JP5587987B2 - ニトリル誘導体ならびにそれらの薬学的使用および組成物 - Google Patents
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Description
式中、Zは、硫黄、銅、銀、金、および白金から選択されるか、またはZは、ClO2、BrO2、およびIO2から選択されるハロゲン含有部分であり、
式中、nは、ゼロまたは1〜8の整数であり、mは、ゼロまたは1〜8の整数であり、
R1、R2、およびR3は、水素、−CH2−シクロヘキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、およびC2−C6アルキニルから独立して選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基のアルキル部分は、直鎖、分岐、および環状、ならびに直鎖、分岐、および環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分の組み合わせであってもよく、基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、O−n−プロピル、O−イソプロピル、O−n−ブチル、およびO−t−ブチルから選択される基で置換され得るか、または
R1およびR2は、以下に示されるように、それらが直接結合する窒素、および前記窒素に結合する炭素と一緒に、5員以上の環を形成し、pは、1〜7の整数であり、
式中、破線は、任意の二重結合を表すが、但し、そのような二重結合が存在するときには、R3は、非存在であり、二重結合に隣接するCH2基は、2個の水素ではなく1個の水素を有するか、
またはR2およびR3は、以下に示されるように、それらが結合する窒素と一緒に、3員以上の環を形成し、pは、1〜7の整数であり、
Wは、非存在であるか、またはWは、
−CH2−、−CH2−CH2−、trans−CH=CH−、cis−CH=CH−、
、または−CHR4−CHR5−、trans−CR4=CR5−、cis−CR4=CR5−から選択され、R4およびR5は、−CH2−シクロヘキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、およびC1−C6アルキルエーテル(C1−C6アルキル−O−とも称される)から独立して選択されるか、または
Wは、二置換部分であり、二置換という用語は、Wが、
(a)以下の式によって示されるように、1、2、もしくは3個の二重結合を有し、飽和または不飽和であり得る、1,2−、1,3−、または1,4−二置換6員環、1もしくは2個の二重結合を有し、飽和または不飽和であり得る、1,2−または1,3−二置換5員環、1もしくは2個の二重結合を有し、飽和または不飽和であり得る、1,2−または1,3−二置換4員環、あるいは二重結合を有し、飽和および不飽和であり得る、1,2−二置換3員環であって、二置換環上の置換基は、式IのWに結合する基であり、
式中、破線は、任意の二重結合を示す、環と、
(b)以下の式によって示されるように、1、2、もしくは3個の二重結合を有し、飽和または不飽和であり得る、1,2−、1,3−、または1,4−二置換6員環、1もしくは2個の二重結合を有し、飽和または不飽和であり得る、1,2−または1,3−二置換5員環、1もしくは2個の二重結合を有し、飽和または不飽和であり得る、1,2−または1,3−二置換4員環、あるいは二重結合を有し、飽和および不飽和であり得る、1,2−二置換3員環であって、二置換環上の置換基は、式IのWに結合する基であり、二置換環は、以下の式に示されるように、追加の置換基R6、R7、R8、およびR9を有してもよく、
式中、破線は、任意の二重結合を示し、R6、R7、R8、およびR9は、水素、−CH2−シクロヘキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC1−C6アルキルエーテルから独立して選択され、6員環は、飽和であり得るか、または1、2、もしくは3個の二重結合を有してもよく、5員環および4員環は、飽和であり得るか、または1もしくは2個の二重結合を有してもよく、3員環は、飽和であり得るか、または1個の二重結合を有してもよく、Yは、窒素、酸素、または硫黄である、環と、
(c)1個または複数の二重結合を有し、環位置に、以下に記載される最初の環に示されるように番号を付けた、1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、または1,7−二置換飽和および不飽和9員環から選択される環であって、環は、以下に記載される2〜13番目の環から選択され、二置換環上の置換基は、式IのWに結合する基であり、二置換環は、以下の式に示されるように、追加の置換基R6、R7、R8、R9、およびR10を有してもよく、
式中、破線は、任意の二重結合を示し、
R6、R7、R8、R9、およびR10は、水素、−CH2−シクロヘキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC1−C6アルキルエーテルから独立してから独立して選択され、Yは、窒素、酸素、または硫黄である、環と、
(d)1個または複数の二重結合を有し、環位置に、以下に記載される最初の環に示されるように番号を付けた、1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、または1,8−二置換飽和および不飽和ナフタレン環から選択される環であって、環は、以下に記載される2〜6番目の環から選択され、二置換環上の置換基は、式IのWに結合する基であり、二置換環は、以下の式に示されるように、追加の置換基R6、R7、R8、R9、R10、およびR11を有してもよく、
式中、破線は、任意の二重結合を示し、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11は、水素、−CH2−シクロヘキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC1−C6アルキルエーテルから独立してから独立して選択され、Yは、窒素、酸素、または硫黄である、環と、
(e)1個または複数の二重結合を有し、環位置に、以下に記載される最初の環に示されるように番号を付けた、1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、1,9−、1,10−、2,5−、3,5−、4,5−、または5,10−二置換飽和および不飽和アントラセン環から選択される環であって、環は、以下に記載される2〜9番目の環から選択され、二置換環上の置換基は、式IのWに結合する基であり、二置換環は、以下の式に示されるように、追加の置換基R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、およびR13を有してもよく、
式中、破線は、任意の二重結合を示し、
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、およびR13は、水素、−CH2−シクロヘキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC1−C6アルキルエーテルから独立して選択され、Yは、窒素、酸素、または硫黄である、環と、
から成る二置換部分の群から選択される、基(CH2)mおよび(CH2)nにどのように結合するかを示すために使用される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む。
の化合物であり、式中、n、m、W、Z、R1、R2、およびR3は、上記で定義されるとおりであり、Xは、薬学的に許容される酸である。一実施形態において、酸は、HClである。別の実施形態において、酸は、HBrである。
のチオ尿素誘導体であって、式中、R1、R2、およびR3は、式Iに関して上
記で定義されるとおりである、チオ尿素誘導体を、式NC−(CH2)n−W−(CH2)mClの適切なニトリル誘導体であって、n、m、およびWは、式Iの化合物に関して上記で定義されるとおりである、ニトリル誘導体と、水または水/アルコール溶媒中、あるいは極性溶媒中、還流温度で反応させて、Zが硫黄である式Iの化合物を得ること、および必要に応じて、遊離塩基または異なる酸付加塩を調製することを含む。発明の一実施形態において、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールから選択されるアルコール、および前述のアルコールの1つまたは複数と水との混合液から選択される。
のチオ尿素誘導体であって、R1、R2、およびR3は、式Iに関して上記で定義されるとおりである、チオ尿素誘導体と反応させて、Zが銅、銀、金、白金、またはClO2、BrO2、およびIO2から選択されるハロゲン含有部分である、式Iの化合物を得ることであって、中間物の形成および酸付加塩の形成は、水または水/アルコール溶媒または極性溶媒中、還流温度で行われることと、および必要に応じて、遊離塩基または異なる酸付加塩を調製することを含む。発明の一実施形態において、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールから選択されるアルコール、および前述のアルコールの1つまたは複数と水との混合液から選択される。本発明は、式Iの化合物の臭化水素酸酸付加塩、および式Iの化合物のメシレート塩の調製にも関する。臭化水素酸酸付加塩は、上述の過程において、開始物質を含有する臭素を置換することによって調製される。メシレート塩は、上述の過程において、メシレート開始物質を置換することによって調製される。本発明の二塩は、塩を開始物質として使用することによって同様に調製され得る。遊離塩基が2つの塩基中心を有する場合、そのような塩を形成することが可能であり得る。
PKB活性を評価するためのキナーゼ分析は、活性PKB酵素、PPKB特定基質、およびP33標識ATPを含む。PKB酵素の2つの形態、全長PKBαおよびプレクストリンドメイン(アミノ酸1〜117)が削除された、PKBαのキナーゼドメインを使用する。両方のPKB酵素は、Upstate Cell Signaling Solutions(カタログ番号14〜276および14〜341)から入手することができる。使用されるPKB基質は、Obata et al.,J.Biol.Chem.2000,275,36108−36115に記載されるような合成ペプチド(ARKRERTYSFGHHA)である。リン酸化基質は、ホスホセルロース膜フィルタプレート(Millipore)によって捕捉され、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンタ(Perkin Elmer)によって測定される。
S−(3−シアノプロピル)イソチオ尿素塩酸塩(Kevetrinとしても知られる)
γ−クロロブチロニトリル(5.0g、48.3mmol)およびチオ尿素(4.04g、53.1mmol)を、40mlの水に混合した。混合液を加熱し、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させて、20mlのエタノールを添加した後、同様に蒸発させた。これを3回繰り返した。その後、10mlのメタノールおよび30mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、5.44g(30.3mmol、収率62.7%)の生成物を、白い結晶として、融点134〜135℃、97%よりも高い純度で得た。1H NMR(300MHz,d6DMSO)δ1.89(m,2H)、2.63(t,2H、J=7.2Hz)、3.23(t,2H、J=7.2Hz)、3.38(s,3H)。
13C NMR(75MHz)δ15.3,25.0,28.8,119.8,169.7
式: C5H10ClN3S
精密質量: 179.03
分子量: 179.67
m/e: 179.03(100.0%),181.03(32.1%),180.03(7.4%),181.02(4.5%),182.03(2.0%),183.02(1.5%).C,33.42、H,5.61、Cl,19.73、N,23.39、S,17.85
解析計算値: 33.42 5.61 23.39 17.85
実測値: 33.44 5.48 23.40 18.31
S−(2−シアノエチル)イソチオ尿素塩酸塩
3−クロロプロパンニトリル(4.32g、48.3mmol)およびチオ尿素(4.04g、53.1mmol)を40mlの水中で混合した。混合液を加熱し、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させて、20mlのエタノールを添加した後、同様に蒸発させた。これを3回繰り返した。その後、10mlのメタノールおよび30mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、S−(2−シアノエチル)イソチオ尿素塩酸塩を得た。
S−(4−シアノブチル)イソチオ尿素塩酸塩
5−クロロペンタンニトリル(5.68g、48.3mmol)およびチオ尿素(4.04g、53.1mmol)を、40mlの水中で混合した。混合液を加熱し、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させて、20mlのエタノールを添加した後、同様に蒸発させた。これを3回繰り返した。その後、10mlのメタノールおよび30mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、S−(4−シアノブチル)イソチオ尿素塩酸塩を得た。
S−(5−シアノペンチル)イソチオ尿素塩酸塩
6−クロロヘキサンニトリル(6.36g、48.3mmol)およびチオ尿素(4.04g、53.1mmol)を、40mlの水中で混合した。混合液を加熱し、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させて、20mlのエタノールを添加した後、同様に蒸発させた。これを3回繰り返した。その後、10mlのメタノールおよび30mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、S−(5−シアノペンチル)イソチオ尿素塩酸塩を得た。
S−(4−シアノメチルフェニル)メチルイソチオ尿素塩酸塩
4−クロロメチルフェニルアセトニトリル(200mg、1.21mmol)およびチオ尿素(101mg、1.33mmol)を、1mlのメタノール中で混合した。混合液を加熱し、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させた。その後、1mlのメタノールおよび4mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、219mg(0.91mmol、収率75%)の生成物を、オフホワイトの結晶として、95%よりも高い純度で得た。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ4.03(s,2H)、4.50(s,2H)、7.35(d,2H,J=8.23Hz)、7.45(d,2H,J=8.23Hz)、9.22(s,4H)。(M+H)206.00
式: C10H12ClN3S
精密質量: 241.04 (205.07)
分子量: 241.74
m/e:241.04(100.0%)、243.04(36.6%)、242.05(11.0%)、244.04(4.6%)、242.04(1.9%)、245.04(1.5%)
S−2(4−[2−シアノエチル]フェニル)エチルイソチオ尿素メシレート
メシレート(200mg、0.79mmol)およびチオ尿素(66mg、0.87mmol)を、1mlのメタノール中で混合した。混合液を加熱し、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させた。その後、1mlのメタノールおよび4mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、203mg(0.62mmol、収率78%)の生成物を、オフホワイトの結晶として、95%よりも高い純度で得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ2.35(s,3H)、2.80(m,2H)、2.85(m,2H)、2.91(t,2H,J=7.4)、3.42(t,3H,J=7.4)、7.24(s,4H)、9.04(s,4H)。(M+H)234.07
式: C13H19N3O3S2
精密質量: 329.09(233.10)
分子量: 329.44
m/e: 329.09(100.0%)、330.09(16.0%)、331.08(9.1%)、331.09(1.9%)、332.09(1.4%)、330.08(1.1%)
S−(2−シアノメチルフェニル)メチルイソチオ尿素塩酸塩
2−クロロメチルフェニルアセトニトリル(200mg、1.21mmol)およびチオ尿素(101mg、1.33mmol)を、1mlのメタノール中で混合した。混合液を加熱し、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させた。その後、1mlのメタノールおよび4mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、231mg(0.95mmol、収率79%)の生成物を、オフホワイトの結晶として、95%よりも高い純度で得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ4.14(s,2H)、4.56(s,2H)、7.37(m,2H)、7.45(m,2H)、9.23(s,4H)。(M+H)205.97
式: C10H12ClN3S
精密質量: 241.04(205.07)
分子量: 241.74
m/e: 241.04(100.0%)、243.04(36.6%)、242.05(11.0%)、244.04(4.6%)、242.04(1.9%)、245.04(1.5%)
S−(6−シアノメチルピリジン−2−イル)メチルイソチオ尿素塩酸塩
6−クロロメチル−2−ピリジルアセトニトリル(200mg、1.2mmol)およびチオ尿素(101mg、1.32mmol)を、1mlのメタノール中で混合した。混合液を加熱し、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させた。その後、1mlのメタノールおよび4mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、216mg(0.89mmol、収率74%)の生成物を、オフホワイトの結晶として、95%よりも高い純度で得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ4.29(s,2H)、4.64(s,2H)、7.41(d,1H,J=7.78)、7.51(d,1H,J=7.78)、7.91(t,1H,J=7.78)、9.46(s,4H)。(M+H)207.00
式: C9H11ClN4S
精密質量: 242.04(206.06)
分子量: 242.73
m/e: 242.04(100.0%)、244.04(36.7%)、243.04(12.0%)、245.04(3.9%)、246.03(1.5%)
S−(3−シアノメチルフェニル)メチルイソチオ尿素塩酸塩
3−ブロモメチルフェニルアセトニトリル(200mg、0.95mmol)およびチオ尿素(80mg、1.05mmol)を、1mlのメタノール中で混合した。混合液を加熱して、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させた。その後、1mlのメタノールおよび4mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、215mg(0.75mmol、収率79%)の生成物を、オフホワイトの結晶として、95%よりも高い純度で得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ4.08(s,2H)、4.53(s,2H)、7.31(m,2H)、7.40(m,2H)、9.25(s,4H)。(M+H)206.00
式: C10H12BrN3S
精密質量: 284.99(205.07)
分子量: 286.19
m/e: 286.99(100.0%)、284.99(98.1%)、287.99(12.7%)、286.00(10.7%)、288.99(4.5%)、285.99(1.9%)
S−(1−シアノメチルナフト−2−イル))メチルイソチオ尿素塩酸塩
2−ブロモメチル−1−ナフチルアセトニトリル(200mg、0.77mmol)およびチオ尿素(64mg、0.85mmol)を、1mlのメタノール中で混合した。混合液を加熱して、3〜4時間還流させた。反応混合液を蒸発させた。その後、1mlのメタノールおよび4mlのアセトンを添加し、混合液を1時間攪拌した。結晶物質をろ過し、生成物を高真空下で一晩乾燥させて、215mg(0.64mmol、収率83%)の生成物を、オフホワイトの結晶として、95%よりも高い純度で得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ4.57(s,2H)、4.83(s,2H)、7.63(m,2H)、7.72(m,1H)、8.05(m,2H)、8.2(d,1H,J=8.24)、9.1(s,2H)、9.28(s,2H)。(M+H)256.00。
式: C14H14BrN3S
精密質量: 335.01(255.08)
分子量: 336.25
m/e: 335.01(100.0%)、337.01(97.6%)、336.01(17.1%)、338.01(16.4%)、337.00(4.5%)、339.00(4.4%)、339.01(1.4%)、338.00(1.1%)、337.02(1.1%)
本発明の化合物の調製を示す、化学反応が以下に表される。示されるように、これらの化合物は、適切なニトリル誘導体をチオ尿素と反応させることによって、実施例1のそれに類似する方法で調製され得る。チオ尿素は、窒素原子上の4個の置換基のうちの1、2、もしくは3個が、水素以外であり、式Iの他の化合物を提供する、誘導体によって置換されてもよい。
化学物質、細胞および培地
Kevetrinは、実施例1に記載されるように合成した。シスプラチン、ビンクリスチン、5−FU、およびタキソールは、Sigma Scientificから購入した。H460およびH522肺癌細胞、HT−29、SW−620、およびColo205、およびHCT−15結腸癌細胞、OvCar−3、およびSKOv−3卵巣癌細胞、DU−145、およびPC−3前立腺癌細胞、ならびにSNB−19およびU−251グリオーマ細胞、HT−1080線維肉腫、およびSW−480結腸癌細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)(Rockville,MD)から購入した。A2780卵巣癌細胞およびそれらのシスプラチン耐性変異型A2780/CP1およびA2780/CP2は、社内で生成した。Colon HCT−116結腸癌細胞、それらのp53−/−、およびp21−/−亜株は、Central Research Institute(Salen,Ohio)のGangadharan博士から厚意で提供されたが、染色体3が補充されたHCT−116は、The Rajiv Gandhi Center for Cancer Research(Rohini,Delhi,India)から入手した。特に指示のない限り、媒体および他の試薬は、Becton Dickinsonから購入した。Bio Whittaker製の基礎培養培地(RPMI−1640)は、0.22μm Millex−GVフィルタ装置(Millipore)を通して滅菌した。調製された培地は、小アリコート中、5℃で、暗所保管した。基礎培養培地は、培養培地として使用するために、10%ウシ胎仔血清を補充し(FCS−560で30分間熱不活性化される)、ミトゲン、すなわち、リポ多糖類(LPS、10〜50μg/mL)を添加して、細胞を増殖させた。
細胞毒性は、Maximum Tolerated Titer(MTT)分析によって決定した。簡潔に述べると、細胞を24ウェル組織培養プレートに、10,000〜15,000細胞/ウェルで播種し、一晩培養した。指数関数的に成長する細胞を、次に、異なる薬物濃度に3〜4世代時間曝露した。細胞生存性は、細胞をMTTテトラゾリウム塩に4 時間、37℃で曝露することによって決定し、ホルマザンの形成は、マイクロプレートリーダによって560nmで測定した。未処理対照と比較した、50%細胞成長を阻害する濃度は、用量の関数として、生存率をプロットする曲線から決定した。すべての値は、それぞれ重複して行われた少なくとも3つの独立実験の平均である。
MTT溶液(10μL)を、48時間培養したリンパ球のすべてのウェルに添加し、4時間37℃で培養した。2つの培養セットを調製し、LPSを1つのセットのみに添加した。この期間中、ホルマザン結晶が、各ウェルの底に形成した。消費された媒体を、培養細胞の懸濁液とともにピペットで除去した。次に、酸性化イソプロパノール(無水イソプロパノール中100μLの0.1N HCl)を、すべてのウェルに添加し、完全に混合して、紺青色の結晶を溶解した。数分後、室温で、プレートアナライザを使用して、二波長測定システムによってプレートを読み取った(試験波長540nm、参照波長630nm)。プレートは、酸性化イソプロパノールの添加から1時間以内に読み取った。細胞増殖は、刺激指数として以下のように計算した。
細胞の増殖をもたらすタンパク質である、p53の局在を決定するために、免疫細胞化学分析を行った。簡潔に述べると、HCT−116細胞(ATCC)を、ガラススライドに一晩付着させ、イソ毒性濃度のKevetrin(300ng/ml)、またはシスプラチン(11μg/ml)に6時間曝露した。薬物曝露後に、細胞を3.7%ホルムアルデヒドで固定し、0.25% Triton X−100で透過処理し、1% BSA(ウシ血清アルブミン)で遮断した。次に、細胞を1時間、抗p53ポリクローナル抗体(Sc−6243、Santa Cruz Biotechnology,California)、続いて、二次抗ウサギFITC結合抗体(Amersham Life Sciences,U.K.)と共に培養した。カバースリップをVectashieldに載置し(Vector Laboratories Vector,U.K.)、プランApochromat x63対物レンズ(Zeiss)を使用することによって、適切なフィルタおよびレーザー共焦点走査システムLSM510を備える、落射蛍光顕微鏡Axiovert100Mで分析した。
ウェスタンブロット分析を行った。全体細胞溶解物を、イソ毒性濃度のKevitren(300ng/ml)、またはシスプラチン(11ng/ml)で6時間処理された細胞から調製した。タンパク質(50μg/レーン)を、4〜12%ポリアクリルアミドSDSゲル上で分離し、PolyScreen膜(Millipore,Bedford,MA)に移した。p53、p21、およびβ−アクチンの存在を、それぞれ抗p53抗体(Sc−6243、Santa Cruz Biotechnology)、抗p21抗体(Sc−3976、Santa Cruz Biotechnology)、および抗アクチン抗体(Sc−1616、Santa Cruz Biotechnology)によって明らかにした後、ペルオキシダーゼ共役二次抗体(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)で培養し、強化された化学発光(New England Nuclear,Hebron,CT)によって検出した。
Kevetrinが、肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺の癌、肉腫、神経膠腫、および白血病を含む、10種類の異なるヒト腫瘍細胞の生存能力に及ぼす影響を、上述の細胞増殖分析を使用して決定した。細胞生存能力は、Kevetrinに3倍増期間、連続曝露した後に測定した。Kevetrinの指示濃度は、平均IC50に対応する。結果は、以下に記載される。一般に、Kevetrinは、上皮起源のヒト腫瘍細胞に対して、強力な活性を有する。Kevetrinの細胞毒性作用は、非小細胞肺、結腸、および卵巣癌に対して最も顕著であり、IC50は、11〜68ng/mlの範囲であった。興味深いことに、Kevetrinは、悪性神経膠腫細胞に対しても強力な活性を示した(IC50〜30ng/ml)。
曝露時間がKevetrinの細胞毒性作用に及ぼす影響を決定するために、DU−145、HCT−116、またはHT−29癌細胞を、異なる濃度のKevetrinに、5、10、20、30、または45分、あるいは1、2、6、24、または120時間曝露した。長い曝露時間が細胞毒性の増加と関連する、Kevetrinの明白な時間依存の細胞毒性作用が、3つの細胞株すべてに認められた。結果を、図1に示す。時間依存性は、曝露時間が30〜45分以下の場合に特に劇的であった。対照的に、薬物曝露時間を24時間を超えて延長することは、細胞毒性に影響しなかった。
Kevetrinおよびシスプラチンが指示腫瘍株の生存能力に及ぼす影響を、MTT分析を使用して、Kevetrinに3倍増時間、連続曝露した後に測定し、結果を、図2に示す。示される値は、以下のように計算される:ログ(IC50個別の細胞株−IC50平均)。負の値は、細胞株が、平均よりも敏感であることを示すのに対して、正の値は、細胞株が平均よりも耐性があることを示す。試験されたすべての細胞株の平均IC50は、Kevetrinの場合、4.9x10−7M、およびシスプラチンの場合、2.1x10−6Mであった。MTT分析結果を考慮すると、図2の10種類の異なるヒト腫瘍細胞に対するシスプラチンおよびKevetrinの活性スペクトラムの比較は、2つの薬物間の明らかな相違を示す。Kevetrinの活性は、肺、頭頸部、乳房、卵巣、および結腸細胞株に対して、シスプラチンのそれよりも顕著であった。興味深いことに、Kevetrinは、一般に、特定の腫瘍細胞型内で高い異種反応を呈する、シスプラチンとは対照的に、試験された頭頸部、非小細胞肺、卵巣、結腸、および神経膠腫全てに対して活性を示した。Kevetrinとシスプラチンとの間の差異は、3つの頭頸部癌細胞株に対して特に顕著であったが、そこでKevetrinは、すべての細胞株に対して活性を示したが、シスプラチンは、3つの細胞株のうちの1つに対して活性であったことである。驚くべきことに、Kevetrinは、シスプラチンの場合に認められたものとは異なる、アルキル化剤に敏感である、白血病に対して比較的制限された活性を有した。
動物および動物ケア
マウスは、12時間/12時間の明暗サイクルで、室温18〜26℃、および比較的高い湿度30〜70%で飼育した。動物の飼料および水は、不断で付与した。この順応期間中、各動物は、少なくとも1日1回、任意の異常または感染性疾患の発症に関して観察された。使用に適していると決定された動物のみをこの研究に割り当てた。本研究での使用に許容されないと考えられるいかなる動物も、同一業者からの類似する年齢および体重の動物と置き換えた。腫瘍質量が、平均、約100mm3に達すると、腫瘍の大きさに従って、無作為化し、グループに分けた。
MDA−MB−231ヒト乳癌(HTB−26)、HT−29結腸癌(HTB−38)、PC−3前立腺癌(CRL−1435)、HCT−15P−糖タンパク質耐性結腸癌は、American Type Culture Collection(Rockville,MD)から購入した。
細胞は、10%FBS RPMI培地中で培養した。細胞は、本有用性研究に対して、さらなる拡張のために、5代継代で取得した。裸マウス(Nu/Nu)の雄(20〜24g)および雌(19〜22g)の両方を、6〜8週齢で、Charles River Laboratoriesから購入した。これらのマウスは、研究の開始時においてナイーブであり、耳の穿孔によって識別された。マウスは、5日間放置して、新しい環境に順化させた。RPMI:マトリゲル50:50混合中のヒト腫瘍細胞を、各マウスの右脇腹に皮下的に移植した。腫瘍が平均容積100mm3に達したときに、投与を開始した。
任意の悪影響について、マウスを毎日観察した。処置前、処置中の隔日、および処置後に、マウスの体重を測定した。動物の状態が悪化した場合は、その動物のいかなる処置をも中断した。回復しない場合は、動物を犠牲死させた。15%を超える体重喪失を示すいかなる動物も、状態が悪化していると見なした。20%を超える体重喪失を示すいかなる動物も、犠牲死させた。腫瘍部位上に皮膚の持続的潰瘍化を呈するいかなる動物も、犠牲死させた。マウスの腫瘍の大きさの測定値を、処置前、処置中の隔日、および処置後に取った。同一の科学者が、研究を通して、腫瘍測定値の測定を担当した。
媒体群からの腫瘍が1000mm3に到達すると、すべての群からのすべての動物を、CO2窒息により犠牲死させた。犠牲死時に、腫瘍を除去し、測量した。
RPMI:マトリゲル50:50混合中の5x106腫瘍細胞を、各裸マウスの右脇腹に皮下的に移植した。腫瘍が平均容積100mm3に到達したときに(通常、移植後14日目までに達した)、投与を開始し、投与は8日間行った。剖検は、治療の終了後、41日目に行った。
Kevetrinは、実施例1に記載されるように調製した。周囲温度(または−20℃以下)で保存し、光から保護した。試験動物に投与するために、Kevetrinをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に懸濁させた(滅菌、pH=7.4)。使用する前に、PBSを周囲温度で保存した。各懸濁液を調製した後、−20℃以下で保存し、光から保護した。
投与手順は、マウスを無作為化し、グループ分けした日に開始した。以下の段落において論じられるように、腫瘍移植後7、9、および11日目に用量を投与した。各用量は、尾静脈を介して投与した。
Kevetrinを、腫瘍を持つ動物に静脈内注入(IV)した場合、化合物の投与に起因する体重喪失は、許容可能な範囲内であった。7、9、および11日目に静脈内投与された100mg/kgは、体重の6.8%の喪失をもたらし、同一スケジュールで投与された200mg/kgは、9.3%の体重喪失をもたらした。これらの濃度はいずれも、Kevetrinの有用性を確立するために使用され得る。これらの結果を、図3に示す。
動物に、ヒト乳癌MDA−MB−231を皮下的に移植し、スケジュールに従って、化合物を静脈内注入した。Kevetrinを投与した動物は、タキソール治療した動物よりも高い有用性を示した。腫瘍成長は、タキソール治療した動物よりも12日、未治療の対照よりも32日遅延した。結果を、図4に示す。
動物に、ヒト結腸癌HT−29を皮下的に移植し、スケジュールに従って、化合物を静脈内注入した。Kevetrinを投与した動物は、5−FU治療した動物よりも高い有用性を示した。腫瘍成長は、5−FU治療した動物よりも10日、未治療の対照よりも33日遅延した。結果を、図5に示す。
動物に、ヒト前立腺癌PC−3を皮下的に移植した。スケジュールに従って、Kevetrinを静脈内注入し、シスプラチンを腹腔内(IP)注入した。Kevetrinを投与した動物は、シスプラチン治療した動物よりも高い有用性を示した。腫瘍成長は、シスプラチン治療した動物よりも8日、未治療の対照よりも34日遅延した。結果は、図6に示される。
動物に、P−糖タンパク質耐性細胞モデルである、ヒト結腸癌HCT−15を皮下的に移植し、スケジュールに従って、化合物を静脈内注入した。タキソールは、そのような癌に対してほとんど作用しなかったが、Kevetrinを投与した動物は、動物において有用性を示した。腫瘍成長は、タキソール治療した動物、および未治療の対照よりも15日遅延した。結果を、図7に示す。
動物に、多剤耐性ヒト肺癌を皮下的に移植し、スケジュールに従って、化合物を静脈内注入した。タキソールは、そのような癌に対してほとんど作用しなかったが、Kevetrinを投与した動物は、動物において強力な有用性を示した。腫瘍成長は、未治療の対照よりも26日遅延した。結果を、図8に示す。
動物に、別の多剤耐性ヒト肺癌を皮下的に移植し、スケジュールに従って、化合物を静脈内注入した。タキソールは、そのような癌に対してほとんど作用しなかったが、Kevetrinを投与した動物は、動物において強力な有用性を示した。腫瘍成長は、タキソール治療した動物よりも約9日、および未治療の対照よりも約24日遅延した。結果を、図9に示す。
Claims (13)
- 以下の式Iの化合物であって
式中、Zは、硫黄であり、
式中、nは、ゼロまたは1〜8の整数であり、mは、ゼロまたは1〜8の整数であり、
R1、R2、およびR3は、水素、−CH2−シクロヘキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、およびC2−C6アルキニルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の前記アルキル部分は、直鎖、分岐、および環状、ならびに直鎖、分岐、および環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分の組み合わせであってもよく、前記基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、O−n−プロピル、O−イソプロピル、O−n−ブチル、およびO−t−ブチルから選択される基で置換され得るか、または
R1およびR2は、以下に示されるように、それらが直接結合する窒素、および前記窒素に結合する炭素と一緒に、5員以上の環を形成し、pは、1〜7の整数であり、
式中、破線は、任意の二重結合を表すが、但し、そのような二重結合が存在するときには、R3は、非存在であり、前記二重結合に隣接するCH2基は、2個の水素ではなく1個の水素を有するか、
またはR2およびR3は、以下に示されるように、それらが結合する窒素と一緒に、3員以上の環を形成し、pは、1〜7の整数であり、
Wは、非存在であるか、またはWは、
−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −、trans−CH=CH−、cis−CH=CH−、
または−CHR 4 −CHR 5 −、trans−CR 4 =CR 5 −、cis−CR 4 =CR 5 −から選択され、ここでR 4 およびR 5 は、−CH 2 −シクロヘキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、およびC 1 −C 6 アルキルエーテル(C 1 −C 6 アルキル−O−とも称される)から独立して選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩を含む、過剰増殖性疾患、炎症性疾患、ウイルス感染、または細菌感染を治療するための薬物。 -
前記組成物は、S−シアノメチルイソチオ尿素HBrを含有しないことを条件とする、請求項1または2に記載の薬物。 - 前記化合物は、S−(3−シアノプロピル)イソチオ尿素、S−(2−シアノエチル)イソチオ尿素、S−(4−シアノブチル)イソチオ尿素、S−(5−シアノペンチル)イソチオ尿素、S−(4−シアノメチルフェニル)メチルイソチオ尿素、S−2(4−[2−シアノエチル]フェニル)エチルイソチオ尿素、S−(2−シアノメチルフェニル)メチルイソチオ尿素、S−(6−シアノメチルピリジン−2−イル)メチルイソチオ尿素、S−(3−シアノメチルフェニル)メチルイソチオ尿素、S−(1−シアノメチルナフト−2−イル))メチルイソチオ尿素から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬物。
- 前記過剰増殖性疾患は、細胞過剰増殖であり、例えば、乳房、膀胱、骨、脳、中枢神経系および末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部の癌、例えばグリオーマ、腎臓、肝臓、肺、咽頭および下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、小腸、柔組織、睾丸、胃、皮膚、尿管、膣および外陰の癌、遺伝性癌、網膜芽腫、およびウィルムス腫瘍、白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性ならびに急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、およびT細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、形質細胞新生組織形成、腫瘍随伴症候群、未知の原発部位の癌、薬物耐性癌、およびAIDS関連悪性腫瘍等の癌である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 前記組成物は、癌の治療用のものであり、かつ、アポトーシス誘導有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、用量単位形態にあるか、又は非経口投与用のものである、請求項6又は7に記載の薬学的組成物。
- 抗過剰増殖性疾患、抗炎症、抗ウイルス、または抗菌有効量の式Iの化合物であって、
式中、Zは、硫黄であり、
式中、nは、ゼロまたは1〜8の整数であり、mは、ゼロまたは1〜8の整数であり、
R1、R2、およびR3は、水素、−CH2−シクロヘキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、およびC2−C6アルキニルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の前記アルキル部分は、直鎖、分岐、および環状、ならびに直鎖、分岐、および環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分の組み合わせであってもよく、前記基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、O−n−プロピル、O−イソプロピル、O−n−ブチル、およびO−t−ブチルから選択される基で置換され得るか、または
R1およびR2は、以下に示されるように、それらが直接結合する窒素、および前記窒素に結合する炭素と一緒に、5員以上の環を形成し、pは、1〜7の整数であり、
式中、破線は、任意の二重結合を表すが、但し、そのような二重結合が存在するときには、R3は、非存在であり、二重結合に隣接するCH2基は、2個の水素ではなく1個の水素を有するか、
またはR2およびR3は、以下に示されるように、それらが結合する窒素と一緒に、3員以上の環を形成し、pは、1〜7の整数であり、
Wは、非存在であるか、またはWは、
−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −、trans−CH=CH−、cis−CH=CH−、
または−CHR 4 −CHR 5 −、trans−CR 4 =CR 5 −、cis−CR 4 =CR 5 −から選択され、ここでR 4 およびR 5 は、−CH 2 −シクロヘキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、およびC 1 −C 6 アルキルエーテル(C 1 −C 6 アルキル−O−とも称される)から独立して選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項6〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 式Iの化合物であって、
式中、Zは、硫黄であり、
式中、nは、ゼロまたは1〜8の整数であり、mは、ゼロまたは1〜8の整数であり、
R1、R2、およびR3は、水素、−CH2−シクロヘキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、およびC2−C6アルキニルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の前記アルキル部分は、直鎖、分岐、および環状、ならびに直鎖、分岐、および環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分の組み合わせであってもよく、前記基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、O−n−プロピル、O−イソプロピル、O−n−ブチル、およびO−t−ブチルから選択される基で置換され得るか、または
R1およびR2は、以下に示されるように、それらが直接結合する窒素、および前記窒素に結合する炭素と一緒に、5員以上の環を形成し、pは、1〜7の整数であり
式中、破線は、任意の二重結合を表すが、但し、そのような二重結合が存在するときには、R3は、非存在であり、二重結合に隣接するCH2基は、2個の水素ではなく1個の水素を有するか、
またはR2およびR3は、以下に示されるように、それらが結合する窒素と一緒に、3員以上の環を形成し、pは、1〜7の整数であり、
Wは、非存在であるか、またはWは、
−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −、trans−CH=CH−、cis−CH=CH−、
または−CHR 4 −CHR 5 −、trans−CR 4 =CR 5 −、cis−CR 4 =CR 5 −から選択され、ここでR 4 およびR 5 は、−CH 2 −シクロヘキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、およびC 1 −C 6 アルキルエーテル(C 1 −C 6 アルキル−O−とも称される)から独立して選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩であるが、但し、前記化合物は、[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]アセトニトリル、S−(シアノメチル)イソチオ尿素HCl、S−(シアノメチル)イソチオ尿素HBr、S−(2−シアノエチル)イソチオ尿素HCl、S−(2−シアノエチル)イソチオ尿素HBr、S−(2−シアノエチル)イソチオ尿素p−トルエンスルホン酸塩、S−(3−シアノプロピル)イソチオ尿素HCl、S−(3−シアノプロピル)イソチオ尿素ピクリン酸塩、S−パラ−シアノベンジルイソチオ尿素HCl、[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]アセトニトリル・HClおよび2−シアノ−3−シクロヘキシル−1−メチルイソチオ尿素ではないことを条件とする、化合物。 - S−(4−シアノブチル)イソチオ尿素、S−(5−シアノペンチル)イソチオ尿素、S−(4−シアノメチルフェニル)メチルイソチオ尿素、S−2(4−[2−シアノエチル]フェニル)エチルイソチオ尿素、S−(2−シアノメチルフェニル)メチルイソチオ尿素、S−(6−シアノメチルピリジン−2−イル)メチルイソチオ尿素、S−(3−シアノメチルフェニル)メチルイソチオ尿素、およびS−(1−シアノメチルナフチ−2−イル))メチルイソチオ尿素、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項10に記載の化合物。
- 前記式Iの化合物は、以下の化合物
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択され、式中、nおよびmは、ゼロまたは独立して1〜8の整数であり、R1、R2、R3、およびR4は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−CH2−シクロプロピル、ビニル、アリル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、−CH2−シクロブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、−CH2−シクロペンチル、n−ヘキシル、sec−ヘキシル、シクロヘキシル、および−CH2−シクロヘキシル部分であり得、これらは請求項11において定義されるような1つまたは複数の置換基を有し得、R1、R2、R3、およびR4はまた、アルケニルおよびアルキニルであってもよく、前記アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、または1−メチル−2−ブテン−1−イルであり、前記アルキニル基は、エチニル、2−プロピニル(プロパルギル)、または1−プロピニルでもあり得る、請求項10に記載の化合物。 - 抗過剰増殖、抗炎症、抗ウイルス、または抗菌有効量の請求項10〜12に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、哺乳類において過剰増殖性疾患、炎症性疾患、ウイルス感染、または細菌感染を治療するための、薬学的組成物。
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