TWI597062B - 腈衍生物及其藥學用途與組成物 - Google Patents

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Description

腈衍生物及其藥學用途與組成物 發明背景
本發明係有關於腈衍生物及包含腈衍生物之藥學組成物。本發明亦係有關於此等化合物之藥學上可接受之鹽，製備此等化合物之方法，用於製備此等化合物之中間產物，及此等化合物於治療高增殖疾病、發炎疾病，及病毒與細菌感染之用途。
前述衍生物及其藥學上可接受之鹽具有下列性質之一或多者：AKT抑制、細胞週期高增殖之抑制、癌細胞之細胞凋亡之細胞週期特定誘發、LTB4活性之抑制，及於實驗動物顯示腫瘤尺寸顯著降低之抗血管生成活性。因此，此等化合物係用於治療哺乳動物之廣範圍之異常，其不受限地包含高增殖疾病，諸如，頭部及頸部之癌症(包含膠質瘤)、抗藥性肺癌、人類之動情激素依賴性或非依賴性之癌症、非小細胞肺癌，及大腸癌。動情激素依賴性之癌症之非限制性例子係乳癌及卵巢癌。因其抑制LTB4活性，此等化合物可用於治療發炎疾病，諸如，過敏、氣喘，及關節炎，且因其AKT抑制及細胞素活化，此等化合物亦可用於治療毒病及細菌感染。現今具有重大興趣發現用於前述疾病之新穎治療。
經取代之異硫脲化合物之鹽於Miller等人之JACS,Vol. 62,2099-2103(1940)；Shapiro等人之Radiation Research,Vol. 7,No. 1,22-34(1957)；King等人之Biochemistry,Vol. 17,No. 8,1499-1506(1978)；Bauer及Welsh之J. Org. Chem. Vol. 26,No. 5,1443-1445(1961)；Southan等人之Br. J. Pharmacol.,Vol. 114,510-516(1995)；及Gerber等人之Organic Synthesis,Vol. 77,186(2000)中提及。
 發明概要
於一特別實施例，本發明係有關於一種用於治療高增殖疾病(不受限地包含哺乳動物(不受限地包含人類)之癌症、發炎疾病，及病毒與細菌感染)之藥學組成物，包含一抗高增殖疾病、抗發炎、抗病毒或抗細菌之有效量之化學式I之化合物
其中，Z係選自硫、銅、銀、金，及鉑，或Z係選自ClO2、BrO2，及IO2之含鹵素之部份；其中，n係0或1至8之整數，且m係0或1至8之整數；R1、R2及R3獨立地係選自氫、-CH2-環己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基，及C2-C6炔基，其中，該烷基、烯基及炔基基團之烷基部份可為線性、分支及環狀，及線性、分支及環狀之烷基、烯基及炔基部份之組合，且該等基團可以選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-異丙基、O-正丁基，及O-第三丁基之基團取代；或R1及R2與和其直接附接之氮及與氮附接之碳一起形成一如下所示之五或或更多個成員之環，其中，p係1至7之整數
其中，虛線表示一選擇性之雙鍵，但附帶條件係當具有此一雙鍵時，R3係不存在，且與雙鍵相鄰之CH2基團具有一個氫，而非二個氫，或R2及R3與和其附接之氮一起形成一如下所示之三或更多成員之環，其中，p係1至7之整數
W係不存在，或W係選自-CH2-、-CH2-CH2-、反-CH=CH-、順-CH=CH-、-C≡C-，或-CHR4-CHR5-、反-C R4=C R5-、順-CR4=CR5-，其中，R4及R5獨立地係選自-CH2-環己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，及C1-C6烷基醚(亦稱為C1-C6烷基-O-)；或W係一經二取代之部份，其中，二取代一辭被用以指W係如何附接至(CH2)m及(CH2)n基團，其係選自由下述所組成之經二取代之部份所組成之族群
(a)　如下化學式所示般之1,2-、1,3-，或1,4-二取代之六個成員之環，其可為飽和或具一、二或三個雙鍵之不飽和；1,2-或1,3-二取代之五個成員之環，其可為飽和或具一或二個雙鍵之不飽和；1,2-或1,3-二取代之四個成員之環，其可為飽和或具一或二個雙鍵之不飽和；或1,2-二取代之三個成員之環，其可為飽和及具一個雙鍵之不飽和，其中，該經二取代之環上之取代基係與化學式I中之W附接之基團
其中，虛線指示選擇性之雙鍵；
(b)　以下化學式所示般之1,2-、1,3-，或1,4-二取代之六個成員之環，其可為飽和或具一、二或三個雙鍵之不飽和；1,2-或1,3-二取代之五個成員之環，其可為飽和或具一或二個雙鍵之不飽和；1,2-或1,3-二取代之四個成員之環，其可為飽和或具一或二個雙鍵之不飽和；或1,2-二取代之三個成員之環，其可為飽和及具一個雙鍵之不飽和，其中，該經二取代之環上之取代基係與化學式I中之W附接之基團，且該經二取代之環可具有如於下化學式中所示之另外取代基R6、R7、R8，及R9
其中，虛線表示選擇性之雙鍵；其中，R6、R7、R8及R9獨立地係選自氫、-CH2-環己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；六個成員之環可為飽和或具有一、二，或三個雙鍵，五及四個成員之環可為飽和或具有一或二個雙鍵，且三個成員之環可為飽和或具有一個雙鍵；其中，Y係氮、氧，或硫；
(c)　一選自1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-，或1,7-二取代之飽和及不飽和之九個成員之環之環，其具有一或多個雙鍵，且環位置係如下所示之第一環中所示般編號，該環係選自如下所示之第二至第十三個環，其中，該經二取代之環上之取代基係與化學式I中之W附接之基團，且該經二取代之環可具有如下化學式中所示之另外取代基R6、R7、R8、R9及R10
其中，虛線表示選擇性之雙鍵；其中，R6、R7、R8、R9，及R10獨立地係選自氫、-CH2-環己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚，其中，Y係氮、氧，或硫；
(d)　一選自具有一或多個雙鍵之1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-，或1,8-經二取代之飽和及不飽和之萘環之環，且環位置係如下所示之第一環內所示般編號，該環係選自如下所示之第二至第六之環，其中，該經取代之環上之取代基係附接至化學式I中之W之基團，且該經二取代之環可具有如下列化學式中所示之另外取代基R6、R7、R8、R9、R10及R11
其中，虛線表示選擇性之雙鍵；其中，R6、R7、R8、R9、R10及R11獨立地係選自氫、-CH2-環己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y係氮、氧，或硫；及
(e)　一選自具有一或多個雙鍵之1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、,8-、1,9-、1,10-、2,5-、3,5-、4,5-，或5,10-經二取代之飽和及不飽和之蒽環，且環位置係如下所示之第一環內所示般編號，該環係選自如下所示之第二至第九環，其中，該等經二取代之環上之取代基係附接至化學式I中之W之基團，且該等經二取代之環可具有如下化學式所示般之另外取代基R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13
其中，虛線表示選擇性之雙鍵；其中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12，及R13獨立地係選自氫、-CH2-環己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y係氮、氧，或硫；或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。
於一實施例，R1、R2及R3獨立地係選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-CH2-環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、-CH2-環丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、環戊基、-CH2-環戊基、正己基、第二己基、環己基、-CH2-環己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)，1-丙炔基，其可載負一或多個選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-異丙基、O-正丁基，及O-第三丁基之取代基。
於本發明之一實施例，化學式I之化合物係化學式II之化合物
其中，n、m、W、Z、R1、R2，及R3係如上所定義，且X係藥學上可接受之酸。於一實施例，酸係HCl。於另一實施例，酸係HBr。
於本發明之一實施例，Z係硫、銅、銀、金，或鉑。於本發明之另一實施例，Z係硫。於本發明之另一實施例，Z係銅。於本發明之另一實施例，Z係金。於本發明之另一實施例，Z係如上所定義之含鹵素之部份。於本發明之另一實施例，R1、R2及R3每一者係氫。於本發明之一特別化合物，Z係銅，R1、R2及R3每一者係氫，m係1，n係1，且W係CH2。
於本發明之一實施例，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12，及R13獨立地係選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-CH2-環丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、-CH2-環丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、環戊基、-CH2-環戊基、正己基、第二己基、環己基、-CH2-環己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)，及1-丙炔基，其可載負一或多個選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-異丙基、O-正丁基，及O-第三丁基之取代基。
於本發明之一實施例，W係烯丙基或乙烯基。
本發明之一實施例係有關於一種用於治療哺乳動物之不受限地包含癌症、發炎疾病，及病毒及細菌感染之高增殖疾病之藥學組成物，包含一抗高增殖疾病、抗發炎、抗病毒或抗細菌之有效量之4-異硫脲基丁腈(亦稱為S-(3-氰基丙基)異硫脲或S-(γ-氰基丙基)異硫脲)，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。於一特別實施例，此組成物包含4-異硫脲基丁腈之氫氣酸加成鹽，其亦稱為“凱維特林”(Kevetrin)。此鹽具有下列化學式
於另一實施例，此組成物包含4-異硫脲基丁腈之氫溴酸鹽。
於另一實施例，本發明係有關於一種用於治療哺乳動物之不受限地包含癌症、發炎疾病，及病毒及細菌感染之高增殖疾病之藥學組成物，包含一抗高增殖疾病、抗病毒或抗細菌之有效量之選自S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(4-氰基丁基)異硫脲、S-(5-氰基戊基)異硫脲或其藥學上可接受之鹽之化合物，及藥學上可接受之載劑。
於另一實施例，本發明係有關於一種用於治療哺乳動物之不受限地包含癌症、發炎疾病，及病毒及細菌感染之高增殖疾病之藥學組成物，包含一抗高增殖疾病、抗發炎、抗病毒或抗細菌之有效量之選自S-(4-氰基甲基苯基)甲基異硫脲氫氯酸鹽、S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基異硫脲甲磺酸鹽、S-(2-氰基甲基苯基)甲基異硫脲氫氯酸鹽、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基異硫脲氫氯酸鹽、S-(3-氰基甲基苯基)甲基異硫脲氫氯酸鹽、S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基異硫脲氫氯酸鹽或其不同之藥學上可接受之鹽之化合物，及藥學上可接受之載劑。於另一實施例，此藥學組成物包含選自如下所示之實施例11中所述般製備之化合物或其不同之藥學上可接受之鹽或其自由鹼之化合物，及藥學上可接受之載劑。
於本發明之一實施例，此藥學組成物不含有S-氰基甲基異硫脲HBr。於本發明之另一實施例，此藥學組成物不含有S-氰基甲基異硫脲HCl或S-氰基甲基異硫脲HBr。於本發明之另一實施例，此藥學組成物不含有S-氰基甲基異硫脲之藥學上可接受之鹽。於本發明之另一實施例，此藥學組成物不含有呈自由鹼或呈鹽之S-氰基甲基異硫脲。
於本發明之一實施例，此藥學組成物不含有S-(2-氰基乙基)異硫脲HCl、S-氰基甲基異硫脲HBr，及S-氰基甲基異硫脲HCl。於本發明之另一實施例，此藥學組成物不含有S-(2-氰基乙基)異硫脲HCl、S-(2-氰基乙基)異硫脲HBr、S-氰基甲基異硫脲HCl，或S-氰基甲基異硫脲HBr。於本發明之另一實施例，此藥學組成物不含有S-(2-氰基乙基)異硫脲及S-氰基甲基異硫脲之藥學上可接受之鹽。於本發明之另一實施例，此藥學組成物不含有呈自由鹼或呈鹽之S-(2-氰基乙基)異硫脲，且不含有呈自由鹼或呈鹽之S-氰基甲基異硫脲。
於本發明之另一實施例，此藥學組成物不含有S-(氰基甲基)異硫脲HCl、S-(氰基甲基)異硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)異硫脲HCl、S-(2-氰基乙基)異硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)異硫脲對-甲苯磺酸鹽、S-(3-氰基丙基)異硫脲HCl、S-(3-氰基丙基)異硫脲苦味酸鹽，及S-對-氰基苯甲基異硫脲HCl。於本發明之另一實施例，此藥學組成物亦不含有S-(3-氰基丙基)異硫脲或S-對-氰基苯甲基異硫脲之氫溴酸鹽。
於本發明之另一實施例，此藥學組成物不含有S-(氰基甲基)異硫脲、S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(3-氰基丙基)異硫脲，或S-對-氰基苯甲基異硫脲之藥學上可接受之鹽。於本發明之另一實施例，此化合物非選自S-(氰基甲基)異硫脲、S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(3-氰基丙基)異硫脲，及S-對-氰基苯甲基異硫脲，及其藥學上可接受之鹽。
化學式I之化合物之藥學上可接受之鹽包含其酸加成及鹽鹽(包含二鹽)。適合之酸加成鹽係自形成非毒性鹽之酸形成。例子包含乙酸鹽、天冬門胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、福馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、氫氯酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽，及三氟乙酸鹽。適合之鹼鹽係自形成非毒性鹽之鹼形成。例子包含鋁、精胺酸、苄星、鈣、膽鹼、二乙基胺、二乙醇胺、甘胺酸、賴胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、氯丁三醇及鋅鹽。適合鹽之檢閱，見“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use”，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
化學式I之化合物之藥學上可接受之鹽可藉由化學式I之化合物之溶液與適合之所欲酸或鹼混合在一起而輕易製備。此鹽可自溶液沈澱且藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑而回收。鹽內之離子化程度可從完全離子化至幾乎非離子化而變化。
化學式I之化合物及其藥學上可接受之鹽(其後亦稱為活性化合物)可以非溶劑合及水合之型式存在。活性化合物(包含呈鹽、自由鹽、自由酸及中性化合物之型式者)可形成水合物及其它溶劑合物。‘溶劑合物’一辭於此使用係描述一包含本發明之化合物及一或多種藥學上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)之分子錯合物。‘水合物’一辭係於該溶劑係水時使用。藥學上可接受之溶劑合物包含水合物及其它溶劑合物，其中，結晶化之溶劑可經同位素取代，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。活性化合物可以晶籠化合物或其它錯合物存在。一般，溶劑合、水合等型式係相等於非溶劑合、非水合/無水等型式，且此間請求之化合物、組成物及用途係意欲包含此等型式，與於本發明範圍內之如下探討之異構物、結晶及非結晶之型式及同位素標計之化合物。
含有一或多個非對稱碳原子之化學式I之化合物可以二或更多種立體異構物存在。若化學式I之化合物含有烯基或烯撐基基團或環烯基基團，順/反(或Z/E)異構物係可能。若化合物含有，例如，酮或肟基團或芳香族部份，互變異構物之異構性(‘互變異構性’)會發生。其依循單一化合物可存在多於一種之異構性。化學式I之化合物若形成其中對兆離子係光學活性之酸加成或鹼鹽亦可以異構物存在，例如，D-乳酸鹽或L-賴胺酸，或外消旋，例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
立體異構物之混合物可藉由熟習此項技藝者所知之傳統技術分離。見，例如，“Stereochemistry of Organic Compounds”，E.L..Eliel(Wiley,New York,1994)。
順/反異構物可藉由熟習此項技藝者所知之傳統技術分離，例如，色譜分析術及分段結晶。
一般，本發明之鏡像異構純化合物可被製備且可依據技藝已知之方法隔離，例如，自適合之光學純先質手性合成及外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)之解析。例如，外消旋物(或外消旋先質)可使用手性高壓液相色譜分析術(HPLC)分離。另外，外消旋物(或外消旋先質)可與適合之光學活性化合物(例如，醇)反應，或於其間化學式I之化合物含有酸性或鹼性部份，係與酸或鹼(諸如，酒石酸或1-苯基乙基胺)反應。形成之非鏡像異構物混合物可藉由色譜分析術或分段結晶或二者分離，且非鏡像異構物之一或二者可藉由熟習此項技藝者所知之手段轉化成相對應之純鏡像異構物。
本發明之手性化合物(及其手性先質)可使用於樹脂上之以一非對稱之靜止相及一由含有0至50%異丙醇，典型上係2至20%，及0至5%之烷基胺，典型上係0.1%之二乙基胺之烴(典型上係庚烷或己烷)所組成之移動相之色譜分析術(典型上係HPLC)而以鏡像異構物豐富化之型式獲得。洗提液之濃縮提供豐富化之混合物。
於固態，本發明之化合物可以結晶或非結晶之型式存在。
本發明包含所有藥學上可接受之以同位素標記之此間請求之化學式I之化合物，其中，一或多個原子係以具有相同原子數，但不同於通常於自然中發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子替代。
適於包含於本發明化合物內之同位素之例子包含氫(諸如，2H及3H)、碳(諸如，11C、13C及14C)、氯(諸如，36Cl)、氟(諸如，18F)、碘(諸如，123I及125I)、氮(諸如，13N及15N)、氧(諸如，15O、17O及18O)、磷(諸如，32P)，及硫(諸如，35S)之同位素。某些以同位素標記之化學式I之化合物，例如，併納放射性同位素者，可用於藥物及/或基材組織分佈研究。放射性同位素氚(即，3H)，及碳-14(即，14C)基於其輕易併納及現有之檢測手段)而係特別有用於此目的。以較重之同位素(諸如，氘，即，2H)取代可提供自較大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如，增加活體內之半衰期或降低劑量需求，因此，於某些情況係較佳。以發射正子之同位素(諸如，11C、18F、15O及13N)取代可用於檢測基材受體佔據之正子斷層掃瞄(PET)研究。
以同位素標記之化學式I之化合物一般可藉由熟習此項技藝者所知之傳統技術或藉由與伴隨之實施例中所述者類似之方法使用適當之以同位素標記之試劑替代先前使用之未經標記之試劑而製備。
本發明亦係有關於一種用於治療細胞高增殖之藥學組成物，包含一抗高增殖有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑。於另一實施例，本發明係有關於一種用於治療癌症之藥學組成物，包含一抗癌症有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑。於另一實施例，本發明係有關於一種用於治療癌症之藥學組成物，包含一誘發細胞凋亡之有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑。於其它實施例，一或多種自如上探討之藥學組成物排除之化合物亦可自此段落中所提及之藥學組成物排除。
本發明亦係有關於一用於治療細胞高增殖(不受限地包含癌症)之呈劑量單位形式之藥學組成物，包含一抗高增殖或抗癌之有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑。於其它實施例，一或多種自如上探討之藥學組成物排除之化合物亦可自前述藥學組成物排除。
本發明亦係有關於一用於治療細胞高增殖(不受限地包含癌症)之非經口之藥學組成物，包含抗高增殖或抗癌之有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽及適於非經口之投藥之藥學上可接受之載劑。此藥學產物可藉由使一所欲量之產物溶於一殺菌之等滲溶液而獲得，其可經由任何所欲路徑輕易投藥。於其它實施例，一或多種自如上探討之藥學組成物排除之化合物亦可自前述藥學組成物排除。
本發明亦係有關於一種治療哺乳動物(包含人類)之高增殖疾病(不受限地包含癌症、發炎疾病，及病毒及細菌感染)之方法，包含對一需此治療之患者投用一抗高增殖疾病、抗發炎、抗毒病或抗細菌之有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽。於一實施例，此化合物係選自S-(3-氰基丙基)異硫脲、S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(4-氰基丁基)異硫脲、S-(5-氰基戊基)異硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基異硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基異硫脲、S-(3-氰基甲基苯基)甲基異硫脲，及S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基異硫脲及其藥學上可接受之鹽。於另一實施例，此化合物係S-(3-氰基丙基)異硫脲氫氯酸鹽。於另一實施例，此化合物係選自如下之實施例11所述般製備之化合物，或其不同之藥學上可接受之鹽或其自由鹼。
本發明亦係有關於一種治療高增殖之方法，包含對需要此治療之患者投用一抗高增殖有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽。於另一實施例，本發明係有關於一種治療癌症之方法，包含對需要此治療之患者投用一抗癌症有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽。於另一實施例，本發明係有關於一種治療癌症之方法，包含對需要此治療之患者投用一誘發細胞凋亡之有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽。於其它實施例，一或多種自如上探討之藥學組成物排除之化合物亦可自此段落中提及之方法排除。
本發明亦係有關於一種治療需此治療之哺乳動物之頭部及頸部癌症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、抗型之肺及任何女性癌症、卵巢癌、乳癌或大腸癌之方法，包含對該哺乳動物投用一抗癌有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽。於本發明之一實施例，此癌症係選自頭部及頸部之癌症、非小細胞之肺癌、卵巢癌、乳癌及大腸癌。於本發明之一實施例，頭部癌症係膠質瘤。
本發明亦係有關於一種治療需要此治療之哺乳動物之回應誘發細胞凋亡之高增殖疾病之方法，包含對其需要之該哺乳動物個別、同步、同時、依序或胺時間順序交錯地投用一含量之活性化合物，其係化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽，及一含量之至少一第二化合物或放射線，該第二化合物係一選自化療抗癌劑及標靶特定抗癌劑之抗癌劑，其中，此含量之活性化合物及該第二化合物或放射線造成治療效果。於本發明之一實施例，該第二化合物係選自(i)烷基化/氨基甲醯基化之試劑；(ii)鉑衍生物；(iii)抗有絲分裂之試劑/微管素抑制劑；(iv)拓樸異構酶抑制劑；(v)嘧啶拮抗劑；(vi)嘌呤拮抗劑；(vii)葉酸拮抗劑；及(viii)經注射之放射性材料所組成之族群。於本發明之一實施例，該標靶特定抗癌劑係選自(i)激酶抑制劑；(ii)蛋白質降解酶抑制劑；(iii)組織蛋白去乙醯酶抑制劑；(iv)熱休克蛋白90抑制劑；(v)血管標靶劑(VAT)抗血管生成之藥物，及KDR酪胺酸激酶抑制劑；(vi)單株抗體與單株抗體之突變體及共軛物及抗體片斷；(vii)寡聚核苷酸為主之治療；(viii)Toll樣受體/TLR 9激動劑、TLR 7激動劑及其類似物，或TLR 7/8激動劑與作為TLR 7/8激動劑之免疫刺激RNA；(ix)蛋白酶抑制劑；(x)荷爾蒙治療；(xi)博萊霉素；(xii)類視色素；(xiii)DNA甲基轉化酶抑制劑；(xiv)阿拉諾新；(xv)細胞素；(xvi)干擾素；及(xvii)死亡受體激動劑所組成之族群。於本發明之一實施例，該化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽係與一抗癌有效量之放射線個別、同步、同時、依序或按時間順序交錯地投用。由前述清楚地係於此間使用時，“有效量”一辭包含當以其本身投用時有效之活性化合物之量與當與另一治療劑結合投用時有效之活性化合物之量。
可藉由本發明之方法治療之高增殖疾病不受限地包含乳房、膀胱、骨骼、腦部、中樞及週邊神經系統、大腸、內分泌腺、食道、子宮內膜、生殖細胞、頭部及頸部、腎臟、肝臟、肺臟、喉頭及下咽、間皮癌、肉瘤、卵巢、胰臟、攝護腺、直腸、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道及外陰部之癌症；遺傳性癌症、視網膜母細胞瘤及威爾姆氏腫瘤；白血病、淋巴癌、非何杰金氏症、慢性及急性之骨髓性白血病、急性淋巴母紅胞白血病、何杰金氏症、多發性骨髓瘤及T-細胞淋巴癌；骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤、腫瘤伴生症候群、未知原發癌、抗藥性癌症及AIDS相關之惡性病，且此疾病係藉由對需要此治療之哺乳動物投用一抗高增殖或抗癌之有效量之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽而治療。於本發明之一實施例，高增殖疾病係選自頭部及頸部之癌症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、抗型肺部及任何女性之癌症、乳癌、卵巢癌及大腸癌所組成之族群。
本發明亦係有關於一如上界定之化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽，但附帶條件係此化合物不是S-(氰基甲基)異硫脲HCl、S-(氰基甲基)異硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)異硫脲HCl、S-(2-氰基乙基)異硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)異硫脲對-甲苯磺酸鹽、S-(3-氰基丙基)異硫脲HCl、S-(3-氰基丙基)異硫脲苦味酸鹽，及S-對-氰基苯甲基異硫脲HCl。於本發明之另一實施例，此化合物亦不是S-(3-氰基丙基)異硫脲或S-對-氰基苯甲基異硫脲之氫溴酸鹽。
於本發明之另一實施例，化合物不是S-(氰基甲基)異硫脲、S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(3-氰基丙基)異硫脲，或S-對-氰基苯甲基異硫脲之藥學上可接受之鹽。於本發明之另一實施例，此化合物不是選自S-(氰基甲基)異硫脲、S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(3-氰基丙基)異硫脲，及S-對-氰基苯甲基異硫脲及其藥學上可接受之鹽。
需注意S-氰基甲基異硫脲亦稱為甲基異硫脲，氰基甲基酯；S-(2-氰基乙基)異硫脲亦稱為甲基異硫脲，氰基乙基酯；S-(3-氰基丙基)異硫脲亦稱為甲基異硫脲，氰基丙基酯；且S-對-氰基苯甲基異硫脲亦稱為甲基異硫脲，(4-氰基苯基)甲基酯。
於本發明之一實施例，此化合物係選自S-(4-氰基丁基)異硫脲及S-(5-氰基戊基)異硫脲及其藥學上可接受之鹽。於本發明之另一實施例，此化合物係選自S-(4-氰基甲基苯基)甲基異硫脲氫氯酸鹽、S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基異硫脲甲磺酸鹽、S-(2-氰基甲基苯基)甲基異硫脲氫氯酸鹽、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基異硫脲氫氯酸鹽、S-(3-氰基甲基苯基)甲基異硫脲氫氯酸鹽、S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基異硫脲氫氯酸鹽或其不同之藥學上可接受之鹽。於另一實施例，此化合物係選自如下所示之實施例11所述般製備之化合物或其不同之藥學上可接受之鹽或其自由鹼。
本發明亦係有關於一種製備化學式I之化合物之氫氯酸鹽酸加成鹽之方法，其中，Z係硫，包含使如下化學式之硫脲或硫脲衍生物
其中，R1、R2及R3係如上對於化學式I所界定，與化學式NC-(CH2)n-W-(CH2)mCl之適當腈衍生物，其中，n、m，及W係如上對於化學式I之化合物所界定，於水或水/醇溶劑中或於極性溶劑中，於迴流溫度反應提供化學式I之化合物，其中，Z係硫，且若要的話，制備自由鹼或不同之酸加成鹽。於本發明之一實施例，溶劑係選自一選自甲醇、乙醇、異丙醇之醇及前述醇之一或多種與水之混合物。
本發明亦係有關於一種製備化學式I之化合物之氫氯酸鹽酸加成鹽之方法，其中，Z係選自銅、銀、金、鉑，選自ClO2、BrO2及IO2之含鹵素之部份，包含使化學式NC-(CH2)n-W-(CH2)mCl之化合物，其中，n、m，及W係如上對於化學式I之化合物所界定，與個別之金屬或含鹵素之部份之鹽反應形成中間化合物，然後，使中間化合物與如下化學式之硫脲或硫脲衍生物反應
其中，R1、R2及R3係如上對於化學式I所界定，而提供化學式I之化合物，其中，Z係銅、銀、金、鉑，選自ClO2、BrO2及IO2之含鹵素之部份，其中，中間物之形成及酸加成鹽之形成係於水或水/醇之溶劑中或於極性溶劑中於迴流溫度進行，且若要的話，製備自由鹼或不同之酸加成鹽。於本發明之一實施例，溶劑係選自一選自甲醇、乙醇、異丙醇之醇及前述醇之一或多種與水之混合物。本發明亦係有關於化學式I之化合物之氫溴酸鹽酸加成鹽及化學式I之化合物甲磺酸鹽之製備。氫溴酸鹽酸加成鹽係藉由於上述方法中以含溴之起始物取代而製備。甲磺酸鹽係藉由於上述方法中以甲磺酸鹽起始物取代。本發明之二鹽可藉由使用一鹽作為起始物而相似地製備。若自由鹼具有二酸性中心，其可形成此一鹽。
圖式簡單說明
第1圖顯示凱維特林細胞毒性之時間依賴性。人類癌細胞被曝置於不同濃度之凱維特林5、10、20、30，或45分鐘或1、2、6、24，或120小時。以IC50表示之細胞存活率係對使用MTT分析測量之凱維特林曝置時間繪圖。
第2圖顯示凱維特林及順鉑之活性光譜。凱維特林及順鉑對指示之腫瘤細胞株之存活率之影響係於連續曝置於凱維特林持續三倍增時間後使用MTT分析測量。指示之值係如下設計算：log(IC50個別細胞株-IC50平均)。負值指示細胞株係比平均更具敏感性，而正值指示細胞株係比平均更具抗性。測試之所有細胞株之平均IC50對於凱維特林係4.9 x 10-7 M，且對於順鉑係2.1 x 10-6 M。
第3圖顯示小鼠由於凱維特林之重量改變。於第0天以100或200 mg/kg之凱維特林IV治療後之小鼠之動物重量被顯示。
第4圖顯示凱維特林或紫杉醇於乳腺癌之功效。載負MDA-MB-231人類乳癌之小鼠於第7、9，及11天以200 mg/kg之凱維特林IV治療，其與於第7、9、11及13天以22 mg/kg之紫杉醇IV比較。
第5圖顯示凱維特林或5-FU於大腸癌之功效。載負HT-29腫瘤之裸小鼠於第7、9及11天以200 mg/kg之凱維特林IV或5-FU治療。
第6圖顯示凱維特林或順鉑於前列腺癌之功效。載負PC-3腫瘤之裸小鼠於第7、9、11天以200 mg/kg之凱維特林IV，或於第7天以10 mg/kg之順鉑治療。
第7圖顯示凱維特林或紫杉醇於人類之P-糖蛋白媒介之抗性大腸癌之功效。載負HCT-15腫瘤之裸小鼠於第7、9、11或22天以200 mg/kg之凱維特林IV，或於腫瘤後第7、9、11及13天以22 mg/kg之紫杉醇治療。
第8圖顯示於A549多重抗藥性人類肺癌於8、9及11天之凱維特林200 mg/kg及於第7、9、11及13天以22 mg/kg之紫杉醇之功效。
第9圖顯示於NCI-H1975多重抗藥性之人類肺癌之於第7、9及11天之凱維特林200 mg/kg及於第7、9、11及13天以22 mg/kg之紫杉醇之功效。
 發明之詳細說明
其中Z係硫之用於本發明之化合物係藉由使硫脲與化學式NC-(CH2)n-W-(CH2)mCl之適當腈衍生物，其中，n、m，及W係如上對於化學式I之化合物所界定，於水中反應而製備。等量之硫脲及腈添加至10x體積之水或水/醇溶劑或極性溶劑，且於周圍壓力加熱至迴流約4小時。用於製備水及醇之混合物或作為極性溶劑之適合醇之非限制性例子包含甲醇、乙醇及異丙醇。使反應混合物蒸發產生所欲產物。此產物藉由自乙醇或另一適合溶劑，例如，異丙醇或甲醇或前述醇之一與丙酮之混合物，再結晶而純化。結晶物料藉由過濾收集，且於高真空下乾燥。其中Z係選自銅、銀、金及鉑或Z係選自ClO2、BrO2，及IO2之含鹵素之部份之化學式I之化合物係相似地製備。
其中於W部份內之Y係硫、氧或氮之化學式I之化合物係藉由選擇適當之腈衍生物而製備，其中，硫、氧或氮係於W部份內之一環上之所欲位置。
熟習此項技藝者會知道如何自如上探討者選擇條件或對其作改良以便製造感興趣之特定化合物。
依患者之疾病或狀況而定，“治療”一辭於此間使用時可包含治癒性、緩和性及預防性之治療之一或多者。活性化合物於治療患者時可與放射線或與其它抗高增殖化合物，諸如，環磷醯胺、順鉑、卡鉑、紫杉醇，及爾必得舒(Erbitux)與其它核准之抗高增殖化合物之一或多者，結合地或依序地，一起投用。依患者之特定之異常及狀況而定，此治療可比單獨之化合物或單獨之放射線更有效。對於抗高增殖、抗發炎、抗細菌或抗病毒之用途之每一活性化合物之投用之精確劑量會依不受限地包含欲被治療之患者型式及疾病狀態型式、患者之年齡，及投藥路徑之數種因素而改變。
對於人類患者之投藥，活性化合物之每天總劑量被預期係於每公斤體重為1毫克至300毫克之範圍，其係依投藥模式而定。例如，口服投藥可能需每公斤體重為100毫克至300毫克之每天總劑量，而靜脈內之劑量可能僅需每公斤體重為20毫克至200毫克。每天總劑量可以單一或分割之藥劑投藥。對於具有約70公斤重之人類對象，此劑量對於口服投藥係約1400毫克至21000毫克，且對於靜脈內投藥係約140毫克至1400毫克。醫師能輕易對重量落於此範圍外之對象(諸如，嬰兒及老年人)決定劑量。獸醫能輕易決定其它哺乳動物之劑量。
於一實施例，本發明包含投用一包含每公斤體重為200毫克之活性化合物之靜脈內溶液或懸浮液。對於上述之治療用途，投用之劑量當然會因使用之化合物、投藥模式、所欲之治療及指示之異常而改變。每天總劑量可以單一或分割之藥劑投藥。本發明亦包含持續釋放之組成物。
藥學組成物可，例如，以錠劑、膠囊、藥丸、粉末、持續釋放之配方物、溶液、懸浮液之適於口服投藥，以殺菌溶液、懸浮液或乳化液之非經口之注射物，以軟膏或乳霜之局部投藥，或以栓劑之直腸投藥之型式。藥學組成物可以適於單一投用精確劑量之單元劑量型式。藥學組成物會包含傳統之藥劑載劑或賦形劑及活性化合物。此外，其可包含其它醫藥或藥學試劑、載劑、佐劑等。
例示之非經口之投藥型式包含於殺菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖溶液)內之活性化合物之溶液或懸浮液。此等藥劑型式若要的話可被適當緩衝。
適合之藥學載劑包含惰性稀釋劑或填料、水及各種有機溶劑。藥學組成物若要的話可含有另外之成份，諸如，加味劑、結合劑、賦形劑等。因此，對於口服投藥，含有各種賦形劑(諸如，檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如，澱粉、藻酸及某些錯合物矽酸鹽)及與結合劑(諸如，蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。另外，潤滑劑(諸如，硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常可用於錠劑目的。相似型式之固體組成物亦可以軟及硬填充之明膠膠囊使用。此等組成物之有用組份包含乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。當水性懸浮液或酏劑對於口服投藥係所欲時，其內之活性化合物可與各種甜化或加味之試劑、藉色物料或染料及，若要的話，乳化劑或懸浮劑，與稀釋劑(諸如，水、乙醇、丙二醇、甘油，或其等之組合物)組合。
製備具一特定含量之活性化合物之各種藥學組成物之方法係熟習此項技藝者已知或明顯。例如，見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,第15版(1975)。
此間所示之劑量範圍僅係例示，且非意欲限制請求之組成物之範圍或實施。例如，藥劑可以藥物動力學或藥效學之參數(其可包含諸如毒性作用及/或實驗室值之臨床作用)為基準而調整。因此，本發明包含熟習此項技藝者決定之患者個體內之劑量累增。決定用於投用化療劑之適當劑量及方案係相關技藝已知，且被瞭解係於一旦提供此間揭露之教示時係被熟習此項技藝者所包含。
本發明之藥學組成物可以散裝、以單一單元藥劑，或以多數個單一單元藥劑製備、包裝，或出售。於此使用時，"單元藥劑"係一個別量之包含預定量之活性化合物之藥學組成物。活性化合物之量一般係等於投用至一患者之活性化合物之劑量，或此一劑量之一方便分率，諸如，此一劑量之一半或三分之一。
本發明之藥學組成物內之活性化合物、藥學上可接受之載劑，及任何另外成份之相對量可依被治療之患者之特性、尺寸，及狀況而改變，且進一步依組成物欲被投用之路徑而定。舉例而言，組成物可包含0.1%與100%(w/w)間之活性成份。
除活性化合物外，本發明之藥學組成物可進一步包含一或更多之如上探討之另外之治療有效之化合物。
於此間使用時，藥學組成物之"非經口之投用"包含特徵在於一患者之組織之身體上之破裂且藥學組成物之投用係經由此組織之裂口之任何投藥路徑。非經口之投藥因而不受限地包含藉由注射此組成物、藉由經手術切開而施用此組成物、藉由經由組織滲透之非手術之傷口施用此等組成物等而投用藥學組成物。因此，活性化合物可直接投用至血液流內，於肌肉內，或於內部器官內。非經口之投藥之適合手段包含靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下，與腎臟透析輸注技術。用於此非經口之投藥之適合裝置包含針(包含微針)注射器、無針注射器，及輸注裝置。
非經口之配方物典型上係水溶液，其可含有某些賦形劑，諸如，鹽、碳水化物及緩衝劑(較佳係3至9之pH)，但對於某些應用，其可更適合地配製為殺菌之非水性溶液或欲與適合載劑(諸如，殺菌之無熱原之水)結合使用之乾燥型式。
於殺菌條件下，例如，藉由冷凍乾燥製備非經口之配方物可使用熟習此項技藝者所知之標準藥學技術完成。
適於非經口之投藥之藥學組成物之配製物包含與藥學上可接受之載劑(諸如，殺菌之水或殺菌之等滲鹽水)組合之活性成份。此等配製物可以適於藥丸投藥或用於連續投藥之型式製備、包裝或出售。可注射之配製物可以單元藥劑型式製備、包裝，或出售，諸如，以安瓿或以含有防腐劑之多劑容器。用於非經口之投藥之配製物不受限地包含如下所探討之於油質或水性載劑內之懸浮液、溶液、乳化液、糊料，及可植入之持續釋放或生物可降解之配製物。此等配製物可進一步包含一或多種另外成份，其不受限地包含懸浮、穩定化，或分散之試劑。於用於非經口之投藥之配製物之一實施例，活性成份係以乾燥(即，粉未或顆粒)型式提供，以供於非經口之投用經重組之組成物前與適合載劑(例如，殺菌之無熱原之水)重新組合。
藥學組成物可以殺菌之可注射之水性或油性之懸浮液或溶液之型式製備、包裝，或出售。此懸浮液或溶液可依據已知技藝配製，且除活性成份外，可包含另外成份，諸如，此間所述之分散劑、濕化劑，或懸浮劑。此等殺菌之可注射配方物可使用無毒性之非經口之可接受之稀釋劑或溶劑(諸如，水或1,3-丁二醇)製備。其它可接受之稀釋劑及溶劑不受限地包含林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液，及固定油(諸如，合成之單或二糖)。可使用之其它可非經口投藥之配方物包含含有以微結晶型式、於微脂體製備物，或以成份可降解之聚合物系統之一組份之活性成份者。用於持續釋放或植入之組成物可包含藥學上可接受之聚合物或疏水性材料，諸如，乳化液、離子交換樹脂、難溶性之聚合物，或難溶性之鹽。
活性化合物係細胞高增殖之抑制劑，或係癌細胞之細胞凋亡之細胞週期特定誘發劑，或係二者。因此，此等化合物係用於治療高增殖之疾病及異常，諸如，癌症，且用於治療回應誘發細胞凋亡之疾病及異常，諸如，癌症。藉由具有細胞週期特定作用模式，與標準之化療藥物標靶基本細胞方法(如，DNA複製或以基本細胞分子(如，DNA)干擾)相比，此等化合物具有更高之治療指數。因此，例如，此間探討之活性化合物被預期可用於治療標靶式癌症治療。此活性化合物亦可有效對抗血管新生。
於本發明之內容，高增殖及類似用辭係用於描述異常或不規則，或異常及不規則之細胞生長，如癌症之疾病之標記。細胞增殖之抑制及類似用辭於此係用以表示與未與化合物接觸之細胞相比，此化合物延緩與此化合物接觸之細胞之生長及/或殺死此細胞之能力。最佳地，此細胞增殖之抑制係100%，意指所有細胞之增殖被停止及/或細胞進行計劃性之細胞死亡。於某些實施例，被接觸之細胞係腫瘤細胞。腫瘤細胞係定義為具有異常細胞增殖之細胞。良性腫瘤係描述為於活體內不能形成侵略性之轉移性腫瘤之細胞高增殖。相反地，惡性腫瘤係描述為具不同之細胞及生化異常之細胞，例如，能形成腫瘤轉移。惡性腫瘤細胞之後天功能異常(亦定義為“癌症之記號”)係複製可能性(“高增殖”)、生長信號之自給自足、對抗生長信號之不敏感、對細胞凋亡之規避、持續之血管新生，及組織入侵與轉移。
細胞凋亡之誘發劑及類似用辭於此間係用以識別執行與此化合物接觸之細胞之計劃性細胞死亡之化合物。細胞凋亡係以接觸之細胞內之複雜生化事件定義，諸如，半胱胺酸特定蛋白酶(“caspases”)之活化及染色質之片斷化。與此化合物接觸之細胞內之細胞凋亡之誘發可能無需與細胞增殖之抑制結合。較佳地，細胞增殖之抑制及/或細胞凋亡之誘發對於具異常細胞生長(高增殖)之細胞係具特定性。因此，與具異常細胞生長之細胞相比，正常增殖或停滯之細胞對於此化合物之增殖抑制或細胞凋亡之誘發係較不敏感或甚至不敏感。最後，細胞毒性係以更普遍之意義用以識別藉由各種機構殺死細胞之化合物，包含以細胞週期依賴性或細胞週期獨立之方式誘發細胞凋亡/計劃性之細胞死亡。
細胞週期特定性及類似用辭於此係用以識別僅於主動通過細胞週期之一特定階段之連續增殖性細胞內，而非於靜止未分裂之細胞，誘發細胞凋亡之化合物。連續增殖之細胞係諸如癌症之疾病之典型，且係細胞分裂週期之所有階段，即，G(“準備”)1、S(“DNA合成”)、G2及M(“有絲分裂”)階段，之特徵。
AKT(亦稱為蛋白激酶B(PKB))及其基因家族產物已被識別為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。Testa等人，Proc. Natl. Acad. Sci.,2001,98,10983-10985；Lawlor等人，J. Cell Sci.,2001,114,2903-2910；Duan,Circ. Res.,2000,86,15-23。PKB於細胞增殖、細胞凋亡及對胰島素之回應扮演重要角色。因此，PKB之調節於腫瘤生成、異常細胞增殖及糖尿病之治療係感興趣的。於本發明之內容，高增殖及類似用辭係用以描述異常/不規則之細胞生長，如癌症之疾病之標記。
PKB分析
用於評估PKB活性之激酶分析包含活性PKB酶、PPKB特定基材，及以P33-標記之ATP。二型式之PKBa酶被使用，全長度之PKBα及普列克底物區域(胺基酸1-117)被刪除之PKBα之激酶區域。二PKB酶皆可得自Upstate Cell Signaling Solutions(目錄編號14-276及14-341)。使用之PKB基材係一如Obata等人之J. Biol. Chem. 2000,275,36108-36115所述之合成肽(ARKRERTYSFGHHA)。磷酸化之基材藉由一磷纖維素膜過濾板(Millipore)捕集且藉由Wallac Microbeta液態閃爍計數器(Perkin Elmer)測量。
細胞內之PKB活性係於PTEN無效人類乳部腫瘤細胞株MDA-MB-468分析。PKB基材FKHRL1、GSK3a/b，及Tuberin之磷酸化狀態係藉由使用磷特定性抗體(Cell signaling technology)藉由免疫分析測量。
The effect of PKB抑制對細胞存活率之功效係於一範圍之人類腫瘤細胞株測量，其不受限地包含MDA-MB-468、MDA-MB-231、U87-MG、LN-229、PC-3、DU145。細胞係於規則生長基質治療72小時，且細胞存活率係藉由Alamar Blue(Biosource,UK)測量。
下列非限制性例子例示活性化合物之製備。
1H核磁共振(NMR,Mercury-300)光譜係與提議之結構一致。特徵化學位移(δ)係以四甲基矽烷之低磁場之每百萬之份數提供，使用傳統縮寫指定主要波峰：例如，s，單重；d，雙重；t，三重；q，四重；m，多重；br，寬。質譜(m/z)係於Agilent 1100型之質譜儀使用電噴灑離子化(ESI)或大氣壓化學離子化(APCI)記錄。下列縮寫被用於一般溶劑：CDCl3氘氯仿；D6-DMSO氘二甲基亞碸；CD3OD氘甲醇。
實施例1 S-(3-氰基丙基)異硫脲氫氯酸鹽(亦稱為凱維特林)
γ-氯丁腈(5.0克，48.3毫莫耳)及硫脲(4.04克，53.1毫莫耳)於40毫升之水中混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發，且添加20毫升之乙醇，然後，亦蒸發。此重複三次。其後，添加10毫升之甲醇及30毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜產生5.44克(30.3毫莫耳，產率62.7%)之產物，呈白色結晶，熔點134-135℃，具大於97%之純度。1H NMR(300 MHz,d6DMSO)δ.1.89(m,2H),2.63(t,2H,J=7.2 Hz),3.23(t,2H,J=7.2 Hz),3.38(s,3H)。
13C NMR(75 MHz)δ15.3,25.0,28.8,119.8,169.7。
化學式：C5H10ClN3S
精確質量：179.03
分子量：179.67
m/e: 179.03(100.0%),181.03(32.1%),180.03(7.4%),181.02(4.5%),182.03(2.0%),183.02(1.5%). C,33.42;H,5.61;Cl,19.73;N,23.39;S,17.85
分析計算：33.425.6123.3917.85
發現：33.445.4823.4018.31
實施例2 S-(2-氰基乙基)異硫脲氫氯酸鹽
3-氯丙腈(4.32克，48.3毫莫耳)及硫脲(4.04克，53.1毫莫耳)於40毫升之水中混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發，且添加20毫升之乙醇，然後，亦蒸發。此重複三次。其後，添加10毫升之甲醇及30毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜獲得S-(2-氰基乙基)異硫脲氫氯酸鹽。
實施例3 S-(4-氰基丁基)異硫脲氫氯酸鹽
5-氯戊腈(5.68克，48.3毫莫耳)及硫脲(4.04克，53.1毫莫耳)於40毫升之水中混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發，且添加20毫升之乙醇，然後，亦蒸發。此重複三次。其後，添加10毫升之甲醇及30毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜產生S-(4-氰基丁基)異硫脲氫氯酸鹽。
實施例4 S-(5-氰基戊基)異硫脲氫氯酸鹽
6-氯己腈(6.36克，48.3毫莫耳)及硫脲(4.04克，53.1毫莫耳)於40毫升之水中混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發，且添加20毫升之乙醇，然後，亦蒸發。此重複三次。其後，添加10毫升之甲醇及30毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜產生S-(5-氰基戊基)異硫脲氫氯酸鹽。
實施例5 S-(4-氰基甲基苯基)甲基異硫脲氫氯酸鹽
4-氯甲基苯基乙腈(200毫克，1.21毫莫耳)及硫脲(101毫克，1.33毫莫耳)於1毫升之甲醇內混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發。其後，添加1毫升之甲醇及4毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜產生219毫克(0.91毫莫耳，產率75%)之產物，呈灰白色結晶，具有大於95%之純度。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ.4.03(s,2H),4.50(s,2H),7.35(d,2H,J=8.23 Hz),7.45(d,2H,J=8.23 Hz),9.22(s,4H)。(M+H) 206.00
化學式：C10H12ClN3S
精確質量：241.04(205.07)
分子量：241.74
m/e: 241.04(100.0%),243.04(36.6%),242.05(11.0%),244.04(4.6%),242.04(1.9%),245.04(1.5%)
實施例6 S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基異硫脲甲磺酸鹽
甲磺酸鹽(200毫克，0.79毫莫耳)及硫脲(66毫克，0.87毫莫耳)於1毫升之甲醇內混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發。其後，添加1毫升之甲醇及4毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜產生203毫克(0.62毫莫耳，產率78%)之產物，呈灰白色結晶，具有大於95%之純度。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ2.35(s,3H),2.80(m,2H),2.85(m,2H),2.91(t,2H,J=7.4),3.42(t,3H,J=7.4),7.24(s,4H),9.04(s,4H)。(M+H)234.07
化學式：C13H19N3O3S2
精確質量：329.09(233.10)
分子量：329.44
m/e：329.09(100.0%),330.09(16.0%),331.08(9.1%),331.09(1.9%),332.09(1.4%),330.08(1.1%)
實施例7 S-(2-氰基甲基苯基)甲基異硫脲氫氯酸鹽
2-氯甲基苯基乙腈(200毫克，1.21毫莫耳)及硫脲(101毫克，1.33毫莫耳)於1毫升之甲醇內混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發。其後，添加1毫升之甲醇及4毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜產生231毫克(0.95毫莫耳，產率79%)之產物，呈灰白色結晶，具有大於95%之純度。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ4.14(s,2H),4.56(s,2H),7.37(m,2H),7.45(m,2H),9.23(s,4H)。(M+H) 205.97
化學式：C10H12ClN3S
精確質量：241.04(205.07)
分子量：241.74
m/e: 241.04(100.0%),243.04(36.6%),242.05(11.0%),244.04(4.6%),242.04(1.9%),245.04(1.5%)
實施例8 S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基異硫脲氫氯酸鹽
6-氯甲基-2-吡啶基乙腈(200毫克，1.20毫莫耳)及硫脲(101毫克，1.32毫莫耳)於1毫升之甲醇內混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發。其後，添加1毫升之甲醇及4毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜產生216毫克(0.89毫莫耳，產率74%)之產物，呈灰白色結晶，具有大於95%之純度。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ4.29(s,2H),4.64(s,2H),7.41(d,1H,J=7.78),7.51(d,1H,J=7.78),7.91(t,1H,J=7.78),9.46(s,4H)。(M+H) 207.00
化學式：C9H11ClN4S
精確質量：242.04(206.06)
分子量：242.73
m/e:242.04(100.0%),244.04(36.7%),243.04(12.0%),245.04(3.9%),246.03(1.5%)
實施例9 S-(3-氰基甲基苯基)甲基異硫脲氫氯酸鹽
3-溴甲基苯基乙腈(200毫克，0.95毫莫耳)及硫脲(80毫克，1.05毫莫耳)於1毫升之甲醇內混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發。其後，添加1毫升之甲醇及4毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜產生215毫克(0.75毫莫耳，產率79%)之產物，呈灰白色結晶，具有大於95%之純度。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ4.08(s,2H),4.53(s,2H),7.31(m,2H),7.40(m,2H),9.25(s,4H)。(M+H)206.00
化學式：C10H12BrN3S
精確質量：284.99(205.07)
分子量：286.19
m/e:286.99(100.0%),284.99(98.1%),287.99(12.7%),286.00(10.7%),288.99(4.5%),285.99(1.9%)
實施例10 S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基異硫脲氫氯酸鹽
2-溴甲基-1-萘基乙腈(200毫克，0.77毫莫耳)及硫脲(64毫克，0.85毫莫耳)於1毫升之甲醇內混合。混合物加熱迴流3至4小時。反應混合物被蒸發。其後，添加1毫升之甲醇及4毫升之丙酮，且混合物被攪拌一小時。結晶物料被過濾，且產物於高真空下乾燥隔夜產生215毫克(0.64毫莫耳，產率83%)之產物，呈灰白色結晶，具有大於95%之純度。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ4.57(s,2H),4.83(s,2H),7.63(m,2H),7.72(m,1H),8.05(m,2H),8.2(d,1H,J=8.24),9.1(s,2H),9.28(s,2H)。(M+H) 256.00。
化學式：C14H14BrN3S
精確質量：335.01(255.08)
分子量：336.25
m/e: 335.01(100.0%),337.01(97.6%),336.01(17.1%),338.01(16.4%),337.00(4.5%),339.00(4.4%),339.01(1.4%),338.00(1.1%),337.02(1.1%)
實施例11
下述係顯示製備本發明化合物之化學反應。如所例示，此等化合物可以類似於實施例1者之方式藉由使適當之腈衍生物與硫脲反應而製備。硫脲可以其中於氮原子上之四個取代基之一、二或三者係非氫之衍生物替代，以提供其它之化學式I之化合物。
於此實施例所述之反應，n及m係0，或獨立地係1至8之整數，且R1、R2、R3，及R4可為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-CH2-環丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、-CH2-環丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、環戊基、-CH2-環戊基、正己基、第二己基、環己基、-CH2-環己基部份等，其再次地可載負一或多個取代基。R1、R2、R3，及R4亦可係烯基及炔基。烯基基團不受限地包含乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性之炔基基團不受限地包含乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)，及1-丙炔基。
如上所述般製備之氫氯酸鹽可藉由已知方法轉化成相對應之自由鹼或其它藥學上可接受之鹽。其它藥學上可接受之鹽亦可藉由以適當起始物料(例如，含溴之腈，而非含氯之腈)取代如上反應之每一者中之腈而製備。
實施例12-凱維特林效率研究 化學品、細胞及基質
凱維特林係如實施例1所述般合成。順鉑、長春新鹼、5-FU及紫杉醇係購自Sigma Scientific。H460及H522肺癌細胞；HT-29、SW-620，及Colo 205，及HCT-15大腸癌細胞；OvCar-3，及SKOv-3卵巢癌細胞；DU-145及PC-3前列腺癌細胞；與SNB-19及U-25膠質瘤細胞，HT-1080纖維肉瘤及SW-480大腸癌細胞係購自American Type Culture Collection(ATCC)(Rockville,MD)。A2780卵巢癌細胞及其抗順鉑之變體A2780/CP1及A2780/CP2係在內部產生及特性化。Colon HCT-116大腸癌細胞及其p53-/-及p21-/-亞株係由Central Research Institute,Salem,Ohio之Dr. Gangadharan慷慨提供，而以染色體3補充之HCT-116係自The Rajiv Gandhi Center for Cancer Research(Rohini,Delhi,India)獲得。除其它指示者外，基質及其它試劑係購自Becton Dickinson。Bio Whittaker製造之基準式培養基質(RPMI-1640)係經由0.22 μm Millex-GV過濾單元(Millipore)殺菌。製得之基質係於黑暗中於5℃以小的等分樣本貯存。基準式培養基質係以10%牛血清(FCS-於560 C熱鈍化30分鐘)補充以供其作為培養基質，且有絲分裂素，即，脂多醣(LPS;10-50 μg/mL)，被添加以使細胞增殖。
生長抑制分析
細胞毒性係藉由最大耐受滴定(MTT)分析決定。簡言之，細胞係於24-孔之組織培養盤以10,000-15,000個細胞/孔播種且培養隔夜。然後，呈指數成長之細胞曝置於不同藥物濃度三至四個世代時間。細胞存活率係藉由使細胞於37℃曝置於MTT四唑氮鹽4小時而決定，且甲籫顆粒之形成於560 nm藉由一微量盤判讀機測量。與未經治療之對照組比較之抑制50%細胞生長之濃度係自為劑量之函數之生存而繪製之曲線決定。所有數值係至少三獨立實驗(每一者係重複為之)之平均。
細胞增殖分析
MTT溶液(10 μL)添加至所有孔之經48小時培養之淋巴細胞，且於37℃培養4小時。二組培養物被製備；LPS僅添加至一組。於此期間，甲籫結晶於每一孔之底部形成。用過之基質與培養細胞之懸浮液一起藉由吸取移除。然後，酸化之異丙醇(100 μL之於無水異丙醇內之0.1 N HCl)添加至所有孔，且充份混合以溶解暗藍色結晶。於室溫數分鐘後，盤係使用具雙波長測量系統(測試波長540 nm，參考波長630 nm)之盤式分析器讀取。盤係於添加酸化異丙醇之1小時內讀取。細胞增殖係以一刺激指數計算：
其中，A540=於540 nm之吸收率
p53之免疫定位
為決定p53，一造成細胞增殘之蛋白質，之定位，免疫細胞化學被實行。簡言之，HCT-116細胞(ATCC)附接於載玻片隔夜，且曝置於等滲濃度之凱維特林(300 ng/ml)，或順鉑(11 μg/ml)持續6小時。於藥物曝置後，細胞係以3.7%之甲醛固定，以0.25% Triton X-100滲透化，且以1% BSA(Bovine Serum Albumin)阻絕。然後，細胞以抗-p53多株抗體(Sc-6243;Santa Cruz Biotechnology,California)培養1小時，其後以二級抗兔FITC-共軛抗體(Amersham Life Sciences,U.K.)培養。蓋玻片置於Vectashield(Vector Laboratories Vector,U.K.)，且以裝設適當濾光器及雷射共軛焦掃瞄系統LS M510之螢光顯微鏡Axiovert 100M使用一平面Apochromat x63物鏡(Zeiss)分析。
西方墨點分析
西方墨點分析被實施。整體細胞溶解物係自以等滲濃度之Kevitren(300 ng/ml)或順鉑(11 μg/ml)處理6小時之細胞製備。蛋白質(50 μg/通道)係於4-12%之聚丙烯醯胺SDS凝膠上分離，且轉移至PolyScreen膜(Millipore,Bedford,MA)。p53、p21，及β-肌動蛋白之存在係個別藉由抗-p53抗體(Sc-6243;Santa Cruz Biotechnology)、抗-p21抗體(Sc-3976;Santa Cruz Biotechnology)，及抗肌動蛋白抗體(Sc-1616;Santa Cruz Biotechnology)顯示，其後，以過氧化酶共軛之二級抗體(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)培養，且藉由強化之化學發光(New England Nuclear,Hebron,CT)檢測。
凱維特林對人類腫瘤細胞株之存活率之影響
凱維特林對10種不同之人類腫瘤細胞(包含肺、大腸、乳房、卵巢、前列腺、肉瘤、膠質瘤，及白血病之癌症)之影響係使用如上所述之細胞增殖分析決定。細胞存活率係於連續曝置於凱維特林三個倍增時間後測量。指示之凱維特林濃度係相對應於平均IC50。結果係如下所示。一般，凱維特林對於人類上皮來源之腫瘤細胞具有效活性。凱維特林之細胞毒性功效對於非小細胞肺、大腸及卵巢之癌症係最顯著，且具範圍從11至68ng/ml之IC50。有趣地，凱維特林對惡性膠質瘤細胞亦顯示有效活性(IC50~30ng/ml)。
10種不同之人類腫瘤細胞株之凱維特林之細胞毒性
凱維特林細胞毒性之時間依賴性
為決定曝置時間對凱維特林之細胞毒性效果之影響，DU-145、HCT-116，或HT-29癌細胞被曝置於不同濃度之凱維特林持續5、10、20、30，或45分鐘，或1、2、6、24，或120小時。凱維特林之明確之時間依賴性之細胞毒性效果係對所有三個細胞株觀察，且較長曝置時間係與增加之細胞毒性有關。結果顯示於第1圖。時間依賴性對於30-45分鐘之曝置時間係特別具戲劇性。相反地，使藥物曝置時間擴展超過24小時對於細胞毒性無影響。
凱維特林及順鉑之活性範圍
凱維特林及順鉑對指示之腫瘤細胞株之存活率之影響係於連續曝置於凱維特林三個倍增時間後使用MTT分析測量，且結果係顯示於第2圖。指示之值係如下般計算：log(IC50個別細胞株-IC50平均)。負值指示細胞株係比平均更具敏感性，而正值指示細胞株係比平均更具抗性。對有測試細胞株之平均IC50對於凱維特林係4.9 x 10-7 M，且對於順鉑係2.1 x 10-6 M。思考MTT分析結果，第2圖中之順鉑及凱維特林對10種不同之人類腫瘤細胞之活性範圍之比較顯示此二藥物間之明確差異。凱維特林對於肺、頭及頸、乳房、卵巢，及大腸細胞株之活性係比順鉑更顯著。有趣地，與順鉑一般係於一特定腫瘤瘤細胞型式內展現異質回應)相反，凱維特林對所有之被測試之頭及頸、非小細胞肺、卵巢、大腸，及膠質瘤細胞株顯示活性。凱維特林與順鉑間之差異對於三個頭及頸癌細胞株係特別引人注目，其間，凱維特林對所有細胞株顯示活性，而順鉑對此三細胞株之一具活性。驚人地，凱維特林對於白血病(其對於不同於對於順鉑所觀察者之烷基化試劑具敏感性)具有受限制之活性。
於載負人類腫瘤異種移植物之裸小鼠內之凱維特林之於活體內之效率研究 動物及動物照護
小鼠係維持於12小時光線/12小時黑暗之週期，且室溫係18-26℃且相對濕度係30-70%。動物之食物及水係無限制地提供。於此馴化期間，每一動物每天至少觀察一次任何異常或感染性疾病之發展。僅被決定適用之動物被指派於此研究。任何被認為不適用於此研究之動物係以來自相同供應商之相似年齡及重量之動物替換。當腫瘤質量平均達到約100mm3，小鼠被隨機化且依腫瘤尺寸而分組。
人類腫瘤細胞株
MDA-MB-231人類乳癌(HTB-26)、HT-29大腸癌(HTB-38)、PC-3前列腺癌(CRL-1435)、HCT-15抗P-糖蛋白之大腸癌係購自American Type Culture Collection(Rockville,MD)。
MDA-MB-231細胞株最初係自具乳腺癌之51歲高加索婦女之肋膜積液分離出來。此等細胞於性質似乎形態上係上皮。
HT-29細胞株最初係於1964自具大腸腺癌之44歲高加索婦女分離出來。此等細胞於性質似乎形態上係上皮。
PC-3細胞株最初系自具IV期轉移性前列腺癌之62歲高加索男性之癌症骨轉移分離出來。此等細胞株展現低酸性磷酸酶及睪丸酮-5-α還原酶活性，且於性質似乎形態上係上皮。
HCT-15母細胞株最初係自具Dukes C型大腸腺癌之男性分離出來。此等細胞於性質似乎形態上係上皮。
A549及NCI-H1975多重抗藥性人類肺癌株係來自Dana Farber Cancer Institute,Boston,MA之贈品。
測試系統
細胞係於10%FBS RPMI基質培養。細胞係於第5繼代獲得以進一步擴大此效率研究。裸小鼠(Nu/Nu)，公(20至24克)及母(19至22克)，係自Charles River Laboratories於6至8週大購買。此等小鼠於研究開始係未經實驗，且以打耳洞識別。小鼠留置五天以適應其新環境。小鼠係於每一小鼠之右側腹以皮下方式植入於RPMI:Matrigel之50:50混合物內之人類腫瘤細胞。當腫瘤達100mm3之平均體積時開始服藥。
生活觀察及測量
觀察小鼠每天之任何不利影響。小鼠之體重係於治療前及於治療期間及之後每隔一天取得。若動物變不健康，此動物之治療被停止。若無復原，此動物被犧牲掉。展現多於15%之重量喪失之任何動物被認為係不健康。展現多於20%之重量喪失之任何動物被認為被犧牲掉。於腫瘤位置上展現持續性皮膚潰瘍之任何動物被犧牲掉。小鼠腫瘤尺寸測量係於治療前及於治療期間及之後每隔一天進行。相同科學家於整個研究負責進行腫瘤測量。
終結程序
一旦載劑組之腫瘤達1000mm3，所有組之所有動物以CO2窒息犧牲掉。犧牲時，腫瘤被移除及稱重。
研究程序
裸小鼠係於每一小鼠之右側腹以皮下方式植入於RPMI:Matrigel之50:50混合物內之5x106個腫瘤細胞。當腫瘤達100mm3之平均體積時(一般係於移植後第14天前達到)開始服藥，且實行8天。治療結束後實施屍體解剖41天。
物料
凱維特林係如實施例1所述般製備。其被貯存於周圍溫度(或-20℃)且對光線進行防護。為投用至測試動物，凱維特林係懸浮於磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)(殺菌，pH=7.4)。使用前，PBS貯存於周圍溫度。每一懸浮液製備後，於-20℃貯存，且對光線進行防護。
服藥
服藥程序係於小鼠被隨機分組之日。藥劑係如下段落中所探討般於腫瘤移植後第7、9及11天投用。每一藥劑係經由尾巴靜脈投用。
由於凱維特林之重量喪失
當凱維特林經靜脈內(IV)投用至載負腫瘤之動物，由於投用此化合物之重量喪失係於可接受之限制內。於第7、9，及11天以靜脈內投用100 mg/kg造成體重之6.8%之重量喪失，且相同程序之200mg/kg造成9.3%之重量喪失。此二濃度皆可用以建立凱維特林之效率。此等結果係描述於第3圖。
於MDA-MB-231人類乳癌之與第7、9、11及13天之22 mg/kg之紫杉醇IV相比之於7、9及11天之200 mg/kg之凱維特林IV之效率
動物係以皮下方式植入人類乳癌MDA-MB-231，且化合物係根據此程序以靜脈內注射。投用凱維特林之動物顯示比以紫杉醇治療之動物更大之效率。腫瘤生長比以紫杉醇治療之動物延遲多12天，且比未治療之對照組多32天。結果係描述於第4圖。
於HT-29大腸癌之與第7至12天之5-FU相比之於7、9及11天之200 mg/kg之凱維特林IV之效率
動物係以皮下方式植入人類大腸癌HT-29，且化合物係根據此程序以靜脈內注射。投用凱維特林之動物顯示比以5-FU治療之動物更大之效率。腫瘤生長比以5-FU治療之動物延遲多10天，且比未治療之對照組多33天。結果係描述於第5圖。
於PC-3人類前列腺癌之與第7天之10 mg/kg之順鉑相比之於7、9及11天之200 mg/kg之凱維特林IV之效率
動物係以皮下方式植入人類前列腺癌PC-3，且凱維特林根據此程序係以靜脈內注射且順鉑係以腹腔注射。投用凱維特林之動物顯示比以順鉑治療之動物更大之效率。腫瘤生長比以順鉑治療之動物延遲多8天，且比未治療之對照組多34天。結果係描述於第6圖。
於具糖蛋白調節之抗性之HCT-15人類大腸癌之與於第7、9、11及13天之22 mg/kg之紫杉醇相比之於第7、9及11天之200 mg/kg之凱維特林之效率
動物係以皮下方式植入人類大腸癌HCT-15，抗P-糖蛋白細胞模式，且化合物根據此程序係以靜脈內注射。紫杉醇對此癌症具極小功效，而投用凱維特林之動物於此等動物顯示功效。腫瘤生長比以紫杉醇治療及未治療之對照組延遲多15天。結果係描述於第7圖。
於A549多重抗藥性人類肺癌之與第7、9、11及13天之22 mg/kg之紫杉醇相比之第7、9及11天之凱維特林200 mg/kg之效率
動物係以皮下方式植入多重抗藥性人類肺癌，且化合物根據此程序係以靜脈內注射。紫杉醇對此癌症不具功效，而投用凱維特林之動物於此等動物顯示有效之功效。腫瘤生長比未治療之對照組延遲多約26天。結果係描述於第8圖。
於NCl-H1975多重抗藥性人類肺癌之與第7、9、11及13天之22 mg/kg之紫杉醇相比之第7、9及11天之凱維特林200 mg/kg之效率
動物係以皮下方式植入另一多重抗藥性人類肺癌，且化合物根據此程序係以靜脈內注射。紫杉醇對此癌症具有限之功效，而投用凱維特林之動物於此等動物顯示有效之功效。腫瘤生長對於以紫杉醇治療之動物係延遲約9天，且比未治療之對照組延遲多約24天。結果係描述於第9圖。
本申請案中引述之所有文獻(不受限地包含書籍及期刊文章)每一者在此被全部併入以供參考之用。
雖然本發明已於上參考揭露之實施例作說明，但熟習此項技藝者會輕易瞭解詳細之特別實驗僅係例示本發明。需瞭解各種改良可於未偏離本發明之精神而為之。因此，本發明僅受下列申請專利範圍限制。
第1圖顯示凱維特林細胞毒性之時間依賴性。人類癌細胞被曝置於不同濃度之凱維特林5、10、20、30，或45分鐘或1、2、6、24，或120小時。以IC50表示之細胞存活率係對使用MTT分析測量之凱維特林曝置時間繪圖。
第2圖顯示凱維特林及順鉑之活性光譜。凱維特林及順鉑對指示之腫瘤細胞株之存活率之影響係於連續曝置於凱維特林持續三倍增時間後使用MTT分析測量。指示之值係如下設計算：log(IC50個別細胞株-IC50平均)。負值指示細胞株係比平均更具敏感性，而正值指示細胞株係比平均更具抗性。測試之所有細胞株之平均IC50對於凱維特林係4.9 x 10-7M，且對於順鉑係2.1 x 10-6M。
第3圖顯示小鼠由於凱維特林之重量改變。於第0天以100或200 mg/kg之凱維特林IV治療後之小鼠之動物重量被顯示。
第4圖顯示凱維特林或紫杉醇於乳腺癌之功效。載負MDA-MB-231人類乳癌之小鼠於第7、9，及11天以200 mg/kg之凱維特林IV治療，其與於第7、9、11及13天以22 mg/kg之紫杉醇IV比較。
第5圖顯示凱維特林或5-FU於大腸癌之功效。載負HT-29腫瘤之裸小鼠於第7、9及11天以200 mg/kg之凱維特林IV或5-FU治療。
第6圖顯示凱維特林或順鉑於前列腺癌之功效。載負PC-3腫瘤之裸小鼠於第7、9、11天以200 mg/kg之凱維特林IV，或於第7天以10 mg/kg之順鉑治療。
第7圖顯示凱維特林或紫杉醇於人類之P-糖蛋白媒介之抗性大腸癌之功效。載負HCT-15腫瘤之裸小鼠於第7、9、11或22天以200 mg/kg之凱維特林IV，或於腫瘤後第7、9、11及13天以22 mg/kg之紫杉醇治療。
第8圖顯示於A549多重抗藥性人類肺癌於8、9及11天之凱維特林200 mg/kg及於第7、9、11及13天以22 mg/kg之紫杉醇之功效。
第9圖顯示於NCI-H1975多重抗藥性之人類肺癌之於第7、9及11天之凱維特林200 mg/kg及於第7、9、11及13天以22 mg/kg之紫杉醇之功效。

Claims (38)

  1. 一種用於治療哺乳動物之高增殖疾病、發炎疾病、病毒感染或細菌感染之藥學組成物，包含一抗高增殖疾病、抗發炎、抗病毒或抗細菌之有效量之化學式I之化合物 其中Z係選自硫、銅、銀、金，及鉑，或Z係選自ClO2、BrO2及IO2之一含鹵素之部份；其中n為0或從1至8之整數，且m為0或從1至8之整數；R1、R2及R3係獨立地選自氫、-CH2-環己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基，及C2-C6炔基，其中該烷基、烯基及炔基基團之烷基部份可為線性、分支及環狀，以及線性、分支及環狀之烷基、烯基及炔基部份之組合，且該等基團可以選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-異丙基、O-正丁基，及O-第三丁基之基團取代；或R1及R2與和其直接附接之氮及與氮附接之碳一起形成一如下所示之五或更多員之環，其中p為從1至7之整數 其中虛線表示一選擇性之雙鍵，具有附帶條件為當具有此一雙鍵時，R3係不存在，且相鄰於該雙鍵之CH2基團具有一個氫，而非二個氫，或R2及R3與和其附接之氮一起形成一如下所示之三或更多成員之環，其中p為從1至7之整數 W係不存在或C1-C6伸烷基；或一其藥學上可接受之鹽，附帶條件係該化合物不是2-(β-氰基乙基氫硫基)咪唑啉HCl、游離鹼形式(free base form)之S-(3-氰基丙基)異硫脲HCl、或S-(2-氰基乙基)異硫脲HCl；以及一藥學上可接受之載劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中Z為硫。
  3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該化學式I之化合物為一化學式II之化合物 其中n、m、W、Z、R1、R2及R3係如申請專利範圍第1項 中所界定，且X為一藥學上可接受之酸。
  4. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該化學式I之化合物為一化學式II之化合物 其中n、m、W、R1、R2及R3係如申請專利範圍第1項中所界定，且X為一藥學上可接受的酸。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之藥學組成物，其中該藥學上可接受之酸為HCl或HBr。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之藥學組成物，附帶條件係該組成物不含有S-氰基甲基異硫脲HBr。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之藥學組成物，其中該化合物為S-(3-氰基丙基)異硫脲或一其藥學上可接受之鹽。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之藥學組成物，其中該化合物為S-(3-氰基丙基)異硫脲氫氯酸鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，包含一選自S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(4-氰基丁基)異硫脲、S-(5-氰基戊基)異硫脲，以及其藥學上可接受之鹽及一藥學上可接受之載劑。
  10. 如申請專利範圍第1至4或9項中任一項之藥學組成物， 其中該高增殖疾病係細胞高增殖，且該組成物包含一抗高增殖有效量之一化學式I之化合物或一其藥學上可接受之鹽，及一藥學上可接受之載劑。
  11. 如申請專利範圍第1至4或9項中任一項之藥學組成物，其中該高增殖疾病係癌症，且該組成物包含一抗癌有效量之一化學式I之化合物或一其藥學上可接受之鹽，及一藥學上可接受之載劑。
  12. 如申請專利範圍第1至4或9項中任一項之藥學組成物，其中該高增殖疾病係癌症，且該組成物包含一誘發細胞凋亡有效量之一化學式I之化合物或一其藥學上可接受之鹽，及一藥學上可接受之載劑。
  13. 如申請專利範圍第1至4或9項中任一項之藥學組成物，其中該組成物係呈劑量單位形式。
  14. 如申請專利範圍第1至4或9項中任一項之藥學組成物，其中該藥學組成物係非經口的(parenteral)藥學組成物。
  15. 如申請專利範圍第1至4或9項中任一項之藥學組成物，其中該哺乳動物為人類。
  16. 一種化學式I之化合物於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療需要此治療之患者中之高增殖疾病、發炎疾病、病毒感染或細菌感染 其中Z係選自硫、銅、銀、金及鉑或Z係選自ClO2、BrO2及IO2之含鹵素之部份；其中n為0或從1至8之整數，且m為0或從1至8之整數；R1、R2及R3係獨立地選自氫、-CH2-環己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基，其中該烷基、烯基及炔基基團之烷基部份可為線性、分支及環狀，以及線性、分支及環狀之烷基、烯基及炔基部份之組合，且該等基團可被選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-異丙基、O-正丁基及O-第三丁基之基團取代；或R1及R2與和其直接附接之氮及與氮附接之碳一起形成一個如下所示之五或更多員之環，其中p為從1到7之整數 其中虛線表示一選擇性之雙鍵，具有附帶條件為當具有此一雙鍵時，R3係不存在，且相鄰於該雙鍵之CH2基團具有一個氫，而非二個氫，或R2及R3與和其附接之氮一起形成一如下所示之三或更多員之環，其中p為從1至7之整數 W係不存在或C1-C6伸烷基；或一其藥學上可接受之鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該高增殖疾病係細胞高度增殖，且該藥劑係以一抗高增殖有效量之一化學式I之化合物或一其藥學上可接受之鹽被投藥。
  18. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該高增殖疾病係癌症，且該藥劑係以一抗癌症有效量之一化學式I之化合物或一其藥學上可接受之鹽被投藥。
  19. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該高增殖疾病係癌症，且該藥劑係以一誘發細胞凋亡有效量之一化學式I之化合物或一其藥學上可接受之鹽被投藥。
  20. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該高增殖疾病係選自於由乳房、膀胱、骨骼、腦部、中樞及週邊神經系統、大腸、內分泌腺、食道、子宮內膜、生殖細胞、頭部及頸部、腎臟、肝臟、肺臟、喉頭及下咽、間皮癌、肉瘤、卵巢、胰臟、攝護腺、直腸、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道及外陰部之癌症；遺傳性癌症、視網膜母細胞瘤及威爾姆氏腫瘤；白血病、淋巴癌、非何杰金氏症、慢性及急性之骨髓性白血病、急性淋巴母細 胞白血病、何杰金氏症、多發性骨髓瘤及T-細胞淋巴癌；骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤、腫瘤伴生症候群、未知原發癌、抗藥性癌症及AIDS相關之惡性病所構成之族群，且該藥劑係以一抗高增殖疾病有效量之一化學式I之化合物或一其藥學上可接受之鹽被投用至一哺乳動物。
  21. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該高增殖疾病為一種選自於由頭部及頸部癌症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、抗型之肺癌、乳癌、卵巢癌及大腸癌所構成的族群之癌症，且該藥劑係以一抗癌症有效量之一化學式I之化合物或一其藥學上可接受之鹽被投用至一哺乳動物。
  22. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該高增殖疾病選自於由頭部及頸部癌症、非小細胞肺癌、卵巢癌，及大腸癌所構成之族群。
  23. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該頭癌為神經膠質瘤。
  24. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該患者為人類。
  25. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該疾病對在一哺乳動物患者中細胞凋亡的誘發係有反應的，其中該藥劑係與一量的至少一第二化合物或放射線個別地、同步地、同時地、依序地或時間順序交錯地被投用至該患者，該第二化合物為一選自於由化療抗癌劑及標靶特定抗癌劑所構成的族群之抗癌劑，其中該藥劑及該第二化合物或放射線造成一治療效果。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該第二化合物選自於由(i)烷基化/氨基甲醯基化之試劑；(ii)鉑衍生物；(iii)抗有絲分裂之試劑/微管素抑制劑；(iv)拓樸異構酶抑制劑；(v)嘧啶拮抗劑；(vi)嘌呤拮抗劑；(vii)葉酸拮抗劑；以及(viii)經注射之放射性材料所構成之族群。
  27. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該標靶特定抗癌劑為選自於由(i)激酶抑制劑；(ii)蛋白質降解酶抑制劑；(iii)組織蛋白去乙醯酶抑制劑；(iv)熱休克蛋白90抑制劑；(v)血管標靶劑(VAT)抗血管生成之藥物，及KDR酪胺酸激酶抑制劑；(vi)單株抗體與單株抗體之突變體及共軛物及抗體片斷；(vii)寡聚核苷酸為主之治療劑；(viii)Toll樣受體/TLR 9激動劑、TLR 7激動劑及其類似物或TLR 7/8激動劑與作為TLR 7/8激動劑之免疫刺激RNA；(ix)蛋白酶抑制劑；(x)荷爾蒙治療劑；(xi)博萊黴素；(xii)類視色素；(xiii)DNA甲基轉化酶抑制劑；(xiv)阿拉諾新；(xv)細胞激素；(xvi)干擾素；以及(xvii)死亡受體激動劑所構成之族群。
  28. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該藥劑係與一抗癌症有效量之放射線個別地、同步地、同時地、依序地或時間順序交錯地被投用。
  29. 如申請專利範圍第16至28項中任一項之用途，其中Z為硫。
  30. 如申請專利範圍第16至28項中任一項之用途，其中該化合物為S-(3-氰基丙基)異硫脲或一其藥學上可接受之鹽。
  31. 如申請專利範圍第16至28項中任一項之用途，其中該化合物為S-(3-氰基丙基)異硫脲氫氯酸鹽。
  32. 如申請專利範圍第16至28項中任一項之用途，其中該化合物為選自S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(4-氰基丁基)異硫脲、S-(5-氰基戊基)異硫脲，以及其藥學上可接受之鹽。
  33. 一種化學式I之化合物， 其中Z為選自硫、銅、銀、金及鉑或Z為選自ClO2、BrO2及IO2之一含鹵素之部份；其中n為從0或1至8之整數，且m為從0或1至8之整數；R1、R2及R3係獨立地選自氫、-CH2-環己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基，其中該烷基、烯基及炔基基團之烷基部份可為線性、分支及環狀，及線性、分支及環狀之烷基、烯基及炔基部份之組合，且該等基團可被選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-異丙基、O-正丁基，及O-第三丁基之基團取代；或R1及R2與和其直接附接之氮及與氮附接之碳一起形成一個如下所示之五或更多員之環，其中p為從1至7之整數 其中虛線表示一選擇性之雙鍵，具有附帶條件為當具有此一雙鍵時，R3係不存在，且相鄰於該雙鍵之CH2基團具有一個氫，而非二個氫，或R2及R3與和其附接之氮一起形成一以下所載之三或更多成員之環，其中p為從1至7之整數 W係不存在或C1-C6伸烷基；或一其藥學上可接受之鹽，附帶條件係該化合物不是S-(氰基甲基)異硫脲HCl、S-(氰基甲基)異硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)異硫脲HCl、S-(2-氰基乙基)異硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)異硫脲對-甲苯磺酸鹽、S-(3-氰基丙基)異硫脲HCl、S-(3-氰基丙基)異硫脲苦味酸鹽、2-氰基-3-環己基-1-甲基異硫脲、2-(β-氰基乙基氫硫基)咪唑啉HCl、游離鹼形式(free base form)之S-(3-氰基丙基)異硫脲HCl、S-(氰基甲基)-1-苯基-3-二甲基異硫脲、或S-(氰基乙基)-1-苯基-3-二甲基異硫脲。
  34. 如申請專利範圍第33項之化合物，其中Z為硫。
  35. 如申請專利範圍第33項之化合物，附帶條件係該化合物不是S-(3-氰基丙基)異硫脲之氫溴酸鹽。
  36. 如申請專利範圍第33項之化合物，附帶條件係該化合物不是S-(氰基甲基)異硫脲、S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(3-氰基丙基)異硫脲之藥學上可接受之鹽。
  37. 如申請專利範圍第33項之化合物或其藥學上可接受之鹽，附帶條件係該化合物不是選自S-(氰基甲基)異硫脲、S-(2-氰基乙基)異硫脲，及S-(3-氰基丙基)異硫脲及其藥學上可接受之鹽。
  38. 如申請專利範圍第33項之化合物，選自S-(4-氰基丁基)異硫脲，及S-(5-氰基戊基)異硫脲，及其藥學上可接受之鹽。
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