UA72311C2

UA72311C2 - Мезилат 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну та поліморфні форми

Info

Publication number: UA72311C2
Application number: UA2002097181A
Authority: UA
Inventors: Патриція Ен Басфорд; Пол Блейз Ходжсон
Original assignee: Пфайзер Інк.; Пфайзер Инк.
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2005-02-15
Also published as: CZ20022858A3; WO2001064672A1; MA26876A1; PE20011225A1; EA004748B1; IS6441A; HK1053655A1; HN2001000036A; HRP20020718A2; HUP0300006A3; US20020010188A1; AP2002002611A0; CN1214029C; BR0108910A; CR6731A; NO20024195D0; CN1432010A; AU779118B2; DE60101157T2; EP1268468A1

Abstract

Даний винахід охоплює мезилат 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну формули (І) разом зі способами одержання та композиціями, які містять його. Винахід також стосується суттєво чистих безводних кристалічних поліморфних форм вільної основи. Сполуки особливо корисні в лікуванні доброякісної гіперплазії простати.

Description

Даний винахід стосується нових солей, придатних для лікування. Більш конкретно даний винахід стосується мезилату 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназоліну, способів їх одержання, їх використання та композицій, що їх містять. Даний винахід також стосується нових негідратованих поліморфних форм вільної основи.

Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-Піридил)хіназолін має формулу

МнБО,си, о. М. СО сн, в

М сво 4

У і й хо і описаний в міжнародній заявці з номером публікації УМО 98/30560 (див. Приклад 19) як придатний для лікування доброякісної гіперплазії простати. В загальних рисах заявка стосується 0 фармацевтично прийнятних солей і описує хлоридні, бромідні та фосфатні солі.

На жаль, 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназолін проявляє деякі несприятливі фізичні властивості. Зараз відомо, що він зустрічається в декількох різних формах. В деяких випадках його розчинність у воді є достатньо низькою і достатньо складно отримати його відтворювано в одній і тій же формі, яка інколи отримується у гідратованій формі. Крім того, було встановлено, що деякі форми вільної основи є достатньо гігроскопічними. Такі властивості є несприятливими для створення лікарської субстанції, тому що, зокрема, матеріал повинен вироблятися з відтворюваною уніфікованою якістю для того, щоб задовольняти обов'язковим вимогам.

На даний час отримана омезилатна сіль 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-Метансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну, що має формулу

МНВО,с, сно М СО в ти сво сно й | Ме, а

Ця речовина має деякі неочікувані переваги над вільною основою і несподівано було виявлено, що вона має унікальну комбінацію властивостей, які роблять її ідеальною для розвитку як лікарської субстанції.

Фахівцю буде зрозумілим, що "мезилат" є альтернативним терміном для "метансульфонату".

Мезилатна сіль має високу температуру плавлення і є кристалічною твердою речовиною, яка не має будь- яких гідратних або сольватних форм. Вона є ізоморфною, тобто, існує в одній поліморфній формі, і проявляє хорошу стабільність у широкому інтервалі умов, наприклад, при високій інтенсивності світла. Вона має прийнятну розчинність та характеристики розкладу і може бути економічно одержуватися та перероблятися, забезпечуючи придатні тверді дозовані форми лікарського засобу. її гігроскопічність є значно нижчою, ніж вільної основи (визначена як температура плавлення 198"С її поліморфа), в широкому інтервалі відносної вологості. Мезилатна сіль є мономорфною і не утворює гідратів; обидві ці риси, зокрема, представляють собою переважні властивості мезилатної солі.

В Таблицях 1 - 3, представлених нижче, наведені фізичні властивості мезилату 4-аміно-бі7-диметокси-2- (5-метансульфонамідо-1,2)3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-йіридил)хіназоліну та деяких форм вільної основи.

Таблиця 1

Фізичні властивості мезилатної солі

Температура Гігроскопічність

Форма плавлення |Кристалічність| 90 (ваг./ваг.) со) при 9095 ВВ

Мезилатна Я й 279 Кристалічна 11 сіль

Таблиця 2

Розчинність мезилатної солі та форм вільної основи (мікрограм/мл)

Вільна Гідратна

Розчинник основа форма Мезилатна (т.пл. вільної сіль 19820) основи

Вода при 0.9956 хлорид натрію при 36 4 120 226

Таблиця З

Гігроскопічність форм мезилатної солі та вільної основи

Поглинання ваг./ваг.) при

Вільна основа тло с)

Гідратна форма вільної основи 11.24

Мезилатна сіль

Тл.)

Велика кількість безводних кристалічних форм 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-ІЙЄтансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну (вільної основи) описані в рамках цієї заявки. Ці безводні поліморфи позначені як Форма А, Форма В, Форма С та Форма Е в Таблиці 4, наведеній нижче. Форма 0, яку наведено для порівняння, є гідратною формою і існує як дигідрат.

Таблиця 4

Поліморфні форми вільної основи

Точка Гігроскопічність

Форма |плавлення |Кристалічність| 95 (ваг./ваг.)

Со) при 9095 ВВ сен з |яке| 1

При дегідратації гідратована форма (Форма 0) стає аморфною.

Безводні поліморфні форми даного винаходу також є значно менше гігроскопічними, ніж гідратована форма вільної основи. З цих причин Форми В та Е мають високі температури плавлення і низьку гігроскопічність.

Винахід охоплює Форму Е, зразок якої містить більш ніж 9095 однієї поліморфної форми. Переважно зразок Форми Е містить більш ніж 9995 однієї поліморфної форми. ЗМІНЕНА СТОРІНКА

Зараз вважається, що тверда форма 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну, яка була одержана спочатку відповідно до методики, описаної в МО 98/30560 (див. Приклад 19), була сумішшю Форм В та Е, можливо у співвідношенні 1:1 (на основі дослідження за допомогою диференціальної сканувальної калориметрії, в якій зареєстровано піки ендодерм при 220 та 227"С). Після створення найбільш стабільної Форми Е у чистому вигляді цілком ймовірно, що в майбутньому переважно буде виготовлятися ця форма, коли буде повторено вищенаведене отримання 4- аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну.

Також у об'єм даного винаходу радіоактивно мічені похідні, інші ізотопні форми та таутомери 4-аміно-6,7- диметокси-2-(5-метансульфонамщо-1,2,3,4-тетрапдро13Зох1 нол-2-т)-5-(2-піридил)хіназоліну у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі. 4-Аміно-6,7-Диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або у формі мезилатної солі має фармакологічну активність по відношенню до тварин. Він може бути використаний для лікування цілого ряду стані у тому числі гіпертензії, інфаркту міокарду, чоловічої ректальної дисфункції, гіперліпідемії, кардіальної аритмії та доброякісної гіперплазії ірростати. Останній стан представляє найбільший інтерес. Таким чином, згідно з іншим аспектом винаходу, передбачується спосіб лікування доброякісної гіперплазії простати, який полягає в уведенні терапевтично ефективної кількості 4-аміно-6)7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол- 2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Ц, як визначено вище, або мезилатної солі пацієнту, який страждає від такого розладу.

Згідно з подальшим аспектом винаходу, передбачується 4-аміно-6,7-диметокси-2-(-метансульфонамідо- 1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі фрми Е, як визначено вище, або мезилатної солі для використання у фармацевтиці; та дія використання у лікуванні доброякісної гіперплазії простати.

Згідно з подальшим аспектом винаходу, передбачується використання 4-аміно-6,7-:диметокси-2-(5- метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі для виробництва медикаменту ідля лікування доброякісної гіперплазії простати. 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі може вводитися лише сам, але загалом буде уводитися в суміші з придатним фармацевтичним екціпієнтом, розбавником або носієм, вибраним відносно призначеного шляху уведення та стандартної фармацевтичної практики.

Таким чином, згідно з подальшим аспектом винаходу, передбачується фармацевтична композиція, яка містить 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-|,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено лище, або мезилатної солі у суміші з фармацевтично прийнятним адьювантом, ірзбавником або носієм. Композиція переважно буде містити менше ніж 5095 за вагою 4-аміно-6б,7-диметокси- 2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-гіридил)хіназоліну як Форми Е, визначеної вище, або у формі мезилатної солі.

Наприклад, 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або л|езилатної солі може бути уведений перорально, буккально або сублінгвально у формі таблеток, капсул, овул, еліксирів, розчинів або суспензій, які можуть містити смакові або забарвлювальні агенти, для застосування зі швидким, уповільненим або контрольованим вивільненням. Пероральне уведення представляє особливий інтерес. 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5- метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, мезилатної солі може також бути уведений шляхом інтракавернозної ін'єкції.

Такі таблетки можуть містити екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, двоосновний фосфат кальцію та гліцин, дезінтегранти, такі як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), натрію крохмальгліколят, кроскармелоза натрію та певні комплексні силікати, а також зв'язувальні агенти гранулювання, такі як полівінлпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), гідроксипропілцелюлоза (НРС), цукроза, желатин та гуміарабік. Крім того, можуть бути включені мастильні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерилбехенат і тальк.

Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі в желатинових капсулах.

В цьому випадку перевага надається таким екціпієнтам, як лактоза, крохмаль, целюлоза, молочний цукор або високомолекулярні-поліетиленгліколі. Для водних суспензій та/або еліксирів 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5- метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі може бути скомбінований з різними підсоложувальними або смаковими агентами, забарвлювальними речовинами або барвниками, емульсифікаторами і/(або суспендувальними агентами та розбавниками, такими як вода, етанол, пропіленгліколь та гліцерин, та їх комбінаціями. 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрапдроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі може також бути уведений парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, інтраперитонально, інтратекально, інтравентрикулярно, інтрастернально, інтракраніально, внутрішньом'язово або підшкірно, або може бути уведений шляхом інфузій.

Найкраще використовувати його у формі стерильного водного розчину, який може містити інші речовини; наприклад, достатню кількість солей або глюкози для того, щоб зробити розчин ізотонічним з кров'ю. При необхідності до водних розчинів повинні додаватися буферні розчини (переважно до рН від З до 9).

Одержання придатних парентеральних композицій в стерильних умовах легко проводиться за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцям даної галузі.

Для перорального та парентерального уведення людям рівень денної дози 4-аміно-6б,7-диметокси-2-(5- метансульфонамідо-112,3)4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-йїридил)хіназоліну у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі зазвичай руде у межах від приблизно 0.01 до 10 мг/кг (в одиничній або розподілених дозах) і Переважно від приблизно 0.01 до 0.5 мг/кг, призначений від 1 до 4 разів на день.

Таким чином, таблетки або капсули 4-аміно-6,7-Диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі можуть містити від приблизно 0.1 мг до 500 мг активної сполуки для одноразового уведення або дворазового, або більшої кількості уведень у разі необхідності. У будь-якому випадку лікар буде визначати фактичну дозу, яка буде найбільш прийнятною для конкретного пацієнта, і буде залежати від віку, ваги та реакції конкретного пацієнта. Вищенаведені дозування є прикладами фередньостатистичного випадку. Звичайно можуть бути окремі випадки, в яких заслуговують уваги вищі або нижчі інтервали доз, і такі інтервали лежать в межах цього винаходу. 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі може також бути уведений інтраназально або шляхом інгаляцій і зручним чином доставляється за допомогою інгалятора з сухим порошком або аерозольного спрею з герметичного контейнеру, помпи, спрею або розпилювача з використанням придатного пропелента, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, гідррфторалкану, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан (НЕА 134А (торгова маркаї) або 1,1,1,2,3,3,3-гептгтафторпропан (НЕА 227ЕА

Ігоргова маркаї), діоксиду вуглецю або іншого придатного газу. У випадку герметичного аерозолю дозована одиниця може бути визначена шляхом застосування клапану для доставки дозованої кількості. Герметичний контейнер, помпа, спрей або розпилювач можуть містити розчин або суспензію активної сполуки,

використовуючи, наприклад, суміш етанолу та пропеленту, такого як розчинник, який може додатково містити лубрикант, наприклад, триолеат сорбітану. Капсули та картриджі (зроблені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або

Інсуфляторі можуть бути сформульовані таким чином, щоб вони містили порошкову суміш 4-аміно-6,7- диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі та придатного порошкового носія, такого як лактоза або крохмаль.

Аерозольні композиції або композиції у вигляді сухого порошку переважно скомпоновані таким чином, що кожна відміряна доза або "пуф" містить від 20 мкг до 4 мг 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо- 1,253,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі для доставки пацієнту. Загальна денна доза аерозолю буде у межах від 20мкг до 20мг, яка |ложе уводитися в одиничній дозі або, більш звичайно, у розподілених дозах протягом дня.

Альтернативно, 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-

Тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі може уводитися у формі супозиторіїв або песаріїв, або можуть бути застосовані місцево у формі лосьйону, розчину, крему, мазі або пильного порошку. 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,213,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі може також уводитися трансдермально, використовуючи, наприклад, шкірний пластир. Він може також бути уведений окулярним шляхом, зокрема, для лікування очей.

Для офтальмологічного використання, він може бути сформульований у вигляді мікронізованих суспензій в ізотонічному стерильному соляному розчині з необхідним рН або, переважно, у вигляді розчинів в ізотонічному стерильному соляному розчині з необхідним рН, при необхідності у комбінації з консервантами, такими як бензилалконійхлорид. Альтернативно, він може бути сформульований на мазевій основі, такій як вазелін.

Для місцевого використання на шкірі /4-аміно-6б,7-диметокси-2-(5-л|етансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі може сформульований у вигляді придатної мазі, яка містить активну сполуку, суспендовану або розчинену, наприклад, у суміші однієї або декількох наступних речовин: мінеральне масло, рідкий петролатум, білий петролатум, пропіленгліколь, поліоксиетиленполіоксипропілен, здатний до емульгування віск та вода.

Альтернативно, він може бути сформульований у вигляді придатного лосьйону або крему, суспендований або розчинений, наприклад, у суміші однієї або декількох наступних речовин: мінеральне масло, моностеарат сорбітану, поліетиленгліколь, рідкий парафін, полісорбат 60, цетілові естери парафіну, іртеарильний спирт, 2- октилдодеканол, бензиловий спирт та вода.

Винахід в подальшому охоплює спосіб одержання 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4- тєтрагідроізохінол-2-їл)-5-(2-піридил)хіназолін мезилату, як визначено вище, який полягає у додаванні метансульфонової кислоти до суспензії або розчину 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну формули

МнвО,си, сно Фо» сно - -т- | й -х в придатному розчиннику та збиранні осадженої твердої речовини.

Переважні умови процесу включають: (а) розчин 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2 Да-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназоліну підтримують при температурі, вище кімнатної перед додавання метансульфонової кислоти; та (б) використовуваний розчинник є сумішшю бутанону та води, наприклад суміш 10:1 (за об'ємом) бутанону та води.

Більш конкретно процес може бути визначений як такий, що включає стадії: (а) нагрівання суспензії 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5- (2-піридил)хіназоліну у суміші бутанон/вода до кипіння; (р) додавання суміші бутанон/вода до отримання розчину; (с) охолодження розчину; (4) додавання метанеульфонової кислоти; та (є) збирання одержаної твердої речовини фільтрацією,

У вищенаведених процесах перевага надається випадку, коли 4-аміно-6»7-диметокси-2-(5- метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін присутній у Формі Е, як визначено вище, хоча деякі з цільових продуктів повинні отримуватися незалежно від вихідної форми.

Рецептурні композиції винаходу можуть також містити інгібітор людської 5-а редуктази (див. міжнародну патентну заявку М/О-А-95/28397|, або 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі Форми Е, як визначено вище, або мезилатної солі може бути представлений у фармацевтичній упаковці, яка також містить інгібітор людської 5-а редуктази у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування.

Посилання на лікування в даному контексті включають куративне, паліативне та профілактичне лікування.

Чотири безводних поліморфи вільної основи, що були виділені, позначені як Форми А, В, С та Е. Ці поліморфні форми були охарактеризовані за допомогою порошкової рентгенограми (РХАЮ) разом з мезилатною сіллю.

Зразки порошків для рентгенограми досліджувалися з використанням 5БІЄЕМЕМ5 05000 дифрактометра для порошків, обладнаного замінювачем зразків, тета-тета гоніометром, щілинами автоматичного відхилення променя, вторинним монохроматором та .сцинтиляційним лічильником. Зразки готували для аналізу шляхом ущільнення порошка в порожнинах, 12 мм за діаметром, 0.25 мм глибиною, що були прорізані в силіконовій пластинці тримача зразків. Кожний зразок обертали в процесі опромінення рентгенівськими променями К- альфаї радіоактивної міді (довжини хвилі - 1.5406 Ангстрем) за допомогою рентгенівської трубки, яка працювала при 40кВ/40мА. Аналітичні дослідження проводили за допомогою гоніометру шляхом покрокового сканування, яке проходило в режимі шагу повороту 0.02" за 5 секунд в інтервалі кута два-тета від 2" до 55".

Піки інтенсивностей наведені в Таблиці 5. В Таблиці 5 "Кут 2-Тета" пов'язаний з міжхплощинними відстанями кристалу, і інтенсивність подано як процент від найбільшого піку (І/;). Індивідуальні поліморфні форми та мезилатна сіль можуть бути охарактеризовані посиланням на піки інтенсивності більші, ніж 50905, і більш переважно піками, що мають піки інтенсивності більші, ніж 20905.

Таблиця 5

Перелік піків для Форм А, В, С та Е, та мезилатної солі Форма А

Й со Й со тета,; со Й со ши я Я Я ПНЯ ПООЯ ПООО КОХ о15.3920 | вл | 22821 | 22.7 | 30282 | 258

Форма В й о й о "ча" со тета," со ши и я я ПОН ПО ПОЛО КОХ 11986 | 21 | гілої | 717.3 | 2у800 | 174 | з6ло3 | 68 17803 | 57 | 25209 | 324 | 32318 | 79 | 42761 | 98 ( о 19.176 | 70.0 | 26205 | 129 | 34045 | 95

Форма С тета, " со тета; со тета," со тета," со 12.510 21.730 100.0 28.891 39.190

Форма Е о Й о Й о Й о шили и Я ПИ ПНЯ ПОЛЯ НОЯ НО 8.416 18.028 23.852 100.0 32.434 8.506 18.387 24.075 32.760 9.675 18.787 24.192 34.083 | 86 11.994 19.315 24.696 34462 12.393 19.358 25.280 34.927 13.116 19.444 25.765 35.552 13.952 19.778 26.061 36.390 14.064 20.056 | 6.9 Б | 26.746 36.954 15.978 20.398 27.269 37.9893 16.096 21.522 28.860 39.826 16.218 21.770 29.534 40.699 16.914 22.479 29.642 42.316 17.042 22.974 31.094 43.А10 17.596 23.509 31652 | 40 | ЇЇ

Мезилатна сіль

Кут 2- Інтенсивність, | Кут 2-тета, (Інтенсивність, | Кут 2-тета, |Інтенсивність, | Кут 2-тета, |Інтенсивність, тета;? оо о о Й о Й о 7.392 п 22.9 19.297 26.55 34.607 20.265 26.818 35.031 9.129 20.494 27.012 35.834 | 96 о 17.5694 | 31 | 24795 | 100 | 31297 | 128 | 42878 | 898 о л18.358 | 65 | 25452 | 76 | зі841 | 6 | 44003 | 77 18964 | 405 | ЇЇ ЇЇ її

Диференційну сканувальну калориметрія (0502) проводили, використовуючи апарат РеїКкіп ЕІтег О50-7, обладнаний автоматичним змінювачем. Приблизно 2 мг кожного зразка обережно відвішували у 50 мікролітровий алюмінієвий стакан і його загнуті края закривали перфорованою кришкою. Зразки нагрівали зі швидкістю 20"С/хвил. в інтервалі від 40"С до 300"С з продувкою азотом. Результати термічного аналізу зведені у Таблиці 6 і можуть використані для характеристики форм вільної основи та мезилатної еолі.

Таблиця 6

Дані термічного аналізу для Форм А, В, С, Е та мезилатної солі

Вміст води в гідратованій формі вільної основи (Форма 0) в умовах навколишнього середовища загалом становить від 9 до 1090 (ваг./ваг.). Це еквівалентно від 2.5 до 2.8 моль води на моль вільної основи. Було визначено, що вміст води при 9095 АН був 12.895 (ваг./ваг.), це еквівалентно 3.6 моль води, тільки 2 моль якої, як було виявлено, представляють собою зв'язану воду. Перший моль втрачався нижче 595 ВН, другий утримувався аж до 195 ВН, див. фігуру 11. Ймовірно, що тривале зберігання гідратованої форми нижче приблизно 1895 ВН повинно приводити до гідратації. Більш того, видалення кристалічної води приводить до втрати кристалічної решітки, продукт стає переважно аморфним. Це висуває на перший план можливу проблему у використанні звичайної гидратованої форми для виготовлення фармацевтичних композицій.

Зневоднення спостерігалося при термічному аналізі у вигляді широкої подвійної ендотерми при 97/113"С (Див.

Фігура 8)

Даний винахід ілюструється наступними малюнками, в яких:

На фігурі 1 представлено РХАО для мезилатної солі;

На Фігурі 2 представлено О5С термограму для мезилатної солі;

На Фігурі З представлено РХАС для усіх форм вільної основи А, В, С, О та Е;

На Фігурі 4 представлено О5С термограму для Форми А;

На Фігурі 5 представлено О5С термограму для Форми В;

На Фігурі 6 представлено О5С термограму для Форми С;

На Фігурі 7 представлено О5С термограму для Форми Е;

На Фігурі 8 представлено О5С термограму для Форми 0;

На фігурі 9 показано поглинання вологи мезилатної солі;

На фігурі 10 представлено поглинання вологи Форм А, В та Е; та

На фігурі 11 представлено поглинання вологи Форми 0.

Нижче даний винахід ілюструється прикладами, в яких можуть бути використані наступні абревіатури: хвил. - хвилина

ЯМР - ядерний магнітний резонанс год. - година

Приклад 1

Поліморфи вільної основи 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідро-2-ізохіноліл)- 5-(2-піридил)хіназолін () Форма А

У атмосфері азоту при перемішуванні до суспензії 4-аміно-2-хлор-6,7-диметокси-5-(2-піридил)хіназоліну

Їдив. УМО 98/30560, Приклад 12(а), 97г, 0.З'моль| та гідрохлориду /- М-(1,2,3,4-тетрагідро-5- ізохіноліл)уметансульфонамщу |див. МУО 98/30560, Приклад 19(Б5), 89 г, 0.34 моль| в н-бутанолі (1.9 л) додавали триетиламін (161 мл, 1.16 моль). Реакційну суміш нагрівали до кипіння і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі і залишок суспендували у воді (1.5 л), після чого додавали гідрокарбонат натрію (15 г). Одержану суспензію перемішували протягом З ночей, фільтрували і тверду речовину промивали водою (500 мл) і висушували протягом ночі у вакуумі при 50"С з одержанням 158 г речовини.

Основну частину речовини (156 г) об'єднували з подальшою частиною речовини (139 г), отриманою з використанням подібної методики, і об'єднані тверді речовини розчиняли у метанолі (3 л). Розчин фільтрували, концентрували у вакуумі і одержану тверду речовину висушували протягом ночі у вакуумі при 507С з одержанням 287 г речовини.

Основну частину речовини (285 г) суспендували протягом ночі в суміші ацетон/вода (4/1 за об'ємом, 1.4 л), фільтрували і тверду речовини промивали сумішшю ацетон/вода 4/1 (300 мл) і висушували протягом ночі у вакуумі при 507С з одержанням 251 г речовини.

Основну частину речовини просіювали через 500 мкМ сито з одержанням вказаної у заголовку сполуки (242 г). (ї) Форма В

У атмосфері азоту при перемішуванні до суспензії 4-аміно-2-хлор-6б,7-ДИМетокси-5-(2-піридил)хіназоліну (166 г, 0.53 моль) та гідрохлориду М-(1,2,3,4-тетрагідро-5-ізохінолілуметансульфонаміду (152 г, 0.58 моль) в н- бутанолі (2.0 л) додавали триетиламін (161 мл, 1.16 моль) і в подальшому н-бутанол (1.3 л). Реакційну суміш нагрівали до кипіння і перемішували при цій температурі протягом 11 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі і залишок суспендували у воді (2.65 л), після чого додавали гідрокарбонат натрію (28.5 г). Одержану суспензію перемішували протягом ночі, фільтрували і тверду речовину промивали водою (500 мл). Одержану вологу тверду речовину додавали до метанолу (4 л) і одержану суспензію концентрували у вакуумі до отримання густої суспензії. Додавали додаткову кількість метанолу (150 мл) і одержану суспензію фільтрували і промивали метанолом (3 Х 50 мл). Одержану тверду речовину висушували протягом З ночей у вакуумі при 417"С. Висушену тверду речовину потім суспендували протягом ночі у суміші ацетон/вода (1/4 за об'ємом, 1250 мл), фільтрували, твердий осад промивали сумішшю ацетон/вода 1/4 (3 ХУ БО мл) і висушували протягом 2 ночей у вакуумі при 54"С з одержанням вказаної у заголовку сполуки (245 г). (ії) Форма С

До суміші 4-аміно-2-(5-метансульфонамід-1,2,3,4-тетрагідро-2-ізохіноліл)-6,7-диметокси-5-(2- піридил)хіназоліну (0.1 г партії приблизно 9095 чистоти, Форма Ю/аморфна суміш, 1.7 ммол) та адипінової кислоти (0.027 г, 1.8 ммоль) додавали ацетон (1.25 мл) і одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З ночей.

Одержану суспензію фільтрували і висушували у вакуумі протягом ночі при 48"С з одержанням великої кількості вказаної у заголовку сполуки. (м) Форма Е

У атмосфері азоту при перемішуванні до суспензії 4-аміно-2-хлор-6,7-диметокси-5-(2"піридил)хіназоліну (105 г, 0.33 моль) в н-бутанолі (21 л) додавали гідрохлорід /М-(1,2,3,4-тетрагідро-5- ізохінолілуметансульфонаміду (152 г, 0.37 моль) та триетиламін (106 мл, 0.73 моль). Реакційну суміш нагрівали до кипіння і перемішували при кип'ятінні протягом 6 годин, охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім суміш знову нагрівали до кипіння, перемішували при кип'ятінні протягом б годин, охолоджували до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок суспендували у воді (1.68 л) і додавали гідрокарбонат натрію (17.9 г). Одержану суспензію перемішували протягом ночі, фільтрували і вологу тверду речовину додавали до ацетонітрилу (1.16 л). Одержану суспензію нагрівали до кипіння, потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суспензію фільтрували і промивали ацетонітрилом (2 х 100 мл). Вологу тверду речовину суспендували в суміші ацетон/вода (1/4 за об'ємом, 800 мл) протягом ночі при кімнатній температурі, фільтрували, тверду речовину промивали сумішшю ацетон/вода 1/4 (2 х 50 мл) і висушували протягом ночі у вакуумі при 457С з одержанням 158 г речовини.

Основну частину отриманої речовини з вищенаведеного препаративного приклада (155 г) об'єднували з подальшими порціями речовини (596 г), отриманої аналогічним чином і суспендованої в ацетонітрилі (5.28 л).

Суспензію нагрівали до кипіння і перемішували при кип'ятінні протягом 90 хвил., нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали ацетонітрилом (100 мл) і висушували протягом ночі у вакуумі при 50"С з одержанням вказаної у заголовку сполуки (734 г).

Приклад 2

Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін 1) Процес утворення солі, описаний нижче, використовували для перетворення вільної Основи Форми В в метансульфонатну сіль.

У атмосфері азоту суспензію 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2)3)4-тетрагідроізохінол-2- іл)-5-(2-піридил)хіназоліну Форми В (2.0 г) в суміші бутанон/вода (10/1 за об'ємом, 24 мл) нагрівали до кипіння протягом 20 хвилин. Додавали суміш бутанон/вода 10/1 доти, поки не отримували розчин (додавали зверх З мл, доводячи загальний об'єм розчинника до 27 мл). Розчин залишали охолоджуватися до 50"С і додавали по краплям метансульфонову кислоту (0.38 г, 4.0 ммоль) протягом 30 секунд. Додатково резервуар промивали сумішшю бутанон/вода 10/1 (2 х 0.25 мл) і промивний розчин додавали до реакційного резервуару. Отриману суспензію залишали охолоджуватися до кімнатної температури і потім перемішували при цій температурі протягом 2 годин. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали ацетоном (2Хх2 мл), залишали в ексикаторі протягом ЗО хвилин і висушували протягом ночі у вакуумі при 547"С з одержанням вказаної у заголовку сполуки (2.2 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1ІТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО) 6 : 2.30 (ЗН, с), 2.99 (ЗН, с), 3.04 (2Н, м), 3.44 (ЗН, с), 3.93 (2Н, мгл), 4.01 (ЗН, с), 4.91 (2Н, с), 7.15 (1Н, д), 7.28 (2Н, м), 7.44 (1Н, с), 7.57 (2Н, м), 8.02 (1Н, м), 8.77 (1Н,м), 9.19 (1Н с). (ії) Наступну процедуру використовували для перетворення вільної основи Форми Е у метансульфонатну сіль

Суспензію 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназоліну Форми Е (1.0 г, 1.97 моль) в суміші ацетон/вода (12/7 за об'ємом, 9.5 мл) нагрівали до кипіння. Додавали однією порцією метансульфонову кислоту (0.19 г, 1.99 ммоль). Додатково резервуар промивали водою (1 мл) і одержаний розчин залишали охолоджуватися до кімнатної температури протягом ночі тверду речовину з одержаної суспензії збирали фільтрацією і висушували протягом ночі у вакуумі при 45 "б з одержанням вказаної у заголовку сполуки (1.14 г) у вигляді твердої речовини білого кольору.

Приклад З

Активність іп мімо

Щоденне пероральне уведення /4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідро- ізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну мезилату самцям та самкам щурів лінії Зргадоие-Оамеу у дозі ЗОмг/кг протягом 1 місяця викликало зміни, пов'язані з фармакологічною активністю сполуки, однак, не було виявлено побічних ефектів: ві.

Поревнова ренттеногозма зразка мозилатної солі 453 ших сло пекі лотбні інж ВАНН дн пі диріттк тіні м є й дващі 4 . 4 ї Н

В

КЗ

2 ! .

Ж н - що | .

ЩІ

ДОМ м

ДО ДАСТЬ к вот ї с Те тртктитт іме жи мі пет пев зок тк я з чт 2 Кт

Пікала кута 4-тота

Фіг. тТермограма дпя мезилатної солі, отримана диференцізньною сканувальною капориметрією І а і 35 з о ж зе 13 з 3 а . г: в 16 5 . 0 . . . -3 - попка повір емо попі то о ПОМ Зоя хво мово пав нові сон онов В

БО Во 160 120 150 1650 180 з 22 250 260 зво Зоо

Температува КОХ

Фіг. З

Порошкові рентгенограми зразків усіх форм вільної основи І задня п

Двигідратна Форма З ї ; в АК й ї 7 ! М

Е и й і -Ї Бормаб ; І

Форма В і І Її і | й | Я

Я А ол "АЖ КАКАА дклкяй

Формз А Й Ї . бот ТТ іш Мк АД - 2 тв 20 зо : 40

Шкала кута 2-тета

Фіг. 4 й

Термограма вільної основи, Форми А; отримана диференціальною сканувальною копариметрією кл шин нн а а п а о ня х - з ВО. 5

ЕЕ ж 60 в ї 2 . 5 40 е ш-нет 7.0 : й - дн І 0 фон пиття дуття перен зтттяттттт ртстфриттттртяня І 900 750 100.0 125.0 4500 175.0 2000 2254 250.0

Температура (С)

Фі. 5

Теврмограма віпьної основи, Форми В, отримана й диференціальною сканувапьною кодавиметрією зо 29 щ 1 2 15 де з . ре

Ії-

Ге

Б М

(3 щ - 5 ш о - -я пет трат нт рентні ері ананас тності тт НЕн І ТО Ж т ісдрилетіттіт тні лічі пет пітттот ок тс ні ку літні тота іт ти іт дент тату рот пня Кік жітті тітнт, бо во 150 120 129 160 1860 200 230 259 260 00275

Температура ("6)

Фіг. 6

Термограма вільної основи, Форми С, отримана диференціальною сканувальною копариметрією ' ни: : ій

З г

З

ЗЕ І .

Ба ш

Я

- г а й що 2 в : 1- 8 -3 попи пов ноті пив и пиптовввтя пін вн п ппжяя фунти зв во во по 20 ї40 160. 180 00 220 250 250 288 360 й Температура 75 фії

Термограма вільної основи, Форми Е, отримана диференціапьною скануваньною колариметрією й

З

55 а 1

З

30 її 4 о 25 -е . з . жо г!

Е

Я 15

Ез д . во 16

І-ї в 0 І -5 І й - - - -15 и зо пово во пи вс: пн пн и 0 60 80 306 120 їй 160 ів 700 220 220 250

Температура сс) | .

фіг.

Термограма дигіпрату вільної основи, форми Ю, отримана диференціальноюсканувальною калориметрією : 58 «.0 35 3.0 3.5

Я

5 2:85 тт й - ко 1.5

В ;

Е 1.0» її г) . -ооп5 . Ша зліт 0.0 -0,5 па иа о поо оп попит поко пн кон в во 100 120 по і60 480 200 220 250 250

Темперзтура (20)

Фіг. 8 І

Поглинання вологи мезилатною сіплю при З0С : 172 1 4. ! - -- сорбція ча -а-десорбція 2 08: вив х І як и Ї о | Я

З ов ! я

ЕН : 044. І я й

У

0. ж м фетр тн нти ; й ви Га і 19 20 30 0 Бо во 70 80 90 100 вологість (95 відн. вологості)

г. 16 ізотерма поглинання вологи для форм А, В та Е ! 2.5 жене Форма ХХ и. |жеФорма в І щі ! зн Ферма Е щ- -- їеі 1 в | ,

Кк 15 як я ,;

Я гя : є: Зк ЩЕ р ! - : я - п.Б 4 -

Я т палі. МНН о то 2030 йо БО 60.70 во 80 лоб вопогпість (5 відн. вологості) рі « о -

Погнинання вологи вільною основною, Формою ОД ідигідратому при 30 Є 4 74 х :

Ж і тоб рн нннрентння таетефнеттт інф трест фен фетр тт г 10 Ка, я 50 ва то 80 50 ща - 2 во зна - : «й сорбція.

В -й , і оре ш ; : я ді: . в я ня : ж ві тва йо долеагість (35 відн. волеИгості)

Claims

1. 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну мезилат формули МН5О,СН, сн, М со з ль сн,о СН,5ОН й | Мн хх

2. Мезилатна сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що в процесі диференціальної сканувальної калориметрії вона проявляє ендотермічний пік при приблизно 2797.

З. Мезилатна сіль за п. 1 або п. 2, яка характеризується порошковою рентгенограмою, отриманою при опроміненні рентгенівськими променями К-альфа:ї радіоактивної міді з довжиною хвилі 1.5406А, що має наступні головні піки: 2-тета"

4. Безводна кристалічна форма вільної основи 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну (позначена як Форма Е), зразок якої містить більш ніж 9095 однієї поліморфної форми, яка відрізняється тим, що вона проявляє ендотермічний пік при приблизно 22970 та характеризується порошковою рентгенограмою, отриманою при опроміненні рентгенівськими променями К- альфа: радіоактивної міді з довжиною хвилі 1.540064, яка має наступні головні піки:

5. Форма вільної основи за п. 4, яка відрізняється тим, що зразок її містить більш ніж 90 95 однієї поліморфної форми.

б. Фармацевтична композиція, яка містить 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін у формі безводної вільної основи або мезилатної солі, як визначено в будь-якому з пунктів з 1 до 5, у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

7. 4-Аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін. у формі безводної вільної основи або мезилатної солі, за будь-яким з пунктів 1 - 5, для використання як фармацевтичного засобу.

8. Застосування 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназоліну у формі безводної вільної основи або мезилатної солі, як визначено в будь-якому з пунктів 3 1 до 5, у виробництві медикаменту для лікування доброякісної гіперплазії простати.

9. Спосіб лікування доброякісної гіперплазії простати, який полягає в уведенні терапевтично ефективної кількості 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназоліну у формі безводної вільної основи або мезилатної солі, як визначено в будь-якому з пунктів 3 1 до 5, пацієнту, який страждає від такого розладу.

10. Спосіб одержання мезилату 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2- іл)-5-(2-піридил)хіназоліну, як визначено у п. 1, який полягає в додаванні метансульфонової кислоти до суспензії або розчину 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназоліну формули МН5ЗО,СН, З М сн, - М-О і "в, хх в придатному розчиннику та збиранні осадженої твердої речовини.

11. Спосіб за п. 10, в якому розчин 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол- 2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну підтримують при температурі, вище кімнатної температури, перед додаванням метансульфонової кислоти.

12. Спосіб за п. 10 або п. 11, в якому використовуваним розчинником є суміш бутанону та води.

13. Спосіб за будь-яким з пунктів 10, 11 та 12, в якому розчинником є суміш 10:1 за об'ємом бутанону та води.

14. Спосіб за п. 12 або п. 13, в якому проводять стадії: (а) нагрівання суспензії 4-аміно-6б,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2- піридил)хіназоліну в суміші бутанон/вода до кипіння; (р) додавання суміші бутанон/вода до утворення розчину; (с) охолодження розчину; (а) додавання метансульфонової кислоти; та (е) збирання отриманої твердої речовини фільтрацією.

15. Спосіб за будь-яким з пунктів з 10 до 14, в якому 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін використовують у Формі Е, як визначено у п. 4 або п. 5.