-pirano-[3',4':6,7]indolizinol[1 ,2-b]quinolino-3,14(4H, 12H)-diona. El compuesto está fácilmente disponible de numerosas fuentes, v. gr., Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. La fórmula química de camptotecina y su sistema de numeración son los siguientes: El compuesto tiene un hidroxi en la posición 20 que se ésterifica para hacer los compuestos de esta invención. El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado, monovalente, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, un "alquilo de C 1-6" o un "alquilo de 1-6 carbonos" o "alquilo 1-6 " se referiría a cualquier grupo alquilo que tuviera de uno a seis átomos de carbono en la estructura, "alquilo de C 1-20" se refiere a cualquier grupo alquilo que tenga de uno a veinte átomos de carbono. Alquilo puede ser una cadena recta (es decir, lineal) o una cadena ramificada. Alquilo inferior se refiere a un alquilo de 1-6 átomos de carbonos. Ejemplos representativos de radicales alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, amilo, sec-butilo, ter-butilo, ter-pentilo, y similares. Alquilo superior se refiere de alquilos de siete átomos de carbono y superiores. Estos incluyen n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-eicosilo, y similares, junto con variaciones ramificadas de los mismos. El radical puede ser opcionalmente sustituido con sustituyentes en posiciones que no interfieren significativamente con la preparación de compuestos que caen dentro de la clase de esta invención y que significativamente no reducen la eficacia de los compuestos. El alquilo es opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior. El término "alcoxi" se refiere a un radical monovalente de la fórmula RO-, en donde R es un alquilo como se define aquí. Alcoxi inferior se refiere a un alcoxi de 1-6 átomos de carbono, y alcoxi superior es un alcoxi de siete o más átomos de carbono. Los radicales alcoxi inferior representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, isopropoxi, ¡sobutoxi, isopentiloxi, amiloxi, sec-butox¡, ter-butoxi, ter-pentiloxi, y similares. Los radicales alcoxi superior incluyen aquellos que corresponden a los radicales alquilo superior expuestos aquí. El radical puede ser opcionalmente sustituido con sustituyentes en posiciones que no interfieran significativamente con la preparación de compuestos que caen dentro del alcance de esta invención y que significativamente no reducen la eficacia de los compuestos. El alquilo es opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior.

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, aiicíclico, monovalente que tiene tres o más átomos de carbono que forman el anillo. Aunque los compuestos de cicloalquilo conocidos pueden tener hasta 30 o más átomos de carbono, generalmente habrá de tres a siete átomos de carbono en el anillo. Estos últimos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. El radical puede ser opcionalmente sustituido con sustituyentes en las posiciones que significativamente no interfieren con la preparación de compuestos que caen dentro del alcance de esta invención y que significativamente no reducen la eficacia de los compuestos. El cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior. El término "hidroxicarbonilo" es un radical monovalente que tiene la fórmula -C(0)OH. El término "alcoxicarbonilo inferior" es un radical monovalente que tiene la fórmula -C(0)OAIq, en donde Alq es alquilo inferior. El término "alquilcarboxiloxi inferior" es un radical monovalente que tiene la fórmula -OC(0)Alq, en donde Alq es alquilo inferior. El término "alquilcarbonilamino inferior" es un radical monovalente que tiene la fórmula -NHC(0)Alq, en donde Alq es alquilo inferior.

Un sustituyente "halógeno" es un radical halógeno monovalente escogido de cloro, bromo, yodo y flúor. Un compuesto "halogenado" es uno sustituido con uno o más sustituyentes halógeno. Un radical "1-naftilo" o "2-naftilo" es un radical formado por la remoción de un hidrógeno de la posición 1 - ó 2- de una estructura de naftaleno, respectivamente. Es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, formilo, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior. Un "fenilo" es un radical formado por la remoción de un hidrógeno de un anillo de benceno. El fenilo es opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, carbonilo, hidroxicarbonilo, alquilcarboniloxi inferior, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarbonilamino inferior. Un " amino cíclico" es un radical monovalente de un anillo de aminacíclica de 5-, 6-, ó 7- miembros saturado que tiene no más de un heteroátomo adicional tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos representativos incluyen, v. gr., 1-pirrolidino, 1 -piperidino, morfolino, piperazino, y similares. Estos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Si son sustituidos, generalmente tendrán no más sustituyentes escogidos de alquilo inferior, cicloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fenilo (sustituido o no sustituido) bencilo (sustituido o no sustituido), aminocarbonilmetilo, alquilaminocarbonilmetilo inferior, amino, mono- o di-alquilamino inferior, o aminocíclico. Un "carbamoiloxi" es un radical monovalente de la fórmula Ri3R14NC(0)0- (es decir, un aminocarboniloxi) en donde R13 y R 4 juntos forman un aminocíclico con el átomo de nitrógeno, o cada uno de R13 y R 4 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo inferior, fenilo (sustituido o no sustituido), o benzilo (sustituido o no sustituido). Ejemplos incluyen aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, dimetil aminocarboniloxi, [4- (1-piperidino)- 1-piperidino] carboniloxi, 1-morfolinocarboniloxi, 1-pirrolidinil, 1-piperazincarboniloxi, y otros delineados aquí. Un "anillo heterocíclico de 5-miembros" es un radical monovalente de un anillo cerrado de 5 miembros que contiene carbono y por lo menos otro elemento, generalmente nitrógeno, oxígeno o azufre y puede ser completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado (es decir, de naturaleza aromática). Generalmente el heterociclo contendrá no mas que dos heteroátomos. Ejemplos representativos de heterociclos de 5 miembros insaturados con sólo un heteroátomo incluyen 2- ó 3-pirrolilo, 2 o 3-furanilo, y 2- o 3-tiofenilo. Radicales parcialmente saturados o completamente saturados correspondientes incluyen 3-pirrolin-2-ilom 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-tetrahidrofuranilo, y 2- o 3-tetrahidrotiofenilo. Radicales heterociclicos de 5- miembros insaturados representativos que tienen dos heteroátomos que incluyen imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y similares. Los radicales completamente saturados y parcialmente saturados correspondientes también se incluyen. El radical heterocíclico está unido a través de un átomo de carbono disponible en el anillo heterocíclico. El radical puede ser opcionalmente sustituido con sustituyentes en posiciones que no interfieran significativamente con la preparación de compuestos que caen dentro del alcance de esta invención y que no reducen significativamente la eficacia de los compuestos. El anillo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior. Un "anillo heterocíclico de 6-miembros" es un radical monovalente de un anillo cerrado de 6 miembros que contiene carbono y por lo menos otro elemento, generalmente nitrógeno, oxígeno o azufre y puede ser completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado (es decir, de naturaleza aromática). Generalmente el heterociclo contendrá no mas que dos heteroátomos. Ejemplos representativos de heterociclos de 6 miembros insaturados con sólo un heteroátomo incluyen 2-, 3-, ó 4-piridinilo, 2H-piranilo, y 4H-prianilo. Los radicales parcialmente saturados o completamente saturados correspondientes incluyen 2-, 3-, ó 4-piperidinilo, 2-, 3- ó 4-tetrahidropiranilo, y similares. Radicales heterocíclicos de 6 miembros insaturados representativos que tienen 2 heteroátomos incluyen 3- ó 4-piridazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazimilo, y similares. Los radicales completamente saturados y parcialmente saturados correspondientes también se incluyen, v. gr., 2-piperazina. El radical heterocíclico es unido a través de un átomo de carbono disponible en el anillo heterocíclico. El radical puede ser opcionalmente sustituido con sustituyentes en posiciones que no interfieran significativamente con la preparación de los compuestos que caen dentro del alcance de esta invención y que no reduzcan significativamente la eficacia de los compuestos. El anillo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior. Un "radical heterocíclico de 2-, 3-, ó 4- anillos fusionados" es polinuclear ya que los anillos adyacentes comparten un par de átomos, generalmente átomos de carbono. Por lo menos, uno de los anillos será heterocíclico en cuanto que tendrá un átomo distinto al carbono tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El sistema de anillo puede contener de 9 a 18 átomos. Un sistema heterocíclico de dos anillos generalmente tendrá 9 ó 10 átomos incluidos en el anillo. Ejemplos de dicho sistema de 2-anillos incluyen quinolina, isoquinolina, purina, indolizina, 4H-quinoliz¡na, 3H-pirrolizina, coumaran, cumarina, ¡socumarina, 4-metilcumarina, 3-cloro-H-metilcumarina, cromona, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, indol y similares. Un sistema de 3 anillos generalmente tendrá de 12 a 14 átomos incluidos en el anillo. Ejemplos de dicho sistema de 3 anillos incluyen carbazol, acridina, y similares. Un sistema fusionado de 4-anillos generalmente tendrá 16 a 18 átomos incluidos en el anillo. Ejemplo de dicho sistema de 4 anillos incluye isotebaína y similares. El anillo está unido a través de un carbono en el sistema de anillo. El radical puede ser opcionalmente sustituido con sustituyentes en las posiciones que no interfieren significativamente con la preparación de compuestos que caen dentro del alcance de esta invención y que no reduzcan significativamente la eficacia de los compuestos. El radical es opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonil, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior y alquilcarbonilamino inferior. A otros términos químicos se da su significado estándar como lo entiende un experto en la técnica con la guía de textos estándares y diccionarios. El término " TD" es la abreviatura para dosis tolerada máxima. El término "nM" es la abreviatura de nanomolar. El término "¡p" es la abreviatura de intraperitoneal.

Compuestos de la invención Un aspecto de esta invención es un compuesto de la fórmula en donde R es R O-(CH2)m-, ni es un entero de 1-10 (preferiblemente 1-5, particularmente 1 ); y Ri es alquilo inferior; fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, formilo, alquilcarbonilo inferior, hidroxicarbonilo, alquilcarboniloxi inferior, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarbonilamino inferior; cicloalquilo de 3-7 carbonos, opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarboniloxi inferior y alquilcarbonilamino inferior; un sistema heterocíclico de 2-, 3- ó 4- anillos fusionado opcionalmente es sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonil, alcoxicarbonil inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; 1- ó 2-naftílo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonil, alcoxicarbonil inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el anillo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidróxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarboniloxi inferior y alquilcarbonilamino inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, -C(0)H, alcoxicarbonilo inferior, trialquilsililo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloximetilo inferior, vinilo sustituido, 1-hidroxi-2-nitroetilo, alcoxicarboniletilo, aminocarbonilo, mono o dialquilcarbonilo, alquilcarboniloimetil, benzoilmetilo, benzilcarboniloximetilo, o mono- o di- alcoiximetilo inferior.

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, alcoxicarbonilo inferior, CH2NR7R8 (en donde cada uno de R7 y R8 es independientemente H-, alquilo de 1-6 carbonos, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxi alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o di-alquilamino alquilo inferior, o R7 y R8 tomados juntos con -N- representan un amino- cíclico), -C(0)H, CH2, Rg (en donde Rg es alcoxi inferior, CN, amino, alcoxi inferior, mono- o di-alquilamino inferior-alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino alquiltio inferior, o mono- o d¡-alquilamino inferior-alquiltio inferior), o NR 0R-n (en donde cada uno de R-|0 y R-n es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, hidroxi alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o di-alquilo inferior, o R-]0 y Rn tomados junto con -N- representan un aminociclico), dialquilamino alquilo, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y R es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente) ciano, nitro, amino, amino alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoiloxi, alquilcarboniloxi inferior o alquilcarbonilamino inferior, o R4 junto con R3 es metilenodioxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo infenor, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior. Un aspecto preferido es un compuesto de la fórmula (I) en donde m es 1 , R-i es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior y benciloxi; y cada uno de R2, R3, R4, R5 y 6 es H o R2- 6 son como se describe en la discusión adicional de aspectos preferidos como se expone más adelante. En este subgrupo, otro aspecto preferido es un compuesto en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior halogenado y alcoxi inferior, particularmente fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halógeno. También se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales formadas haciendo reaccionar un ácido orgánico o inorgánico con un compuesto representado por la fórmula (I) en donde hay una base reactiva (v. gr., un nitrógeno disponible). Las sales adecuadas incluyen, v. gr., el acetato, clorhidrato, sulfato, fosfato y similares. Otros serán evidentes para un experto en la técnica al consultar fuentes estándares tales como Remington que aquí se menciona.

Otro aspecto preferido es un compuesto en donde m es 1 ; cada uno de R2 a R6 es H (o las preferencias que se describen más adelante); y R-, es un sistema heterocíclico de 2 anillos, fusionado, v. gr., un compuesto en donde Ri está representado por las fórmulas Los nombres de estos radicales son 2-benzotiazolilo, 3-cloro-4-metilcumarin-7-ilo, y 4-metilcumar¡n-7-ilo, respectivamente. Otro aspecto es un compuesto en donde m es 1 : cada uno de R-¡ a R6 es H (o las preferencias descritas más adelante); y R-i es 1- ó 2-naftilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi ¡nferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi ¡nferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi ¡nferior y alquilcarbonilamino ¡nferior. Preferiblemente Ri es 2-naftilo. Otro aspecto es un compuesto en donde m es 1 , cada uno de R2 a R6 es H (o las preferencias descritas más adelante), y R-¡ es 4-formilfenilo o El último radical se denomina 4-[4-acetilpiperazin-1-il)feniio.

Otro aspecto es un compuesto en donde m es un entero de 2-4; cada uno de f¾ a R6 es H (o las preferencias descritas más adelante); y R-i es alquilo inferior o fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, aicoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, aicoxi inferior halogenado, carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, benciloxi, alquilcarboniloxi inferior y alquilcarbonilamino inferior. Otros aspectos de la invención incluyen compuestos como se describió anteriormente, pero en donde R2, R3, R4, 5 y 6 cada uno puede ser un sustituyente distinto al hidrógeno únicamente. Estos incluyen, por ejemplo, los subgrupos preferidos expuestos más adelante. El compuesto de la fórmula (I) en donde R6 es hidrógeno, particularmente un compuesto en donde R4 y R5 juntos son metilenodioxi y en donde R2 es hidrógeno. De estos, los compuestos de particular interés son aquellos en donde R3 es nitro, amino, metilo, cloro, ciano, acetoxi o acetilamino. Un compuesto de la fórmula (I), en donde cada uno de R5 y R6 es hidrógeno, especialmente aquellos en donde R3 es hidrógeno; R2 es (3-cloro-n-propil)dimetilsililo, ter-butildimetilsililo, acetoximetilo, ciano, formiletenilo, etoxicarbonil-etenilo, cianoetenilko, 2,2-dicianoetenilo, (2-ciano-2-etoxicarboni)etenilo, etoxicarboniletilo, metilo, etilo, o n-propilo; y R4 es hidroxi, acetoxi, amino, nitro, ciano, cloro, bromo, fluoro, alquilo inferior, alquilo superior, alcoxi inferior, carbamoiloxi, o formilo. De estos, los compuestos en donde R2 es etilo y R4 es carbamoiloxi son de interés adicional. Los sustituyentes de carbamoiloxi que son preferidos incluyen 1-pirazinilcarboniloxi, 4-(i-propilaminocarbonilmetil) pirazin-1 -il-carboniloxi, o 4-(1-piperid¡o)-1-piperidinocarboniloxi. El compuesto de la fórmula (I), en donde cada uno de R2, R5 y RQ es hidrógeno, por ejemplo, aquellos en donde R3 es amino, nitro, ciano, halo, OH, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, 1 -piperidino, 1-morfolino, aminometilo, alquilaminometilo inferior, cicloalquilaminometilo, dialquilaminometilo inferior, aminometilo cíclico, acetoxi, acetilamino, alcoximetilo inferior, omega-hidroxi-alquilaminometilo inferior, cianometilo y R4 es hidroxi, acetoxi, ciano, nitro, amino, halógeno, formilo, alcoxi inferior, carbamoiloxi. Un compuesto en donde cada uno de R2, R3, R5 y R6 es hidrógeno y R4 es -(DC^alquilo-i^o- Composición farmacéutica de la invención Este aspecto de la invención es una composición farmacéutica útil para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, dicha composición comprende un compuesto de la invención como se define aquí en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición se prepara de acuerdo con técnicas de formulación conocidas para proveer una composición adecuada para administración ora, tópica, transdérmica, rectal, por inhalación, parenteral (intravenosa, intramuscular o intraperitoneal), y similares. Una guía detallada para preparar las composiciones de la invención se encuentra por referencia a la 18a o 19a edición de Remington's Pharmaceutical. Sciences, publicada por Mack Publishing Co., Easton, PA 18040. Las porciones pertinentes se incorporan aquí por referencia. Las dosis unitarias o formas de dosis múltiple se contemplan, cada una ofreciendo ventajas en ciertos establecimientos clínicos. La dosis unitaria contendría una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto(s) deseado en el establecimiento del tratamiento de cáncer. La forma de dosis múltiple puede ser particularmente cuando múltiples de dosis individuales, o dosis frágiles, se requieren para lograr los fines deseados. Cualquiera de estas formas de dosificación puede tener especificaciones que son determinadas por o directamente dependientes de la característica única del compuesto particular, el efecto terapéutico particular que ha de ser logrado y cualesquiera limitaciones inherentes en la técnica de preparar el compuesto particular para tratamiento de cáncer. Una dosis unitaria contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para tratar cáncer en un sujeto y puede contener de alrededor de 1.0 a 1000 mg de compuesto, por ejemplo de aproximadamente 50 a 500 mg. El compuesto preferiblemente se administrará por vía oral en una formulación adecuada como una tableta ¡ngerible, una tableta bucal, cápsula, capleta, elixir, suspensión, jarabe, trocisco, oblea, pastilla y similares. En general, la mayor parte de la formulación directa es una tableta o cápsula (individualmente o colectivamente designada como una "unidad de dosis oral"). Las formulaciones adecuadas se preparan de acuerdo con técnicas de formulación estándares disponibles que igualan las características del compuesto a los excipientes disponibles para formular una composición apropiada. Una tableta o cápsula contendrá de alrededor de 50 a aproximadamente 500 mg de un compuesto de la fórmula (I). La forma puede suministrar un compuesto rápidamente o puede ser una preparación de liberación sostenida. El compuesto puede ser encerrado en una cápsula dura o blanda, puede ser comprimido en tabletas o puede ser incorporado con bebidas, alimentos o de otra manera en la dieta. El porcentaje de la composición final y las preparaciones, desde luego, pueden ser vanadas y convenientemente pueden variar entre 1 y 90% del peso de la forma final, v. gr., tableta. La cantidad en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones preferidas de conformidad con la invención actual se preparan de modo que una forma unitaria de dosis oral contiene entre alrededor de 5 y aproximadamente 50% en peso (% en peso) en unidades de dosis que pesan entre 50 y 1000 mg. La formulación adecuada de una unidad de dosis oral también puede contener: un aglutinante, tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz, gelatina; agentes edulcorantes tales como lactosa o sacarosa; agentes desintegradores tales como almidón de maíz, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; o un saborizante tal como menta, aceite de gaulteria o similar. Algunos otros materiales pueden estar presentes como revestimiento o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosis oral. La unidad de dosis oral puede ser revestida con laca, un azúcar o ambos. El jarabe o elixir puede contener el compuesto, sacarosa como un agente edulcorante, metilparabeno y propilparabeno como un conservador, un colorante y saborizante. Cualquier material utilizado debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico. Detalles de los tipos de excipientes útiles pueden encontrarse en la décimo novena edición de "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Mack Printing Company; Easton, PA. Véase particularmente los capítulos 91-93 para una discusión más completa. Un compuesto se puede administrar por vía parenteral, v. gr., intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. El vehículo o excipiente o una mezcla de excipientes puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, algunos solventes polares o no polares, mezclas adecuadas de los mismos o aceites. Como se usa aquí "vehículo" o "excipiente" significa un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable e incluye cualesquiera y todos los solventes, agentes o medios de dispersión, revestimientos, agentes antimicrobianos, agentes iso/hipo/hipertónicos, agentes modificadores de absorción y similares. El uso de esas sustancias y los agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto hasta donde cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla el uso en composiciones terapéuticas. Además, otros ingredientes activos o complementarios también se pueden incorporar en la composición final. Las soluciones del compuesto se pueden preparar en diluyentes adecuados tales como agua, etanol, glicerol, polietilenglicol(es) líquido(s), aceites diversos, y/o mezclas de los mismos, y otros conocidos por los expertos en la técnica. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones estériles, dispersiones, emulsiones y polvos estériles. La forma final debe ser estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento. Además, la forma farmacéutica final debe ser protegida contra contaminación y por lo tanto debe ser capaz de inhibir el crecimiento de microorganismos tales como bacterias u hongos. Una sola dosis intravenosa o ¡ntraperitoneal se puede administrar. Alternativamente, una infusión a largo plazo lenta o infusiones diarias a corto plazo múltiples se pueden utilizar, típicamente que duren de 1 a 8 días. También se pueden usar dosis de días alternos o una vez cada varios días. Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando un compuesto en la cantidad requerida en uno o más solventes apropiados a los cuales se pueden añadir, según se requiera, otros ingredientes listados anteriormente o conocidos por los expertos en la técnica. Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto en la cantidad requerida en el solvente apropiado con algunos otros ingredientes según se requiera. Después siguen procedimientos de ésterilización, tales como filtración. Típicamente, las dispersiones se hacen incorporando el compuesto en un vehículo estéril que también contiene el medio de dispersión y los otros ingredientes requeridos como se indicó anteriormente. En el caso de un polvo estéril, los métodos preferidos incluyen secado bajo vacío o secado por congelamiento a los cuales se añaden cualesquiera ingredientes requeridos. En todos los casos, la forma final, como se indicó, debe ser estéril y también debe ser capaz de pasar fácilmente a través de un dispositivo de inyección tal como una aguja hueca. La viscosidad apropiada se puede lograr y mantener mediante la elección apropiada de solventes o excipientes. Además, el uso de revestimientos moleculares o en partículas tales como lecitina, la selección apropiada del tamaño de partícula en las dispersiones, o el uso de materiales con propiedades de agente tensioactivo se pueden utilizar. La prevención o inhibición del crecimiento de microorganismo se puede lograr mediante la adición de uno o más agentes antimicrobianos tales como clorobutanol, ácido ascórbico, parabenos, termerosal o similares. También puede ser preferible incluir agentes que alteren la tonicidad tales como azúcares o sales. En algunos casos, v. gr., en donde un compuesto de la invención es muy insoluble en agua, puede ser útil proveer suministro liposomal. El sistema restringe el compuesto de la invención incorporando encapsulación, cercamiento o atrapamiento del compuesto de la invención dentro, sobre o por vesículas de lípidos o liposomas, o por micelas. De manera útil, el compuesto de la invención es solubilizado en liposomas. Los liposomas pueden incluir, por ejemplo, lípidos tales como colésterol, fosfolípidos o micelas compuestas de agente tensioactivo tales como, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, octilfenolpolioxietilenglicol, o monooleato de sorbitán. Típicamente, el compuesto de la invención se une a la membrana de bicapa lipídica del liposoma con alta afinidad. El profármaco de unión de liposoma puede intercalarse preferiblemente entre las cadenas de acilo del lípido. El anillo de lactona del derivado de camptotecina, compuesto unido a la membrana de la invención es por lo tanto removido del ambiente acuoso dentro y fuera del liposoma y protegido además contra hidrólisis. Puesto que el fármaco unido al liposoma es protegido contra hidrólisis, la actividad antitumoral del fármaco se conserva. Para un compuesto de la invención que tiene una afinidad inferior para la membrana del liposoma, y por lo tanto se disocia de la membrana de liposoma para radicar en el interior del liposoma, el pH del interior de los liposomas puede ser reducido evitando así la hidrólisis del compuesto de la invención. Un grupo útil de sistemas de suministro de liposoma que se pueden usar de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,552,156 y 5,736,156, que se incorporan aquí en su totalidad por referencia. Otros sistemas de suministro liposomal que se pueden emplear de acuerdo con la presente invención incluyen liposomas que contienen agentes activos agregados con lípidos o agentes tensioactivos como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,827,533 y 5,882,679; vesículas de lípidos formadas con sales de ácido graso de alquilamonio como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,874,105; liposomas para encapsular composiciones en polvo seco de agente activo como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,783,21 1 ; sistemas de suministro de fármaco liposomal para parches tópicos como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,718,914; los liposomas descritos en la patente de E.U.A. No. 5,631 ,237; y composiciones de complejo de liposoma y líquido descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,549,910 y 5,077,057; los liposomas usados para liberación sostenida de fármacos ésteroidales como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,043,165; los liposomas descritos en la patente de E.U.A. No. 5,013,556; y los liposomas descritos en la patente de E.U.A. No. 4,663,161 ; todas las cuales se incorporan aquí en su totalidad por referencia. Los liposomas unilaminares, también referidos como vesículas laminares individuales, son vesículas esféricas compuestas de una membrana de bicapa lipídica que define un compartimiento cerrado. La membrana de bicapa esta compuesta de dos capas de lípidos; una capa interna y una capa externa. La capa externa de las moléculas de lípído están orientadas con las porciones de cabeza hidrofílicas hacia el ambiente acuoso externo y las colas hidrofóbicas indicadas hacia abajo hacia el interior del liposoma. La capa interna de lípido se tiende directamente por abajo de la capa externa; los lípidos están orientados con sus cabezas mirando hacia el interior acuoso del liposoma y su colas hacia las colas de la capa externa del lípido. Liposomas multilaminares, también referidos como vesículas multilaminares, están compuestos de más de una membrana de bicapa lipídica, dichas membranas definen más de un compartimiento cerrado. Las membranas está dispuestas en forma concéntrica de modo que las diferentes membranas son separadas por compartimientos que asemejan mucho la cubierta de una cebolla. Por lo tanto, una parte o todo el compuesto de la invención está ubicado en uno o más de los compartimientos de un liposoma o micela, o el compuesto de la invención es unido a la membrana del liposoma. En donde un compuesto es unido a una membrana lipídica, por lo menos el anillo de lactona de una parte o todo el compuesto de la invención se une a la membrana lipídica del liposoma, y en donde el liposoma contiene más de una membrana de bicapa, el compuesto de la invención se une a por lo menos una membrana. Aquellos compuestos de la invención que tienen alta afinidad para dicha membrana tienden a permanecer unidos a la membrana. Aquellos compuestos de la invención que tienen baja afinidad para la membrana del liposoma, se disociarán por lo menos parcialmente de la membrana del liposoma y quedarán en el compartimiento del liposoma. Las micelas como se define aquí, son receptáculos esféricos compuestos de una sola membrana de monocapa que define un compartimiento cerrado y la membrana está compuesta de moléculas de agente tensioactivo orientadas de modo que las colas del hidrocarburo son orientadas hacia el compartimiento y las porciones de cabeza polar son orientadas hacia el ambiente acuoso externo. Los compuestos de la invención, cuando se asocian con micelas, están más bien en el compartimiento, unidos a la membrana de la micela o unidos a la superficie exterior de la micela. Los liposomas se han usado de manera exitosa para administrar medicamentos a pacientes con cáncer, y se ha mostrado que son útiles clínicamente en el suministro de fármacos anticancerosos tales como doxorubicina, daunorubicina, y complejos de cisplatino. Forssen, et al., Cáncer Res. 1992, 52: 3255-3261 ; Perex-Soler, et al., Cáncer Res. 1990, 50: 4260-4266; y Khokhar, et al., J. Med. Chem. 1991 , 34: 325-329, todas incorporadas aquí en su totalidad por referencia. De manera similar, las micelas también se han usado para suministrar medicamentos a pacientes (Broden et al., Acta Pharm Suec. 19: 267-284 (1982)) y las micelas se han usado como vehículos de fármacos y para dirigir el suministro de fármacos (D.D. Lasic, Nature 335: 279-280 (1992); y, Supersaxo et al., Pharm Res. 8: 1280-1291 (1991 )), incluyendo medicamentos para cáncer (Fung et al., Biomater. Artif. Cells. Artif. Organs 16: 439 et seq. (1988); y Yokoyama et al., Cáncer Res. 51 : 3229-3236 (1991)), todas las cuales se incorporan aquí en su totalidad por referencia. Los liposomas y/o micelas que contienen el compuesto de la invención se pueden administrar a un paciente con cáncer, típicamente por vía intravenosa. Los liposomas y/o micelas son llevados por el sistema circulatorio a las células cancerosas en donde la membrana de la vesícula se fusiona con la membrana de la célula cancerosa liberando así el compuesto de la invención a la célula cancerosa, o en donde los liposomas y/o micelas han de ser recogidos por las células cancerosas, el compuesto de la invención se difunde de los liposomas y/o micelas para ser asimilados por las células cancerosas. Cualquier mezcla de lípidos que forme liposomas y/o micelas es adecuada para usarse en la presente invención. Las fosfatidilcolinas, incluyendo, por ejemplo, L-alfa.-dimiristoilfosfatidilcolina (DPMC), 1-.alfa.-dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y L-.alfa.-distearoilfosfatidilcolina (DSPC) son adecuadas. También, los fosfatidilgliceroles, incluyendo, por ejemplo, L-.alfa.-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) son adecuados. Los DMPC y DMPG son ambos de fase fluida en 37, por ejemplo, L-.alfa.-d¡miristoilfosfatidilglicerol (DMPG) son adecuados. Los DMPC y DMPG son ambos en fase fluida a 37°C, mientras que DSPC es en fase sólida a 37°C. Puesto que la presencia de lípido cargado negativamente en la membrana del liposoma hace que los liposomas se repelan unos a otros, pequeñas cantidades, tales como, por ejemplo aproximadamente 10%, de un lípido cargado negativamente, tal como distearolfosfotidilglicerol (DSPG), se pueden incorporar a los liposomas (DSPC. Otros fosfolípidos adecuados incluyen: fosfatidil-etanolaminas, fosfatidilinositoles, y ácidos fosfatídicos que contienen ácido mirístico, palmítico, palmitoleico, esteárico, oleico, linoleico, araquidónico, behénico y lignocérico. Otro lípido adecuado incluye colésterol.

La patente de E.U.A. 6,096,336 provee una guía adicional para preparar composiciones liposomales útiles en la invención y se incorpora aquí por referencia.

Método de tratamiento de la invención Otro aspecto de esta invención es un método para tratar cáncer en un animal de sangre caliente, dicho método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define aquí. El compuesto útil en esta invención se administra a un sujeto que necesita estos compuestos en una dosis terapéuticamente efectiva mediante una vía de administración médicamente aceptable tal como oral, parenteral, (v. gr., intramuscular, intravenosa, subcutánea, ¡ntraperitoneal), transdérmica, rectal, por inhalación y similares. El término cáncer debe considerarse en la definición general más amplia como un neoplasma maligno, una masa anormal de tejido, cuyo crecimiento excede y no es coordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma manera excesiva después de cesar el estímulo que evocó el cambio. Se puede agregar que la masa anormal no tiene un propósito, hace presa a su hospedero y es virtualmente autónomo. Un cáncer también puede considerarse como un tumor maligno. Una discusión adicional de neoplasia se encuentra en "Robbins Pathologic Basis of Disease", sexta edición, de R.S. Costran, V. Kumar, y T. Collins, capítulo 8 (W. B. Saunders Company). Esta información del capítulo 8 se incorpora aquí por referencia. El siguiente cuadro A provee ejemplos de los tipos de cánceres, es decir, tumores malignos o neoplasia que pueden ser tratados administrando un compuesto de esta invención.

CUADRO A Tejido de origen Maligno Compuesto de un tipo de célula parenquimatosa Tumores mesenquimatosos Tejido conectivo y derivados Fibrosarcoma Liposarcoma Condrosarcoma Sarcoma osteogénico Tejidos endoteliales y relacionados Vasos sanguíneos Angiosarcoma Vasos linfáticos Linfangiosarcoma Sinovio Sarcoma sinovial Mesotelio Mesotelioma Cubiertas cerebrales Meningioma invasivo Células de la sangre y células relacionadas Células hematopoyéticas Leucemias Tejido linfoide Linfomas malignos Músculo Liso Leiomiosarcoma Estriado Rabdomiosarcoma Tumores epiteliales Escamoso estratificado Carcinoma de células escamosas o epidermoide Células básales de la piel o adnexa Carcinoma de células básales Revestimiento epitelial Glándulas o conductos Adenocarcinoma Carcinoma papilar Cistadenocarcinoma Pasajes respiratorios Carcinoma broncogénico Neuroectodermo Melanoma maligno Epitelio renal Carcinoma de células renales Células hepáticas Carcinoma hepatocelular Epitelio del tracto urinario (de Carcinoma de células de transición transición) Epitelio de la placenta (trofoblasto) Coriocarcinoma Epitelio testicular (células Seminoma germinales) Carcinoma embrionario Más de una célula neoplásica - Tumores mixtos, generalmente derivados de una capa germinal Glándulas salivales Tumor mixto maligno con origen en glándulas salivales Mama Filoides de cistosarcoma maligno Anlaje renal Tumor de Wilms Más de un tipo de célula neoplásica derivado de más de una capa germinal - Teratogénico Células totipotenciales en gónadas o Teratoma inmaduro, en restos embrionarios teratocarcinoma Los compuestos de la invención por lo tanto son útiles en el tratamiento de leucemia y tumores sólidos, tales como tumores de colon, colo-rectal, ovario, glándulas mamarias, próstata, pulmón, riñon y también melanoma. El intervalo de dosis adoptado dependerá de la vía de administración y de la edad, peso y condición del paciente que está siendo tratado. Los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, por la vía parenteral, por ejemplo, intramuscular, intravenosa o por infusión de bolo. Como se usa aquí, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de derivados de CPT de la presente invención significa que la cantidad del compuesto que inhibirá el crecimiento de, o retardará el cáncer, o matará células malignas, y causará la regresión y paliación de tumores malignos, es decir, reducirá el volumen o tamaño de dichos tumores o eliminará el tumor por completo. mamíferos, incluyendo humanos, las cantidades efectivas se pueden administrar sobre la base de área de superficie corporal. La interrelación de dosis varía para animales de varios tamaños y especies, y para humanos (basado en mg/m2 de superficie corporal) se describe en E.J. Freireichet., Cáncer Chemother. Rep., 50(4): 219 (1966). El área de superficie corporal se puede determinar aproximadamente a partir de la altura y peso de un individuo (véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp. 537-538 (1970)). Un intervalo de dosis adecuado es de 1 a 1000 mg de equivalente por m2 de área de superficie corporal de un compuesto de la invención, por ejemplo de 50 a 500 mg/m2. Para todas las vías de administración, el tiempo de administración exacto de las dosis puede variar para lograr resultados óptimos. Generalmente, si se usa Intralipid 20 como el vehículo para el derivado de CPT, la dosis real de derivado de CPT que alcanza el paciente será menor. Esto se debe a cierta pérdida de derivado de CPT sobre las paredes de las jeringas, agujas y vasos de preparación, que es predominante con la suspensión de Intralipid 20. Cuando un vehículo, tal como aceite de semilla de algodón se usa, esta pérdida anteriormente descrita no es predominante debido a que el derivado de CPT no se adhiere tanto a la superficie de las jeringas, etc. Otra característica importante del método provisto por la presente invención se refiere a la toxicidad general aparente relativamente baja de los derivados de CPT administrados de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, la toxicidad general se puede considerar usando varios criterios. Por ejemplo, pérdida de peso corporal en un sujeto de aproximadamente 10% dei peso corporal inicialmente registrado (es decir, antes del tratamiento) se puede considerar como un signo de toxicidad. Además, la pérdida de movilidad y actividad global de signos de diarrea o cistitis en un sujeto también se puede interpretar como evidencia de toxicidad.

Procedimiento de la invención Otro aspecto de esta invención es el procedimiento para preparar compuestos de esta invención haciendo reaccionar camptotecina (CPT) o un análogo de CPT con un compuesto de la fórmula R-C(0)X, en donde R es Ri-0-(CH2)m, Ri es como se definió antes, m es un entero de 1-10 y X es por ejemplo bromuro, cloruro, hidroxi, alcoxi de 1-11 átomos de carbono (v. gr., -0(CH2)m CH3 en donde m es un entero de 1-10) o R-C(0)-0-(R es como se definió anteriormente). Preferiblemente X es OH o alcoxi inferior tal como etoxi. El compuesto mostrado como Ri-0-(CH2)m-C(0)X se puede referir como un "ácido oxialcanoico" o un "derivado de ácido oxialcanoico". Una forma por la cual se obtiene dicho derivado de ácido oxialcanoico es haciendo reaccionar un alcohol apropiado (R-iOH) con un ácido alcanoico omega-halogenado o haciendo reaccionar un alcohol arílico (v. gr., un fenol o fenol sustituido) con un alcanoato omega-halogenado, después hidrolizando. Ejemplos de dichos ácidos alcanoicos incluyen ácido 2-bromoacético, ácido 3-bromopropanoico, ácido 4-bromobutírico, ácido 5-bromopentanoico, los ésteres alquilicos correspondientes (v. gr., metilo, etilo, propilo y similares, preferiblemente etilo), los halogenuros ácidos correspondientes (especialmente el cloruro), y similares. El éster etílico de ácido 2-bromoacético es preferido. Puede ser útil preparar un halogenuro ácido a partir de ácido oxialcanoico correspondiente. Los halogenuros ácidos se obtienen haciendo reaccionar el ácido oxialcanoico correspondiente con agentes halogenados (tales como SOCI2, PCI3, POCI3, PCI5, PBr3, y así sucesivamente). Se prefiere el cloruro ácido. Una vez que el ácido oxialcanoico o su derivado se prepara, se hace reaccionar con CPT o un análogo de CPT para formar el (S)-20-éster de CPT, es decir, compuestos de la invención. La secuencia de reacción se puede generalizar como sigue: 1. R,-OH + Hal(C¾)m-C(0) X RiO(C¾)m-C(0)X (X=OH, alcoxi) (A) (B) (C) 2· (O ? RiO(CH2)m-C(0)OH (X= alcoxi) Q}) 2'· (O ? ¾ 0(CH2)m-C(0) Halógeno (Halógeno= Cl . Br) (X=OH) (D') 3. D o D') + CPT (o análogo) ? Ri0(CH2)m-C(O)O - 20 CPT (o análogo) En el paso 1 , las condiciones de reacción variarán dependiendo de los reactivos exactos empleados. En general, los solventes útiles en la reacción pueden ser acuosos o no acuosos. Preferiblemente, un solvente será agua, un solvente orgánico miscible con agua o mezclas de los mismos. Ejemplos de solventes miscibles útiles incluyen acetona y dimetilformamida (DMF). Cuando el solvente es acuoso, el pH de la reacción será básico, por ejemplo, en la escala de 10 a 14, preferiblemente de alrededor de 12 a 14. La temperatura de reacción variará con el reactivo y los solventes, y variará de alrededor de 20°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente de alrededor de 40°C a aproximadamente 80°C. El tiempo necesario para que se complete la reacción generalmente será no mayor que aproximadamente 10 horas, preferiblemente de alrededor de 2 a 4 horas. En el paso 2, el compuesto de la formula (C) se convierte a un compuesto de la fórmula (D) por una reacción de hidrólisis, generalmente realizada en dos etapas. Las condiciones de reacción para este paso variarán de acuerdo con el compuesto que esté reaccionando. En general, los solventes útiles en la conversión pueden ser acuoso o no acuosos, preferiblemente, un solvente será agua, ya sea solo o con un solvente orgánico miscible con agua. Un ejemplo de un solvente particularmente útil es una mezcla de agua y DMF o agua y dioxano. El pH de la primera etapa de reacción será básico, v. gr., en el intervalo de 10 a 14, preferiblemente de alrededor de 12 a 14. Una base inorgánica adecuada tal como hidróxido alcalino férreo, v. gr., hidróxido de sodio, es útil. La temperatura de reacción variará de alrededor de 0°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente de alrededor de 20°C a aproximadamente 25°C. El tiempo necesario para completarse la reacción será generalmente no mayor que 10 horas, preferiblemente no mayor que aproximadamente 4 horas. La mezcla después se acidifica a un pH de menos de 4, v. gr., 3, con un ácido apropiado tal como cloruro de hidrógeno y extraído con un solvente adecuado tal como acetato de etilo de acuerdo con los métodos de síntesis química estándares. En el paso 2', el compuesto de la fórmula C (es decir, el ácido oxialcanoico se convierte al halogenuro ácido correspondiente haciendo reaccionar con un agente halogenado tal como SOCI2, PCI3, POCI3, PCI5, PBr3, y similares bajo condiciones apropiadas. En el paso 3 del procedimiento, un compuesto de la fórmula (D) se hace reaccionar con CPT o un análogo de CPT en cantidades aproximadamente equimolares bajo condiciones adecuadas para la formación del compuesto de esta invención en el éstereoisómero 20-(S). La reacción tiene lugar en presencia de un compuesto de carbodiimida tal como diisopropilcarbodiimida, pero preferiblemente clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) en presencia de un solvente adecuado, preferiblemente un solvente no polar no acuoso. Ejemplos de solventes útiles en este paso incluyen aléanos halogenados, v. gr., diclorometano o triclorometano) y DMF. El diclorometano es preferiblemente útil. La temperatura de reacción variará de alrededor de 20°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente de alrededor de 20°C a aproximadamente 25°C. El tiempo necesario para que se complete la reacción generalmente será mayor que aproximadamente 20 horas, preferiblemente de alrededor de 10 horas. Se notará que un compuesto de la fórmula (I) en donde uno de R2-R6 es Ri-0(CH2)m-C(0)0- junto con R que es Ri-0(CH2)m se obtiene haciendo reaccionar un análogo de CPT en donde uno de R2- 6 (particularmente R4) es un hidroxi. En este caso, el compuesto, v. gr., el 10 hidroxi CPT, se hace reaccionar con una cantidad 2 molar del ácido oxialcanoico para dar el derivado de CPT disustituido. En el paso 1 , los alcoholes adecuados representados por la fórmula (A) incluyen los siguientes: butanol; mentol; 4-nitrofenol; sesamol; 2-bromo-4-clorofenol ; 2,6-dicloro-4-fluorofenol; 4-nitro-2-trifluorometilfenol; 4-ciano-3,5-dibromofenol; 6-yodo-2-picolin-5-ol ; 4-(4'-acetilpiperazino)fenol); 4- bromo-3-clorofenol ; 5- bromo-2,3-difluorofenol; 4-trifluorometoxifenol; 2-bromo-4-fluorofenol; 4-acetil-2-fluorofenol; 2-f I u o ro-5-trif I uo ro m eti If en o I ; 4-hidroxiquinolina; 4-trifluorometilfenol; 4-cianofenol; 4-cianofenol; 4-c¡ano-3,5-diyodofenol; 4-ciano-3-fluorofenol; 4-ciano-3-fluorofenol; 2-benzotiazolol; y similares. Un experto en la técnica reconocerá otros alcoholes representativos con la guía de esta especificación. En el paso 2, los ésteres adecuados representados por la fórmula (C) incluyen los siguientes: 4-nitrofenoxiacetato de etilo; 3,4-metilendioxifenoxiacetato de etilo; 2-bromo-4-clorofenoxiacetato de etilo; 2,6-dic¡oro-4-fluorofenoxiacetato de etilo; 4-nitro-2-trifluoromet¡lfenoxiacetato de etilo; 4-ciano-3,5-dibromofenoxiacetato de etilo; 6-yodo-2-metilpiridin-5-oxiacetato de etilo; 4-(4'-acetilpiperazino)fenox¡acetato de etilo; 4- bromo-3-clorofenoxiacetato de etilo; 5- bromo-2,3-difluorofenoxiacetato de etilo; 4-trifluorometoxifenoxiacetato de etilo; 2-bromo-4-f1 uorofenoxiacetato de etilo; 4-acetil- 2- fluorofenoxiacetato de etilo; 2-fluoro-5-trifluorometilfenoxiacetato de etilo; quinolin-4-oxiacetato de etilo; 4-trifluorometilfenoxiacetato de etilo; 4-cianofenoxiacetato de etilo; 4-ciano-3,5-diyodofenoxiacetato de etilo; 4-ciano-3- fluorofenoxiacetato de etilo; 2-oxyacetato de benzotiazol; y similares. Un experto en la técnica reconocerá otros ésteres representativos con la guía de esta especificación. En el paso 3, un análogo de CPT adecuado es un compuesto que es sustituido con CPT en las posiciones 7, 9, 10, 1 1 , ó 12 como se describe en este documento. El análogo de CPT puede ser sustituido con sustituyentes conocidos en la técnica o que pueden ser preparados por un experto en la técnica dada la descripción de la presente. Artículos representativos que enseñan cómo hacer dichos análogos o en donde los análogos se pueden buscar se encuentran en las siguientes revistas especializadas (que se incorporan aquí por referencia): 1. J Med. Chem. 1998, 41 , 31-37 2. J Med. Chem. 2000, 43, 3970-3980 Z. J Med. Chem. 1993, 36, 2689-2700 A. J Med. Chem. 1991 , 34, 98-107 5. J. Med. Chem. 2000, 43, 3963-3969 6. Chem. Phann. Bull. 39(10) 2574-2580 (1991 ) 7. Chem. Pharn2. Bull: 39(6) 1446-1454 (1991 ) 8. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 1999, p. 2862-2868 9. European Journal of Cáncer, Vol. 34, No. 10, pp. 1500-1503, 1998 10. CANCER RESEARCH 55, 753- 760, 15 de Febrero, 1995 11. Anti-Cancer Drug Design ( 998), 13, 145-157 12. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 415-418 Análogos de CPT adecuados incluyen los siguientes, en donde el número entre paréntesis que sigue al nombre se refiere al artículo de revista listado anteriormente: camptotecina (CPT); (20S)-7-ethyl-10-[4-(1-piperid¡no)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT(AKA-irinotecan); (20S)-9-n¡tro CPT (1 ); (20S)-7-cloro-n-propildimetilsilil CPT (2); (20S)-10-hidroxi-7-cloro-n-propildimet¡lsilil CPT (2); (20S)-10-acetoxi-7-cloro-n-propildimetils¡l¡l CPT (2); (20S)-7 -ter-butildimetilsilil CPT (2); (20S)-10-hidroxi-7-ter-butildimetilsilil CPT (2); (20S)-10-acetoxi-7-ter-butildimetils¡lil CPT (2); (20S)-9-hidroxi CPT (3); (20S)-9-amino CPT (3); (20S)-10-am¡no CPT (3); (20S)-9-am¡no-10-hidrox¡ CPT (3); (20S)-9-am¡no-10, 11-met¡lenod¡ox¡ CPT (3); (20S)-9-metilam¡no CPT; (20S)-9-metil CPT (3); (20S)-9-d¡metilaminomet¡l CPT; (20S)-9-cloro CPT (3); (20S)-9-fluoro CPT (3); (20S)-9-p¡per¡d¡no CPT; (20S)-9-d¡metilaminometil-10-hidroxi CPT (3)-AKA topotec (20S)-9-morfol¡nometil CPT (4); (20S)-10-hidrox¡ CPT (3); (20S)-9, 10-dicloro CPT (3); (20S)-10-bromo CPT (3); (20S)-10-cloro CPT (3); (20S)-10-metil CPT (3); (20S)-10-fluoro CPT (3); (20S)-10-nitroCPT(3); (20S)-10,11-meti!enodiox¡ CPT (3); (20S)-10-formil CPT (3); (20S)-10-non¡lcarbon¡lox¡ CPT (12); (20S)-10-undecilcarbon¡lox¡ CPT (12); (20S)-10-pentadecilcarboniloxi CPT (12); (20S)-10-heptadecilcarboniloxi CPT (12); (20S)-10- nonadecilcarboniloxi CPT (12); (20S)-9-n¡tro-10, 1 1-met¡lenodioxi CPT (3); (20S)-9-(4-metilp¡peraz¡nilmetil)-10-hidroxi (CPT) (4); (20S)-9-[4-(1 -piperidino)-1 -piperidinometil]-10-hidroxi CPT (4); (20S)-9-metil-10, 11-metilendioxi CPT; (20S)-9-cloro-10, 1 1-metilenodiox¡ CPT (3); (20S)-9-ciano-10, 1 1-met¡lenod¡ox¡ CPT; (20S)-9-acetoxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; (20S)-9-acetilamino-10, 1 1-metilenodiox¡ CPT; (20S)-9-aminometil-10-hidroxi CPT; (20S)-9-etoximetil-10-hidroxi CPT (4); (20S)-9-metilaminometil-10-hidroxi CPT; (20S)-9-n-propilaminometil-10-hidroxi CPT (4); (20S)-9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (4); (20S)-9-ciclohexilaminometil-10-hidroxi CPT (4); (20S)-9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT (4); (20S)-9-(trimetilamonio)metil-10-hidroxi CPT, metansulfonato (4); (20S)-9-morfolinometil-10-hidroxi CPT (4); (20S)-9-cianometil-10-hidroxi CPT (4); (20S)-CPT-7-aldehído (5); (20S)-10-metoxi CPT-7-aldehído (5); (20S)-7-acetoximetil CPT (5); (20S)-7-acetox'imetil-10-metil CPT (5); (20S)-7-ciano-10-metoxi CPT (5); (20S)-7-ciano CPT (5); (20S)-7-formiletenil CPT (5); (20S)-7-etoxicarboniletenil CPT (5); (20S)-7-cianoetenil CPT (5); (20S)-7-(2,2-dicianoetenil) CPT (5); (20S)-7-(2-c¡ano-2-etoxicarbon¡l)eteníl CPT (5); (20S)-7-etoxicarboniletil CPT (5); (20S)-7-etil CPT (6); (20S)-7-n-prop¡l CPT (6); (20S)-7-acetox¡met¡l CPT (6); (20S)-7-n-propilcarbonüox¡metil CPT (6); (20S)-7-etoxicarbon¡l CPT (6); (20S)-7-et¡l-10-h¡drox¡ CPT; (20S)-7-etil-10-acetilox¡ CPT; (20S)-7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; (20S)-7-n-prop¡l-10-piperidinocarboniloxi CPT; (20S)-7-etil-10-(2-dimetiiam¡no) etil CPT; y derivados de (20S)-7-etil-10-carbamoiloxi de CPT tales como (20S)-7-et¡l-10-[4-(1-piperid¡no)-piper¡dino carboniloxi CPT (7); (20S)-7-etil-10-(1-piperazin) carboniloxi CPT (7); (20S)-7-etil-10-(4-¡-propilaminocarbonilmetilp¡peraz¡n)carboniloxi CPT (7); (20S)-7-etil-10-[4(1 -pirrolid¡n¡l)p¡perazin]carboniloxi CPT (7); (20S)-7-etil-10-[(4-(d¡met¡lamino)-1 -piperidino]carbonilox¡ CPT (7); (20S)-7-etil-10-[4-(d¡-n-propilamino)-1-p¡per¡dinol]carboniloxi CPT (7); (20S)-7-et¡l-10-[(4-(d¡-n-butilam¡no)-1 -piper¡dino]carbon¡lox¡ CPT (7); (20S)-7-et¡l-10-[4-(1-pirrol¡d¡no)-1-p¡peridino)]carbonilox¡ CPT (7); (20S)-7-et¡l-10-[4-(1-p¡per¡d¡no)-1-p¡peridino]carbon¡loxi CPT (7); (20S)-7-etil-10-[N-metil-N-2-(dimet¡lamino)et¡]am¡no]carbony CPT (7) y similares. Un experto en la técnica reconocerá que otros compuestos similares se pueden preparer siguiendo las enseñanzas expuestas en los artículos anteriores y modificando con pasos apropiados reconocidos en la técnica. En el paso 3, ácidos oxialcanoicos adecuados de la fórmula (D) incluyen los siguientes: ácido fenoxiacético; ácido 4-fluorofenoxiacético; ácido 4-bromofenoxiacético; ácido 4-yodofenoxiacético; ácido 4-clorofenoxiacético; ácido 2,3-diclorofenoxiacético; ácido 4-metoxifenoxiacético; ácido 2-nitrofenoxiacético; á cid o 4-n itro-3-trif I u o rom et i If e n oxi a céti co ; ácido 4-ciano-3-f 1 uorofenoxiacético; ácido 4-metilfenoxiacético; ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético; ácido 3-bromometilfenoxiacético; ácido 4-benciloxifenoxiacético; ácido 4-isoprop¡lfenox¡acético; ácido 4-formilfenoxiacético; ácido 2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacético; ácido 4-carboxifenoxiacético; ácido 2,6-dicioro-4-fluorofenoxiacético; ácido 3,4-metilendioxifenoxiacético; ácido 6-yodo-2-metilpirid¡n-5-oxyacét¡co; ácido quinolin-4-oxiacético; ácido (-)-mentoxiacético; 7-(carboximetoxi)-3-cloro-4-metilcumarin; 7-(carbox¡metox¡)-4-met¡lcoumarin; ácido 2-naftoxiacético; ácido benzotiazol-2-oxiacético; ácido etiloxiacético; ácido butiloxiacético; ácido ciclohexiloxiacético; ácido fenoxipropanoico; ácido fenoxibutírico; ácido 4-acetil-2-fluorofenoxiacético; ácido 4-(4'-acetilpiperazino)fenox¡acét¡co; ácido 2-bromo-4-clorofenoxiacét¡co; ácido 2-brorno-4- fluorofenoxiacético; ácido 2-bromo-4-fluorofenoxivalérico; ácido 4-bromo-3-clorofenoxiacético; ácido 2-clorofenoxiacét¡co; ácido 3-clorofenoxiacético; ácido 4-cloro-3,5-dimetilfenoxiacético; ácido 4-cloro-2-metilfenoxibutírico; ácido 4-cianofenoxiacético; ácido 4-ciano-2,6-dibromofenoxiacético; ácido 4-ciano-2,6-diiodofenoxiacético; ácido 3,5-ditrifluorometilfenoxiacético; ácido 2,3-difluoro-5-bromofenoxiacético; ácido 2;4-diclorofenoxiacético; ácido 2,4-diclorofenoxibutírico; ácido 2,4-dimetilfenoxiacético; ácido 4-etilfenoxiacético; ácido 2-¡.propil-5-metiifenoxiacético; ácido 2-fluoro-5-trifluorometilfenoxiacético; ácido 3-metoxifenoxiacético; ácido 4-metoxifenoxiacético; ácido 4-nitrofenoxiacético; ácido 4-trifluorometoxifenoxiacético; 4-trifluorometilfenoxiacético; y similares. Un experto en la técnica reconocerá que se pueden obtener otros ácidos oxialcanoicos similares de fuentes comerciales o se pueden preparar mediante procedimientos reconocidos en la técnica para ser usados en el paso 3 para preparar los compuestos de esta invención. Al tartar un compuesto mostrado en la lista de análogos de CPT con un compuesto mostrado en la lista de compuestos de la fórmula (D) de acuerdo con los lineamientos para la condición de reacción, se obtendrán los compuestos de la invención. Estos compuestos presentarán las características deseadas para ser un grado mayor o menor. La guía se provee aquí para los subgrupos preferidos para compuestos dentro de la familia.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se dan para proveer compuestos representativos incluidos, como parte de esta invención. Los ejemplos también proveen descripciones de ensayos in vitro e ¡n vivo para ayudar a determinar la utilidad de los compuestos. Los ésteres de camptotecina en los ejemplos 1-28 se prepararon a partir del ácido oxiacético y camptotecina correspondientes. En todos los ejemplos se usarán las formulas químicas para nombrar los compuestos (v.gr., NaHC03 es bicarbonato de sodio) según sea apropiado.

EJEMPLO 1 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-fluorofenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-fluorofenoxiacético Í000417) La mezcla de camptotecina (30 mg, 0.086 mmoles), ácido 4-fluorofenoxiacético (30 mg, 0.18 mmoles), EDCI (60 mg, 0.31 mmoles), DMAP (5 mg, 0.047 mmoles) y diclorometano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 33 mg de 20-O-4-fluorofenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 76.7 %, pf. 227-229°C (dea).

El análisis de estructura química se realizó por: 1H R N (CDCI3. 600 MHz): d 8.41 (s, H, Ar-H), 8.25 ( d, 1 H, Ar-H), 7.96 ( d, 1 H, Ar-H), 7.86 (t, 1 H, Ar-H), 7.69 (t, 1 H, Ar-H), 7.19 (s, 1 H, Ar-H), 6.97 (s, 2H, Ar-H), 6.88 (m, 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H, H17), 5.40 (d, 1 H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.80 (q, 2H, OCH2CO), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 0, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-am¡no CPT; 9-amino- 0-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1 -piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-but¡ldimet¡lsiiil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,1 1 -metilenodioxi CPT; 9-metiM 0,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10, -metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,1 1-metilenodiox¡ CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidrox¡ CPT; 9-metilam¡nometil-10-hidroxi CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)am¡nomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etiM 0-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarbonilox¡ CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 2 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres ptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-bromofenox¡acético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-bromofenoxiacético (000315) La mezcla de camptotecina (30 mg, 0.086 mmoles), ácido 4-bromofenoxiacético (41 mg, mmoles), EDCI (60 mg, 0.31 mmoles), DMAP (5 mg, 0.047 mmoles) y diclorometano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución.

La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04.

Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar 42 mg de 20-O-4-bromofenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 87.1 %, pf. 232-234°C (dea). El análisis de estructura química se realizó por: H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.67 (s, 1 H, Ar-H), 8.26 (d, 1 H, Ar-H), 8.10 (d, 1H, Ar-H), 7.90 (t, 1 H, Ar-H), 7.73 (t, 1 H, Ar-H), 7.43 (d, 2H, Ar-H), 7.23 (s, 1 H, Ar-H), 6.97 (d, 2H, Ar-H), 5.53 (d, 1 H, H17), 5.45 (d, 1 H, H17), 5.31 (s, 2H, H5), 5.15, 5.00 (dd, 2H, OCH2CO), 2.08 (d, 2H, CH2), 1.02 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-am¡no CPT; 9-amino-10-h¡droxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimet¡lam¡no CPT; 9-dimetilam¡nometil-10-hidrox¡ CPT (AKA topotecan); 9-p¡per¡d¡no CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-p¡per¡d¡no)-1-piper¡dino]carboniloxi)-CPT ¡rinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsilil-10-h¡drox¡ CPT; 9-n¡tro-10,1 1-metilenod¡ox¡ CPT; 9-amino-10,11-metilenodiox¡ CPT; 9-metil- 0,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-c¡ano-10, 11-metilenodioxi CPT; 9-acetilox¡-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10, 11-metilenodioxi CPT; 9-aminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-dimet¡lam¡nometil-10-hidrox¡ CPT; 9-(2-hidroxiet¡l)am¡nometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinomet¡l-10-hidrox¡ CPT; 7-etil-10-hidrox¡ CPT; 7-et¡l-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-am¡nocarbonilox¡ CPT; 7-n-propil- 0-p¡per¡dinocarbon¡loxi CPT; 7-et¡l-10-(2-dimetilam¡no) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 3 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-yodofenoxiacético.

A. 20-Q-éster de camptotecina de ácido 4-yodofenoxiacético (000413) La mezcla de camptotecina (30 mg, 0.086 mmoies), ácido 4-yodofenoxiacético (36 mg, 0.18 mmoies), EDCI (60 mg, 0.31 mmoies), DMAP (5 mg, 0.047 mmoies) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 46 mg de 20-O-4-fluorofenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 88.0 %, pf. 228-230 (dea). El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.29 (d, 1 H, Ar-H), 7.98 (d, 1 H, Ar-H), 7.88 (t, 1 H, Ar-H), 7.70 (t, 1 H, Ar-H), 7.56 (s, 2H, Ar-H), 7.22 (s, 1 H, Ar-H), 6.71 (m, 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H, H17), 5.40 (d, 1 H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.82 (q, 2H, OCH2CO), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de carnptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11 -metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-et¡l-10-[4-(1-p¡peridino)-1-p¡per¡d¡no]carbonilox¡)-CPT irinotecan); 7-t-butildimetilsilíl CPT; 7-t-butildimetilsilil-10-hidrox¡ CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,1 1 -metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,1 -metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-acet¡loxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilam¡no-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-met¡laminometil-10-hidroxi CPT; 9-dimetilam¡nometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxiet¡l)aminometil-10-hidrox¡ CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-et¡l-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-am¡nocarbonilox¡ CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 4 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-clorofenoxiacético.

A. Camptotecina-20-O-éster de camptotecina de ácido 4-• dorofenoxiacético (000517) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 4- dorofenoxiacético (12 mg, 0.064 mmoles), EDCI (30 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y dicíorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió dicíorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 12 mg de 20-O-4-clorofenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 80.0 %, pf. 199-202°C (dea). El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.25 (d, 1 H, Ar- H), 7.96 (d, 1 H, Ar-H), 7.86 (t, 1 H, Ar-H), 7.69 (t, 1 H, Ar-H), 7.19 (m, 3H, Ar-H), 6.85 (d, 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H, H17), 5.40 (d, 1 H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.81 (q, 2H, OCH2CO), 2.25 (d,2H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil- 0-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1 -piperidino)-1 -piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsil¡l-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,11-metilenodioxi CPT; 9-acet¡lox¡-10, 11-metiíenodioxi CPT; 9-acetilam¡no-10,1 1-met¡lenod¡oxi CPT; 9-aminomet¡l-10-h¡drox¡ CPT; 9-met¡lam¡nometil-10-hidrox¡ CPT; 9-d¡met¡lam¡nomet¡l-10-hidrox¡ CPT; 9-(2-h¡droxiet¡l)am¡nometil-10-hidrox¡ CPT; 9-morfolinomet¡l-10-hidrox¡ CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-am¡nocarbonilox¡ CPT; 7-n-propil-10-p¡per¡dinocarbon¡loxi CPT; 7-etil-10-(2-d¡met¡lam¡no) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 5 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 2,3-diclorofenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 2,3-diclorofenoxiacético (000412) La mezcla de camptotecina (30 mg, 0.086 mmoles), ácido 2,3-diclorofenoxiacético (42 mg, 0.18 mmoles), EDCI (60 mg, 0.31 mmoles), DMAP (5 mg, 0.047 mmoles) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1) para dar 41 mg de 20-O-2,3-diclorofluorofenoxiacetato de camptoteclna, rendimiento: 86.5 %, pf 238-239°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.25 (d, 1 H, ArH), 7.96 (d, 1 H, Ar-H), 7.86 (t, 1 H, Ar-H), 7.69 (t, H, Ar-H), 7.21 (s, 1 H, Ar-H), 7.14 (s, 1 H, Ar-H), 7.10 (s, 1 H, Ar-H), 6.85 (s, 1 H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H, H17), 5.41 (d, 1 H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.93 (q, 2H, OCH2CO), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.98 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimet¡lam¡nometil-10-h¡droxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1 -piperid¡no)-1 -piperidino]carbon¡loxi)-CPT (AKA ¡rinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-buti)dimetils'il¡l-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,1 1-metilenodiox¡ CPT; 9-amino-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 -metilenodioxi CPT; 9-acetilamino- 0,1 1 -metilenodioxi CPT; 9-aminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-dimet¡laminometil- 0-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfol¡nometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-aceti!oxi CPT; 7-met¡I-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 6 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-metoxifenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-metoxifenoxiacético (000314) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 4-metoxifenoxiacético (11 mg, 0.060 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHCC (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 13 mg de 20-O-4-metox¡fenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 88.4 %, pf. 242-245°C. El análisis de estructura química se realizó por. 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.40 (s, 1 H, Ar-H), 8.26 (d, 1 H, Ar- H), 7.95 (d, 1 H, Ar-H), 7.85 (t, 1 H, Ar-H), 7.68 (t, 1 H, Ar-H), 7.22 (s, 1 H, Ar-H), 6.86 (t, 2H, Ar-H), 6.78 (d, 2H, Ar-H), 5.67 (d, 1 H, H17), 5.43 (d, 1 H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.78 (q, 2H, OCH2CO), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 1 -metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1 -piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,1 1-met¡lenodioxi CPT; 9-amino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-metilenodiox¡ CPT; 9-ciano-10,11-met¡lenodioxi CPT; 9-acet¡lox¡-10, 1 1-met¡lenod¡ox¡ CPT; 9-acetilamino-10,11-met¡lenod¡ox¡ CPT; 9-aminometil-10-hidrox¡ CPT; 9-metilam¡nometiI-10-h¡drox¡ CPT; 9-d¡met¡laminomet¡l-10-h¡drox¡ CPT; 9-(2-h¡drox¡et¡l)am¡nomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-et¡l-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acet¡lox¡ CPT; 7-met¡l-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-prop¡l-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilam¡no) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 7 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 2-nitrofenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 2-nítrofenoxiacético (00041 1 ) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 2- nitrofenoxiacético (8.2 mg, 0.042 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), 5 DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el í o sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHC13: CH3OH 9:1 ) para dar 8.0 mg de 20-O-4-metox¡fenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 52.3 %, pf 232-234°C. El análisis de estructura química se realizó por: H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.26 (d, 1 H, Ar-15 H), 7.95 (d, 2H, Ar-H), 7.85 (m, 2H, Ar-H), 7.69 (t, 1 H, Ar-H), 7.55 (t, 1 H, Ar-H), 7.20 (s, 1 H, Ar-H), 7.08 (m, 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H, H17), 5.41 (d, 1 H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.99 (q, 2H, OCH2CO), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.98 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros 0 compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-am¡no-10-hidroxi CPT; 9-meíiIamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilanninometil- 0-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1 -piper¡dino)-1 -piperidino]carbonilox¡)-CPT irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,11-metilenodiox¡ CPT; 9-amino- 0,1 1-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-c¡ano-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 11-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino- 0,11-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxiet¡l)aminomet¡l-10-hidrox¡ CPT; 9-morfolinomet¡l-10-hidroxi CPT; 7-et¡l-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acet¡lox¡ CPT; 7-rnetil-10-aminocarbonilox¡ CPT; 7-n-prop¡l-10-piper¡d¡nocarbon¡lox¡ CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 8 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-metilfenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-metilfenoxiacético (000518) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 4-metilfenoxiacético (10 mg, 0.63 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHCC>3 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 12.5 mg de 20-O-4-met¡lfenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 88.0 %, pf. 229-233°C El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.42 (s, 1 H, Ar-H), 8.28 (d, 1 H, Ar-H), 8.20 (d, 2H, Ar-H), 7.96 (t, 1 H, Ar-H), 7.72 (t, 1 H, Ar-H), 7.19 (s, 1 H, Ar-H), 7.02 (d, 2H, Ar-H), 5.71 (d, 1 H, H17), 5.42 (d, 1 H, H17), 5.30 (q, 2H, H5), 4.99 (q, 2H, OCH2CO), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 1 -metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimet¡lam¡nometil- 0-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piper¡dino]carbon¡lox¡)-CPT (AKA ¡rinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butild¡metils¡l¡l-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino- 0,11-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodiox¡ CPT; 9-cloro-10,1 -metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metiienodioxi CPT; 9-acetilam¡no-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-dimet¡lam¡nomet¡l-10-hidrox¡ CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiioxi CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 9 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético (000127) La mezcla de camptotecina (30 mg, 0.086 mmoles), ácido 4-cloro-2-metilfenoxiacético (30 mg, 0.15 mmoles), EDCI (50 mg, 0.26 mmoles), DMAP (5 mg, 0.05 mmoles) y diclorometano (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 32 mg de 20-O-4-cloro-2-metilfenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 70.2 %, pf. 210-212°C. El análisis de estructura química se realizó por: H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.28 (d, 1 H, Ar- H), 7.96 (d, 2H, Ar-H), 7.86 (t, 1 H, Ar-H), 7.69 (t, 1 H, Ar-H), 7.20 (s, 1 H, Ar-H), 7.12 (d, 2H, Ar-H), 7.08 (s, 1 H, Ar-H), 6.70 (d, 1 H, Ar-H), 5.71 (d, 1 H, H17), 5.42 (d, 1 H, H17), 5.29 (q, 2H, H5), 4.85 (q, 2H, OCH2CO), 2.23 (s, 3H, Ar- CH3), 2.20 (d, 2H, CH2), 0.98 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de carnptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1 -piperidino)-1 -piperid¡no]carbon¡loxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-met¡lenodioxi CPT; 9-ciano-10,1 1-met¡lenodioxi CPT; 9-acet¡lox¡-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acet¡lamino-10,11-met¡lenodiox¡ CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metiIaminometil-10-h¡drox¡ CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-h¡drox¡ CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-met¡l-10-am¡nocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 10 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de 7-(carboximetoxi)-3-cloro-4-metilcumarina.

A. 20-O-éster de camptotecina de 7-fcarboximetoxi)-3-cloro-4-metilcumarina (000129) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), 7-(carboximetoxi)-3-cloro-4-metilcumarina (1 1 mg, 0.042 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1) para dar 12 mg de 20-O-éster de camptotecina de 7-(carboximetoxi)-3-cloro-4-metilcumarina, rendimiento: 69.8 %, pf. 147-150°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.42 (s, 1 H, Ar-H), 8.18 (d, 1 H, Ar-H), 7.97 (d, 1 H, Ar-H), 7.86 (t, 1 H, Ar-H), 7.68 (t, 1 H, Ar-H), 7.48 (d, 1 H, Ar-H), 7.15 (s, 1 H, Ar-H), 6.86 (t, 1 H, Ar-H), 6.75 (s, 1 H, Ar-H), 5.69 (d, 1 H, H17), 5.43 (d, 1 H, H17), 5.42 (s, 2H, H5), 4.90 (q, 2H, OCH2CO), 2.31 (s, 3H, ArCH3), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 1 -metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1 -piperidino)-1 -piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsilil-10-hidrox¡ CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-met¡l-10,11-metilenodiox¡ CPT; 9-cIoro-10,11-metiienodiox¡ CPT; 9-ciano-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-d¡metilaminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidrox¡etil)aminomet¡l-10-hidrox¡ CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarbon¡lox¡ CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimet¡lamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 11 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 2-naftoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 2-naftoxiacético (000224) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 2-naftoxiacético (8.5 mg, 0.042 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04.

Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 12.5 mg 20-O-2-naftox¡acetato de camptotecina, rendimiento: 81.7 %, pf 250-253°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.40 (s, 1 H, Ar-H), 8.20 (d, 1 H, Ar-H), 7.97 (d, 1 H, Ar-H), 7.86 (t, 1 H, Ar-H), 7.70 (m, 3H, Ar-H), 7.20 (m, 6H, Ar-H), 5.69 (d, 1 H, H17), 5.44 (d, 1 H, H17), 5.25 (d, 2H, H5), 4.96 (s, 2H, OCH2CO), 2.25 (dm, 2H, CH2), 0.98 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperid¡no)-1-p¡per¡dino]carbon¡lox¡)-CPT irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsil¡l-10-h¡drox¡ CPT; 9-nitro-10,11-met¡lenod¡oxi CPT; 9-amino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-met¡l-10,11-met¡lenod¡oxi CPT; 9-cloro-10,11-metilenod¡ox¡ CPT; 9-ciano- 0,1 1-metüenod¡ox¡ CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metilenod¡ox¡ CPT; 9-acet¡lamino-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-am¡nometil-10-hidrox¡ CPT; 9-met¡laminometil-10-hidroxi CPT; 9-d¡met¡lam¡nometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-h¡droxietil)aminometii-10-hidroxi CPT; 9-morfol¡nomet¡l-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetilox¡ CPT; 7-met¡l-10-aminocarbon¡lox¡ CPT; 7-n-propil-10-piperídinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 12 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 3-bromometilfenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 3-bromometilfenoxiacético (000501 ) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 3-bromometilfenoxiacético (15 mg, 0.63 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 12 mg de 20-O-3-bromometilfenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 72.7 %, pf 226-228°C. El análisis de estructura química se realizó por. H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.24 (d, 1 H, Ar-H), 7.95 (d, 2H, Ar-H), 7.86 (t, 1 H, Ar-H), 7.69 (t, 1 H, Ar-H), 7.40 (d, 1 H, Ar-H), 7.22 (s, 1 H, Ar-H), 6.81 (s, 1 H, Ar-H), 6.64 (d, 1 H, Ar-H), 5.67 (d, 1 H, H17), 5.43 (d, 1 H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.80 (d, 2H, OCH2CO), 3.72 (s, 3H, Ar-CH2Br), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3).

B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de carnptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-h¡drox¡ CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,1 1-metilenodiox¡ CPT; 9-metil-10,11-metilenodiox¡ CPT; 9-cloro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-c¡ano-10,1 1-metilenodiox¡ CPT; 9-acetiloxi-10, 11-met¡lenodiox¡ CPT; 9-acet¡lamino-10,11-met¡lenod¡ox¡ CPT; 9-aminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-metilam¡nometil-10-hidroxi CPT; 9-d¡metilaminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxiet¡l)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinomet¡l-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPL0 13 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecína no sustituidos y sustituidos de ácido 4-benciloxifenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecína de ácido 4-benciloxifenoxiacético (000425) La mezcla de camptotecína (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 4-benciloxifenoxiacético (16 mg, 0.063 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoies) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHCC (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 12 mg de 20-O-4-benciloxifenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 71.0 %, pf. 218-220°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.39 (s, H, Ar-H), 8.27 (d, 1 H, Ar-H), 7.94 (d, 2H, Ar-H), 7.81 (t, 1 H, Ar-H), 7.66 (t, 1 H, Ar-H), 7.32 (m, 6H, Ar-H), 6.87 (s, 4H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H, H17), 5.43 (d, 1 H, H17), 5.29 (q, 2H, H5), 4.84 (q, 2H, OCH2CO), 4.79 (q, 2H, OCH2Ar), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.98 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes." 10, 1 -metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino- 0-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperid¡no CPT; 9-morfolino CPT 7-et¡l-10-[4-(1-piperid¡no)-1-p¡perid¡no]carboniloxi)-CPT ¡rinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsiIil-10-hidrox¡ CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-am¡no-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,11-metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-dimetilam¡nomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etii- 0-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 14 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-isopropilfenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-isopropilfenoxiacético (000418) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 4-isopropilfenoxiacético (8 mg, 0.42 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS0 . Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 12 mg de 20-O-4-isoprop¡lfenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 80.0 %, pf. 208-210°C. El análisis de estructura química se realizó por: H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.42 (s, 1 H, Ar-H), 8.23 (d, 1 H, Ar- H), 7.98 (d, 1 H, Ar-HJ, 7.85 (t, 1 H, Ar-H), 7.69 (t, 1 H, Ar-H), 7.10 (s, 2H, Ar-H), 6.84 (d, 2H, Ar-H), 5.63 (d, 1 H, H17), 5.63 (d, 1 H, H17), 5.25 (q, 2H, H5), 4.84 (q, 2H, OCH2CO), 2.72 (m, 1 H, CHMe2), 2.21 (dm, 2H, CH2), 1.00 (m, 9H, CH3). B. Al usar otros análogos de carnptotecina en lugar de carnptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de carnptotecina, el sistema de numeración estándar para la carnptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la carnptotecina. Otros análogos de carnptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 -metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etii-10-[4-(1-p¡peridino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsil¡l-10-hidroxi CPT; 9-n¡tro-10,11-metilenod¡oxi CPT; 9-am¡no-10,11-meíilenodiox¡ CPT; 9-metiI-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-metilenod¡ox¡ CPT; 9-ciano- 0,11-met¡lenod¡oxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-am¡nometil-10-hidrox¡ CPT; 9-met¡laminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-dimetiIaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarbonilox¡ CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 15 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de mptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido ácido 4-formilfenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-formilfenoxiacético (000313) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 4-formilfenoxiacético (7.6 mg, 0.42 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHCC>3 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 9.6 mg de 20-O-4-formilfenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 65.8 %, pf. 205-207°C. El análisis de estructura química se realizó por: H RMN (Acetona-d6, 600 MHz): d 9.78 (s, 1 H, CHO), 8.70 (s, 1 H, Ar-H), 8.28 (d, 1 H, Ar-H), 8.14 (d, 1 H, Ar-H), 7.93 (t, 1 H, Ar-H), 7.89 (d, 2H, Ar-H), 7.75 (t, 1 H, Ar-H), 7.20 (d, 2H, Ar-H), 5.58 (d, 1 H, H17), 5.47 (d, H, H17), 5.33 (s, 2H, H5), 5.16 (d, 2H, OCH2CO), 2.25 (m, 2H, CH2), 1.00 (t, 3H, CH3). ¦ B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 1-metiienodiox¡ CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-d¡metilam¡nometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfoüno CPT 7-etil-10-[4-(1 -piperidino)-1 -piperidino]carboniloxi)-CPT irinotecan); 7-t-butiidimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-cloro-10, -metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10,1 1 -metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil- 0-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetilox¡ CPT; 7-met¡l-10-am¡nocarbonilox¡ CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-et¡l-10-(2-d¡meíilamino) etü CPT; y similares.

EJEMPLO 16 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacético (000410) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacético (10 mg, 0.042 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHC13: CH3OH 9:1 ) para dar 5 mg de 20-0-2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 30.5 %, pf. 210-213°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCl3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.23 (d, 1 H, Ar-H), 7.97 (d, 2H, Ar-H), 7.85 (t, 1 H, Ar-H), 7.68 (t, 1 H, Ar-H), 7.17 (d, 1 H, Ar-H), 5.65 (d, 1 H, H17), 5.40 (d, 1 H, H17), 5.30 (s, 2H, H5), 4.99 (s, 2H, OCH2CO), 2.25 (d, 2H, CH2), 0.98 (s, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfo!ino CPT 7-et¡l-10-[4-(1 -piper¡dino)-1 -piper¡dino]carboniloxi)-CPT irinotecan); 7-t-butildimetílsilil CPT; 7-t-butild¡met¡ls¡l¡l-10-h¡drox¡ CPT; 9-nitro-10,11-met¡lenodioxi CPT; 9-am¡no-10,11-metilenodioxi CPT; 9-met¡l- 0,1 1-metilenod¡ox¡ CPT; 9-cloro- 0,11-met¡lenod¡ox¡ CPT; 9-ciano-10,11-metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acet¡lamino-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidrox¡ CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil- 0-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 17 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-carboxifenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-carboxifenoxiacético (000725) La mezcla de camptotecina (30 mg, 0.086 mmoles), ácido 4-carboxifenoxiacético (40 mg, 0.20 mmoles), EDCI (65 mg, 0.34 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles), diclorometano (2 mi) y DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 27 mg de 20-O-4-carboxifenox¡acetato de camptotecina, rendimiento: 59.6 %, pf. 243-245°C (dea). El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, H, Ar-H), 8.29 (d, 1 H, Ar-H), 8.03 (d, 2H, Ar-H), 7.96 (d, H, Ar-H), 7.86 (s, 1 H, Ar-H), 7.68 (s, 1H, Ar-H), 7.23 (s, 1 H, Ar-H), 6.98 (d, 2H, Ar-H), 5.69 (d, 1 H, H17), 5.41 (d, 1 H, H17), 5.31 (q, 2H, H5), 4.92 (q, 2H, OCH2CO), 2.23 (d, 2H, CH2), 0.98 (s, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piper¡dino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsilil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10, 11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,1 1 -metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metilenodiox¡ CPT; 9-acetilamino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-aminometii-10-h¡droxi CPT; 9-metilam¡nomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-dimeti!aminometil- 0-hidroxi CPT; 9-(2-hidrox¡etil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-met¡l-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-prop¡l-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 18 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-etiloxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-etiloxiacético (000627) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 4-etiloxiacético (10 mg, 0.10 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución.

La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04.

Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1) para dar 10.5 mg de 20-O-etiloxiacetato de camptotecina, rendimiento: 84.7 %, pf. 238-240°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.40 (s, 1 H, Ar-H), 8.22 (d, H, Ar- H), 7.95 (d, 2H, Ar-H), 7.84 (t, 1 H, Ar-H), 7.68 (t, 1 H, Ar-H), 7.22 (s, 1 H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H, H17), 5.44 (d, 1 H, H17), 5.29 (q, 2H, OCH2), 4.29 (q, 2H, OCH2CO), 3.62 (m, 2H, OCH2), 2.25 (dm, 2H, CH2), 1.22 (t, 3H, CH3), 0.99 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-d¡metilam¡nometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-eti!-10-[4-(1 -piperidino)-1 -piperidino]carboni)oxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butüdimetilsilil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-amino- 0,11-metilenodioxi CPT; 9-metil- 0,1 1-metiienodioxi CPT; 9-cloro-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,11-metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etil- 0-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetilox¡ CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 19 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-butiloxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-butiloxiacético (000316) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 4-butiloxifenoxiacético (15.5 mg, 0.12 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 10 mg de 20-O-butilox¡acetato de camptotecina, rendimiento: 75.8 %, pf. 202-204°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 Hz): d 8.40 (s, 1 H, Ar-H), 8.22 (d, H, Ar-H), 7.95 (d, 2H, Ar-H), 7.84 (t, 1 H, Ar-H), 7.68 (t, H, Ar-H), 7.22 (s, H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H), 5.44 (d, 1 H), 5.29 (q, 2H, OCH2), 4.28 (q, 2H, OCH2CO), 3.53 (m, 2H, OCH2), 2.25 (dm, 2H, CH2), 1.57 (m, 2H, CH2), 1.36 (m, 2H, CH2), 0.98 (t, 3H, CH3), 0.88 (t, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino- 0-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimet¡laminometil-10-hidrox¡ CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-et¡l-10-[4-(1-piper¡dino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-but¡Id imetilsil íl-10-hid roxf CPT; 9-nitro- 10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,11-meti!enodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-metilenod¡oxi CPT; 9-ciano-10,1 1-metilenodiox¡ CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-met¡lenod¡ox¡ CPT; 9-acetilamino-10, 11 -metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidrox¡ CPT; 9-met¡lam¡nomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-d¡metilaminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfol¡nometil-10-hidroxi CPT; 7-et¡M 0-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimet¡lamino) etii CPT; y similares.

EJEMPLO 20 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido (-)-mentoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido (-)-mentoxiacético (0002031) La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido (-)-mentoxifenoxiacético (10.3 mg, 0.048 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 10.7 mg 20-O-(-)-mentoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 68.6 %, pf. 93-196°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.40 (s, 1 H, Ar-H), 8.21 (d, H, Ar-H), 7.95 (d, 2H, Ar-H), 7.84 (t, 1 H, Ar-H), 7.67 (t, 1 H, Ar-H), 7.22 (s, 1 H, Ar-H), 5.70 (d, 1 H, H17), 5.44 (d, H, H17), 5.29 (q, 2H, H5), 4.33 (q, 2H, OCH2CO), 3.20 (m, 1 H, OCH), 2.40-2.00 (m, 4H), 2.00-0.60 (m, 19H). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-am¡no-10-h¡droxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimeti!amino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfol¡no CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonilox¡)-CPT irinotecan); 7-t-butiidimetilsilil CPT; 7-t-but¡ldimetils¡lil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-metil-10, 1 -metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilox¡-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino- 0,1 1-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidrox¡ CPT; 9-metilaminometil- 0-hidroxi CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-h¡drox¡et¡l)aminometil-10-h¡droxi CPT; 9-morfolinomet¡l-10-h¡droxi CPT; 7-et¡l-10-h¡droxi CPT; 7-etil-10-acetilox¡ CPT; 7-metil-10-am¡nocarbon¡lox¡ CPT; 7-n-propil-10-p¡peridinocarbon¡lox¡ CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 21 Los ésteres de camptotecina de los ejemplos 21-28 se prepararon al preparar primero el ácido oxiacético y después conducir la reacción del éster. Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético (000602) Síntesis de ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético La mezcla de 2,6-dicloro-4-fluorofenol (362 mg, 2.0 mmoles), carbonato de potasio (910 mg, 6.6 mmoles), bromoacetato de etilo (500 mg, 3.0 mmoles) y acetona (25 mi) se puso a reflujo durante 12 hr. Después de enfriarse, la mezcla se filtró para remover carbonato de potasio. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuo se añadieron 10 mi de dioxano y 14 mi de una solución al 5% de hidróxido de sodio. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2, y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (15 mi cada uno). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter de petróleo para dar 348 mg de ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético como cristales blancos, pf. 55-158 °C, rendimiento: 72.8 %. El análisis de estructura química se realizó por: H R N (Acetona-d6, 600 Hz): d 7 .36 (m, 2H, Ar-H), 4.67 (s, 2H, OCH2CO).

Síntesis de 20-O-éster de camptotecina de ácido 2,6^??1?p 4-fluorofenoxíacético La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacético (13 mg, 0.058 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 12.5 mg de 20-O-2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 76.7 %, pf. 201-204°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.24 (d, 1 H, Ar-H), 7.96 (d, 2H, Ar-H), 7.85 (t, 1 H, Ar-H), 7.70 (t, 1 H, Ar-H), 7.31 (s, 1 H, Ar-H), 7.08 (d, 2H, Ar-H), 5.71 (d, 1 H, H17), 5.45 (d, H, H17), 5.31 (s, 2H, H5), 4.82 (q, 2H, OCH2CO), 2.25 (dm, 2H, CH2), 1.02 (m, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 -metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamlno CPT; 9-dimetilaminomet¡l-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperid¡no]carboniloxi)-CPT irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butild¡metilsilil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10,11-met¡lenod¡ox¡ CPT; 9-amino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,1 1-met¡lenodiox¡ CPT; 9-ciano- 0,11-metilenodioxi CPT; 9-acet¡loxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-morfol¡nomet¡l-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 22 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 3,4-metilenodioxifenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 3,4-metilenodioxifenoxiacético (000419) Síntesis de ácido 3,4-metilenodioxifenoxiacético La mezcla de sesamol (270 mg, 2.0 mmoles), carbonato de potasio (910 mg, 6.6 mmoles), bromoacetato de etilo (2.55 mi, 22.9 mmoles) y acetona (25 mi) se puso a reflujo durante 21 hr. Después de enfriarse, la mezcla se filtró para remover carbonato de potasio. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuo se añadieron 20 mi de dioxano y 14 mi de una solución al 5% de hidróxido de sodio. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2, y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mi cada uno). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron bajo vacío. El residuo se recristaíizó a partir de cloroformo y acetona para dar 45 mg de ácido 3,4-metilenodioxifenoxiacético como cristales blancos, pf. 149- 51 °C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (Acetona-de, 600 MHz): d 6.74 (d, 1 H, Ar-H), 6.57 (d, 1 H, Ar-H), 6.40 (d, 1 H, Ar-H), 4.63 (s, 2H, OCH2CO).

Síntesis de 20-O-éster de camptotecina de ácido 3,4-metilenodioxifenoxiacético La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 3,4-metilenodioxifenoxiacético (8 mg, 0.042 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS0 . Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 8 mg de 20-O-3,4-metilenodiox¡fenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 53.0 %, pf. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.20 (d, 1 H, Ar-H), 7.97 (d, 2H. Ar-H), 7.84 (t, 1 H, Ar-H), 7.68 (t, 1 H, Ar-H), 7.17 (s, 1 H, Ar-H), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.53 (s, H, Ar-H), 6.34 (q, 1 H, Ar-H), 5.83 (q, 2H, OCH20), 5.63 (d, 1 H,), 5.39 (d, 1 H), 5.26 (s, 2H, OCH2), 4.76 (q, 2H, OCH2CO), 2.25 (dm, 2H, CH2), 0.99 (m, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidrox¡ CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-et¡l-10-[4-(1-p¡peridino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimet¡lsili!-10-hidrox¡ CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10, 1-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,1 -metilenodiox¡ CPT; 9-ciano-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-acetilox¡-10, 1 -metilenodioxi CPT; 9-acet¡lam¡no-10,11-metilenod¡ox¡ CPT; 9-aminometil-10-hidrox¡ CPT; 9-metilam¡nometil-10- idroxi CPT; 9-dimetilam¡nometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfol¡nometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-eti!-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etii CPT; y similares.

EJEMPLO 23 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 6-yodo-2-metilpiridin-5-oxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 6-yodo-2-met¡lpir¡din-5-oxiacético (000616) Síntesis de ácido 6-vodo-2-metilpiridin-5-oxiacético La mezcla de 6-yodo-2-picolin-5-oi (235 mg, 1.0 mmoles), carbonato de potasio (455 mg, 3.3 mmoles), bromoacetato de etilo (250 mg, 1 .49 mmoles) y acetona (15 mi) se puso a reflujo durante 5 hr. Después de enfriarse, la mezcla se filtró para remover carbonato de potasio. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuo se añadieron 10 mi de dioxano y 14 mi de una solución al 5% de hidróxido de sodio. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 3, y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mi cada uno). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol y éter de petróleo para dar 165 mg ácido 6-yodo-2-met¡lpiridin-5-oxiacético como cristales blancos, pf. 170- 72°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (Acetona-d6, 600 MHz): d 7.14 (s, 2H, Py-H), 4.83 (q, 2H, OCH2CO), 2.39 (s, 3H, CH3).

Síntesis de 20-O-éster de camptotecina de ácido 6-vodo-2-metilpiridin-5-oxiacético La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), 6-yodo-2-metilpiridin-5-oxiacético (18 mg, 0.063 mmoles), EDCl (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre gS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 14 mg de 20-O-6-yodo-2-metilpiridin-5-oxyacetato de camptotecina, rendimiento: 78.7 %, pf. 231-233°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H R N (CDCI3, 600 MHz): d 8.41 (s, 1 H, Ar-H), 8.25 (d, H, Ar-H), 7.96 (d, 2H, Ar-H), 7.86 (t, 1 H, Ar-H), 7.69 (t, H, Ar-H), 7.27 (s, 1 H, Ar-H), 7.02 (d, 1 H, Ar-H), 6.97 (d, 1 H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H, H17), 5.42 (d, 1 H, H17), 5.30 (s, 2H, H5), 4.92 (q, 2H, OCH2CO), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.25 (dm, 2H, CH2), 1.00 (s, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 -metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-meti!amino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfol¡no CPT 7-etil-10-[4-(1-piper¡d¡no)-1-piperid¡no]carbon¡lox¡)-CPT ¡rinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butild imetilsilil-10-h¡droxi CPT; 9-n¡tro-10,11-met¡lenod¡ox¡ CPT; 9-am¡no- 0,11-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-met¡lenodioxi CPT; 9-cloro-10,11-met¡lenodiox¡ CPT; 9-ciano-10,11-metilenodiox¡ CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-met¡lenodiox¡ CPT; 9-acetilam¡no-10,11-metilenodioxi CPT; 9-aminomet¡l-10-hidrox¡ CPT; 9-met¡lam¡nometil-10-hidroxi CPT; 9-d¡metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-et¡l-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiioxi CPT; 7-metil-10-aminocarbon¡loxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 24 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido benzotiazol-2-oxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido benzotiazol-2-oxiacético (000727) Síntesis de ácido benzotiazol-2-oxiacético La mezcla de 2-benzotiazolol (320 mg, 2.1 mmoles), carbonato de potasio (910 mg, 6.6 mmoles), bromoacetato de etilo (500 mg, 3.0 mmoles) y acetona (25 mi) se puso a reflujo durante 15 hr. Después de enfriarse, la mezcla se filtró para remover carbonato de potasio. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuo se añadieron 10 mi de dioxano y 14 mi de una solución al 5% de hidróxido de sodio. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico a un pH de 1 , y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mi cada uno). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol y éter de petróleo para dar 290 mg de ácido benzotiazol-2-oxiacético como cristales blancos, pf. 168-170°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (Acetona-d6, 600 Hz): d 7.60 (s, H, Ar-H), 7.36 (s, 1 H, Ar-H), 7.21 (s, 2H, Ar-H), 4.77 (q, 2E, OCH2CO).

Síntesis de 20-O-éster de camptotecina de ácido benzotiazol-2-oxiacético La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido benzotiazol-2-oxiacético (18 mg, 0.063 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHCC>3 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 3 mg de 20-O-benzotiazol-2-oxiacetato de camptotecina, pf. 186-189°C. El análisis de estructura química se realizó por: H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.39 (s, 1 H, Ar-H), 8.28 (d, H, Ar-H), 7.93 (d, 2H, Ar-H), 7.84 (t, 1 H, Ar-H), 7.68 (t, 1 H, Ar-H), 7.37 (d, 1 H, Ar-H), 7.31 (s, 1 H, Ar-H), 7.25 (s, 1 H, Ar-H), 7.11 (?, ?, Ar-H), 7.06 (d, 1 H, Ar-H), 5.63 (d, 1 H, H17), 5.39 (d, 1 H, H17), 5.26 (s, 2H, H5), 4.90, (q, 2H, OCH2CO), 2.27 (dm, 2H, CH2), 0.97 (s, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminomet¡l-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1 -piperidino)-1 -piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetils¡lil-10-hidrox¡ CPT; 9-nitro-10, 11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10, 1-metilenod¡ox¡ CPT; 9-metil-10, 11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10, 11-metilenodioxi CPT; 9-ciano-10, -metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 -metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10- idroxi CPT; 9-d¡met¡Iam¡nomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometii-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-et¡l-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarbonilox¡ CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-d¡metilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 25 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético (001030) Síntesis de ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético La mezcla de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (274 mg, 2.1 mmoles), carbonato de potasio (910 mg, 6.6 mmoles), bromoacetato de etilo (500 mg, 3.0 mmoles) y acetona (25 mi) se puso a reflujo durante 6 hr.

Después de enfriarse, la mezcla se filtró para remover carbonato de potasio. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuo se añadieron 10 mi de dioxano y 14 mi de una solución al 5% de hidróxido de sodio. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de , y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mi cada uno). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol y éter de petróleo para dar 268 mg de ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético como cristales blancos, pf. 150- 52°C. El análisis de estructura química se realizó por: H RMN (Acetona-de, 600 MHz): d 7.75 (m, 1 H, Ar-H), 7.00 (m, 2H, Ar-H), 4.93 (s, 2H, OCH2CO).

Síntesis de 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido 4-ciano-3-fluorofenoxiacético (12 mg, 0.062 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre gS0 . Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 14.9 mg 20-O-4-ciano-3-fluorofenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 98.7 %, pf. 238-240°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.43 (s, 1 H, Ar-H), 8.23 (d, 1 H, Ar-H), 7.96 (d, 1 H, Ar-H), 7.87 (t, H, Ar-H), 7.70 (t, 1 H, Ar-H), 7.54 (t, 1 H, Ar-H), 7.18 (s, 1 H, Ar-H), 6.80 (m, 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1 H, H17), 5.42 (d, 1 H, H17), 5.30 (q, 2H, H5), 4.91 (q, 2H, OCH2CO), 2.27 (dm, 2H, CH2), 0.99 (s, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 0, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidrox¡ CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfol¡no CPT 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsiliM O-hidroxi CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,1 1-met¡lenod¡ox¡ CPT; 9-met¡l-10,11-metilenod¡oxi CPT; 9-cloro-10,1 1-metilenodiox¡ CPT; 9-c¡ano-10,11-met¡lenod¡oxi CPT; 9-acetiloxi-10, 1 1-metilenodioxi CPT; 9-acet¡lamino-10,11 -metilenodioxi CPT; 9-am¡nomet¡l-10-hidrox¡ CPT; 9-metilaminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-d¡met¡lam¡nometil-10-h¡drox¡ CPT; 9-(2-h¡droxiet¡l)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidrox¡ CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etii-10-acetilox¡ CPT; 7-metil-10-am¡nocarbon¡lox¡ CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etii CPT; y similares.

EJEMPLO 26 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido quinolin-4-oxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido quinolin-4-oxiacético (001023) Síntesis de ácido quinolin-4-oxiacético La mezcla de 4-hidroxiquinolina (290 mg, 2.0 mmoles), carbonato de potasio (910 mg, 6.6 mmoles), bromoacetato de etilo (500 mg, 3.0 mmoles) y acetona (25 mi) se puso a reflujo durante 8 hr. Después de enfriarse, la mezcla se filtró para remover carbonato de potasio. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuo se añadieron 10 mi de dioxano y 14 mi de una solución al 5% de hidróxido de sodio. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 3, y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mi cada uno). La capa de agua se colocó en un cuarto frío, y el sólido se desprendió. Los cristales se filtraron con fricción y se lavaron con agua, y después se secaron para dar 120 mg de ácido quinolin-4-oxiacético como cristales grises, pf. 274-276°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (DMSO- d6, 600 MHz): d 8.17 (d, 1 H, Ar-H), 7.94 (d, 1 H, Ar-H), 7.69 (t, 1 H, Ar-H), 7.46 (d, 1 H, A1-H), 7.38 (t, 1 H, Ar-H), 6.08 (d, 1 H, Ar- H), 5.08 (s, 2H, OCH2CO).

Síntesis de 20-O-éster de camptotecina de ácido quínolin-4-oxiacético La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido quinolin-4-oxiacético (12.8 fig, 0.063 mmoles), EDCl (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 ml) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 5.9 mg de 20-O- quinolin-4-oxiacetato de camptotecina, rendimiento: 38.6 %, pf. 258-260°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CD2CI2, 600 Hz): d 8.44 (s, 1 H, Ar-H), 8.31 (t, 2H, Ar-H), 8.00 (d, 1 H, Ar-H), 7.71 (m, 2H, Ar-H), 7.60 (b, 1 H, Ar-H), 7.37 (d, 1 H, Ar-H), 7.28 (t, 1 H, Ar-H), 7. 5 (bs, 1 H, Ar-H), 6.25 (bs, H, Ar-H), 5.59 (d, 1 H, H17), 5.36 (d, 1 H, H17), 5.25 (q, 2H, H5), 5.04 (q, 2H, OCH2CO), 2.27 (dm, 2H, CH2), 0.99 (s, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1 -metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-pipen'dino CPT; 9-morfolino CPT 7-et¡l-10-[4-(1-p¡peridino)-1-piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetilsil¡l-10-hidrox¡ CPT; 9-nitro-10, 11 -metilenodioxi CPT; 9-amino-10, 11-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,1 1 -metilenodioxi CPT; 9-cloro-10,1 1 -metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,1 1 -metilenodioxi CPT; 9-acetiloxi-10, 11 -metilenodioxi CPT; 9-acetilamino-10,1 1 -metilenodioxi CPT; 9-aminomet¡l-10-h¡droxi CPT; 9-met¡laminometil-10-hidroxi CPT; 9-d¡metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil-10-hidroxi CPT; 7-et¡l-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-dimet¡lam¡no) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 27 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético (00605) Síntesis de ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenox¡acético La mezcla de 4-nitro-3-trifluorometilfenol (414 mg, 2.0 mmoles), carbonato de potasio (910 mg, 6.6 mmoles), bromoacetato de etilo (500 mg, 3.0 mmoles) y acetona (25 mi) se puso a reflujo durante 8 hr. Después de enfriarse, la mezcla se filtró para remover carbonato de potasio. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuo se añadieron 10 mi de dioxano y 14 mi de una solución al 5% de hidróxido de sodio. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2, y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mi cada uno). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron bajo vacío. El residuo se separó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo: EtOH 9:1) para dar 35 mg de ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético como un sólido blanco, pf. 92-95°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (DMSO-de, 600 MHz): d 20 8.15 (d, 1 H, Ar-H), 7.46 (m, 2H, Ar-H), 5.03 (s, 2H, OCH2CO).

Síntesis de 20-O-éster de camptotecina de ácido 4-nítro-3-trifluorometilfenoxiacético La mezcla de camptotecina (15 mg, 0.043 mmoles), ácido 4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacético (20 mg, 0.075 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS0 . Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 17.1 mg de 20-O-4-nitro-3-trifluorometilfenoxiacetiato de camptotecina, rendimiento: 66.8 %, pf. 207-209°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.42 (s, 1 H, Ar-H), 8.23 (d, 1 H, Ar-H), 7.97 (m, 2H, Ar-H), 7.85 (t, 1 H, Ar-H), 7.69 (t, 1 H, Ar-H), 7.35 (s, 1 H, Ar-H), 7.21 (s, 1 H, Ar-H), 7.15 (d, 1 H, Ar-H), 5.69 (d, 1 H, H17), 5.42 (d, 1 H, H17), 5.30 (s, 2H, H5), 4.99 (q, 2H, OCH2CO), 2.27 (dm, 2H, CH2), 1.00 (s, 3H, CH3). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 1-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimet¡lam¡nometil-10-hidroxi CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1-piperid¡no)-1-piperid¡no]carboniloxi)-CPT irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-but¡ld¡metilsilil-10-h¡drox¡ CPT; 9-nitro-10,11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,1 1-met¡lenodioxi CPT; 9-met¡l-10,11 -metilenod ioxi CPT; 9-cloro-10,1 -metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,11-metilenodiox¡ CPT; 9-acetiloxi-10, 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilarnino-10,1 -metilenodioxi CPT; 9-aminometil-10-hidroxi CPT; 9-metilaminometil-10-h¡droxi CPT; 9-d¡metilaminometil-10-hidroxi CPT; 9-(2-hidroxietil)aminomet¡l-10-hidroxi CPT; 9-morfolinometil- 0-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetilox¡ CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propil-10-piperidinocarboniloxi CPT; 7-etil-10-(2-d¡metilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 28 Este ejemplo explica cómo preparar 20-O-ésteres de camptotecina no sustituidos y sustituidos de ácido estra-1 ,3,5( 0)-trien-17-ona-3-oxiacético.

A. 20-O-éster de camptotecina de ácido estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona-3-oxíacético (000531 ) Síntesis de ácido estra- ,3,5(10)-trien-17-ona-3-oxiacético La mezcla de estrona (540 mg, 2.0 mmoles), carbonato de potasio (910 mg, 6.6 mmoles), bromoacetato de etilo (500 mg, 3.0 mmoles), y acetona (25 mi) se puso a reflujo durante 6 hr. Después de enfriarse, la mezcla se filtró para remover carbonato de potasio. El filtrado se concentró bajo presión reducida. A este residuo se añadieron 10 mi de dioxano y 14 mi de una solución al 5% de hidróxido de sodio. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2, y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (15 mi cada uno). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol para dar 246 mg ácido estra-1 ,3,5( 0)-trien- 7-ona-3-oxiacético como cristales blancos, pf. 205-208°C. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (Acetona-d6, 600 MHz): d 7.21 (d, 1 H, Ar-H), 6.66 (d, 2H, Ar-H), 4.66 (5, 2H, OCH2CO), 2.50-1.40 (m, 15H), 0.90 (s, 3H, CH3).

Síntesis de 20-O-éster de camptotecina de ácido estra-1 ,3,5(10)-trien- 7-ona-3-oxiacético La mezcla de camptotecina (10 mg, 0.029 mmoles), ácido estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona-3-oxiacético (20 mg, 0.061 mmoles), EDCI (28 mg, 0.15 mmoles), DMAP (2 mg, 0.02 mmoles) y diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (hr), después se añadió diclorometano (20 mi) a la solución. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (20 mi), y después se secó sobre MgS04. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el sólido resultante se separó por cromatografía en columna (eluyente: CHCI3: CH3OH 9:1 ) para dar 14.5 mg de 20-O-2,6-dicloro-4-fluorofenoxiacetato de camptotecina, rendimiento: 77.1 %. El análisis de estructura química se realizó por: 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 8.40(s, 1 H, Ar-H), 8.24 (d, 1 H, Ar-H), 7.95 (d, 2H, Ar-H), 7.85 (t 1 H, Ar-H), 7.70 (t, 1 H, Ar-H), 7.27 (s, 1 H, Ar-H), 7.07 (d, 2H, Ar-H), 6.72 (t, 1 H, Ar-H), 6.61 (d, 1 H, Ar-H), 5.65 (d, 1 H, ),5.43 (d, 1 H,), 5.29 (q, 2H, OCH2 ) ,4.82 (q, 2H, OCH2CO), 2.80-0.83 (m,21 H). B. Al usar otros análogos de camptotecina en lugar de camptotecina (CPT) en la parte A de este ejemplo, se preparan otros compuestos de esta invención. Al nombrar los análogos de camptotecina, el sistema de numeración estándar para la camptotecina se usará con "CPT" como una abreviatura para la camptotecina. Otros análogos de camptotecina incluyen los siguientes: 10, 11-metilenodioxi CPT; 9-nitro CPT; 9-amino CPT; 9-amino-10-hidroxi CPT; 9-metilamino CPT; 9-dimetilamino CPT; 9-dimetilaminometil-10-hidrox¡ CPT (AKA topotecan); 9-piperidino CPT; 9-morfolino CPT 7-etil-10-[4-(1 -piperidino)-1 -piperidino]carboniloxi)-CPT (AKA irinotecan); 7-t-butildimetilsilil CPT; 7-t-butildimetils¡lil-10-hidroxi CPT; 9-nitro-10, 11-metilenodioxi CPT; 9-amino-10,11-metilenodioxi CPT; 9-metil-10,11-metilenodioxi CPT; 9-cloro-10, 1-metilenodioxi CPT; 9-ciano-10,1 1-metilenodioxi CPT; 9-acetilox¡-10, 11-metilenod¡ox¡ CPT; 9-acetilamino-10,11-metüenodioxi CPT; 9-am¡nomet¡l-10-hidrox¡ CPT; 9-met¡lam¡nonnet¡l-10-hidroxi CPT; 9-d¡met¡lam¡nometil-10-hidrox¡ CPT; 9-(2-hidroxietil)aminometil-10-hidroxi CPT; 9-morfolinomet¡l-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-hidroxi CPT; 7-etil-10-acetiloxi CPT; 7-metil-10-aminocarboniloxi CPT; 7-n-propii-10-piperidinocarboniioxi CPT; 7-etil-10-(2-dimetilamino) etil CPT; y similares.

EJEMPLO 29 Este ejemplo provee instrucciones para hacer crecer células y compuestos de prueba de la invención para su efecto sobre el crecimiento de las células. Todas las células se compraron de DCTDC Tumor Repository, NCI, NIH.

Ensayo de formación de colonias de células Cuatrocientas células (HCT 116, PC-3, NCI/ADR-RES: células de cáncer de mama humanas) o quinientas células (VM46) se colocaron en cajas de Petri de 60 mm que contenían 2.7 mi de medio (medio de McCoy modificado) que contenía 10% de suero de bovino fetal y 100 unidades/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina. Las células se incubaron en una incubadora con C02 a 37°C durante 5 horas para fijarse a la parte inferior de las cajas de Petri. Los fármacos se hicieron frescos en el medio a diez veces la concentración final, y después se añadieron 0.3 mi de esta solución de abastecimiento a los 2.7 mi de medio en la caja. Las células después se incubaron con fármacos durante 72 horas a 37°C. Al final de la incubación, los medios que contenían fármaco se desecharon, las cajas se enjuagaron y se añadieron 4 mi de solución de sal de equilibrio de Hank (HBSS), 5 mi de medio fresco y las cajas se regresaron a la incubadora para formación de colonias. Las colonias de células se contaron usando un contador de colonias después de la incubación durante 7 días para células HCT1 6 y células PC-3 y 8 días para células V 46, respectivamente. La supervivencia de células (%) se calculó como se muestra en el cuadro I. Los valores de ID50 (la concentración de fármaco que produce 50% de inhibición de la formación de colonia) se puede determinar para cada compuesto probado. Las instrucciones descritas en este ejemplo se pueden usar en otras células, tales como DU-1 5.

CUADRO I Este cuadro provee los resultados de pruebas de eficacia in vitro realizadas en el ejemplo 29 para dos líneas de células: VM46 y PC-3.

EJEMPLO 30 Este ejemplo provee instrucciones para realizar pruebas de toxicidad in vivo de los compuestos de la invención en ratones C3H/HeJ.

Las toxicidades agudas de los compuestos de esta invención se evaluaron en ratones C3H/HeJ (peso corporal de 18-22 g). Los valores de MTD40 (dosis toleradas máximas en el día 40) se determinaron mediante el procedimiento estándar descrito por Gad y Chengelis (véase, por ejemplo, "Acute Toxicology Testing", 2a ed., Shayne O. Gad y Christopher P. Chengelis, pp. 186-195 (Academic Press)). En los estudios de tipo consecutivo, 2 ratones fueron dosificados a dosis baja y moderada de 40 y 100 mg/kg. Si no ocurría toxicidad severa e irreversible (se requería eutanasia) a estas dosis, un nuevo par de animales se iniciaba a 180 mg/kg, que es 1.8 veces mayor que 100 mg/kg. Dosis secuenciales (aproximadamente 3 dosis en 3 pares de animales, es decir, 2 ratones para cada dosis de fármaco) se incrementaron en un factor de 1.8 hasta que ocurrió toxicidad severa e irreversible (se requiere eutanasia) Entonces otro par de animales se inició a la dosis no letal más alta y dosis sucesivas se incrementaron por un factor de 1.15. El resultado de este ejercicio fue de dos dosis, una aparentemente no letal y otra letal si ocurre toxicidad severa e irreversible y se requiere eutanasia, separada por un factor de 1. 5. Seis ratones fueron dosificados a cada dosis. Si no ocurría toxicidad severa e irreversible a la dosis más baja y por lo menos una con toxicidad severa e irreversible ocurría a la dosis más alta, entonces la dosis más baja se consideraba que era ia MTD. Los compuestos de esta invención se administraron a ratones C3H/HeJ por inyección intraperitoneal. La toxicidad de fármaco se evaluó en ratones verificados diariamente durante 45 días. Los parámetros de toxicidad reportados son la MTD40, como se muestra en el cuadro II, ejemplo 31. La MTD se define como la dosis más alta que causa toxicidad irreversible no severa en un grupo de tratamiento, pero por lo menos un animal que presenta toxicidad severa e irreversible y que es eutanizado a la dosis más alta siguiente.

EJEMPLO 31 Este ejemplo provee instrucciones para realizar pruebas de eficacia in vivo de los compuestos de la invención sobre ratones C3H/HeJ que tienen tumores MTG-B. Los estudios sobre los compuestos de esta invención se realizaron en ratones C3H/HeJ que tenían tumores MTG-B. Los tumores crecieron exponencialmente después de la implantación en los flancos de los ratones y alcanzaron un diámetro de 8 mm (268.08 mm3) del día 7 a 10. El tratamiento se inició en ese tiempo, con el primer día de tratamiento designado como día 0 para cálculo y gráficas. Los ratones fueron inyectados por vía intraperitoneal con tres niveles de dosis de fármaco (1/3, Vz, 1 x MTD) usando una sola inyección ambos y el programa de Q2D X 3 (cada 2 días para un total de 3 tratamientos a 1/3 MTD). Los grupos de control que tenían tumores de 8 mm de diámetro se trataron con vehículo solo. Después del tratamiento con fármaco, los ratones se observaron dos veces al día. Cuando un tumor alcanzó 1.5 g, el ratón que tenía el tumor fue eutanizado. Los días de supervivencia medidos a partir del día 0 para ratones tratados con fármacos anticancerosos (T) y los días de supervivencia medidos a partir del día 0 para ratones de control (C) se registraron. Los valores de inhibición de crecimiento de tumor (T/C %) se calcularon usando la fórmula T/C % = (días de supervivencia de ratones tratados con un fármaco anticanceroso T/días de supervivencia de ratones de control C) X 100%, como se muestra en el cuadro II. Los tamaños de los tumores se pueden medir con un vernier cada día. Las mediciones diarias (mm) de un tumor sólido (longitud L y anchura W) en dos dimensiones se usa para calcular el peso del tumor [peso del tumor = (longitud X anchura )/2] basado en el valor intercambiable de 1 mm3 = 1 mg. La demora de crecimiento del tumor (valor de T-C) se determina calculando la mediana del tiempo (en días) requerida para que los tumores del grupo de tratamiento y grupo de control alcancen 1 ,000 mg. El tiempo de duplicación del tumor (Td) se mide, y la muerte de las células tumorales se calcula mediante la fórmula de log de muerte celular = (valor de T-C)/3.32 X Td). Los efectos de regresión después del tratamiento se pueden observar y registrar (una regresión completa: una regresión por abajo del límite de palpación; una regresión parcial: una regresión de más de 50% de reducción en la masa tumoral). El cuadro II provee resultados de las pruebas de eficacia in vitro, toxicidad in vivo y eficacia in vivo realizadas en los ejemplos 29-30. En el cuadro II, el tiempo de supervivencia de los ratones de control fue de seis (6) días. La columna de la derecha final en el cuadro II provee una relación de los días adicionales de supervivencia de ratones tratados con los compuestos de la invención (comparados con los controles) con respecto a los días adicionales de supervivencia de los ratones tratados con taxol (comparado con el control). Por ejemplo, para el compuesto 1 , los ratones sobrevivieron 18 días en comparación con 9 días para los ratones tratados con taxol. La relación de CD/Taxol sería de 18-6/9-6 = 12/3 = 4.

CUADRO II *CPT 11 = Irinotecan ** Algunas fuentes de la literatura indican que este número es EJEMPLO 32 Este ejemplo provee una guía para determinar la cinética de hidrólisis del anillo de lactona (E) de derivados de camptotecina en presencia de diferentes compuestos de la sangre. Se puede emplear un ensayo de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAR) de fase inversa, de C18, cuantitativo. Una descripción se encuentra en la siguientes referencias: J. Med. Chem. 2000, 43, 3970-3980; Anal. Biochem. 1993, 212, 285-287; y Biochemistry 1994, 33, 10325-10336. Véase también J. Med. Chem. 1988, 41 , 31-37 EJEMPLO 33 Este ejemplo provee una guía para determinar la inhibición de topoisomerasa I. Este procedimiento es un ensayo de células intactas y es una modificación de un procedimiento publicado encontrado en Cáncer Res. 1986, 46, 2021-2026. Una publicación más reciente se puede encontrar en J. Med. Chem. 1993, 36 2689-2700 en 2699. Aquí, la modificación del procedimiento previo se usó para cuantificar la cantidad de digestión de ADN mediada por topoisomerasa I en células intactas. El ADN de células HL-60 que crecen en cultivo se marca mediante la incorporación de timidina [3H]. Las células se exponen a compuestos que han de ser probados y lisados, y la proteína se precipita. El ADN radioactivo en la formación de complejo digerible con topoisomerasa I se co-precipita con la proteína. La cantidad de formación de complejo digerible se cuantifica contando la pastilla con un contador de escintilación de líquido.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula en donde R es R-i-0-(CH2)m-, rn es un entero de 1-10 y R-j es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, formilo, alquilcarbonilo inferior, hidroxicarbonilo, alquilcarboniloxi inferior, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarbonilamíno inferior; un sistema heterocíclico de 2, 3 ó 4 anillos fusionado opcionalmente es sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonil, alcoxicarbonil inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamíno inferior; 1-2-naftilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonil, alcoxicarbonil inferior, alquilcarboniloxi inferior, y alquilcarbonilamino inferior; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el anillo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, y alquilcarboniloxi inferior y alquilcarbonilamino inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, -C(0)H, alcoxicarbonilo inferior, trialquilsililo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloximetilo inferior, vinilo sustituido, 1-hidroxi-2-nitroetilo, alcoxicarboniletilo, aminocarbonilo, mono o dialquilcarbonilo, alquilcarboniloimetil, benzoilmetilo, benzilcarboniloximetiio, o mono- o di- alcoiximetilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, alcoxicarbonilo inferior, CH2NR7R8 (en donde cada uno de R7 y R8 es independientemente H-, alquilo de 1 -6 carbonos, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxi alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o di- alquilamino alquilo inferior, o R7 y Rs tomados juntos con -N- representan un amino- cíclico), CH2Rg (en donde R9 es alcoxi inferior, CN, amino, alcoxi inferior, mono- o di-alquilamino inferior-alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino alquiltio inferior, o mono- o di-alquilamino inferior-alquiltio inferior), o NR10R11 (en donde cada uno de R10 y Rn es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, hidroxi alquilo inferior, amino alquilo inferior, o mono- o dialquilo inferior, o R 0 y Rn tomados junto con -N- representan un aminocíclico), dialquilamino alquilo, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente) ciano, nitro, amino, amino alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoiloxi, alquilcarboniloxi inferior o alquilcarbonilamino inferior, o R4 junto con R3 es metilenodioxi; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; y R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RC(0)0 (R definido anteriormente), ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonillo, formilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, o alquilcarbonilamino inferior; 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 , cada uno de R2 a R6 es H, y R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior haiogenado, alcoxi inferior haiogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior y benciloxi. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R-? es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior haiogenado y alcoxi inferior. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halógeno. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Ri es fenilo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Ri es 4-halogenofenilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R-i es 3-clorofenilo o 2-clorofenilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R-i es 2,4-diclorofenilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R-i es 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo o 4-yodofenilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R-i es 2,3-diclorofenilo. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R-i es 2,6-dicloro-4-fluorofenilo. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Ri es 2-bromo-4-clorofenilo. 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R-? es 3-cloro-4-fluorofenilo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R-i es 2,3-difluoro-5-bromofenilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R-t es 2-bromo-4-fluorofenilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ri es 3-bromometilfenilo. 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ri es 3,5-dimetil-4-clorofenilo; 2,5-dibromo-4-cianofenilo; 4-benciloxifenilo; 4-trifluorometoxifenilo; o 4-hidroxicarbonilo. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo inferior. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Ri es fenilo 4-alquilo-sustitudo. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R-i es fenilo 2,4-dialquilo-sustitudo. 21 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ri es fenilo monoalcoxi-sustitudo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ri es 3,4-metilenodioxifenilo. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 , cada uno de R2 a R6 es H y Ri es un sistema heterocídico de 2 anillos, fusionado. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque Ri está representado por las fórmulas: 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 , cada uno de R2 a R6 es H y R-i es 1- ó 2-naftilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, aicoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior y alquilcarbonilamino inferior. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque Ri es 2-naftilo. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 , cada uno de R2 a R6 es H y Ri es 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 , cada uno de R2 a R6 es H y R-i es formilo. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 , cada uno de R2 a R6 es H y Ri es 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo o 3-trifluorometil-4-nitrofenilo. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es un entero de 2-4, cada uno de R2 a R6 es H y Ri es alquilo inferior o fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, benciloxi, alquilcarboniloxi inferior y alquilcarbonilamino inferior. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es hidrógeno. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R4 y R5 juntos son metilenodioxi. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R3 es nitro, amino, metilo, cloro, ciano, acetoxi o acetilamino. 35 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R3 es hidrógeno; R2 es (3-cloro-n-propil)d¡metilsililo, ter-butildimetilsililo, acetoximetilo, ciano, formiletenilo, etoxicarbonilo-etenilo, cianoetenilo, 2,2-dicianoetenil(2-ciano-2-etoxicarbonil)etenilo, etoxicarboniletiio, metilo, etilo, o n-propilo; y R4 es hidroxi, acetoxi, amino, nitro, ciano, cloro, bromo, flúor, alquilo inferior, alquilo superior, alcoxi inferior, carbamoiloxi o formilo. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R2 es etilo y R4 es carbamoiloxi. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el carbamoiloxi es 1-piperazinilcarboniloxi, 4(¡-propilaminocarbonilmetil)-1 -piperazinil-carboniloxi, o [4-(1 -piperidino)-1 -piper¡dino]-carbon¡loxi. 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R2 y R5 son hidrógeno. 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque R3 esamino, nitro, ciano, halógeno, OH, alquilamino inferior, aminometilo, alquilaminometilo inferior, cicloalquilaminometilo, di-alquilarninometüo inferior, aminometilo cíclico, acetoxi, acetilamino, alcoximetilo inferior, omega-hidroxialquilaminometilo inferior, cianometilo, y R4 es hidroxi, acetoxi, ciano, nitro, amino, halógeno, formilo, alcoxi inferior, arbamoiloxi. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque cada uno de R2, R3 y R5 es hidrógeno y R4 es -OC(0)Alquilo 1-20. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es un entero de 1-5. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 , cada uno de R2, R3, R5 y R6 es H y R-¡ es hidrógeno; y R4 es Ri-OCH2C(0)-. 45. - Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, dicha composición comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 46. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, adecuada para administración oral. 47. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, adecuada para administración intravenosa. 48. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, adecuada para administración intramuscular. 49. - Un método para preparar una composición farmacéutica útil para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, dicho método consiste en combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición que tenga una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto en la composición. 50. - El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque la composición es para administración oral. 51.- El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque la composición es para administración intravenosa. 52. - El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque la composición es para administración pa rentera I. 53. - Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1 , que consiste en hacer reaccionar (a) un compuesto de la fórmula R-C(0)X, en donde R es Ri-0-(CH2)m, Ri y m son como se definió en la reivindicación 1 , y X es hidroxi, cloruro, R-C(0)-0 (en donde R es como se definió antes) con (b) un compuesto de la fórmula en donde R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la reivindicación 1. 54.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque la reacción tiene lugar en presencia del agente de acoplamiento clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbod¡imida y el agente catalítico 4-(dimetilamino)piridina.