KR100496089B1 - 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트및 다형체 - Google Patents

4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트및 다형체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물을 제공한다:
화학식 2
또한 본 발명은 유리 염기의 실질적으로 순수한 무수 결정질 다형체 형태에 관한 것이다. 이 화합물은 양성 전립선 비대증의 치료에 특히 유용하다.

Description

4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트 및 다형체{4-AMINO-6,7-DIMETHOXY-2-(5-METHANESULFONAMIDO-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOL-2-YL)-5-(2-PYRIDYL)QUINAZOLINE MESYLATE AND POLYMORPHS}
본 발명은 요법에 유용한 신규한 염에 관한 것이다. 더 구체적으로 본 발명은 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트, 이의 제조 방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이 유리 염기의 신규한 비수화 다형체에 관한 것이다.
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은 하기 화학식 1을 가지며, 국제 특허 공개 제 WO 98/30560 호(실시예 19)에 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한 물질로서 개시되어 있다:
이 출원은 일반적 용어로 약학적으로 허용되는 염을 지칭하며 염산염, 브롬화수소산염 및 인산염을 언급하고 있다.
유감스럽게도 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은 일부 불리한 물리적 특성을 나타낸다. 현재 다수의 상이한 형태가 생기는 것으로 공지되어 있다. 일부 경우에, 수용해도가 상당히 낮아 동일한 형태로 재현하여 제조하기가 곤란하고, 때때로 수화 형태로 수득된다. 또한, 유리 염기의 일부 형태가 상당히 흡습성이다. 이러한 특성은, 특히 조절성 요구를 충족시키기 위하여 일정한 물질 품질을 재현할 수 있게 제조되어야 하기 때문에 약물의 개발에 불리하다.
도 1은 메실레이트 염에 대한 분말 X선 회절(PXRD)을 나타내고;
도 2는 메실레이트 염에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 열분석도를 나타내고;
도 3은 유리 염기 형태 A, B, C, D 및 E형에 대한 PXRD를 나타내고;
도 4는 A형에 대한 DSC 열분석도를 나타내고;
도 5는 B형에 대한 DSC 열분석도를 나타내고;
도 6은 C형에 대한 DSC 열분석도를 나타내고;
도 7은 E형에 대한 DSC 열분석도를 나타내고;
도 8은 D형에 대한 DSC 열분석도를 나타내고;
도 9는 메실레이트 염의 수분 수착을 나타내고;
도 10은 A, B 및 E형의 수분 수착을 나타내고;
도 11은 D형의 수분 수착을 나타낸다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 2를 갖는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 메실레이트 염이 제공된다:
이 물질은 유리 염기에 비하여 예기치 못한 다수의 장점을 가지며, 놀랍게도 약물로서 개발되기에 이상적인 독특한 여러 특성의 조합을 갖는 것으로 확인되었다.
당해 분야의 숙련자는 "메실레이트"가 "메탄설폰산염"의 대체 용어임을 인식할 것이다.
메실레이트 염은 높은 융점을 가지며, 수화 또는 용매화 형태를 나타내지 않는 결정질 고체이다. 이 염은 동형체이며, 즉 단일한 다형 형태로서 존재하며, 광범위한 조건에서, 예를 들면 높은 광도에서 우수한 안정성을 나타낸다. 이는 만족스러운 용해도 및 용해 특성을 가지며, 경제적으로 제조 및 가공되어 약물의 적합한 고형 투여 형태를 제공할 수 있다. 이의 흡습성은 폭넓은 상대 습도에 걸쳐 유리 염기(198℃ 융점의 다형체로서 시험됨)보다 실질적으로 낮다. 메실레이트 염은 단형체이며 수화물을 형성하지 않는데, 이 두 특성은 특히 메실레이트 염의 유리한 특성을 대표한다.
하기 표 1 내지 3은 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트 및 몇몇 유리 염기 형태의 물리적 특성을 나타낸다:
메실레이트 염의 물리적 특성
형태 융점(℃) 결정성 상대습도 90%에서의 흡습성%(w/w)
메실레이트 염 279 결정질 1.1
메실레이트 염 및 유리 염기 형태의 용해도(㎍/㎖)
용매 유리 염기(융점 198℃) 유리 염기의수화 형태 메실레이트 염
물(22℃) 420 12 880
0.9% 염화나트륨(22℃) 36 4 120
메실레이트 염 및 유리 염기 형태의 흡습성
형태 30℃ 및 상대습도 45%에서의수분 수착%(w/w)
유리 염기(융점 198℃) 1.39
유리 염기의 수화 형태 11.24
메실레이트 염(융점 279℃) 0.56
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린(유리 염기)의 다수의 무수 결정질 형태가 본원에 개시된다. 이 무수 다형체는 하기 표 4에서 A형, B형, C형 및 E형으로서 정의된다. 비교용으로 제공되는 D형은 수화 형태이고 2수화물로서 존재한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 관련 무수 결정질 형태의 시료가 단일한 다형체 형태를 90% 초과, 바람직하게는 단일한 다형체 형태를 99% 초과하여 포함하는 것을 의미한다.
유리 염기 형태의 다형체 형태
형태 융점(℃) 결정성 90% 상대습도에서의 흡습성%(w/w)
A형 198 결정질 2.2
B형 218 결정질 0.27
C형 147 결정질 -
E형 229 결정질 0.045
D형 없음 결정질 12.8
탈수시 수화 형태(D형)는 무정형으로 된다.
또한, 본 발명의 무수 다형체 형태는 수화 유리 염기 형태보다 흡습성이 상당히 낮다. 이들중 B형 및 E형이 높은 융점 및 낮은 흡습성의 관점에서 바람직하다. E형이 가장 바람직하다.
본원에 이르러, 국제 특허 공개 제 WO 98/30560 호(실시예 19)의 방법에 따라 최초로 제조된 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 고체 형태는 B형 및 E형의, 아마도 1:1 비율(220 및 227℃에서 예리한 흡열 현상을 보이는 시차 주사 열량 측정 실험 기준)의 혼합물이었던 것으로 여겨진다. 순수한 형태로 가장 안정한 E형이 형성됨을 감안한다면, 장차 이 방법으로 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 제조를 반복하는 경우에 이 E형이 지배적으로 생성될 것으로 예상된다.
또한, 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 방사성 동위원소로 표지된 유도체, 기타 동위원소 형태 및 호변이성질체도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은 동물에서 약리학적 활성을 갖는다. 이것은 고혈압, 심근경색, 남성 발기부전, 고지혈증, 심부정맥 및 양성 전립선 비대증을 포함하는 다수의 증상의 치료에 사용될 수 있다. 후자의 증상이 매우 중요하다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린을 치료학적 유효량으로 양성 전립선 비대증을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하는 양성 전립선 비대증의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 약제로서 사용하기 위한, 그리고 양성 전립선 비대증의 치료를 위한 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 양성 전립선 비대증의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 용도가 제공된다.
상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은 단독으로 투여될 수 있지만 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 지침에 따라서 선택된 적합한 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 투여될 것이다.
그러므로, 본 발명의 추가의 측면에 따라서 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 제제가 제공된다. 바람직하게는 이 제제는 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미 도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린을 50중량% 미만으로 포함할 것이다.
예를 들면, 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은 즉시방출성, 지연방출성 또는 제어방출성 적용을 위한, 풍미제 또는 착색제를 포함할 수 있는, 정제, 캡슐제, 소란제(ovule), 엘릭서제, 용액제 또는 현탁제의 형태로서 경구, 협측 또는 설하 투여될 수 있다. 경구 투여가 특히 중요하다. 또한, 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은 해면체내 주입으로 투여될 수 있다.
정제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 이염기성 인산 칼슘 및 글리신 같은 부형제; 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 글리콜산 전분 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨 및 소정의 실리케이트 착체 같은 붕해제; 및 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아라비아 검 같은 과립화 결합제를 포함할 수 있다. 추가적으로 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석 같은 활택제를 포함할 수 있다.
또한 유사한 유형의 고형 조성물을 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 사용할 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제로는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서제의 경우에 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린을 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료; 유탁화제 및/또는 현탁화제; 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린 같은 희석제; 및 이들의 조합물과 혼합시킬 수 있다.
또한, 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린을 비경구, 예를 들면 정맥내, 동맥내, 복막내, 포막내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여하거나, 주입법으로 투여할 수 있다. 기타 물질, 예를 들면 용액을 혈액과 등장으로 만드는데 충분한 염 또는 글루코스를 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로서 가장 널리 사용된다. 수용액은 필요시 적합하게 (바람직하게는 pH 3 내지 9로) 완충시킬 수 있다. 멸균 조건하의 적합한 비경구 제제의 제조는 당해 분야에 널리 알려진 표준 제약 기법으로 용이하게 제조할 수 있다.
인간 환자에 대한 경구 및 비경구 투여의 경우에 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 일일 투여량은 보통 약 0.01 내지 10mg/kg(단일 또는 분할 투여량)이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5mg/kg을 하루 1 내지 4회 투여한다.
따라서 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 정제 또는 캡슐제는 필요에 따라 1회 투여량 또는 2회 이상 동시 투여량으로 활성 화합물 약 0.1 내지 500mg을 포함할 수 있다. 어떠한 경우에도 의사는 개개의 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이며 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라진다. 전술한 투여량은 평균적인 경우의 일례이다. 물론 더 높은 또는 낮은 투여량 범위가 더 적합할 수 있으며 그러한 경우도 본 발명의 범위 내에 속한다.
또한 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은 비강내 또는 흡입법으로 투여될 수 있으며, 건조 분말 흡입기, 또는 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A(상표명)) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA(상표명)) 같은 하이드로플루오로알칸, 이산화 탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하는, 압축 용기, 펌프, 분사기 또는 연무기중의 에어로졸 분사 공급물의 형태로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에 투여 단위량은 계량된 양을 전달하는 밸브를 구비함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분사기 또는 연무기는 예를 들면 용매로서 에탄올 및 추진제의 혼합물을 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있으며, 활택제, 예를 들면 트리올레산 소르비탄을 추가로 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로 제조된 것)는 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 및 락토스 또는 전분 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화시킬 수 있다.
바람직하게는 에어로졸 또는 건조 분말 제제는 환자에게 전달하기 위한 매회 계량된 투여량 즉 "일회분사량(puff)"이 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 20㎍ 내지 4mg을 포함하도록 구성할 수 있다. 에어로졸을 이용한 일일 총투여량은 단일 투여량으로, 또는 더 일반적으로 하루에 걸쳐 분할된 투여량으로 투여될 수 있는 20㎍ 내지 20mg일 것이다.
또 다르게는, 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은 좌제 또는 페서리 형태로 투여될 수 있거나, 또는 로션제, 용액제, 크림제, 연고제 또는 살포 분말제의 형태로 국소 도포될 수 있다. 또한, 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은, 예를 들면 피부 첩포를 이용하여 경피로 투여될 수 있다. 또한, 특히 눈의 치료를 위하여 안구 경로로 투여될 수 있다.
안과 용도의 경우에 등장의 pH 조절된 멸균 식염수중의 미분화된 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장의 pH 조절된 멸균 식염수중의 용액으로서, 임의로 염화 벤질알코늄 같은 보존제와 혼합하여 제형화될 수 있다. 또 다르게는 바셀린 같은 연고제로서 제형화될 수 있다.
피부에 국소 도포하는 경우에, 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴 놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은, 예를 들면 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유탁화 왁스 및 물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상과의 혼합물중에 현탁된 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적합한 연고제로서 제형화될 수 있다. 또 다르게는, 예를 들면 광유, 모노스테아르산 소르비탄, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세티아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 혼합물중에 현탁된 또는 용해된 적합한 로션제 또는 크림제로서 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 적합한 용매중에서 메탄설폰산을 하기 화학식 1의 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 현탁액 또는 용액에 첨가하고 침전된 고체를 수집함을 포함하는, 앞에서 정의된 바의 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트 염을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
이 방법의 바람직한 특징으로는,
(a) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 용액이 메탄설폰산의 첨가전에 실온 초과의 온도에서 유지되고;
(b) 사용된 용매가 부탄온 및 물의 혼합물, 예를 들면 부탄온 및 물의 10:1부피비의 혼합물이라는 점이 포함된다.
이 방법은 더욱 구체적으로 정의하면,
(a) 부탄온/물중에서 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 현탁액을 환류가열하는 단계;
(b) 부탄온/물을 첨가하여 용액을 형성시키는 단계;
(c) 용액을 냉각시키는 단계;
(d) 메탄설폰산을 첨가하는 단계; 및
(e) 생성된 고체를 여과하여 수집하는 단계
를 포함하는 방법이다.
위 방법에서 바람직하게는, 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린은 상기 정의된 바의 E형으로서 존재하지만, 출발물질 형태와는 무관하게 일부의 목적하는 생성물을 생성시킬 수 있다.
또한 본 발명의 제제는 인간 5-α 환원효소 억제제 화합물(국제 특허 공개 제 WO 95/28397 호 참조)을 포함할 수 있거나, 또는 상기 정의된 바의 E형 형태 또는 메실레이트 염인 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린을 동시, 별도 또는 순차 사용을 위한 혼합 제제로서 인간 5-α 환원효소 억제제 화합물을 또한 포함하는 약학 팩 형태로 제공할 수 있다.
본원에서 치료에 관한 언급은 치유, 완화 및 예방 치료를 포함한다.
단리된 유리 염기의 네 가지 무수 다형체를 A형, B형, C형 및 E형으로 명명하였다. 이들 다형체 형태는 메실레이트 염과 함께, 분말 X선 회절법(PXRD)으로 특정하였다.
자동 시료교환기, 세타-세타 측각기(goniometer), 자동 비임 발산 슬릿, 2차 단색발광기(monochromator) 및 섬광계수기를 갖춘 지멘스(SIEMENS) D5000 분말 X선 회절기를 사용하여 분말 X선 회절 패턴을 결정하였다. 분말을 실리콘 웨이퍼 검체 거치대 내에 절단형성된 지름 12mm, 깊이 0.25mm 공동 내로 채워넣어 분석용 시료를 제조하였다. 각 검체를 회전시키는 한편 40kV/40mA에서 작동하는 X선 튜브를 이용하여 구리 K-알파1 X선(파장=1.5406Å)으로 조사(irradiation)하였다. 2 내지 55°의 두 세타 범위에 걸쳐 0.02°당 5초 계수하도록 설정된 단계주사(step-scan) 방식으로 운전중인 측각기를 이용하여 분석을 수행하였다. 하기 표 5에 피이크 강도를 요약하였다. 표 5에서, "2-세타 각"은 결정의 상하 두 평면 사이의 간격(interplanar spacing)에 관한 것이고, 강도는 최대 피이크의 백분율(I/Ii)로 나타낸다. 50%보다 큰 피이크 강도를 참조하여, 더욱 바람직하게는 20%보다 큰 강도를 갖는 피이크에 의해 개개의 다형체 형태 및 메실레이트 염을 특정할 수 있다:
B형
C형
E형
메실레이트 염
자동 시료교환기를 갖춘 페르킨 엘머(Perkin Elmer) DSC-7 기계를 이용하여 시차 주사 열량측정법(DSC)을 수행하였다. 각 시료 약 2mg을 정확히 무게를 달아 50㎕들이 알루미늄 팬에 올려놓고 구멍이 뚫린 덮개로 수축밀봉시켰다. 시료를 질소 기체 퍼지와 함께 20℃/분으로 40에서 300℃ 범위에 걸쳐 가열하였다. 열분석 결과를 하기 표 6에 요약하며 이는 유리 염기 형태 및 메실레이트 염을 특정하는데 사용될 수 있다:
A, B, C 및 E형, 및 메실레이트 염의 열분석 결과
형태 융점(℃)
A형 198
B형 218
C형 147
E형 229
메실레이트 279
주위 조건에서 유리 염기의 수화 형태(D형)의 물 함량은 보통 9 내지 10%(w/w) 정도이다. 이것은 유리 염기 1몰당 물 2.5 내지 2.8몰에 상당한다. 상대습도 90%에서 물 함량은 12.8%(w/w)로 측정되었는데, 이는 물 3.6몰에 상당하고, 이중 단지 2몰이 결합수(bound water)를 나타내는 것으로 확인되었다. 제 1 몰은 상대습도 5% 미만에서 손실되고, 제 2 몰은 상대습도 1% 이상까지 유지되었다(도 11 참조). 상대습도 약 18% 미만의 수화 형태의 확장된 저장능이 탈수의 결과를 낳는 것으로 보인다. 더 나아가, 결정수의 제거가 결정 격자의 손실의 결과를 낳아 생성물이 지배적으로 무정형이다. 이것은 약학 제제의 제조시 통상의 수화 형태를 사용하는데 잠재적 문제점을 시사한다. 열분석에서 97/113℃에서 광대역의 이중 흡열성 피이크로서 탈수가 관찰되었다(도 8 참조).
본 발명을 실시예로써 예시하며 이 때 약어 분(min), 핵자기공명(NMR) 및 시(h)를 사용할 수 있다.
실시예 1
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 유리 염기 다형체
(i) A형
질소하에서 n-부탄올(1.9ℓ)중의 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린(97g, 0.31mol; 국제 특허 공개 제 WO 98/30560 호의 실시예 12(a) 참조) 및 N-(1,2,3,4-테트라하이드로-5-이소퀴놀릴)메탄설폰아미드 염산염(89g, 0.34mol; 국제 특허 공개 제 WO 98/30560 호의 실시예 19(b) 참조)의 교반 현탁액에 트리에틸아민(161ml, 1.16mol)을 첨가하였다. 반응물을 환류승온시키고 하룻밤 환류교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공농축하고 잔사를 물(1.5ℓ)중에 슬러리로 만들고 탄산 수소 나트륨(15g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 3일밤동안 교반하고, 여과하고, 고체를 물(500ml)로 세척하고 50℃에서 하룻밤동안 진공건조시켜 물질 158g을 수득하였다.
이 물질의 대부분(156g)을 유사한 방법을 이용하여 제조한 추가의 물질(139g)과 합하고 합한 고체를 메탄올(3ℓ)중에 용해시켰다. 이 용액을 여과하고 진공농축하여 생성된 고체를 50℃에서 하룻밤동안 진공건조하여 물질 287g을 수득하였다.
물질의 대부분(285g)을 아세톤/물(4/1부피, 1.4ℓ)중에서 하룻밤 슬러리로 만들고, 여과하고, 고체를 4/1의 아세톤/물(300ml)로 세척하고 50℃에서 3일밤동안 진공건조시켜 물질 251g을 수득하였다.
물질의 대부분을 500μM 체로 체질하여 표제 화합물(242g)을 수득하였다.
(ii) B형
질소하에서 n-부탄올(2.0ℓ)중의 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린(166g, 0.53mol) 및 N-(1,2,3,4-테트라하이드로-5-이소퀴놀릴)메탄설폰아미드 염산염(152g, 0.58mol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민(161ml, 1.16mol) 및 추가의 n-부탄올(1.3ℓ)을 첨가하였다. 반응물을 환류승온시키고 이 온도에서 11시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공농축하고 잔사를 물(2.65ℓ)중에 슬러리로 만들고 탄산 수소 나트륨(28.5g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 하룻밤동안 교반하고, 여과하고, 고체를 물(500ml)로 세척하였다. 생성된 습한 고체를 메탄올(4ℓ)에 첨가하고 생성된 현탁액을 진공농축하여 진한 현탁액을 수득하였다. 추가의 메탄올(150ml)을 첨가하고 생성된 슬러리를 여과하고 메탄올(3x50ml)로 세척하였다. 생성된 고체를 41℃에서 3일밤동안 진공건조시켰다. 이어서 건조 고체를 아세톤/물(4/1부피, 1250ml)중에서 하룻밤동안 슬러리로 만들고, 여과하고, 고체를 4/1의 아세톤/물(3x50ml)로 세척하고 54℃에서 2일밤동안 진공건조시켜 표제 화합물(245g)을 수득하였다.
(iii) C형
4-아미노-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린(순도 약 90%의 0.1g 배치, D형/무정형 혼합물, 1.7mmol) 및 아디프산(0.027g, 1.8mmol)의 혼합물에 아세톤(1.25ml)을 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 3일밤동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 48℃에서 하룻밤동안 진공건조시켜서 다량의 표제 화합물을 수득하였다.
(iv) E형
질소하에서 n-부탄올(2.1ℓ)중의 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린(105g, 0.33mol)의 교반 현탁액에 N-(1,2,3,4-테트라하이드로-5-이소퀴놀릴)메탄설폰아미드 염산염(152g, 0.37mol) 및 트리에틸아민(106ml, 0.73mol)을 첨가하였다. 반응물을 환류승온시키고 6시간동안 환류교반하고, 실온으로 냉각시키고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 환류로 복귀시키고, 6시간동안 환류교반하고 실온으로 냉각시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공농축하고 잔사를 물(1.68ℓ)중에 슬러리로 만들고 탄산 수소 나트륨(17.9g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 하룻밤동안 교반하고, 여과하고, 습한 고체를 아세토니트릴(1.61ℓ)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 환류가열한 후 실온으로 냉각시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 아세트니트릴(2x100ml)로 세척하였다. 습한 고체를 아세톤/물(4/1부피, 800ml)중에서 실온에서 하룻밤 슬러리로 만들고, 여과하고, 고체를 4/1의 아세톤/물(2x50ml)로 세척하고 45℃에서 하룻밤동안 진공건조시켜 물질 158g을 수득하였다.
위 제조과정에서 수득한 물질의 대부분(155g)을 유사한 방법을 이용하여 제조한 추가 부분의 물질(596g)과 합하고 아세토니트릴(5.28ℓ)중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 환류승온시키고, 90분동안 환류가열하고, 실온으로 냉각시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 아세토니트릴(100ml)로 세척하고 50℃에서 하룻밤동안 진공건조하여 표제 화합물(734g)을 수득하였다.
실시예 2
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트
(i) 하기 기술하는 염 형성 방법을 사용하여 B형 유리 염기를 메탄설포네이트 염으로 제조하였다.
질소하에서 부탄온/물(10/1부피, 24ml)중의 B형 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린(2.0g)의 현탁액을 20분동안 환류가열하였다. 10/1 부탄온/물을 첨가하여 용액을 만들었다(여분의 3ml를 첨가하여 총 용매 부피가 27ml로 되었다). 이 용액을 방치하여 50℃로 냉각시키고 메탄설폰산(0.38g, 4.0mmol)을 30초에 걸쳐 적가하였다. 또 다른 용기를 10/1 부탄온/물(2x0.25ml)로 세척하고 세척액을 반응 용기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 방치하여 실온으로 냉각시킨 후 이 온도에서 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 아세톤(2x2ml)으로 세척하고, 방치하여 30분동안 건조시키고 54℃에서 하룻밤동안 진공건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(2.2g)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ: 2.30(3H,s), 2.99(3H,s), 3.04(2H,m), 3.44(3H,s), 3.93(2H,m), 4.01(3H,s), 4.91(2H,s), 7.15(1H,d), 7.28(2H,m), 7.44(1H,s), 7.57(2H,m), 8.02(1H,m), 8.77(1H,m), 9.19(1H,s)
(ii) 하기 제조 방법을 사용하여 E형 유리 염기를 메탄설포네이트 염으로 제조하였다.
아세톤/물(12/7부피, 9.5ml)중의 E형 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린(1.0g, 1.97mmol)의 현탁액을 환류가열하였다. 메탄설폰산(0.19g, 1.99mmol)을 한번에 첨가하였다. 또 다른 용기를 물(1ml)로 세척하고 생성된 용액을 하룻밤동안 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 생성된 현탁액으로부터 고체를 여과하여 수집하고 45℃에서 하룻밤동안 진공건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.14g)을 수득하였다.
실시예 3
생체내 활성
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트를 웅성 및 자성 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley)계 래트에게 30mg/kg으로 1달동안 매일 경구투여하여 약리학적 활성에 관련된 변화를 유도하였지만, 부작용에 대한 증거는 전혀 없었다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 2의 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트:
    화학식 2
  2. 제 1 항에 있어서,
    주사 시차 열량측정법에 의해 279℃에서 흡열성 열 피이크를 나타내는 메실레이트 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    파장 1.5406Å의 구리 K-알파1 X선으로 조사하여 얻은 분말 X선 회절 패턴이 하기 주요 피이크를 갖는 메실레이트 염:
  4. 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린으로 이의 시료가 단일한 다형체 형태를 90% 초과로 포함하는 무수 결정질 유리 염기 형태로서, 229℃에서 흡열성 열 피이크를 나타내고 파장 1.5406Å의 구리 K-알파1 X선으로 조사하여 얻은 분말 X선 회절 패턴이 하기 주요 피이크를 갖는 유리 염기 형태(E형으로 정의됨):
    2-세타 각(°) 강도(%) 9.675 23.0 16.914 30.8 19.315 38.5 19.358 42.2 19.444 31.1 19.778 26.6 23.852 100.0 25.280 28.2 32.760 25.6
  5. 제 4 항에 있어서,
    시료가 단일한 다형체 형태를 99% 초과로 포함하는 유리 염기 형태.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에서 정의된 바의, 무수 유리 염기 또는 메실레이트 염 형태의 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 양성 전립선 비대증 치료용 약학 제제.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 적합한 용매중에서 하기 화학식 1의 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 현탁액 또는 용액에 메탄설폰산을 첨가하고 침전된 고체를 수집함을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트의 제조 방법:
    화학식 1
  11. 제 10 항에 있어서,
    4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 용액을 메탄설폰산을 첨가하기 전에 실온 초과의 온도에서 유지시키는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    사용된 용매가 부탄온 및 물의 혼합물인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    용매가 부탄온 및 물의 10:1부피 혼합물인 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    (a) 부탄온/물중에서 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 현탁액을 환류가열하는 단계;
    (b) 부탄온/물을 첨가하여 용액을 형성시키는 단계;
    (c) 용액을 냉각시키는 단계;
    (d) 메탄설폰산을 첨가하는 단계; 및
    (e) 생성된 고체를 여과하여 수집하는 단계
    를 포함하는 방법.
  15. 제 10 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린이 제 4 항 또는 제 5 항에서 정의된 바의 E형으로 존재하는 방법.
  16. 삭제
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