EA024038B1 - Производные нитрила, их использование в фармацевтических целях и в композициях - Google Patents

Производные нитрила, их использование в фармацевтических целях и в композициях Download PDF

Info

Publication number
EA024038B1
EA024038B1 EA201101655A EA201101655A EA024038B1 EA 024038 B1 EA024038 B1 EA 024038B1 EA 201101655 A EA201101655 A EA 201101655A EA 201101655 A EA201101655 A EA 201101655A EA 024038 B1 EA024038 B1 EA 024038B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
isothiourea
compound
cancer
pharmaceutically acceptable
formula
Prior art date
Application number
EA201101655A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101655A8 (ru
EA201101655A1 (ru
EA024038B9 (ru
Inventor
Кришна Менон
Уэйн О. Аруда
Original Assignee
Селлсьютикс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42333455&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024038(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Селлсьютикс Корпорейшн filed Critical Селлсьютикс Корпорейшн
Publication of EA201101655A1 publication Critical patent/EA201101655A1/ru
Publication of EA201101655A8 publication Critical patent/EA201101655A8/ru
Publication of EA024038B1 publication Critical patent/EA024038B1/ru
Publication of EA024038B9 publication Critical patent/EA024038B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/02—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C255/03—Mononitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/34—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/36—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Раскрытое изобретение представляет собой производные нитрила и фармацевтические композиции, содержащие производные нитрила. Фармацевтические композиции содержат соединения формулы Iи фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Также раскрытое изобретение представляет собой способы получения таких соединений, промежуточные продукты, используемые в изготовлении таких соединений, а также использование таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний и вирусных и бактериальных инфекций и индукции апоптоза в раковых клетках.

Description

Уровень техники
Настоящее изобретение относится к производным нитрила и фармацевтическим композициям, содержащим производные нитрила. Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям таких соединений, процессам получения таких соединений, промежуточным продуктам, используемым в подготовке данных соединений, а также к использованию таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, вирусных и бактериальных инфекций.
Вышеупомянутые производные и их фармацевтически приемлемые соли имеют одно или несколько из следующих свойств: ингибирование АКТ, ингибирование клеточного цикла гиперпролиферации, клеточного цикла специфической индукции апоптоза в раковых клетках, ингибирование активности ЬТВ4, а также антиангиогенное действие, демонстрирующее значительное уменьшение размера опухоли у экспериментальных животных. Эти соединения, следовательно, являются пригодными для лечения широкого спектра заболеваний у млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, гиперпролиферативные заболевания, такие как рак головы и шеи, включая глиомы, устойчивый к лекарственным средствам рак легких, эстроген зависимые или независимые виды рака у людей, немелкоклеточный рак легких и рак толстого кишечника. Неограничивающими примерами эстрогензависимых видов рака являются рак молочной железы и рак яичников. В результате ингибирования ими активности ЬТВ4, эти соединения используются в лечении воспалительных заболеваний, таких как аллергия, астма и артрит, и, как результат ингибирования этими соединениями АКТ и активации цитокинов, они также являются пригодными для лечения вирусных и бактериальных инфекций. В настоящее время существует большой интерес в поиске новых методов лечения вышеназванных заболеваний.
Соли замещенных соединений изотиомочевины упоминаются в работах МШет е! а1., 1АС5. νοί. 62, 2099-2103 (1940); §йар1то, е! а1., КаД1а1юп КекеагсЬ, νοί. 7, Νο. 1, 22-34 (1957); Κίη§ е! а1., ВюсЬет1к!гу, νοί. 17, Νο. 8, 1499-1506 (1978); Ваиег апД Ае1кЬ, 1. От§. СЬет. νοί. 26, Νο. 5, 1443-1445 (1961); 8ои1Ьап, е! а1., Вг. 1. РИата^Ь, νοί. 114, 510-516 (1995); апД ОегЬет, е! а1., Огдатс 8уп!Ье515, νοί. 77, 186 (2000).
Сущность изобретения
В конкретном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативных заболеваний, включая рак, но не ограничиваясь только этим, воспалительных заболеваний, вирусных и бактериальных инфекций у млекопитающих, в том числе, но не ограничиваясь этим, у людей, включающей эффективное против гиперпролиферативных заболеваний, противовоспалительное, противовирусное или антибактериальное количество соединения формулы I
Ν-Κ1 /
МС-(СНг)л-А-(СНг)и-2 -С \
М-Р2 I в3 где Ζ представляет собой серу; п равен 0 или целому числу от 1 до 8; т равен 0 или целому числу от 1 до 8;
К1, К2 и К3 являются независимо выбранными из водорода и С1 -С6-алкила, где указанные алкильные фрагменты могут быть линейными, разветвленными и циклическими, а также комбинацией линейных, разветвленных и циклических фрагментов;
А отсутствует;
или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлоридная соль или гидробромидная соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте К1, К2 и К3 являются независимо выбранными из водорода, метила, этила, ппропила, изопропила, циклопропила, -СН2-циклопропила, п-бутила, вторбутила, изобутила, трет-бутила, циклобутила, -СН2-циклобутила, п-пентила, втор-пентила, изопентила, трет-пентила, циклопентила, -СН2-циклопентила, п-гексила, втор-гексила, циклогексила, -СН2-циклогексила.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I является соединением формулы II
Ν-Ρ1 X
У
МС-(СНг)п-А-(СНг)т-2 -С Ν-Ρ2 !
в3 II где п, т, А, Ζ, К1, К2 и К3 определены выше;
X является фармацевтически приемлемой кислотой.
В одном варианте кислота представляет собой НС1. В другом варианте кислота представляет собой
НВг.
В одном варианте изобретения Ζ является серой. В другом варианте изобретения каждый из К1, К2 и К3 является водородом.
- 1 024038
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативных заболеваний, включая рак, но не ограничиваясь этим, воспалительных заболеваний, вирусных и бактериальных инфекций у млекопитающих, включающей эффективное против гиперпролиферативных заболеваний, противовоспалительное, противовирусное или антибактериальное количество 4-изотиоуреидобутиронитрила (также называемый 8-(3цианопропил)изотиомочевина или 8-(у-цианопропил)лшотиомочевина) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя. В конкретном варианте, композиция содержит хлористо-водородную соль присоединения кислоты 4-изотиоуреидобутиронитрила, которая также известна как кеветрин. Эта соль имеет следующую формулу:
Кеветрин
В другом варианте композиция содержит гидробромидную соль присоединения кислоты 4изотиоуреидобутиронитрила.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативных заболеваний, включая рак, но не ограничиваясь этим, воспалительных заболеваний, вирусных и бактериальных инфекций у млекопитающих, содержащей эффективное против гиперпролиферативных заболеваний, противовоспалительное, противовирусное или антибактериальное количество соединения, выбранного из 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины, 8-(4-цианобутил)изотиомочевины, 8-(5-цианопентил)изотиомочевины или их фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативных заболеваний, включая рак, но не ограничиваясь этим, воспалительных заболеваний, вирусных и бактериальных инфекций у млекопитающих, содержащей эффективное против гиперпролиферативных заболеваний, противовоспалительное, противовирусное или антибактериальное количество соединения, выбранного из соединений, полученных, как описано в примере 11, изложенном ниже, или их другой фармацевтически приемлемой соли или их свободного основания и фармацевтически приемлемого носителя.
В одном варианте изобретения фармацевтическая композиция не включает 8цианометилизотиомочевины НВг. В другом варианте изобретения, фармацевтическая композиция не включает 8-цианометилизотиомочевины НС1 или 8-цианометилизотиомочевины НВг. В другом варианте изобретения фармацевтическая композиция не включает фармацевтически приемлемые соли 8цианометилизотиомочевины. В другом варианте изобретения фармацевтическая композиция не включает 8-цианометилизотиомочевину в виде свободного основания или в виде соли.
В одном варианте изобретения фармацевтическая композиция не включает 8-(2цианоэтил)изотиомочевины НС1, 8-цианометилизотиомочевины НВг и 8-цианометилизотиомочевины НС1. В другом варианте изобретения фармацевтическая композиция не включает 8-(2цианоэтил)изотиомочевины НС1, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины НВг, 8-цианометилизотиомочевины НС1 или 8-цианометилизотиомочевины НВг. В другом варианте изобретения фармацевтическая композиция не включает фармацевтически приемлемые соли 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины и 8цианометилизотиомочевины. В другом варианте изобретения фармацевтическая композиция не включает 8-(2-цианоэтил)изотиомочевину в виде свободного основания или в виде соли и не включает 8цианометилизотиомочевину в виде свободного основания или в виде соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция не включает 8-(цианометил)изотиомочевины НС1, 8-(цианометил)изотиомочевины НВг, 8-(2цианоэтил)изотиомочевины НС1, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины НВг, 8-(3цианопропил)изотиомочевины НС1, 8-(3-цианопропил)изотиомочевины пикрат и 8парацианобензилизотиомочевины НС1. В другом варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция также не включает гидробромидную соль 8-(3-цианопропил)изотиомочевины.
В другом варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция не включает фармацевтически приемлемую соль 8-(цианометил)изотиомочевины, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины, 8-(3цианопропил)изотиомочевины. В другом варианте изобретения соединение не является выбранным из 8(цианометил)изотиомочевины, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины, 8-(3-цианопропил)изотиомочевины и их фармацевтически приемлемых солей.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают их соли присоединения кислоты и основные соли (в том числе дисоли). Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изэтионат, лактата, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/водород фос- 2 024038 фат/диводород фосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Для обзора подходящих солей см. НапбЪоок οί РЬагтасеийса1 8а115: Ргорегбек, 8с1се1юп. апб Ике Ъу 81аЬ1 апб ХУсгтШН (\УПсу-УСН. \νοίη1ιοίιη. Сегтапу, 2002).
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, при необходимости, может быть легко получена путем смешивания растворов соединения формулы I и желаемой кислоты или основания. Соль может выпадать из раствора в осадок и быть собранной путем фильтрации или может быть восстановлена путем выпаривания растворителя. Степень ионизации в соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (далее также называемые активные соединения) могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах. Активные соединения (в том числе, в виде солей, свободных оснований, свободных кислот и нейтральных соединений) могут образовывать гидраты и другие сольваты. Термин сольват используется здесь для описания молекулярного комплекса, включающего соединение изобретения и одну или более фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола. Термин гидрат используется, когда названным растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты и другие сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопически замещенным, например Ό2Ο, б6-ацетон, б6-ДМСО. Активные соединения могут существовать в виде клатратов или других комплексов. В общем, сольватированные, гидратизированные и подобные формы являются эквивалентными несольватированным, негидратизированным/безводным и подобным формам, и соединения, композиции и способы применения, заявленные в данном документе, в рамках настоящего изобретения предназначены для охвата этих форм, а также изомерных, кристаллических и аморфных форм и изотопно меченных соединений, обсуждаемых ниже.
Соединения формулы I, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух и более стереоизомеров. Если соединение формулы I содержит группу алкенила или алкенилена или группу циклоалкенила, возможно наличие геометрических цис/транс (или Ζ/Ε) изомеров. Если соединение содержит, например, кето- или оксим-группу или ароматический остаток, может произойти таутомерная изомерия (таутомерия). Отсюда следует, что одно соединение может проявлять больше чем один тип изомерии. Соединения формулы I могут существовать и как изомеры, если они образуют соли присоединения кислоты или основные соли, в которых противоион является оптически активным, например Ό-лактатом или Ь-лизином, или рацемическим, например ОЬ-тартратом или ΌΕ-аргинином.
Смеси стереоизомеров могут быть разделены обычными способами, известными специалистам в данной области техники. См., например, 8!егеосЬет151гу οί Огдатс Сотроипбк Ъу Е.Ь. ЕПе1 (\νίΚν, Ыете Уогк, 1994).
Цис/транс-изомеры могут быть разделены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, с помощью хроматографии и дробной кристаллизации.
В общем, энантиомерно чистые соединения настоящего изобретения могут быть подготовлены и могут быть выделены в соответствии с известными в данной области техники процессами, такими как, например, хиральный синтез из подходящих оптически чистых предшественников и разложение рацемата (или рацемата соли или деривата). Например, рацемат (или рацемический предшественник) может быть разделен с использованием хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Кроме того, рацемат (или рацемический предшественник) может реагировать с подходящим оптически активным соединением, например со спиртом, или, в случае, когда соединение формулы I содержит кислотный или основной фрагмент, с кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1фенилэтиламин. Полученная в результате диастереомерная смесь может быть разделена с помощью хроматографии или дробной кристаллизации или обоих способов, и один или оба диастереоизомера могут быть преобразованы в соответствующий чистый энантиомер(ы) с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Хиральные соединения настоящего изобретения (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, как правило, ВЭЖХ, на смоле с асимметричной стационарной фазой и с подвижной фазой, состоящей из углеводородов, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% изопропанола, как правило, от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, как правило, 0,1% диэтиламина. Концентрация элюата позволяет получить обогащенную смесь.
В твердом состоянии, соединения настоящего изобретения могут существовать в кристаллической или аморфной форме.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно меченные соединения формулы I, заявленные здесь, отличающиеся тем, что один или несколько атомов замещены атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
- 3 024038
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения изобретения, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как С. 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как 18Р, йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 35§. Некоторые изотопно меченные соединения формулы I, например, те, которые включают радиоактивный изотоп, являются применимыми в лекарственных средствах и/или исследованиях распределения субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3Н и углерода-14, т.е. 14С, особенно пригодны для этой цели в силу простоты их включения и доступных способов обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими, как дейтерий, т.е. 2Н, может предоставить определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например, увеличение периода полураспада ίη νίνο или снижение потребностей дозировки, и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительнее. Замещение изотопами, излучающими пози11 18 15 13 троны, такими, как С, Р, О и Ν, может быть использовано для исследований позитронноэмиссионной топографии (ПЭТ) для изучения размещения субстрата рецептора.
Изотопически меченые соединения формулы I, как правило, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники или с помощью процессов, аналогичных описанным в сопроводительных примерах с использованием соответствующего изотопно меченного реагента вместо применяемого ранее немеченного реагента.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения клеточной гиперпролиферации, содержащей антигиперпролиферативное эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей противораковое эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей индуцирующее апоптоз эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах одно или несколько соединений, исключенных из фармацевтических композиций, рассмотренных выше, могут быть также исключены из фармацевтических композиций, указанных в настоящем параграфе.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в форме единицы дозы для лечения клеточной гиперпролиферации, включая, но не ограничиваясь этим, рак, содержащей антигиперпролиферативное или противоопухолевое эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах, одно или несколько соединений, исключенных из фармацевтических композиций, рассмотренных выше, могут быть также исключены из вышеупомянутой фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение также относится к парентеральной фармацевтической композиции для лечения клеточной гиперпролиферации, в том числе, но не ограничиваясь этим, рака, содержащей антигиперпролиферативное или противораковое эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для парентерального введения. Фармацевтический продукт может быть получен путем растворения желаемого количества продукта в стерильном изотоническом растворе, который может быть легко введен любым желаемым путем введения. В других вариантах, одно или несколько соединений, исключенных из фармацевтических композиций рассмотренных выше, могут быть также исключены из вышеупомянутой фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативных заболеваний, включая рак, но не ограничиваясь этим, воспалительных заболеваний и вирусных и бактериальных инфекций у млекопитающих, в том числе у людей, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного против гиперпролиферативного заболевания, противовоспалительное, противовирусное и антибактериальное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте соединение выбрано из §-(3-цианопропил)изотиомочевины, §-(2цианоэтил)изотиомочевины, §-(4-цианобутил)изотиомочевины, §-(5-цианопентил)изотиомочевины и их фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте соединение представляет собой 8-(3цианопропил)изотиомочевины гидрохлорид. В другом варианте соединение выбрано из соединений, полученных, как описано в примере 11, изложенном ниже, или их другой фармацевтически приемлемой соли или их свободного основания.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативных заболеваний, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, антигиперпролиферативное эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, антираковое эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, индуцирующее апоптоз эффек- 4 024038 тивное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В других вариантах одно или несколько соединений, исключенных из фармацевтических композиций, рассмотренных выше, могут быть также исключены из способов, указанных в настоящем параграфе.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, резистентных типов рака легкого и любых типов рака у женщин, рака яичников, рака молочной железы или рака толстого кишечника у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающему введение названным млекопитающим антиракового эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте настоящего изобретения рак выбран из рака головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников и рака толстого кишечника. В одном варианте настоящего изобретения рак головы является глиомой.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного заболевания, восприимчивого к индукции апоптоза у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающему введение раздельно, одновременно, параллельно, последовательно или хронологически смещенным образом указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, количества активного соединения, которое представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и количества не менее одного второго соединения или ионизирующего излучения. Указанное второе соединение, являющееся противораковым лекарственным средством, которое выбрано из группы, состоящей из химиотерапевтических противораковых лекарственных средств и мишень-специфичных противораковых лекарственных средств, где количества активного соединения и указанного второго соединения или ионизирующего излучения в результате дают терапевтический эффект. В одном варианте изобретения, указанное второе соединение выбрано из группы, состоящей из (ί) алкилирующих/арбамилирующих лекарственных средств; (ίί) производных платины; (ίίί) антимитотических лекарственных средств/ингибиторов тубулина; (ίν) ингибиторов топоизомеразы; (ν) пиримидиновых антагонистов; (νί) пуриновых антагонистов; (νίί) антагонистов фолиевой кислоты; и (νίίί) инъекций радиоактивных материалов. В одном варианте изобретения, названное мишеньспецифичное противораковое лекарственное средство является выбранным из группы, состоящей из (ί) ингибиторов киназы; (ίί) ингибиторов протеасом; (ίίί) ингибиторов гистоновых деацетилаз; (ίν) ингибиторов белков теплового шока 90; (ν) агентов васкулярного таргетинга (АВТ) антиангиогенных лекарственных средств, и ингибиторов тирозин киназы ΚΌΚ; (νί) моноклональных антител, а также мутантов и конъюгатов моноклональных антител и фрагментов антител; (νίί) терапевтических средств на основе олигонуклеотидов; (νίίί) То11-подобного рецептора/ТПР 9 агонистов, ТПР 7 агонистов и их аналогов, или ТПР 7/8 агонистов а также иммуностимуляторов РНК, таких как ТПР 7/8 агонисты; (ίχ) ингибиторов протеазы; (х) гормональных терапевтических средств; (χί) блеомицина; (χίί) ретиноидов; (χίίί) ингибиторов метилтрансферазы ДНК; (χίν) аланозина; (χν) цитокинов; (χνί) интерферонов; и (χνίί) агонистов рецептора смерти. В одном варианте изобретения, указанное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно, одновременно, параллельно, последовательно или хронологически смещенным образом с противораковым эффективным количеством ионизирующего излучения. Из вышеизложенного ясно, что используемый здесь термин эффективное количество включает количество активного вещества, которое является эффективным при введении само по себе, а также количество активного вещества, которое является эффективным при введении в сочетании с другим терапевтическим лекарственным средством.
Гиперпролиферативные заболевания, которые можно лечить способами настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, рак молочной железы, мочевого пузыря, костей, мозга, центральной и периферической нервной системы, толстого кишечника, эндокринных желез, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гипофаринкса, мезотелиому, саркому, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, тонкого кишечника, мягких тканей, яичка, желудка, кожи, мочеточников, влагалища и вульвы; врожденный рак, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкемию, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Тклеточную лимфому, миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, рак неизвестной первичной локализации, рак резистентный к действию лекарственных средств, и связанные со СПИДом злокачественные образования, и заболевание, которое лечится путем введения млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, антигиперпролиферативного или противоопухолевого эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте изобретения, гиперпролиферативное заболевание является выбранным из группы, состоящей из рака головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, резистентных типов рака легкого и любых типов рака у женщин, рака молочной железы, рака яичников и рака толстого кишечника.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I, как указано выше, или к его фармацевтически приемлемой соли при условии, что соединение не является 8(цианометил)изотиомочевины НС1, 8-(цианометил)изотиомочевины НВг, 8-(2-цианоэтил)изотио- 5 024038 мочевины НС1, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины НВг, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины р-толуолсульфонатом, 8-(3-цианопропил)изотиомочевины НС1, 8-(3-цианопропил)изотиомочевины пикратом, и 8-парацианобензилизотиомочевины НС1. В другом варианте настоящего изобретения, соединение также не является гидробромидной солью 8-(3-цианопропил)изотиомочевины.
В другом варианте настоящего изобретения, соединение не является фармацевтически приемлемой солью 8-(цианометил)изотиомочевины, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины, 8-(3-цианопропил)изотиомочевины. В другом варианте изобретения, соединение не является выбранным из 8(цианометил)изотиомочевины, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины, 8-(3-цианопропил)изотиомочевины и их фармацевтически приемлемых солей.
Следует отметить, что 8-цианометилизотиомочевину также называют карбамимидотиоевой кислоты цианометил эфиром; 8-(2-цианоэтил)изотиомочевину также называют карбамимидотиоевой кислоты цианоэтил эфиром; 8-(3-цианопропил)изотиомочевину также называют карбамимидотиоевой кислоты, цианопропил эфиром; и 8-парацианобензилизотиомочевину также называют карбамимидотиоевой кислоты (4-цианофенил)метил эфиром.
В одном варианте настоящего изобретения, соединение является выбранным из 8-(4цианобутил)изотиомочевины и 8-(5-цианопентил)изотиомочевины и их фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте настоящего изобретения, соединение выбрано из соединений, полученных, как описано в изложенном ниже примере 11, или их другой фармацевтически приемлемой соли или их свободного основания.
Настоящее изобретение также относится к способу получения гидрохлоридной соли присоединения кислоты соединения формулы I, где Ζ представляет собой содержащую серу реактивную тиомочевину или производное тиомочевины с формулой = С-Νβ1Η 1 2 3 где К1, К2 и К3 определены выше для формулы I с соответствующим производным нитрила формулы ЫС-(СН2)п-^-(СН2)тС1, где п, т и определены выше для соединения формулы I, в воде или растворителе вода/спирт или в полярном растворителе, при температуре кипения, чтобы обеспечить получение соединения формулы I, в котором Ζ является серой, и, при желании, приготовление свободного основания или другой соли присоединения кислоты. В одном варианте изобретения, растворитель выбран из спирта, выбранного из метанола, этанола, изопропанола и смеси одного или более из вышеназванных спиртов с водой.
В одном варианте изобретения растворитель выбран из спирта, выбранного из метанола, этанола, изопропанола и смеси одного или более из вышеназванных спиртов с водой. Настоящее изобретение также относится к способу получения гидробромидной соли присоединения кислоты соединения формулы I и мезилатной соли соединения формулы I. Гидробромидные соли присоединения кислоты готовят путем замещения бромсодержащего исходного материала в процессах, описанных выше. Мезилатные соли готовят путем замещения мезилата исходного материала в процессах, описанных выше. Дисоль настоящего изобретения может быть изготовлена похожим образом с использованием соли в качестве исходного материала. Образование таких солей может быть возможным, если свободное основание имеет два базисных центра.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 демонстрирует зависимость цитотоксичности кеветрина от времени. Клетки карциномы человека подвергались воздействию различных концентраций кеветрина на 5, 10, 20, 30 или 45 мин или 1, 2, 6, 24 или 120 ч. Клеточная жизнеспособность, выраженная как ТС50, построена в зависимости от времени экспозиции кеветрина, измеренного с помощью МПТ теста.
Фиг. 2 демонстрирует спектры активности кеветрина и цисплатина. Влияние кеветрина и цисплатина на жизнеспособность указанных опухолевых клеточных линий измерялось с помощью МПТ теста после непрерывного воздействия кеветрина трижды на протяжении удвоенного времени. Указанные значения рассчитываются следующим образом: 1од (ТС50 отдельная клеточная линия - Ю50 средняя). Отрицательные значения показывают, что клеточная линия является более чувствительной, по сравнению со средним показателем, тогда как положительные значения указывают, что клеточная линия является более резистентной, по сравнению со средним показателем. Средние показатели Κ.'50 для всех тестированных клеточных линий составили 4,9χ 10-7 М для кеветрина, и 2,1 χ 10-6 М для цисплатина.
Фиг. 3 демонстрирует изменения массы мышей в результате воздействия кеветрина. Представлены массы животных (мышей) после лечения кеветрином в дозе 100 или 200 мг/кг внутривенно на день 0.
Фиг. 4 демонстрирует эффективность кеветрина или таксола при карциноме молочной железы. Мышей, переносящих ΜΌΑ-ΜΒ-231 карциному молочной железы человека, пролеченных кеветрином в дозе 200 мг/кг ВВ на дни 7, 9 и 11 сравнивали с мышами, которых лечили таксолом в дозе 22 мг/кг ВВ на дни 7, 9, 11 и 13.
Фиг. 5 демонстрирует эффективность кеветрина или 5-ФУ при карциноме толстого кишечника. У голых мышей, переносящих опухоль НТ-29, пролеченных либо кеветрином ВВ в дозе 200 мг/кг или 5- 6 024038
ФУ на дни 7, 9 и 11.
Фиг. 6 демонстрирует эффективность кеветрина или цисплатина при раке предстательной железы. У голых мышей, переносящих опухоль РС-3, пролеченных либо кеветрином ВВ в дозе 200 мг/кг на дни 7, 9 и 11 или цисплатином в дозе 10 мг/кг на день 7.
Фиг. 7 демонстрирует эффективность кеветрина или таксола при человеческой Р-гликопротеин опосредованной резистентной карциноме толстого кишечника. У голых мышей, переносящих опухоль НСТ-15, пролеченных кеветрином в дозе 200 мг/кг ВВ на дни 7, 9, 11 или таксолом в дозе 22 мг/кг на дни 7, 9, 11 и 13 после окончания лечения опухоли.
Фиг. 8 демонстрирует эффективность кеветрина в дозе 200 мг/кг на дни 7, 9 и 11 и по сравнению с таксолом в дозе 22 мг/кг на дни 7, 9, 11 и 13 при А549 карциноме легких человека с множественной лекарственной устойчивостью.
Фиг. 9 демонстрирует эффективность кеветрина в дозе 200 мг/кг на дни 7, 9 и 11 и по сравнению с таксолом в дозе 22 мг/кг на дни 7, 9, 11 и 13 при ΝΟΙ-Η1975 карциноме легких человека с множественной лекарственной устойчивостью.
Подробное описание изобретения
Соединения, используемые в настоящем изобретении, в которых Ζ является серой, получают при реакции тиомочевины с соответствующим производным нитрила формулы Ν0-(0Η2)η-Ψ-(0Η2)ο01, где п, т и определены выше для соединения формулы I в воде. Равные количества тиомочевины и нитрила добавляют в 10 кратный объем воды или растворителя вода/спирт, или полярного растворителя, и нагревают до кипения в течение приблизительно 4 ч при давлении окружающей среды. Неограничивающие примеры подходящих спиртов для подготовки смеси воды и спирта или для использования в качестве полярных растворителей включают метанол, этанол и изопропанол. Испарение реакционной смеси дает выход требуемого продукта. Этот продукт очищают рекристаллизацией из этанола или другого подходящего растворителя, например изопропанола или метанола, или смеси одного из вышеуказанных спиртов с ацетоном. Кристаллическое вещество собирают при помощи фильтрования и высушивают в высоком вакууме.
Любой специалист в данной области техники знает, как выбрать условия из рассмотренных выше или внести в них изменения, чтобы изготовить специфические соединения, представляющие интерес.
В зависимости от заболевания и состояния пациента, термин лечение, используемый в данном документе, может включать один или несколько видов лечебной, паллиативной и профилактической терапии. Активные соединения могут быть введены при лечении пациентов, вместе с ионизирующим излучением или с одним или несколькими другими антигиперпролиферативными соединениями, такими как циклофосфамид, цисплатин, карбоплатин, таксол и эрбитукс, а также с другими утвержденными антигиперпролиферативными соединениями, в комбинации или последовательно. В зависимости от конкретного расстройства и состояния пациента, такое лечение может быть более эффективным, чем монотерапия соединением или монотерапия ионизирующим излучением. Точная дозировка каждого активного соединения, вводимого для антигиперпролиферативного, противовоспалительного, антибактериального или противовирусного применения будет изменяться в зависимости от ряда факторов, включая, но, не ограничиваясь этим, тип пациента и тип состояния заболевания, подлежащих лечению, возраста пациента, и пути (путей) введения.
Для введения пациентам-людям общая суточная доза активных соединений, как ожидается, будет находиться в диапазоне от 1 до 300 мг на 1 кг массы тела, в зависимости от способа введения. Например, необходимая общая суточная доза для перорального введения может составлять от 100 до 300 мг на 1 кг массы тела, в то время как необходимая доза для внутривенного введения может составлять только от 20 до 200 мг на 1 кг массы тела. Общая суточная доза может быть введена в виде единственной дозы или дробных доз. Для среднего субъекта человека, имеющего массу тела приблизительно 70 кг, дозировка будет составлять приблизительно от 1400 до 21000 мг для перорального введения и приблизительно от 140 до 1400 мг для внутривенного введения. Врач легко сможет определить дозы для таких пациентов, как дети и пожилые люди, вес которых выходит за пределы этого диапазона. Ветеринар сможет легко определить дозы для других млекопитающих.
В одном варианте изобретение включает внутривенное введение раствора или суспензии, содержащей 200 мг активного соединения на 1 кг массы тела. Для вышеупомянутых терапевтических применений дозы для введения будут, конечно, меняться в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и указанного расстройства. Общая суточная доза может быть введена в виде единственной дозы или дробных доз. Настоящее изобретение также включает композиции с замедленным (пролонгированным) высвобождением.
Фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для перорального введения, например в виде таблеток, капсул, пилюль, порошков, рецептур с замедленным высвобождением, в форме раствора, суспензии для парентерального введения в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, в форме для местного применения в виде мази или крема, или в форме для ректального введения в виде свечей. Фармацевтическая композиция может быть в форме стандартной порционной дозировки, подходящей для однократного введения точных доз. Фармацевтическая композиция будет вклю- 7 024038 чать обычный фармацевтический носитель или наполнитель и активное соединение. Кроме того, она может включать в себя другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, вспомогательные вещества и т. д.
Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, в растворах водного пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы, если это необходимо, могут быть подходящим образом буферизированны.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если требуется, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, наполнители и им подобные. Таким образом, таблетки для перорального введения, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными агентами, вызывающими дезинтеграцию, такими как крахмал, альгиновая кислота и определенные сложные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, смазочные вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто используются для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. Пригодные компоненты этих композиций включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Если водные суспензии или эликсиры предназначены для перорального введения, активное соединение в них может сочетаться с различными подслащивающими или ароматическими веществами, красящими веществами или красителями и, при желании, эмульгирующими или суспендирующими веществами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного вещества являются известными, или должны быть очевидными для специалистов в данной области техники. Например, см. Кетшдоп'к Рйагтасеийса1 8с1епсек, Маск РиЪНкЫпд Сотрапу, Еак1ет, Ра., 151Ь Ебйюп (1975).
Диапазоны доз, изложенные в настоящем документе, являются только примерными и не предназначены для ограничения объема или осуществления формулы изобретения. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсический эффект и/или данные лабораторных исследований. Таким образом, настоящее изобретение включает в себя эскалацию дозы в организме пациента, как это определено специалистами в данной области. Определение соответствующих доз и схем введения химиотерапевтических лекарственных средств хорошо известно в данной области техники и специалисту, при условии изучения раскрытого здесь осуществления, будет понятно, что оно охватывает.
Фармацевтическая композиция изобретения может быть приготовлена, упакована или продана как нерасфасованное лекарственное средство, как единица дозы для однократного введения, либо как множество единиц доз для однократного введения. Как используется здесь, единица дозы является дискретным количеством фармацевтической композиции, содержащей определенное количество активного соединения. Количество активного соединения, как правило, равно дозе активного вещества, которая будет вводиться субъекту, или удобной доле такой дозы, такой как, например, половина или одна треть такой дозы.
Относительное количество активного вещества, фармацевтически приемлемого носителя и любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции изобретения будет изменяться в зависимости от особенности, размера и состояния субъекта, подверженного лечению, и далее в зависимости от пути введения композиции. В качестве примера, композиция может содержать от 0,1 до 100% (по массе) активного ингредиента.
В дополнение к активному соединению, фармацевтическая композиция изобретения может дополнительно содержать одно или несколько дополнительных терапевтически эффективных соединения, как описано выше.
Как используется здесь, парентеральное введение фармацевтической композиции включает любой путь введения, характеризующийся физическим нарушением целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через отверстие в ткани. Парентеральное введение, таким образом, включает, но не ограничиваясь этим, введение фармацевтической композиции в виде инъекции композиции, аппликации композиции через хирургический разрез, аппликации композиции через проникающую через ткань нехирургическую рану и т.п. Таким образом, активные вещества можно вводить прямо в кровяное русло, в мышцы или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, внутрижелудочковый, интрауретральный, интрастернальный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный, и посредством почечного диализа способы вливания. Подходящие устройства для такого парентерального введения включают игольные (в том числе микроиглы) инжекторы (шприцы), безыгольные инжекторы и аппараты для инфузии.
Парентеральные лекарственные средства являются, как правило, водными растворами, которые мо- 8 024038 гут содержать наполнители, такие как соли, углеводы и буферизующие агенты (желательно, со значениями рН в диапазоне от 3 до 9), но, для некоторых способов применения, они могут быть изготовлены более соответствующе, как стерильный безводный раствор или как высушенная форма, которые будут использоваться в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная, апирогенная вода.
Подготовка парентерального лекарственного средства в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, может быть легко выполнена с помощью стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Составы фармацевтических композиций для парентерального введения включают активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, таким как, например, стерильная вода или стерильный изотонический раствор хлорида натрия. Такие композиции могут быть приготовлены, упакованы или проданы в форме, пригодной для болюсного введения или для длительного введения. Инъекционные лекарственные средства могут быть приготовлены, упакованы или проданы в виде единицы дозы, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, содержащих консерванты. Препараты для парентерального введения включают, но, не ограничиваясь этим, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных носителях, пасты, и имплантируемые лекарственные средства пролонгированного высвобождения или биоразлагаемые препараты, как описано ниже. Такие композиции могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь этим, суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие агенты. В одном варианте лекарственного средства для парентерального введения, активный ингредиент содержится в сухой форме (например, в виде порошка или гранул) для восстановления в подходящем транспортном средстве (например, стерильной апирогенной воде) до парентерального введения восстановленной композиции.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены, упакованы или проданы в форме стерильной инъекционной водной или масляной суспензии или раствора. Эта суспензия или раствор может быть изготовлена в соответствии с существующей областью техники, и может включать, помимо активного ингредиента, дополнительные ингредиенты, такие как диспергирующие агенты, увлажняющие агенты или суспендирующие агенты, описанные в настоящем документе. Такие стерильные инъекционные препараты могут быть получены с использованием нетоксичного, приемлемого для парентерального введения разбавителя или растворителя, например, такого как вода или 1,3-бутандиол. Другие приемлемые разбавители и растворители включают, но не ограничиваясь этим, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, и жирные масла, такие как синтетические моно- или диглицериды. Другие полезные лекарственные средства, пригодные для парентерального введения, включают те, которые содержат активный ингредиент в микрокристаллической форме, в липосомальном препарате, или в качестве компонента системы биоразлагаемых полимеров. Композиции для замедленного высвобождения или имплантации могут содержать фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные материалы, такие как эмульсии, смолы ионного обмена, труднорастворимый полимер или труднорастворимую соль.
Активные соединения являются ингибиторами клеточной гиперпролиферации или являются специфическими регуляторами клеточного цикла и индукторами апоптоза в раковых клетках, либо тем и другим. Поэтому, эти соединения пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний и расстройств, таких как рак, и пригодны для лечения заболеваний и расстройств, которые являются восприимчивыми к индукции апоптоза, как, например, рак. Имея специфический механизм действия в отношении клеточного цикла, эти соединения должны иметь более высокий терапевтический индекс по сравнению со стандартными химиотерапевтическими лекарственными средствами, нацеленными на основные клеточные процессы, такие как репликация ДНК или интерферирование с основными клеточными молекулами, такими как ДНК. Так, например, активные соединения, которые обсуждались выше, как ожидается, будут применимы в целевой терапии рака. Активные соединения также могут быть эффективными против ангиогенеза.
В контексте настоящего изобретения термин гиперпролиферация и аналогичные термины используются для описания аберрантного или дизрегуляционного, или аберрантного и дизрегуляционного клеточного роста, отличительной черты таких заболеваний, как рак. Термин ингибирование клеточной пролиферации и аналогичные термины используются здесь для обозначения способности соединения замедлять рост и/или убивать клетку, контактирующую с данным соединением в сравнении с клетками, не контактирующими с данным соединением. Наиболее предпочтительно, если это ингибирование пролиферации клеток составляет 100%, что означает, что пролиферация всех клеток останавливается, и/или клетки подвергаются запрограммированной гибели клеток. В некоторых вариантах контактирующая клетка является неопластической клеткой. Неопластическая клетка определяется как клетка с аберрантной клеточной пролиферацией. Доброкачественное новообразование характеризуется гиперпролиферацией клеток, неспособных к формированию агрессивной, метастазирующей опухоли ίη νίνο. В отличие от этого, злокачественное новообразование характеризуется клетками с различными клеточными и биохимическими нарушениями, например, способными образовывать метастазы опухоли. Приобретенные функциональные нарушения злокачественных неопластических клеток (также определенных как критерии рака) представляют собой репликативный потенциал (гиперпролиферацию), самодостаточность сигналов роста, нечувствительность к сигналам антироста, уклонение от апоптоза, устойчивый ангиоге- 9 024038 нез и тканевая инвазия, и метастазы.
Термин индуктор апоптоза и аналогичные термины используются здесь для идентификации соединения, которое осуществляет запрограммированную гибель клеток, контактирующих с указанным соединением. Апоптоз определяется сложными биохимическими событиями внутри контактирующих клеток, такими, как, например, активация цистеин специфичных протеиназ (каспаз) и фрагментация хроматина. Индукция апоптоза в клетках, которые контактируют с соединением, может быть не обязательно связана с ингибированием пролиферации клеток. Предпочтительно, ингибирование пролиферации клеток и/или индукция апоптоза являются специфичными для клеток с аберрантным клеточным ростом (гиперпролиферацией). Таким образом, по сравнению с клетками с аберрантным клеточным ростом, нормально пролиферирующие или угнетенные клетки менее чувствительны или даже нечувствительны к активности соединения, ингибирующего пролиферацию или индуцирующего апоптоз. Наконец, цитотоксические средства используются в более общем смысле для идентификации соединений, которые убивают клетки с помощью различных механизмов, включая индукцию апоптоза/запрограммированную гибель клеток зависимым от клеточного цикла или независимым от клеточного цикла образом.
Термин специфичный для клеточного цикла и аналогичные термины используются здесь для идентификации соединения, как индуцирующего апоптоз только в постоянно пролиферирующих клетках, активно проходящих специфическую фазу клеточного цикла, но не находящихся в состоянии покоя, не делящихся клеток. Постоянно пролиферирующие клетки являются типичными для таких заболеваний, как рак и характеризуются клетками во всех фазах цикла деления клеток, а именно в фазах 01 (промежуточная), 8 (синтез ДНК), 02 и М (митоз).
АКТ (также известный как протеинкиназа В (РКВ)), и продукция ее семейства генов, была определена как серин/треонин протеинкиназа. Тек!а е! а1., Ргос. №·ιΐ1. Асай. δοΐ., 2001, 98, 10983-10985; йа\\1ог е! а1., 1. Се11 8сй, 2001, 114, 2903-2910; Ииаи, Слгс. Кек., 2000, 86, 15-23. РКВ играет важную роль в клеточной пролиферации, апоптозе и реакции на инсулин. Соответственно, модуляция РКВ представляет интерес в лечении онкогенеза, нарушении клеточной пролиферации и диабета. В контексте настоящего изобретения, термин гиперпролиферация и аналогичные термины используются для описания аберрантного/дизрегуляционного клеточного роста, являющихся отличительной чертой таких заболеваний, как рак.
Анализ РКВ.
Анализ киназы для оценки активности РКВ включает исследование активных РКВ ферментов, РРКВ специфического субстрата и Р33-меченого АТФ. Используют две формы РКВа ферментов, РКВа полной длины и домен киназы РКВа с удаленным плекстрин доменом (аминокислоты 1-117). Оба РКВ фермента доступны от Ир51а1е Се11 81дпа1шд 8о1ийопк (номера по каталогу 14-276 и 14-341). Используемый субстрат РКВ представляет собой синтетический пептид (АКККЕКТУ8Р0ННА), как описано в работе 0Ьа!а е! а1., 1. Вю1. Сйет. 2000, 275, 36108-36115. Фосфорилированный субстрат захватывается фосфоцеллюлозным мембранным фильтровальным планшетом (Мййроте) и измеряется с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика \Уа11ас МютоЬе1а (Реткш Е1тег).
Активность РКВ в клетках исследуют в РТЕИ нулевой клеточной линии опухоли молочной железы человека МИА-МВ-468. Статус фосфорилирования РКВ субстрата РКНКЙ1, 08К3а/Ь и Туберин измеряют с помощью иммунологических анализов, использующих фосфорно-специфические антитела (технология клеточной сигнализации).
Влияние ингибирования РКВ на жизнеспособность клеток измеряют в ряде опухолевых клеточных линий человека, включая, но не ограничиваясь этим, МИА-МВ-468, МИА-МВ-231, И87-М0, ΡΝ-229, РС3, Όυ145. Клетки подвергают обработке в стандартной питательной среде на протяжении 72 ч и измеряют жизнеспособность клеток с помощью аппарата А1атаг В1ие (Вюкоитсе, иК).
Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют приготовление активных соединений.
Ή спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР, Меркурий-300) были совместимы с предложенными структурами. Характеристика химических сдвигов (δ) приведена в частях за миллион по направлению от тетраметилсилана с использованием общепринятых сокращений для обозначения основных пиков, например: к - синглет; й -дублет; ΐ - триплет; с| - квартет; т - мультиплет; Ьг - широкий. Массспектры (т/ζ) были записаны на масс-спектрометр модели 1100 компании АдйеШ с использованием либо ионизации электрораспылением (Е81), либо химической ионизации при атмосферном давлении (АРС1). Следующие сокращения используют для обычных растворителей: СЭС13 дейтерохлороформ; О6-0М80 дейтеродиметилсульфоксид; СЭ300 дейтерометанол.
Пример 1.
8-(3-цианопропил)изотиомочевины гидрохлорид (также известный как кеветрин) з
С4Н6С(М €Η4Ν23 С5Н10С1Мэ8
Мол Вес 103 55 Мол Вес 76.12 Мол Вес 179 67
Смешивают γ-хлорбутиронитрил (5,0 г, 48,3 ммоль) и тиомочевину (4,04 г, 53,1 ммоль) в 40 мл во- 10 024038 ды. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают и добавляют 20 мл этанола, а затем также выпаривают. Эту процедуру повторяют трижды. После чего добавляют 10 мл метанола и 30 мл ацетона и перемешивают смесь в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи с получением 5,44 г (30,3 ммоль, выход 62,7%) продукта в виде белых кристаллов, точка плавления 134-135°С, с чистотой больше чем 97%.
Ή ЯМР (300 МГц, ά6ΌΜ8Ο) δ 1,89 (т, 2Н), 2,63 (ί, 2Η, 1 = 7,2 Гц), 3,23 (ί, 2Η, 1 = 7,2 Гц), 3,38 (к,
3Н).
13С ЯМР (75 МГц) δ 15,3, 25,0, 28,8, 119,8, 169,7.
Формула: Γ\Η10ΟΝ3,8.
Точная масса: 179,03.
Молекулярная масса: 179,67.
т/е: 179,03 (100,0%), 181,03 (32,1%), 180,03 (7,4%), 181,02 (4,5%), 182,03 (2,0%), 183,02 (1,5%). С, 33,42; Н, 5,61; С1, 19,73; Ν, 23,39; 8, 17,85.
Анал. рассч.: 33,42; 5,61; 23,39; 17,85.
Найдено: 33,44; 5,48; 23,40; 18,31.
Пример 2.
8-(2-цианоэтил)изотиомочевины гидрохлорид
Смешивают 3-хлорпропаннитрил (4,32 г, 48,3 ммоль) и тиомочевину (4,04 г, 53,1 ммоль) в 40 мл воды. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают и добавляют 20 мл этанола, а затем также выпаривают. Эту процедуру повторяют трижды. После чего добавляют 10 мл метанола и 30 мл ацетона и перемешивают смесь в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи чтобы получить 8-(2цианоэтил)изотиомочевины гидрохлорид.
Пример 3.
8-(4-цианобутил)изотиомочевины гидрохлорид
Смешивают 5-хлорпентаннитрил (5,68 г, 48,3 ммоль) и тиомочевину (4,04 г, 53,1 ммоль) в 40 мл воды. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают и добавляют 20 мл этанола, а затем также выпаривают. Эту процедуру повторяют трижды. После чего добавляют 10 мл метанола и 30 мл ацетона и перемешивают смесь в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи с получением 8-(4цианобутил)изотиомочевины гидрохлорида.
Пример 4.
8-(5-цианопентил)изотиомочевины гидрохлорид
Смешивают 6-хлоргексаннитрил (6,36 г, 48,3 ммоль) и тиомочевину (4,04 г, 53,1 ммоль) в 40 мл воды. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают и добавляют 20 мл этанола, а затем также выпаривают. Эту процедуру повторяют трижды. После чего добавляют 10 мл метанола и 30 мл ацетона и перемешивают смесь в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи с получением 8-(5цианопентил)изотиомочевины гидрохлорида.
- 11 024038
Пример 5.
8-(4-цианометилфенил)метилизотиомочевина гидрохлорид
ммоль) и тиомочевину (101 мг, 1,33
СаН8СМ ΟΗ4Ν25
Мол. Вес: 165,62 Мол. Вес: 76.12
Смешивают 4-хлорметилфенилацетонитрил (200 мг, 1,21 ммоль) в 1 мл метанола. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают. После чего добавляют 1 мл метанола и 4 мл ацетона и смесь перемешивают в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи с получением 219 мг (0,91 ммоль, выход 75%) продукта в виде белых с желтоватым или сероватым оттенком кристаллов, с чистотой больше чем 95%.
1Н ЯМР (300 МГц, й6ГОМ8О) δ 4,03 (5, 2Н), 4,50 (δ, 2Н), 7,35 (й, 2Н, 1 = 8,23 Гц), 7,45 (й, 2Н, 1 = 8,23 Гц), 9,22 (5, 4Н). (М + Н) 206,00.
Формула: С10Н12СШ3§.
Точная масса: 241,04 (205,07).
Молекулярная масса: 241,74.
т/е: 241,04 (100,0%), 243,04 (36,6%), 242,05 (11,0%), 244,04 (4,6%), 242,04 (1,9%), 245,04 (1,5%).
Пример 6.
Смешивают мезилат (200 мг, 0,79 ммоль) и тиомочевину (66 мг, 0,87 ммоль) в 1 мл метанола. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают. После чего добавляют 1 мл метанола и 4 мл ацетона и смесь перемешивают в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи с получением 203 мг (0,62 ммоль, выход 78%) продукта в виде белых с желтоватым или сероватым оттенком кристаллов, с чистотой больше чем 95%.
Ή ЯМР (300 МГц, й6-ЭМ8О) δ 2,35 (5, 3Н), 2,80 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,91 (1, 2Н, 1 = 7,4), 3,42 (1, 3Н, 1 = 7,4), 7,24 (5, 4Н), 9,04 (5, 4Н). (М + Н) 234,07.
Формула: С13Н19^О382.
Точная масса: 329,09 (233,10).
Молекулярная масса: 329,44.
т/е: 329,09 (100,0%), 330,09 (16,0%), 331,08 (9,1%), 331,09 (1,9%), 332,09 (1,4%), 330,08 (1,1%).
Пример 7.
8-(2-цианометилфенил)метилизотиомочевины гидрохлорид
Смешивают 2-хлорметилфенилацетонитрил (200 мг, 1,21 ммоль) и тиомочевину (101 мг, 1,33 ммоль) в 1 мл метанола. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают. После чего добавляют 1 мл метанола и 4 мл ацетона и смесь перемешивают в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи с получением 231 мг (0.95 ммоль, выход 79%) продукта в виде белых с желтоватым или сероватым оттенком кристаллов, с чистотой больше чем 95%.
Ή ЯМР (300 МГц, й6-ЭМ8О) δ 4,14 (5, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 9,23 (5, 4Н). (М + Н) 205,97.
Формула: СюН12СШ3§.
Точная масса: 241,04 (205,07).
- 12 024038
Молекулярная масса: 241,74.
т/е: 241,04 (100,0%), 243,04 (36,6%), 242,05 (11,0%), 244,04 (4,6%), 242,04 (1,9%), 245,04 (1,5%). Пример 8.
8-(6-цианометилпиридин-2-ил)метилизотиомочевины гидрохлорид
Смешивают 6-хлорметил-2-пиридилацетонитрил (200 мг, 1.20 ммоль) и тиомочевину (101 мг, 1,32 ммоль) в 1 мл метанола. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают. После чего добавляют 1 мл метанола и 4 мл ацетона и перемешивают смесь в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи с получением 216 мг (0.89 ммоль, выход 74%) продукта в виде белых с желтоватым или сероватым оттенком кристаллов, с чистотой больше чем 95%.
Ή ЯМР (300 МГц, Д6-ПМ8О) δ 4,29 (к, 2Н), 4,64 (к, 2Н), 7,41 (Д, 1Н, 1 = 7,78), 7,51 (Д, 1Н, 1 = 7,78), 7,91 (!, 1Н, 1 = 7,78), 9,46 (к, 4Н). (М + Н) 207,00
Формула: СдНпСШдЗ.
Точная масса: 242,04 (206,06).
Молекулярная масса: 242,73.
т/е: 242,04 (100,0%), 244,04 (36,7%), 243,04 (12,0%), 245,04 (3,9%), 246,03 (1,5%).
Пример 9.
8-(3 -цианометилфенил)метилизотиомочевины гидрохлорид
Смешивают 3-бромметилфенилацетонитрил (200 мг, 0,95 ммоль) и тиомочевину (80 мг, 1,05 ммоль) в 1 мл метанола. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают. После чего добавляют 1 мл метанола и 4 мл ацетона и перемешивают смесь в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи с получением 215 мг (0,75 ммоль, выход 79%) продукта в виде белых с желтоватым или сероватым оттенком кристаллов, с чистотой больше чем 95%.
Ή ЯМР (300 МГц, Д6-ЭМ8О) δ 4,08 (к, 2Н), 4,53 (к, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 9,25 (к, 4Н). (М + Н) 206,00
Формула: СюН^Вг^З.
Точная масса: 284,99 (205,07).
Молекулярная масса: 286,19.
т/е: 286,99 (100,0%), 284,99 (98,1%), 287,99 (12,7%), 286,00 (10,7%), 288,99 (4,5%), 285,99 (1,9%).
Пример 10.
8-(1 -цианометилнафт-2-ил)метилизотиомочевины гидрохлорид
Смешивают 2-бромометил-1-нафтилацетонитрил (200 мг, 0,77 ммоль) и тиомочевину (64 мг, 0,85 ммоль) в 1 мл метанола. Смесь нагревают до кипения на протяжении от 3 до 4 ч. Реакционную смесь выпаривают. После чего добавляют 1 мл метанола и 4 мл ацетона и перемешивают смесь в течение 1 ч. Кристаллический материал фильтруют и продукт высушивают при высоком вакууме в течение ночи с получением 215 мг (0,64 ммоль, выход 83%) продукта в виде белых с желтоватым или сероватым оттенком кристаллов, с чистотой больше чем 95%.
Ή ЯМР (300 МГц, Д6-ИМ8О) δ 4,57 (к, 2Н), 4,83 (к, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 8,05 (т, 2Н), 8,2 (Д, 1Н, 1 = 8,24), 9,1 (к, 2Н), 9,28 (к, 2Н). (М + Н) 256,00.
Формула: С14Н14В^38.
Точная масса: 335,01 (255,08).
- 13 024038
Молекулярная масса: 336,25.
т/е: 335,01 (100,0%), 337,01 (97,6%), 336,01 (17,1%), 338,01 (16,4%), 337,00 (4,5%), 339,00 (4,4%), 339,01 (1,4%), 338,00 (1,1%), 337,02 (1,1%).
Пример 11.
Изображение ниже демонстрирует химические реакции получения соединений изобретения. Как видно, эти соединения могут быть получены образом, аналогичным такому, как в примере 1 путем взаимодействия соответствующих производных нитрила с тиомочевиной. Тиомочевина может быть заменена производными, где один, два или три из четырех заместителей на атомах азота являются атомами, отличными от водорода, чтобы предоставить другие соединения формулы I.
- 14 024038
- 15 024038
- 16 024038
- 17 024038
В реакциях, изображенных в этом примере, η и т равны нулю или самостоятельным целым числам от 1 до 8 и К1, К2, К3 и К4 могут быть, например, фрагментами метила, этила, η-пропила, изопропила, циклопропила, -СН2-циклопропила, винила, аллила, η-бутила, вторбутила, изобутила, трет-бутила, циклобутила, -СН2-циклобутила, η-пентила, втор-пентила, изопентила, трет-пентила, циклопентила, -СН2-циклопентила, η-гексила, вторгексила, циклогексила, -СН2-циклогексила и т.п., которые опять-таки, могут иметь один или несколько заместителей. Κ1, Κ2, Κ3 и Κ4 также могут быть алкенилом и алкинилом. Алкениловые группы включают, для примера, но не ограничиваясь этим, этенил, пропенил, бутенил, 1метил-2-бутен-1-ил и им подобные. Типичные представители алкиниловых групп включают, но не ограничиваясь этим, этинил, 2-пропинил (пропаргил) и 1-пропинил.
Гидрохлоридные соли, полученные, как описано выше, могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания или в другие фармацевтически приемлемые соли с помощью известных способов. Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть также получены путем замещения соответствующего исходного материала (например, бромсодержащего нитрила, а не хлорсодержащего нитрила) для нитрила в каждой из вышеупомянутых реакций.
Пример 12.
Изучение эффективности кеветрина.
Химические вещества, клетки и питательные среды.
Кеветрин синтезируют, как описано в примере 1. Цисплатин, винкристин, 5-ФУ и таксол закупают в компании 8Цта 8οίοηΙίΓίο. Н460 и Н522 клетки карциномы легких; НТ-29, 8\У-620, и Со1о 205, и НСТ15 клетки карциномы толстого кишечника; ОуСаг-3, и 8ΚΟν-3 клетки карциномы яичников; Όυ-145 и РС-3 клетки карциномы предстательной железы; а также 8ΝΒ-19 и υ-251 клетки глиомы, НТ-1080 клетки фибросаркомы и 8\У-480 клетки карциномы толстого кишечника закупают в американской коллекции типовых культур (Αте^^саη Туре СиНиге СоПссИоп (АТСС) (КоскуШе, ΜΌ)). А2780 клетки карциномы яичников и их цисплатин-резистентные варианты А2780/СР1 и А2780/СР2 производят и характеризуют собственными силами. Клетки карциномы толстого кишечника НСТ-116 толстого кишечника и их р53 -/и р21 -/- сублинии были любезно предоставлены доктором СаидаЛиют из Центрального научноисследовательского института, Салем, штат Огайо, в то время как НСТ-116 клетки, дополненные хромосомой 3, были получены из Центра по исследованию рака имени Раджива Ганди (Рохини, Дели, Индия). Если не указано иное, питательную среду и другие реагенты закупают в компании Всс1оп ΌΕΙάηδοη. Базальную культуральную среду (РПМИ-1640) производства Βίο \У1Ш1акег стерилизуют через 0,22 мкм МП1е.\-СУ фильтровальную установку (МПБроге). Готовую среду хранят в маленьких аликвотах при температуре 5°С в темноте. Базальную питательную среду для культур обогащают добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС-инактивируется нагреванием при температуре 56°С в течение 30 мин), для использования в качестве питательной среды и митогена, т.е. липополисахарид (ЛПС; 10-50 мкг/мл), добавляют для пролиферации клеток.
Анализы ингибирования роста.
Цитотоксичность определяют с помощью анализа максимально переносимого титра (МПТ). Коротко, клетки высевают в 24-луночный планшет культуры тканей с плотностью 10000-15000 клеток/лунка и инкубируют в течение ночи. Экспоненциально растущие клетки затем подвергают воздействию различных концентраций лекарственных средств от трех до четырех раз за время жизни поколения. Клеточную жизнеспособность определяют подвергая клетки воздействию МПТ соли тетразолия в течение 4 ч при температуре 37°С, а образование формазана измеряют с помощью микропланшетного читателя при дли- 19 024038 не волны 560 нм. Концентрацию, ингибирующую рост клеток на 50% по сравнению с необработанным контролем, определяют по кривым графика выживания в зависимости от дозы. Все значения в среднем являются результатом не менее трех независимых экспериментов, каждый из которых выполнен дублетом.
Анализ клеточной пролиферации.
МПТ раствор (10 мкл) добавляют во все лунки с лимфоцитами культивированными в течение 48 ч и инкубируют в течение 4 ч при температуре 37°С. Приготавливают два набора культур; ЛПС добавляют только к одному набору. В течение этого периода на дне каждой лунки образуются кристаллы формазана. Отработанные питательные среды наряду с суспензией культивированных клеток удаляют с помощью пипетки. Затем во все лунки добавляют подкисленный изопропанол (100 мкл 0,1 N НС1 в безводном изопропаноле), тщательно перемешивая, чтобы растворить темно-синие кристаллы. Через несколько минут при комнатной температуре, планшеты читают с помощью планшетного анализатора с двойной системой измерения длины волны: тестовая длина волны 540 нм, эталонная длина волны 630 нм. Планшеты читают в течение 1 ч добавления подкисленного изопропанола. Пролиферацию клеток рассчитывают как индекс стимуляции
А 540 нм с ЛПС
Индекс стимуляции =_
А 540 нм без ЛПС где А 540 = оптическая плотность при длине волны 540 нм.
Иммунолокализация р53.
Для определения локализации р53, белка, который вызывает пролиферацию клеток, проводят иммуноцитохимическое исследование. Коротко, НСТ-116 клетки (АТСС) прикрепляют на предметные стекла в течение ночи и подвергают воздействию изотоксической концентрации кеветрина (300 нг/мл), или цисплатина (11 мкг/мл) в течение 6 ч. После воздействия лекарственных средств, клетки фиксируют 3,7% формальдегидом, пермеабилизируют 0,25% ТгНоп Х-100 и блокируют 1% БСА (бычим сывороточным альбумином). Затем клетки инкубируют в течение 1 ч с анти-р53 поликлональными антителами (8с6243; 8ап!а Сги/ Вю1есЬпо1оду, СаШотта), а затем вторичными антикроличьими ФИТЦконъюгированными антителами (АтетзЬат Ьбе 8с1епсе5, и.К.). Покровные стекла устанавливают в среде УесЮЧйеИ (УесЮг БаЪогаЮпек УесЮг, и.К.) и анализируют с помощью эпифлюоресцентного микроскопа Ахюуей 100М, оснащенного соответствующими фильтрами и лазерной конфокальной сканирующей системой Ь8М 510, используя плановый апохроматический объектив х63 ^е188).
Вестерн-блот анализ.
Выполняют Вестерн-блот анализ. Цельный лизат клеток готовят из клеток, обработанных изотоксическими концентрациями кеветрина (300 нг/мл) или цисплатина (Пмкг/мл) в течение 6 ч. Белки (50мкг/дорожка) разделяют в 4-12% полиакриламидном геле додецилсульфата натрия и переносят на мембраны Ро1у8сгееп (МбНроте, ВебРэтб, МА). Присутствие р53, р21 и бета-актина обнаруживают с помощью анти-р53 антител (8с-6243; 8ап1а Сги/ Вю1есЬпо1оду), анти-р21 антител (8с-3976; 8ап1а Сги/ Вю!есЬпо1оду) и антиактиновых антител (8с-1616, 8ап1а Сги/ Вю1есЬпо1оду), соответственно, с последующей инкубацией с конъюгированными с пероксидазой вторичными антителами Цаскзоп НтпипоВекеагск Vе8ΐ Стоуе, РА) и выявлением усиленной хемилюминесценции (Νο» Епд1апб №с1еат, НеЪгоп, СТ).
Влияние кеветрина на жизнеспособность опухолевых клеточных линий человека.
Влияние кеветрина на жизнеспособность 10 различных типов опухолевых клеток человека, включая клетки карциномы легких, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы, саркомы, глиомы и лейкемии, определяют с использованием анализа клеточной пролиферации, описанного выше. Клеточную жизнеспособность измеряют после непрерывного воздействия кеветрина на протяжении трижды удвоенного времени. Указанные концентрации кеветрина соответствуют средним значениям ТС50. Результаты представлены ниже. Как правило, кеветрин обладает мощной активностью в отношении опухолевых клеток человека эпителиального происхождения. Цитотоксический эффект кеветрина был наиболее выраженным в отношении немелкоклеточного рака легкого, карциномы толстой кишки и яичников с Ю50 в пределах от 11 до 68 нг/мл. Интересно, что кеветрин также продемонстрировал высокую активность в отношении злокачественных клеток глиомы (ТС50 ~30 нг/мл).
- 20 024038
Цитотоксичность кеветрина в отношении 10 различных опухолевых клеточных линий человека.
Клеточный тип Клеточная линия 1С50 концентрация
карцинома толстого кишечника Со1о 205 6 мкг/мл
плоскоклеточный рак ЗСС 15 12 мкг/мл
карцинома толстого кишечника НСТ-116 21 мкг/мл
карцинома толстого кишечника НТ-29 29 мкг/мл
карцинома предстательной железы ЬпСар 52 мкг/мл
карцинома яичников δκον-з 58 мкг/мл
карцинома толстого кишечника 8ХУ-480 62 мкг/мл
карцинома предстательной железы ϋυ-145 64 мкг/мл
плоскоклеточный рак ЗСС-61 64 мкг/мл
карцинома молочной железы МСР-7 68 мкг/мл
Зависимость цитотоксичности кеветрина от времени.
Для определения влияния времени экспозиции на цитотоксические эффекты кеветрина, Όυ-145, НСТ-116 или НТ-29 клетки карциномы подвергают воздействию различных концентраций кеветрина в течение 5, 10, 20, 30 или 45 мин или 1, 2, 6, 24 или 120 ч. Отчетливо зависящие от времени цитотоксические эффекты кеветрина наблюдают во всех трех клеточных линиях с более длительным временем экспозиции, являющиеся связанными с повышенной цитотоксичностью. Результаты показаны на фиг. 1. Временная зависимость была особенно существенной для времени экспозиции < 30-45 мин. В противоположность этому, продление времени воздействия лекарственного средства более 24 ч не влияет на цитотоксичность.
Спектры активности кеветрина и цисплатина.
Влияние кеветрина и цисплатина на жизнеспособность указанных линий опухолевых клеток измеряют с помощью анализа МПТ после непрерывного воздействия кеветрина в течение трижды удвоенного времени, результаты измерений представлены на фиг. 2. Указанные значения рассчитывают следующим образом: 1од (1С50 отдельной линии клеток - 1С50 средняя). Отрицательные значения показывают, что клеточная линия является более чувствительной, по сравнению со средним показателем, тогда как положительные значения указывают, что клеточная линия является более резистентной, по сравнению со средним показателем. Средние показатели 1С50 для всех тестированных клеточных линий составили 4,9х10-7 М для кеветрина, и 2,1х10-6 М для цисплатина. Учитывая результаты анализа МПТ, сравнение спектров активности цисплатина и кеветрина в отношении 10 различных типов опухолевых клеток человека на фиг. 2 демонстрирует четкие различия между этими двумя лекарственными средствами. Активность кеветрина была более выраженной, по сравнению с цисплатином, в отношении линий клеток легких, головы и шеи, молочной железы, яичников, толстого кишечника. Интересно, что кеветрин продемонстрировал активность в отношении всех тестированных клеточных линий головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого, яичников, толстой кишки и глиомы в сравнении с цисплатином, который обычно проявляет более неоднородный ответ в пределах данного типа опухолевых клеток. Разница между кеветрином и цисплатином была особенно выдающейся в отношении трех клеточных линий рака головы и шеи, где кеветрин продемонстрировал активность в отношении всех клеточных линий, в то время как цисплатин был активен по отношению к одной из трех линий клеток. Удивительно, но кеветрин имел сравнительно ограниченную активность в отношении лейкемии, чувствительной к алкилирующим агентам в отличии от результатов, полученных при наблюдении за цисплатином.
Исследования эффективности кеветрина у голых мышей с ксенотрансплантатами опухоли человека ш νίνο.
Животные и уход за животными.
Содержание мышей происходит при цикле 12 ч света и 12 ч темноты, при комнатной температуре равной 18-26°С и относительной влажности воздуха 30-70%. Пищу и воду животным дают вволю. В течение периода акклиматизации, каждое животное наблюдается, по меньшей мере, один раз в день на наличие каких-либо отклонений или в отношении развития инфекционных заболеваний. Только животных, которые признаны пригодными для использования, определяют к участию в данном исследовании. Любых животных, которые считаются неприемлемыми для использования в данном исследовании, заменяют на животных того же возраста и веса от того же производителя. При достижении опухолевой массы, в среднем, около 100 мм3, мышей рандомизируют и группируют в соответствии с размером опухоли.
Опухолевые клеточные линии человека.
- 21 024038
ΜΌΑ-ΜΒ-231 карциномы молочной железы человека (НТВ-26), НТ-29 карциномы толстого кишечника (НТВ-38), РС-3 карциномы предстательной железы (СКЬ-1435), НСТ-15 Р-гликопротеин устойчивой карциномы толстого кишечника закупают у Американской коллекции типовых культур (КоскуШе, ΜΌ).
Клеточная линия ΜΌΑ-ΜΒ-231 была первоначально изолирована из плевральной жидкости 51летней женщины европеоидной расы с аденокарциномой молочной железы. Эти клетки, по-видимому, являются по природе морфологически эпителиальными.
Клеточная линия НТ-29 была первоначально изолирована в 1964 году от 44-летней женщины европеоидной расы с колоректальной аденокарциномой. Эти клетки, по-видимому, являются по природе морфологически эпителиальными.
Клеточная линия РС-3 была первоначально изолирована из костных метастазов от 62-летнего мужчины европеоидной расы с метастазирующей аденокарциномой предстательной железы IV стадии. Эти клетки демонстрируют низкую активность кислой фосфатазы и тестостерон-5-альфа-редуктазы, и, повидимому, являются по природе морфологически эпителиальными.
Родительская клеточная линия НСТ-15 была первоначально изолирована от мужчины с колоректальной аденокарциномой типа С по Дюке. Эти клетки, по-видимому, являются по природе морфологически эпителиальными.
Линии А549 и N0-41975 карциномы легких человека с множественной лекарственной устойчивостью были подарены институтом рака Даны Фарбер, Βοβΐοη, ΜΑ.
Тестовая система.
Клетки культивируют в 10% ЭТС РПМИ питательной среде. Клетки получают при пассаже 5 для дальнейшего увеличения для указанного изучения эффективности. Голых мышей (Νϋ/Νυ), как самцов (от 20 г до 24 г), так и самок (от 19 г до 22 г), закупают в возрасте от 6 до 8 недель в СЬат1ев ККет ЬаЪога1опев. Такие мыши являются незаряженными в начале исследования и идентифицированы с помощью перфорации уха. Мышей оставляют на пять дней, чтобы они акклиматизировались в новой обстановке. Мышам имплантируют клетки опухоли человека в 50:50 смеси РПМИ:Матригель подкожно в правый бочок каждой мыши. Введение лекарственного средства начинают, когда опухоль достигает среднего объема 100 мм3.
Прижизненные наблюдения и измерения.
Мышей наблюдают ежедневно на наличие любых побочных эффектов. Массы тела мышей измеряют до начала лечения и через день, во время и после лечения. Если животное стало нездоровым, приостанавливают какое-либо лечение этого животного. Если выздоровления не происходит, животное убивают. Любое животное, демонстрирующее потерю веса более чем на 15%, считается нездоровым. Любое животное, демонстрирующее потерю веса более чем на 20%, убивают. Любое животное демонстрирующее продолжительное изъязвление кожи над месторасположением опухоли убивают. Измерения размеров опухоли мышей производят до начала лечения, и через день во время и после лечения. Один и тот же ученый является ответственным за измерения опухоли на протяжении всего исследования.
Терминальные процедуры.
Как только опухоль в группе носителей достигает 1000 мм3, всех животных из всех групп убивают с помощью асфиксии СО2 газом. После умерщвления животных, опухоли удаляют и взвешивают.
Режим исследования.
Голым мышам имплантируют 5х106 опухолевых клеток в смеси 50:50 РПМИ:Матригель подкожно в правый бочок каждой мыши. Введение лекарственного средства начинают, когда опухоль достигает среднего объема 100 мм3, как правило, этот объем достигается к 14-у дню после имплантации, и введение лекарственного средства осуществляют в течение 8 дней. Вскрытие проводят через 41 день после окончания лечения.
Материалы.
Кеветрин приготавливают, как описано в примере 1. Его хранят при температуре окружающей среды (или < -20°С) в защищенном от света месте. Для введения подопытным животным, кеветрин суспендируют в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) (стерильный, с уровнем рН 7,4). Перед использованием ФСБ хранят при температуре окружающей среды. После приготовления каждой суспензии его хранят при температуре < -20°С и в защищенном от света месте.
Дозирование.
Процедуру дозирования начинают в тот день, когда мышей рандомизируют и группируют. Дозу вводят, как описано в следующем параграфе, в дни 7, 9 и 11 после имплантации опухоли. Каждую дозу вводят через хвостовую вену.
Потеря массы тела в связи с введением кеветрина.
Когда кеветрин вводят внутривенно (ВВ) животным, переносящим опухоли, потеря массы тела в связи с введением соединения находится в допустимых пределах. Введение лекарственного средства в дозе 100 мг/кг внутривенно в дни 7, 9, 11 приводит к потере массы тела, составляющей 6,8% от массы тела, а в дозе 200 мг/кг по той же схеме приводит к потере массы тела 9,3%. Обе эти концентрации могут
- 22 024038 быть использованы для установления эффективности кеветрина. Указанные результаты представлены на фиг. 3.
Эффективность ВВ введения кеветрина в дозе 200 мг/кг в дни 7, 9 и 11 по сравнению с ВВ введением таксола в дозе 22 мг/кг в дни 7, 9, 11 и 13 при ΜΌΑ-ΜΒ-231 карциноме молочной железы человека.
Животным подкожно имплантируют карциному молочной железы человека ΜΌΑ-ΜΒ-231 и соединения вводят ВВ в соответствии со схемой лечения. Животные, которым вводили кеветрин, продемонстрировали большую эффективность, чем животные, пролеченные таксолом. Рост опухоли был задержан на 12 дней больше, чем у животных, которых лечили таксолом, и на 32 дня больше, чем у контрольной группы, не подвергавшейся лечению. Результаты представлены на фиг. 4.
Эффективность ВВ введения кеветрина в дозе 200 мг/кг в дни 7, 9 и 11 по сравнению с введением 5ФУ в дни с 7 по 12 при НТ-29 карциноме толстого кишечника.
Животным подкожно имплантируют карциному толстого кишечника человека НТ-29, и соединения вводят ВВ в соответствии со схемой лечения. Животные, которым вводили кеветрин, продемонстрировали большую эффективность, чем животные, пролеченные 5-ФУ. Рост опухоли был задержан на 10 дней больше, чем у животных, которых лечили 5-ФУ, и на 33 дня больше, чем у контрольной группы, не подвергавшейся лечению. Результаты представлены на фиг. 5.
Эффективность ВВ введения кеветрина в дозе 200 мг/кг в дни 7, 9 и 11 по сравнению с введением цисплатина в дозе 10 мг/кг на день 7 при РС-3 раке предстательной железы человека.
Животным подкожно имплантируют карциному предстательной железы человека РС-3. Кеветрин вводят ВВ, а цисплатин интраперитонеально (ИП) в соответствии со схемой лечения. Животные, которым вводили кеветрин, продемонстрировали большую эффективность, чем животные, пролеченные цисплатином. Рост опухоли был задержан на 8 дней больше, чем у животных, которых лечили цисплатином, и на 34 дня больше, чем у контрольной группы, не подвергавшейся лечению. Результаты представлены на фиг. 6.
Эффективность ВВ введения кеветрина в дозе 200 мг/кг в дни 7, 9 и 11 по сравнению с введением таксола в дозе 22 мг/кг в дни 7, 9, 11 и 13 при НСТ-15 карциноме толстого кишечника человека с Ргликопротеин опосредованной резистентностью.
Животным подкожно имплантируют карциному толстого кишечника человека НСТ-15, с клеточной моделью Р-гликопротеин опосредованной резистентности и соединения вводят ВВ в соответствии со схемой лечения. Таксол мало влияет на такой вид рака, тогда как животные, которым вводили кеветрин, продемонстрировали эффективность у животных. Рост опухоли был задержан на 15 дней больше, чем у животных, которых лечили таксолом, и чем у контрольной группы, не подвергавшейся лечению. Результаты представлены на фиг. 7.
Эффективность ВВ введения кеветрина в дозе 200 мг/кг в дни 7, 9 и 11 по сравнению с введением таксола в дозе 22 мг/кг в дни 7, 9, 11 и 13 при А549 раке легких человека с множественной лекарственной устойчивостью.
Животным подкожно имплантируют рак легких человека с множественной лекарственной устойчивостью и соединения вводят ВВ в соответствии со схемой лечения. Таксол мало влияет на такой вид рака, тогда как животные, которым вводили кеветрин, продемонстрировали мощную эффективность у животных. Рост опухоли был задержан примерно на 26 дней больше, чем у контрольной группы, не подвергавшейся лечению. Результаты представлены на фиг. 8.
Эффективность ВВ введения кеветрина в дозе 200 мг/кг в дни 7, 9 и 11 по сравнению с введением таксола в дозе 22 мг/кг в дни 7, 9, 11 и 13 при ΝΟΙ-Η1975 раке легких человека с множественной лекарственной устойчивостью.
Животным подкожно имплантируют другой вид рака легких человека с множественной лекарственной устойчивостью и соединения вводят ВВ в соответствии со схемой лечения. Таксол мало влияет на такой вид рака, тогда как животные, которым вводили кеветрин, продемонстрировали мощную эффективность у животных. Рост опухоли был задержан приблизительно на 9 дней больше, чем у животных, которых лечили таксолом, и приблизительно на 24 дня больше, чем у контрольной группы, не подвергавшейся лечению. Результаты представлены на фиг. 9.
Каждая из всех публикаций, включая, но не ограничиваясь этим, книги и журнальные статьи, приведенные в данном изобретении, включена в данный документ в качестве ссылки во всей своей полноте.
Хотя изобретение описано выше со ссылкой на раскрытые варианты, специалисты в данной области техники легко поймут, что конкретные детальные эксперименты являются только иллюстративными для изобретения. Следует понимать, что различные модификации могут быть выполнены без отклонения от сущности изобретения. Таким образом, изобретение ограничивается только следующей формулой.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлоридная соль или гидробромидная соль
    Ν-Ρ1
    Ζ
    -с
    Ν-Ρ2 I
    I
    Р3 где Ζ представляет собой серу; п равен 0 или целому числу от 1 до 8; т равен 0 или целому числу от 1 до 8;
    К1, К2 и К3 являются независимо выбранными из водорода и С1 -С6-алкила, где указанные алкильные фрагменты могут быть линейными, разветвленными и циклическими, а также комбинацией линейных, разветвленных и циклических фрагментов;
    отсутствует;
    для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, вирусных инфекций или бактериальных инфекций.
  2. 2. Применение по п.1, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы II
    Ν-Ρ1X /
    мс-(снг)п-\л/-(снг)т-г -с - Ν-Ρ5 I
    Р3 II где п, т, ^, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как описано в п.1;
    X является фармацевтически приемлемой кислотой, такой как НС1 или НВг.
  3. 3. Применение по любому из пп.1, 2 при условии, что указанное соединение не является 8цианометилизотиомочевиной НВг.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, в котором соединение выбрано из 8-(3цианопропил)изотиомочевины, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевины, 8-(4-цианобутил)изотиомочевины, 8(5-цианопентил)изотиомочевины и их фармацевтически приемлемых солей.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, в котором гиперпролиферативное заболевание представляет собой клеточную гиперпролиферацию, такую как рак, включающий рак молочной железы, мочевого пузыря, костей, мозга, центральной и периферической нервной системы, толстого кишечника, эндокринных желез, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, такую как глиома, рак почек, печени, легких, гортани и гипофаринкса, мезотелиомы, саркомы, рак яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, тонкого кишечника, мягких тканей, яичка, желудка, кожи, мочеточников, влагалища и вульвы; врожденный рак, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкемию, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому, миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, рак неизвестной первичной локализации, рак, резистентный к действию лекарственных средств, и связанные со СПИДом злокачественные образования.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, вирусных инфекций или бактериальных инфекций, содержащая соединение, которое определено в любом из пп.1-4.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой композиция предназначена для лечения рака и включает индуцирующее апоптоз эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлоридная соль или гидробромидная соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6 или 7, в которой указанная композиция присутствует в форме единицы дозы.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6 или 7, в которой указанная композиция подходит для парентерального введения.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, которая содержит эффективное против гиперпролиферативных заболеваний, противовоспалительное, противовирусное или антибактериальное количество соединения формулы I
    - 24 024038
    Ν-Ρ'
    Ζ
    ΝΟ-ίΟΗίννν-ίΟΗ,νΖ <
    Ν-Р* I
    I
    Ρ3 где Ζ представляет собой серу; η равен 0 или целому числу от 1 до 8; т равен 0 или целому числу от 1 до 8;
    К1, К2 и К3 являются независимо выбранными из водорода или С]-С6-алкила, где указанные алкильные фрагменты могут быть линейными, разветвленными и циклическими, а также комбинацией линейных, разветвленных и циклических фрагментов;
    отсутствует;
    или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлоридная соль или гидробромидная соль.
  11. 11. Соединение формулы I
    Ν-Ρ1
    Ζ
    ΝΟ4€Η2)π-№(ΟΗ2)^Ζ <
    \
    Ν’Ρ2 I [
    Рэ где Ζ представляет собой серу; η равен 0 или целому числу от 1 до 8; т равен 0 или целому числу от 1 до 8;
    К1, К2 и К3 являются независимо выбранными из водорода и С1-С6-алкила, где указанные алкильные фрагменты могут быть линейными, разветвленными и циклическими, а также комбинацией линейных, разветвленных и циклических фрагментов;
    отсутствует;
    или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение не является 8(цианометил)изотиомочевиной ΗΟ, 8-(цианометил)изотиомочевиной ΗΒγ, 8-(2цианоэтил)изотиомочевиной ΗΟ, 8-(2-цианоэтил)изотиомочевиной ΗΒγ, 8-(2цианоэтил)изотиомочевины п-толуолсульфонатом, 8-(3-цианопропил)изотиомочевиной ΗΟ, 8-(3цианопропил)изотиомочевины пикратом и 2-циано-3-циклогексил-1-метилизотиомочевиной.
  12. 12. Соединение по п.11, выбранное из 8-(4-цианобутил)изотиомочевины, 8-(5цианопентил)изотиомочевины и их фармацевтически приемлемых солей.
EA201101655A 2009-05-20 2010-05-14 Производные нитрила, их использование в фармацевтических целях и в композициях EA024038B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18012109P 2009-05-20 2009-05-20
PCT/US2010/034838 WO2010135170A2 (en) 2009-05-20 2010-05-14 Nitrile derivatives and their pharmaceutical use and compositions

Publications (4)

Publication Number Publication Date
EA201101655A1 EA201101655A1 (ru) 2012-06-29
EA201101655A8 EA201101655A8 (ru) 2016-01-29
EA024038B1 true EA024038B1 (ru) 2016-08-31
EA024038B9 EA024038B9 (ru) 2016-10-31

Family

ID=42333455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101655A EA024038B9 (ru) 2009-05-20 2010-05-14 Производные нитрила, их использование в фармацевтических целях и в композициях

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8338454B2 (ru)
EP (1) EP2432464B1 (ru)
JP (2) JP5587987B2 (ru)
KR (4) KR101554964B1 (ru)
CN (1) CN102438612B (ru)
AR (1) AR078509A1 (ru)
AU (1) AU2010249933B2 (ru)
BR (1) BRPI1009067A2 (ru)
CA (1) CA2762427C (ru)
CL (1) CL2011002907A1 (ru)
DK (1) DK2432464T3 (ru)
EA (1) EA024038B9 (ru)
IL (1) IL216462A (ru)
MX (1) MX2011012384A (ru)
MY (1) MY159756A (ru)
NZ (1) NZ596527A (ru)
SG (1) SG176170A1 (ru)
TW (1) TWI597062B (ru)
UA (1) UA109879C2 (ru)
WO (1) WO2010135170A2 (ru)
ZA (1) ZA201108458B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8895610B1 (en) 2007-05-18 2014-11-25 Heldi Kay Platinum (IV) compounds targeting zinc finger domains
BRPI1009067A2 (pt) * 2009-05-20 2019-09-24 Cellceutix Corp derivados de nitrila, seu uso farmaceutico e composições
US9610275B2 (en) * 2009-05-20 2017-04-04 Cellceutix Corporation Nitrile derivatives and their pharmaceutical use and compositions
CN102464601A (zh) * 2010-11-17 2012-05-23 何兰 含氰基硫脲类化合物及应用
US9844592B2 (en) * 2011-07-18 2017-12-19 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Bacterial RNAs as vaccine adjuvants
ES2798899T3 (es) 2013-02-25 2020-12-14 Novartis Ag Mutación novedosa del receptor de andrógenos
CN108752274B (zh) * 2018-07-25 2022-03-29 遂成药业股份有限公司 一种5-异喹啉磺酰氯的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1202736A (en) * 1966-10-05 1970-08-19 Ciba Ltd Herbicidal and fungicidal preparations
EP0239064A2 (en) * 1986-03-25 1987-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herbicidal compounds, their production and use
WO2007088545A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Chemagis Ltd. Novel process for preparing 1-(mercaptomethyl) cyclopropaneacetic acid, a useful intermediate in the preparation of montelukast and salts thereof
WO2009089277A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rel inhibitors and methods of use thereof
CN101550098A (zh) * 2009-01-14 2009-10-07 何兰 4-异硫尿基丁腈盐酸盐及其衍生物的用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI1009067A2 (pt) * 2009-05-20 2019-09-24 Cellceutix Corp derivados de nitrila, seu uso farmaceutico e composições

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1202736A (en) * 1966-10-05 1970-08-19 Ciba Ltd Herbicidal and fungicidal preparations
EP0239064A2 (en) * 1986-03-25 1987-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herbicidal compounds, their production and use
WO2007088545A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Chemagis Ltd. Novel process for preparing 1-(mercaptomethyl) cyclopropaneacetic acid, a useful intermediate in the preparation of montelukast and salts thereof
WO2009089277A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rel inhibitors and methods of use thereof
CN101550098A (zh) * 2009-01-14 2009-10-07 何兰 4-异硫尿基丁腈盐酸盐及其衍生物的用途

Non-Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIERER D.E. ET AL.: "Novel 1,2-dithiins: synthesis, molecular modeling studies, and antifungal activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 38, no. 14, 7 July 1995 (1995-07-07), pages 2628-2648, XP002173882, ISSN: 0022-2623 DOI: 10.1021/JM00014A016, page 2629, scheme 2, compound 6 *
CAMPAIGNE, E. ET AL.: "Reactions of ethyl enethiourea with .alpha.- and .beta.-halo acids and derivatives", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 29, no. 7, 1964, pages 1715-1719, XP002593535, ISSN: 0022-3263 * abstract *
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; DOVLATYAN, V.V. ET AL.: "Reaction of ethyl enethi ourea with halide functional derivatives", XP002606846, retrieved from STN, Database accession no. 2002: 36297 * abstract; compounds RN 63236-80-6 *
DATABASE CHEMCATS [Online], 23 September 2009 (2009-09-23), TimTec Overseas Stock: "Order Nr OVS21079120", XP002606862, retrieved from STN, Database accession no. 2095640691 * abstract *
DATABASE CHEMCATS [Online], ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 10 March 2010 (2010-03-10), Aurora Screening Library: "Order Nr K05.993.220", XP002606859, retrieved from STN, Database accession no. 0009045803 * abstract *
DATABASE CHEMCATS [Online], ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 23 September 2009 (2009-09-23), TimTec Overseas Stock: "Order Nr OVS20768677", XP002606853, retrieved from STN, Database accession no. 2034833103 * abstract *
DATABASE CHEMCATS [Online], ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 23 September 2009 (2009-09-23), TimTec Overseas Stock: "Order Nr OVS21035900", XP002606854, retrieved from STN, Database accession no. 2095599101 * abstract *
DATABASE CHEMCATS [Online], ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 23 September 2009 (2009-09-23), TimTec Overseas Stock: "OVS20768680", XP002606857, retrieved from STN, Database accession no. 2034833106 * abstract *
DATABASE CHEMCATS [Online], ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 23 September 2009 (2009-09-23), TimTec Overseas Stock: "OVS20768685", XP002606860, retrieved from STN, Database accession no. 2034833111 * abstract *
DATABASE CHEMCATS [Online], ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 25 March 2009 (2009-03-25), Florida Center for Heterocyclic Compounds Catalog: "Order Nr 1408", XP002606851, retrieved from STN, Database accession no. 2000988314 * abstract *
DATABASE CHEMCATS [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 10 March 2010 (2010-03-10), Aurora Screening Library: "Order Nr K00. 576. 680", XP002593538, retrieved from STN, Database accession no. 0015366800, Order Nr: K00. 576. 680 = CAS Registry Nr: 1173470-63-7; Order Nr: K00. 771. 445 = CAS Registry Nr: 1215732-92-5; Order Nr: K04.624.156 = CAS Registry Nr: 756422-07-8 *
DATABASE CHEMCATS [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 16 April 2010 (2010-04-16), Rare Chemicals Screening Compounds: "Order Nr BG FC 1583", XP002593540, retrieved from STN, Database accession no. 0008475877, Order Nr: BG FC 1583 = Registry Nr: 717850-23-2 *
DATABASE CHEMCATS [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 23 September 2009 (2009-09-23), TimTec Overseas Stock: "Order Ur 0VC20768671", XP002593539, retrieved from STN, Database accession no. 2034833097, Order Nr: OVS20768671 = CAS Registry Nr: 904553-72-6; Order Nr: OVS20768677 = CAS Registry Nr: 904553-76-0 *
DATABASE CHEMCATS ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 10 March 2010 (2010-03-10), Aurora Screening Library: "Order Nr K02.201.594", XP002606856, Database accession no. 0009011410 * abstract *
DATABASE CHEMCATS ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 16 April 2010 (2010-04-16), Rare Chemicas Screening Compounds: "BG FC 1583", XP002606855, Database accession no. 0008475877 * abstract *
DATABASE CHEMCATS ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 23 September 2009 (2009-09-23), TimTec Overseas Stock: "Order Nr OVS20768686", XP002606858, Database accession no. 2034833112 * abstract *
DATABASE CHEMCATS ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 27 April 2010 (2010-04-27), ASDI HTS Collections: "Order Nr 650001835", XP002606861, Database accession no. 0008678898 * abstract *
FROMM, E. ET AL.: "Derivatives of Persulphocyanic Acid and of Cyanaminodithiocarbonic Acid. Synthesis of New Triazoles", JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, vol. 355, 1908, pages 196-215, XP9140358, compounds according to formulae on page 200, 201 (bottom part), 202 (middle part), 203 (upper part), 204 (upper part) *
KEILLOR J.W. ET AL.: "Attack of Zwitterionic ammonium thiolates on a distorted anilide as a model for the acylation of papain by amides: A simple demonstration of a bell-shaped pH/rate profile", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 114, no. 21, 1992, pages 7983-7989, XP002593536, ISSN: 0002-7863, page 7984, paragraph bridging left hand and right hand column *
KLIMESOVA V. ET AL.: "Synthesis of 2-benzylthiopyridine-4-carbothioamide derivatives and their antimycobacterial, antifungal and photosynthesis-inhibiting activity", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 34, no. 5, 1 May 1999 (1999-05-01), pages 433-440, XP004180351, ISSN: 0223-5234, DOI: 10. 1016/S0223-5234(99)80093-2, figure 1 *
KLIMESOVA VERA ET AL.: "New pyridine derivatives as potential antimicrobial agents", FARMACO (LAUSANNE), vol. 54, no. 10, 30 October 1999 (1999-10-30), pages 666-672, XP002606843, ISSN: 0014-827X, scheme 1 and 2 *
LUKES, R. ET AL.: "Syntheses in the allo - lupinane series. IV. An alternative synthesis of 4-hydroxymethylqui nolizidine", COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 24, 1959, pages 2318-2323, XP9140440, page 2320, paragraph entitled y-(1-Cyano-2-piperidyl)propyl bromid (III) *
MASQUELIN T. ET AL.: "A facile preparation of a combinatorial library of 2,6-disubstituted triazines", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL LNKD- DOI: 10.1016/S0040-4039(98)01164-2, vol. 39, no. 32, 6 August 1998 (1998-08-06), pages 5725-5726, XP004161272, ISSN: 0040-4039, scheme 1 *
MASQUELIN T. ET AL.: "A NOVEL SOLUTION- AND SOLI-PHASE APPROACH TO 2,4,5-TRI- AND 2,4,5,6-TETRASUBSTITUTED PYRIMIDINES AND THEIR CONVERION INTO CONDENSED HETEROCYCLES", HELVETICA CHIMICA ACTA, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA, BASEL, CH, vol. 81, no. 4, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 646-660, XP009003856, ISSN: 0018-019X, DOI: 10.1002/HLCA. 19980810315, page 647, compound 3e *
MILLER, ELLIS ET AL.: "Preparation of some amino sulfonamides", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 62, 1940, pages 2099-2102, XP002593537, ISSN: 0002-7863, page table I *
RADICS U. ET AL.: "Synthesis of 4-([omega]-aminoalkyl)- or 4-([omega]-actamiminoalkyl)thiazoles by ring chain transformati on ofisothi oureas with I actam derivatives", SYNTHESIS, no. 7, 1992, pages 673-677, XP002606847, ISSN: 0039-7881, page 674, compound If *
REINHART, FRANCIS E. ET AL.: "Screening of compounds for antitumor activity. Effects of some substituted pyridines on the growth of Walker carcinosarcoma 256 in tissue culture", JOURNAL OF THE FRANKLIN INSTITUTE, vol. 261, 1956, pages 669-670, XP002593534, table I *
SCHMIDPETER, ALFRED ET AL.: "Four- and five-membered phosphorus heterocycles. 65. 1,3,4-Thiazaphosphole", ANGEWANDTE CHEMIE, vol. 97, no. 2, 1985, pages 125-127, XP002606848, page 126, compound 3f *
SOUTHAN G.J. ET AL.: "ISOTHIOUREAS: POTENT INHIBITORS OF NITRIC OXIDE SYNTHASE WITH VARIABLE ISOFORM SELECTIVITY", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 114, no. 2, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 510-516, XP000575068, NATURE PUBLISHING GROUP, BASINGSTOKE, HANTS; GB, ISSN: 0007-1188, table I *
STACY, GARDNER W. ET AL.: "A tautomeric nitrile - thiol iminothiolactone system", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 29(3), 607-12 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, 1964, XP002606852, page 609, compound XV *
USOVA ET AL.: "Synthesis of 5-(5-substituted 2-furyl)thiazole derivatives by reaction of 2-(5-substituted furfuryl)thiuronium salts and acetic anhydride", HIMIA GETEROSCIKLICESKIH SOEDINENIJ - CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, LATVIJSKIJ INSTITUT ORGANICESKOGO SINTEZA, RIGA, LV, no. 4, 1 January 1990 (1990-01-01), pages 557-562, XP009095544, ISSN: 0132-6244, scheme on page 557 *
VINSOVA, JARMILA ET AL.: "Antituberculous agents. XLVIII. Preparation of symmetrical and asymmetrical dipyridyl sulfides substituted on the ring", FOLIA PHARMACEUTICA UNIVERSITATIS CAROLINAE, vol. 1989, no. 15, 1990, pages 15-27, XP9140456, scheme 3 on page 17 and scheme 6 on page 19 *
YOKOYAMA, MASATAKA ET AL.: "The reaction of thiourea with carbon disulfide", TETRAHEDRON LETTERS, 21(7), 635-6 CODEN: TELEAY; ISSN: 0040-4039, 1980, XP002606844, compounds 10a and 10b *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6192613B2 (ja) 2017-09-06
US9340491B2 (en) 2016-05-17
KR101632326B1 (ko) 2016-06-21
WO2010135170A2 (en) 2010-11-25
KR20120016101A (ko) 2012-02-22
AU2010249933B2 (en) 2014-01-16
EA201101655A8 (ru) 2016-01-29
IL216462A0 (en) 2012-01-31
AU2010249933A1 (en) 2011-12-22
NZ596527A (en) 2014-05-30
DK2432464T3 (en) 2019-04-23
EA201101655A1 (ru) 2012-06-29
WO2010135170A3 (en) 2011-01-13
CL2011002907A1 (es) 2012-05-04
EP2432464A2 (en) 2012-03-28
EA024038B9 (ru) 2016-10-31
IL216462A (en) 2017-04-30
TWI597062B (zh) 2017-09-01
BRPI1009067A2 (pt) 2019-09-24
AR078509A1 (es) 2011-11-16
EP2432464B1 (en) 2019-01-09
ZA201108458B (en) 2012-07-25
SG176170A1 (en) 2011-12-29
MY159756A (en) 2017-01-31
KR20160010888A (ko) 2016-01-28
JP2012527464A (ja) 2012-11-08
JP2014240398A (ja) 2014-12-25
TW201041576A (en) 2010-12-01
CA2762427C (en) 2015-12-22
CA2762427A1 (en) 2010-11-25
CN102438612B (zh) 2016-02-03
KR20140147111A (ko) 2014-12-29
JP5587987B2 (ja) 2014-09-10
CN102438612A (zh) 2012-05-02
MX2011012384A (es) 2012-02-28
US20130245062A1 (en) 2013-09-19
US20100298374A1 (en) 2010-11-25
KR101554964B1 (ko) 2015-09-23
US8338454B2 (en) 2012-12-25
UA109879C2 (ru) 2015-10-26
KR20140130438A (ko) 2014-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024038B1 (ru) Производные нитрила, их использование в фармацевтических целях и в композициях
US20090306201A1 (en) Selective inhibitors for transferases
EP2433636A1 (en) Treatment of Malignant Diseases
JP6315841B2 (ja) 有機ヒ素化合物および癌を処置するための方法
CN109942630B (zh) 基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其用途
KR102127125B1 (ko) 면역체크포인트 억제제를 포함하는 항암용 조성물
EP2890374A1 (en) Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell
CA3099148A1 (en) Inhibitors of the ras oncoprotein, methods of making and methods of use thereof
RU2506085C1 (ru) Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
US9610275B2 (en) Nitrile derivatives and their pharmaceutical use and compositions
AU2014202067A1 (en) Nitrile derivatives and their pharmaceutical use and compositions
EP2258370A1 (en) Treatment of malignant diseases
WO2015123392A1 (en) Compositions and methods for inhibition of angiogenesis and lymphangiogenesis

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU