CS207788B2

CS207788B2 - Method of making the new aminoderivatives of the 3-alcyl-5/2-hydroxystyryl/isoxazoles

Info

Publication number: CS207788B2
Application number: CS792882A
Authority: CS
Inventors: Peter C Thieme; Fritz-Frieder Frickel; Hans Theobald; Albrecht Franke; Dieter Lenke; Josef Gries
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1978-04-29
Filing date: 1979-04-25
Publication date: 1981-08-31
Also published as: JPS6320819B2; ES480046A1; IE790857L; AU522924B2; DK150602B; IL57088A0; EP0005192A1; EP0005192B1; AU4655779A; ZA792025B; US4251539A; JPS54144365A; DE2818999A1; DD143257A5; CA1128051A; IE48277B1; DK150602C; GR68708B; DK175179A; ATA319779A

Description

Předložený vynález se týká nových alkylaminopropanolderivátů 3-alkyl-5- (2-hydroxystyryljisoxazolu a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují a které se mohou používat jako cenná léčiva к léčení hypertonie, koronárních onemocnění srdce a poruch srdečního rytmu.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I

Jako alkyl-ové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek.butylovou a terč.butylovou.

V souhlase s tím, lze vedle sloučenin, uvedených v příkladech, jmenovat, jakožto sloučeniny vzorce I podle vynálezu, například tyto:

3-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) styryl] isoxazol,

3-methy 1-5- [ 2- (2-hy droxy-3- (buty 1-2-amino) propoxy) styryl ] isoxazol,

3-methyl-5- [ 2- (2-hy droxy-3- (1-cyklopropylethyl-l-amino) propoxy) styryl ] isoxazol,

3-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-/l-butin-3-ylamino/pr opoxy) styryl ] isoxazol,

3-ethyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-/2-methyl-l-butin-3-y lamino/propolxy) styryl ] isoxazol,

3-isopropyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-ethylaminopropoxy) styryl ] isoxazol,

3-terc.butyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-methylaminopropoixy) styryl ] isoxazol,

R znamená isopropylovou skupinu, ’ terč.butylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 3-methyl-l-butin-3-ylovou skupinu a

R’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami, mají cenné farmakologické vlastnosti.

2D7788

3-n-butyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) styryl Jisoxazol a

3-sek.butyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropaxy) styryl ] isoxazol.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrábět tím, že se 3-alkyl-5-styrylisoxazol obecného vzorce II

v němž

A znamená zbytek vzorce

-CH ~ ^CHí

—CH—CH2—B, kde

В znamená nukleofugní odštěpnou skupinu a. '

R’ má významy uvedené pod vzorcem I, nechá reagovat s aminem obecného vzorce

H2N-R, v němž

R má shora uvedené významy, účelně v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti činidla, které váže kyselinu o sobě známým způsobem a získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl fyziologicky použitelné kyseliny.

Odštěpnou skupinou В je výhodně atom halogenu, zejména chloru, bromu nebo jodu. Dále přicházejí, jako nukleofugní odštěpné skupiny v úvahu například zbytky aromatických nebo alifatických sulfonových kyselin, jako zbytek p-toluensulfonové kyseliny, p-brombenzensulfonové kyseliny nebo zbytek methansulfonové kyseliny:

Reakce se provádějí při teplotách od 10 do 120 °C, tj. při teplotách místnosti nebo při zvýšených teplotách, účelně při teplotách od 50 do 120 °C. Reakce se mohou provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného tlaku, popřípadě za zahřívání na uvedený rozsah teplot:

Zejména u snadno těkavých aminů vzorce HaNR může být výhodné provádět reakci v uzavřeném systému, tj. v autoklávu.

Výchozí sloučeniny se mohou uvádět v reakci přímo, tj. bez přídavku ředidla nebo rozpouštědla. Účelně se však tyto reakce provádějí v přítomnosti inertního ředidla nebo rozpouštědla, například nižšího alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu, výhodně isopropanolu nebo ethanolu, nižšího nasyceného dialkyletheru, dialkylglykoletheru nebo cyklického etheru, jako diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, benzenu nebo alkylbenzenu, zejména toluenu nebo xylenu, nebo alifatického uhlovodíku, jako héxanu, heptanu nebo oktanu, nižšího alifatického ketonu, jako acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu, dialkylformamidu, jako dimethyl- nebo diethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo v přítomnosti vody nebo ve směsi uvedených rozpouštědel.

Jako ředidlo nebo rozpouštědlo je vhodný také amin vzorce H2N—R používaný v nadbytečném množství.

Výhodnými rozpouštědly při reakci 3-alkyl-5- [ 2- (2,3-epoxypropoxy) styryl ] isoxazolů s aminem vzorce R—NH2 jsou nižší alkoholy, zejména ethanol nebo isopropanol, přičemž se reakce výhodně provádí při teplotách od 50 do 120 °C. Popřípadě lze reakci provádět v uzavřené nádobě za tlaku, zejména když se používá nízkovroucích aminů.

Při nukleofilní substituci zbytku В jsou jako rozpouštědla výhodná nižší alifatický keton, jako aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, cyklický- alifatický ether, zejména tetrahydrofuran nebo dioixaix, dialkylformamid, jako dimethylformamid,. ateploty od 90 do 120 °C. Reakce se popřípadě provádí v přítomnosti katalytického množství jodidu sodného nebo jodidu draselného.

Nutno uvést, že jako výchozí; látka vzorce II přichází v úvahu také směs epoxidu s halogenhydrinem, protože při technické: výrobě výchozích látek vzorce II podle okolností takovéto směsi vznikají.

Při účelném provedení postupu za účelem nukleofilní substituce- zbytku В používaným aminem se reakce provádí v přítomnosti báze jako činidla, které váže kyselinu. Výhodnými bázemi jsou hydroxidy, uhličitany, kyselé uhličitany, alkoxidy, zejména methoxidy a ethdxidy alkalických kovů nebo terciární organický amin, jako pyridin nebo trialkylamin, jako trimethylamin nebo triethylamin. Ze sloučenin alkalických kovů přicházejí v úvahu zejména sodík a draslík. Přitom se báze používá ve stechiometrickém množství nebo v mírném nadbytku. Popřípadě je účelné používat к reakci používaný amin vzorce H2N—R v nadbytečném množství současně jako činidlo, které váže kyselinu.

Úplná konverse závisí na reakční teplotě a dochází к ní obecně během 2 až. 15 hodin.

Reakční produkt lze získat o sobě obvyklým způsobem, například filtrací nebo oddestilováním ředidla nebo rozpouštědla z reakční směsi. Čištění získané sloučeniny se provádí obvyklým způsobem, například překrystalováním z rozpouštědla, převedením na adiční sůl s kyselinou nebo sloupcovou chromatografií.

Výchozí sloučeniny vzorce II se mohou získat alkylací 3-alkyl-5-(2-hydroxystyryl )isoxazolu, který se vyrábí například Wittigovou reakcí z dialkylisoxazolyl-5-methylenfosfonátu a salicylaldehydu s krycí skupinou na hydroxylové skupině, podle německého spisu DOS č. 28 18 998, působením epihalogenhydrinu nebo a,w-dihalogen-2-propanolu. Jako epihalogenhydriny přicházejí v úvahu epichlorhydrin, epibromhydrin a epijodhydrin a jako a,w-dihalogen-2-propanoly přicházejí v úvahu zejména l,3-dichlor-2-propanol a l,3-dibrom-2-propanol.

Reakce 3-alkyl-5- [ 2-hydroxystyryl)isoxazolu za účelem výroby výchozích látek vzorce II se provádějí účelně při teplotách od 0 do 120 °C a za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného tlaku. Reakce se účelně provádějí v inertním ředidle nebo rozpouštědle, například v nižším alifatickém ketonu, jako acetonu, methylketonu. nebo methylisobutylketoriu, v nižším alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, eth.anolu, propanolu nebo butanolu, nižším alifatickém nebo cyklickém etheru, jako dialkyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, dialkylformamidu, jako dimethylformamidu nebo diethylformamidu, nebo dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamicju kyseliny fosforečné nebo za použití nadbytku alkylačního činidla jako ředidla nebo rozpouštědla.

Tyto reakce se výhodně provádějí v přítomnosti báze jako činidla, které váže kyselinu. Vhodnými bázemi jsou uhličitany, kyselé uhličitany, hydroxidy, hydridy nebo alkoxidy alkalických kovů, zejména sodíku a draslíku, bazické kysličníky, jako kysličník hlinitý nebo kysličník vápenatý, organické terciární báze, jako pyridin, piperidin nebo nižší trialkylaminy, jako trimethylamin nebo triethylamin. Přitom se mohou báze používat v poměru к použitému alkylačnímu činidlu v katalytickém množství nebo ve.stechiometrickém poměru, popřípadě v mírném nadbytku.

Výhodně se 3-alkyl-5-( 2-hydroxystyryl Jisoxazoly uvádějí v reakci s epibromhydrinem nebo l,2-dibrompropan-2-olem v polárním aprotickém rozpouštědle, zejména v dimethylsulfoxidu, v přítomnosti alespoň molekvivalentu báze, zejména hydridu sodného, vztaženo na alkylační činidlo, při teplotách od 0 do 50 °C.

Analogicky podle postupu popsaného v

Liebigs Annalen der Chemie 1976, str. 221 až 224, pro reakci fenolu -s l,3-dichlor-2-propanolem se mohou nechat reagovat také 3-а1ку1-Й-(2-hydroxystyryl Vso^azoly s ekvivalentním množstvím l,3-dichlor-2-propanolu ve vodném hydroxidu sodného při teplotách kolem 50 °C.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, v němž A znamená zbytek vzorce

se mohou získat také tím, že se ester methanfosfonové kyseliny obecného, vzorce VI

(VI) nechá, reagovat s o- (2,3-epoxypropoxy jbenzaldehydem, který je popsán v J. Chem. Soc. London 1974, 1571 — 1577.

К reakci o-(2,3-epoxypropoxyJbenzaldehydu s fosforanem vzorce VI přicházejí, jakožto reakční prostředí, v úvahu inertní organická rozpouštědla, jako například nižší nasycený dialkylether, dialkylglykolether nebo cyklické ethery, jako diethylether, 1,2-dimethyloxyethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, benzen nebo alkylbenzen, jako toluen nebo xylen, alifatický uhlovodík, jako hexan, heptan nebo oktan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo směsi uvedených rozpouštědel. Tyto reakce se provádějí mezi 0°C a teplotou varu použitých rozpouštědel, účelně při teplotě místnosti, v rozmezí 1 až 48 hodin, výhodně 1 až 16 hodin a výhodně v atmosféře dusíku. Vhodnými bázemi pro tuto Wittig-Hornerovu reakci jsou hydridy, amidy nebo alkoxidy alkalických kovů, zejména sodíku a draslíku, přičemž se výhodně používá methoxidu sodného.

Podle dalšího způsobu výroby se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí alkylací 3-alkyl-5- (2-hydroxystyryl)isoxazolu obecného vzorce III

v němž

R’ má shora uvedené významy, působením sloučeniny obecného vzorce IV nebo V

OH

I

B—CHz -CH—CH2-NH-R [IV) nebo ^Ο\

CHj“ CH-CH^NH-R (V) v nichž

B a R mají shora uvedené významy, účelně v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, při teplotách od 40 do 120 °C, o sobě obvyklým způsobem ' a popřípadě se získaná sloučenina' na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Tato reakce se může provádět například podle švýcarského patentního spisu 451115 nebo za podmínek, popsaných v DOS číslo 2 007 751,

Alkylace 3-alkyl-5-(2-hydroxystyryl Jisoxazolu vzorce III působením sloučeniny vzorce' IV se provádí výhodně ' v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako hydridu, hydroxidu, uhličitanu, kyselého uhličitanu nebo alkoxidu, zejména methoxidu nebo ethoxidu alkalického kovu, nebo terciárního organického . aminu, výhodně pyridinu nebo terciárního alifatického aminu, jako trimethylaminu nebo triethylaminu. Ze sloučenin alkalických kovů přicházejí v úvahu zejména sloučeniny sodíku a draslíku. Báze se používá účelně ve stechiometrickém množství nebo v nepatrném nadbytku. Rovněž tak lze použít například 2-hydroxystyrylisoxazol ve formě soli s alkalickým kovem jako soli sodné nebo draselné.

Alkylační reakce se provádějí účelně v inertním ředidle nebo rozpouštědle, například v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako' methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu nebo butanolu, nebo v nižším alifatickém ketonu ' jako acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu, cyklickém etheru, jako' tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo dialkylformamldu., jako ' dimethylformamidu nebo diethylformamidu, nebo dimethylsulfoxidu. Reakce se účelně urychlí nebo' dokončí přívodem tepla, například zahříváním na teploty 40 až 70 °C. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodné nižší alifatické ketony, dialkylformamidy a dimethylsulfoxid.

3-alkyl-5- [ 2- (2-hydr oxy-3-aminopr opoxy} styryljisox-azoly, tj. sloučeniny vzorce I, v nichž R znamená vodík, se získají účelně podle shora uvedených postupů ze sloučeniny vzorce II reakcí s amoniakem. Výhodná je reakce 3-alkyl-5- [2-( 2,3-epoxypropoxy)styryliísoixazohi s vodným roztokem amoniaku nebo ' v alkoholickém roztoku, výhodně v ethanolu nebo isopropanolu, s plynným amoniakem.

Obecně se mohou sloučeniny podle vynálezu vyrábět také tím, že se ester methanfosfonové kyseliny vzorce VI uvádí v reakci se sloučeninou vzorce VII v přítomnosti báze a účelně v přítomnosti rozpouštědla o sobě obvyklým· způsobem za podmínek Wittig-Hornerovy reakce.

CHfp ^L OC^ (Vl)

OH (VII)

Tyto reakce se mohou provádět například za podmínek popsaných v DOS 1 939 809. Výroba výchozích sloučenin obecného vzorce VI se popisuje v DOS 2 549 962, reakční složky v DOS 2 237 228 a DOS 2 327 270. Wittig-Hornerova ' reakce se provádí účelně v inertním ředidle nebo rozpouštědle, například v nižším nasyceném dialkyletheru, dialkylglykoletheru nebo·' cyklickém etheru, jako diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, benzenu nebo alkylbenzenu, jako toluenu nebo xylenu, alifatickém uhlovodíku, jako hexanu, heptanu nebo oktanu, dimethylsulfoxidu nebo ve směsích uvedených rozpouštědel. Tyto' reakce se ' účelně uvádějí při teplotě místnosti nebo za zahřívání na 30 až 80 °C. Vhodnými bázemi jsou hydridy, amidy nebo alkoholy alkalických kovů, zejména sodíku a draslíku a butyllithium a fenyllithium.

Sloučeniny vzorce I podle ' vynálezu mají na atomu uhlíku v poloze 2 alifatického- postranního řetězce centrum chirality a získávají se jako racemáty, které se ' mohou dělit známými metodami ' ' na opticky aktivní antipody, například tvorbou diasteresmerních solí s opticky aktivními pomocnými kyselinami, jako s d^e^oy^^-nou kyselinou, kafr-10-sulfonovou kyselinou, ditoluylvinnou kyselinou nebo 3-bromkafr-8-sulfonovou kyselinou.

Získané sloučeniny podle vynálezu se popřípadě převádějí na své fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami. Jako obvyklé organické nebo anorganické kyseliny přicházejí pro tvorbu fyziologicky použitelných solí v úvahu kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová a jako organické ' kyseliny přicházejí v úvahu například šťavelová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, ' jablečná kyselina, citrónová kyselina, salicylová kyseina, adipová kyselina nebo benzoová kyselina, nebo kyseliny, které jsou uvedeny v publikaci Fortschritte der Arzneimittelfors207788 chung sv. 10, str. 224 až 225, Birkhauser Verlag, Basel д Stuttgart, 1966, nebo· Journal of Pharmaceutical Sciences, sv. 66, str.

až 5 (1977).

Adiční soli s kyselinami se získávají zpravidla o· sobě · známým způsobem smísením volné báze nebo jejích roztoků s příslušnou kyselinou nebo s jejími roztoky v organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu jako methanolu, ethanolu nebo propanolu nebo· v nižším ketonu jako· acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu nebo etheru jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu. K lepšímu vyloučení krystalů se mohou používat také směsi uvedených. rozpouštědel. Kromě toho se mohou vyrábět farmaceuticky použitelné vodné roztoky adičních sloučenin derivátů aminopropanolu obecného vzorce I s kyselinami rozpuštěním volné báze obecného vzorce I ve vodném roztoku kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu a · jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny lze po stránce farmakodynamické charakterizovat jako vysoce aktivní j3-sympatolytika s akutním účinkem při snižování krevního· tlaku, popřípadě s antihypertensivním účinkem. Tento typ účinku je potud neobvyklý, že známá /-sympatolytika, například propranolol, působí antihypertensivně pouze při déle trvající aplikaci.

Na základě · uvedených účinků jsou sloučeniny farmakoterapeuticky zvláště vhodné k léčení hypertonie, koronárních chorob srdce a poruch srdečního rytmu.

Zkoumání farmakodynamických vlastností bylo prováděno podle následujících metod:

1. β-sympatolytický účinek na narkotizované kočce, · u které byla techykardie vyvolána isoproterenolem.

Intravenózní aplikace 0,001 mg/kg jSsympatomimetika isoproterenolu zvyšuje srdeční frekvenci nečistokrevných koček (hmotnost až 4 kg) v hexobarbitalové narkóze (200 mg/kg i. m.) průměrně o 61 tepů (40 %) ^S-sympatolytika potlačují toto zvýšení frekvence specificky a v závislosti na dávce. Aplikace testovaných látek ,se provádí 10 minut před podáním isoproterenolu skupině 3 až 5 koček na 1 dávku.

Jako ED 50 % se zjišťuje ta dávka, která potlačuje tachykardii vyvolanou isoproterenolem. o 50 %.

2. Účinek na snížení krevního tlaku na narkotizované kryse.

Za· účelem testování účinku na snížení krevního tlaku se · skupinám 3 až 5 samců krys (kmen Sprague-Dawley) (hmotnost 230 až 280 g) v urethanové narkóze (1,78 g/kg i. p.) intravenózně aplikují testované látky.

Měření krevního tlaku v A. carotís · (krkalo více) se provádí pomocí převodníku (Statham).

Jako ED 20 % se zjišťuje ta dávka, která sníží střední tlak v A. carotis o 20 %.

3. Antihypertensivní účinek na spontánně hypertonních krysách.

Testované látky se · aplikují skupinám 8 samců spontánně hypertonních krys (kmen Okamoto) (hmotnost · 280 až 350 g) orálně. Před a 2 hodiny po aplikaci se nekrvavou cestou měří systolický krevní tlak na ohonu krysy pomtocí piezokrystalického snímače.

Jako ED 20 % se s přihlédnutím k hodnotě u neošetrených kontrolních zvířat určuje ta dávka, která způsobuje pokles · systolického tlaku o 20 °/o.

4. Akutní toxicita na myši.

Ke stanovení akutní toxicity (LD · 50) se testované látky intraperitoneálně aplikují skupinám vždy 10 samiček · myší (kmen NMRI) (hmotnost 19 až 20 g). Doba pozorování činí 1 týden.

Výpočet účinných dávek (viz odstavce 1 až 3) se provádí · z lineárních vztahů mezi logaritmy dávek a účinku pomocí regresní analýzy. Hodnota LD 50 (viz odstavec 4) se určuje pomocí analýzy probitů. Jako srovnávací· látka sloužilo známé ·/l·sympatolytikum propranolol.

Jak vyplývá z tabulky 1, je β-sympatolytická účinnost sloučenin · z příkladů 1, 3, 6 a 13

6,1 až 20 krat výší í nžž účinnot t známého B^j^^^j^l^i^^tolyitika propranololu. Příklad 5, respektivě sloučenina uvedená v příkladu 5 má přibližně stejný účinek jako propranolol.

Navíc k tomuto účinku, dochází u látek podle vynálezu k akutnímu snížení a.rteriálního krevního tlaku. Po aplikaci 0,4 mg/kg sloučeniny z příkladu 3 bylo u krysy pozorováno snížení tlaku průměrně o 20 °/o. Stejným · způsobem snižuje krevní tlak sloučeniny z příkladů 1, 5, 6 a 13 v dávkách mezi 0,65· a 1 · mg/kg (ED 20 %). Propranolol způsobuje naproti tomu u krys až do dávek 2,15 mg/kg zvýšení krevního tlaku. Teprve subletální dávka · 4,64 mg/kg snižuje tlak průměrně o · 36 %. Přibližně dvojnásobná dávka (10 mg/ /kg) usmrcuje 2 ze 6 zvířat. Po aplikaci 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 3 hyne jedno ze 6 zvířat. Tato dávka je vsak 25 krát vyšší než dávka potřebná ke snížení krevního tlaku (0,4 mg/kg).

Jak bylo pro sloučeninu z příkladu 3 prokázáno, způsobí látky u spontánně hypertonních · krys po orální aplikaci také pokles krevního tlaku. Dávka 14,5 mg/kg způsobuje pokles zvýšeného krevního tlaku průměrně o 20 %. Propranolol je při tomto testu až do dávky 100 mg/kg neúčinný.

Letální dávka (LDO, myš, i. p.) sloučeniny z příkladu 3 (123 mg/kg) je poněkud vyšší, sloučeniny z příkladu 13 je více než dvojnásobně vyšší, než dávka propranolu (108 nosti (sloučeniny z příkladů 1 až 6),. popřípadě к celkovému účinku nového typu, je tento nález irelevantní.

mg/kg). Sloučeniny z příkladů 1, 5 a 6 jsou rovněž toxické nebo poněkud toxičtější než propranolol. S přihlédnutím к vysoké účinTabulka 1 |3-sympatolytický účinek 1) sloučenina z příkladu č.

ED 50 % R. W.

účinek na snížení krevního tlaku 2)

ED 20 % letalita 4)

LD 50

1	0,0077	14,3	0,65	108
3	0,0055	20,0	0,40	123
5	0,12	0,9	0,83	95
6	0,018	6,1	0,93	84
13	0,017	6,5	1,00	247
propranolol	0,11	1,0	3)	108

Vysvětlivky к tabulce 1:

1) Kočka. Hexabarbitálová narkóza. Aplikace: i. v. ED 50 % = dávka mg/kg, která potlačuje zvýšení srdeční frekvence vyvolané isoproterenolem o 50 %. R. W. = relativní účinnost, Propranolol = 1,00.

2) Krysa. Urethanová narkóza. Aplikace: i. v. ED 20 % = dávka mg/kg, která sníží krevní tlak o 20 %.

3) Až do 2,15 mg/kg zvýšení krevního tlaku (11 %); 4,64 mg/kg snížení krevního tlaku (36 %); 10 mg/kg 2 ze 6 zvířat uhynula.

4) Myš. Aplikace: i. p. LD 50 mg/kg.

Vynález se týká také terapeutických prostředků nebo přípravků, které vedle obvyklých nosných látek a ředidel obsahují jako účinnou látku sloučeninu vzorce I, jakož i použití nových sloučenin к terapeutickým účelům.

Terapeutické prostředky, popřípadě přípravky se vyrábějí za použití obvyklých nosných látek nebo ředidel a za použití obvykle používaných farmaceuticko-technlckých pomocných látek v souhlase s požadovaným způsobem aplikace ve vhodné dávce o sobě známým způsobem.

Výhodné přípravky sestávají z aplikační formy, která je vhodná pro orální aplikací. Takovými aplikačními formami jsou například tablety, tablety opatřené filmem, dražé, kapsle, pilulky, prášky, roztoky nebo suspenze nebo přípravky s depotním účinkem.

V úvahu samozřejmě přicházejí 1 přípravky pro parenterální aplikaci, jako injekční roztoky. Dále lze jako další přípravky uvést například také čípky.

Příslušné tablety se mohou získat například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, například s inertními ředidly, jako je dextróza, cukr, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, dále s látkami umožňujícími rozpad tablet, jako je škrob nebo kyselina alginová, s pojidly, jako je škrob nebo želatina, s lubrikátory, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo mastek nebo/a s prostředky к dosažení depotního efektu, jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety moltpu sestávat také z více vrstev.

Odpovídajícím způsobem se mohou dražé vyrábět povlékáním, analogicky jako u tablet vyrobených jader, za použití prostředků obvykle používaných pro povlaky dražé, jako je například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, kysličník titaničitý nebo cukr. Přitom může také povlak dražé sestávat z několika vrstev, přičemž se mohou používat pomocné látky zmíněné shora u tablet.

Roztoky nebo suspenze s účinnými látkami podle vynálezu mohou navíc obsahovat prostředky zlepšující chuť jako sacharin, cyklamát nebo cukr, jakož i aromatické látky jako vanilin nebo extrakt z pomerančů. Dále mohou obsahovat pomocné suspendační prostředky jako natriumkarboxymethylcelulózu nebo konzervační látky jako p-hydroxybenzoáty.

Kapsle, obsahující účinné látky se mohou vyrábět například tím, že se účinná látka smísí s inertním nosičem jako s laktózou nebo sorbitem a tato směs se plní do želatinových kapslí.

Vhodné čípky se dají vyrábět například smísením účinné látky s nosnými látkami předpokládanými pro tento účel, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol, popřípadě jejich deriváty.

Jako jednotlivá dávka sloučenin podle vynálezu přichází u lidí v úvahu dávka 1 až 100 mg, výhodně 3 až 50 mg.

Po stránce účinku nutno zdůraznit následující sloučeniny:

3-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) styryl ] isoxazol,

3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) styryl ] isoxazol,

3-ethyl-5-[2-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) styryl ] isoxazol,

3-ethy 1-5- [ 2- (2-hydroxy-3-cyklopropylaminopropoxy)styryl] isoxazol a

3-methyl-5- [ 2- (2-hydr oxy-3-/-mGthylll-butin-3-ylamino/pr opoxy) styryl ] isoxazol.

Předložený vynález blíže objasňují následující příklady:

Příprava meziproduktů

Sloučenina I: o^a./methoxyethoxyjbenzaldehyd

a) 610 g (5 molj salicylaldehydu se rozpustí v 1,5 litru xylenu. K tomuto roztoku se při teplotě 40 až 50 °C přikape 900 g (5 mol) 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu. Potom se reakční směs zahřeje a methanol se oddestiluje, přičemž se v reakční baňce postupně nahrazuje malým množstvím xylenu. Zahřívá se tak dlouho, až xylen začíná předestilovávat (teplota asi 130°C na destilačním nástavci). Potom se suspenze sodné soli salicylaldehydu ochladí na teplotu 60 °C a nechá reagovat dále, jak popsáno v odstavci c).

b) K 200 ml xylenu se na špičce špachtle přidá hydrochinon a směs se ochladí na .—20 až —30°C a ve zkondenzovaném stavu se přivede 290 g (5 mol) vinylmethyletheru. Potom se při teplotě —30' °C zavede 183 g (5 mol) plynného chlorovodíku a roztok se stáním zahřeje na teplotu místnosti. Tento roztok získaného 1-chlorethylmethyletheru se nechá dále reagovat, jak popsáno v odstavci c).

c) Způsobem popsaným v odstavci b) vyrobený roztok 1-chlorethylmetliyletheru se přikape k horkému roztoku sodné soli salicylaldehydu (viz odstavec a] o teplotě 60 °C a potom se směs dále míchá ještě asi 1 1/2 hodiny při teplotě 60 °C, popřípadě se hodnota pH upraví na 8 až 9, pomocí 30 % roztoku methoxidu sodného a reakční směs se dále míchá přes noc při 'teplotě místnosti.

Potom se odfiltruje vyloučený chlorid sodný, promyje se xylenem a z filtrátu se na rotační odparce oddestiluje xylen. Zbylý zbytek se destiluje přes kolonu při 267 Pa. Získá se 690 g o-(a-methoxyethoxy)benzaldehydu o teplotě varu 94 až 96 °C/267 Pa.

Sloučenina II:

Diethylester (3-methylisoxazol-5-yl) methanfosfonové kyseliny

445 g 5-chlormethyl-3-methylisoxazolu a

674 g triethylesteru kyseliny fosforité se pomalu zahřívá na 150 °C a při této ' teplotě se směs ponechá po dobu 4 hodin. Po destilaci se získá 546 g (69 % teorie) diethylesteru (3-mβtйyliδOШQll-5yl)m6tllanϊoδíonov6 kyseliny o teplotě varu 118 až 121°C/40 Pa.

X-NMR-spektrum . (CHCI3, ' tetramethylsilan jako vnitřní standard):

τ = 3,85 (d, J = 3 ' Hz, 1H), 4,17 (m, J = = 8 Hz, 4H), 6,67 (d, . J = 22 Hz, 2H), 7,72 (s, 3H), 8,67 (t, J = 8 Hz, 6H).

Analýza: Pro C9H16NO4P (molekulová hmotnost 233,21)

..... * '..... · ...... '7 vypočteno: 46,35 % C, 6,91 % H, 6,01 % N,

13,28 % P;

nalezeno: 45,9 ' % C, 7,0 % H, 6,0 % N, 13,0 % P.

Sloučenina III:

Diethylester (3-ethylisoxazol-5-yl) methanfosfonové kyseliny g 5-chlormethyl-3-ethylisoxazolu a 18 gramů triethylfosfitu se pomalu zahřívá na teplotu 150 °C a při této teplotě se reakční směs ponechá 2 1/2 . hodiny. Po ochlazení se zbytek destiluje za sníženého tlaku. Získá se 18,2 g diethylesteru (3-ethylisoxazol-5-yl)methanfosfonové kyseliny o teplotě varu 120 až 121 °C/27 Pa (výtěžek 71,2 %).

X-NMR-spektrum (CDCI3, tetramethylsilan jako vnitřní standard): · τ = 3,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,17 (in, J = = Hz, 4H), 6,60 (d, H = 20 Hz, 2H), 7,35 (q, J = Hz, 2H), 8,50 — 8,93 (m, 9H).

Analýza: Pro CioHisNCHP (molekulová hmotnost 247,23) vypočteno: 48,58 % C, 7,34 % H, 5,67 .% N, 12,53 % P;

nalezeno: 48,4 % C, 7,1 % H, 5,7 % N, 12,3 % P. .

Analogickým způsobem byly vyrobeny další estery fosfonové kyseliny:

diethylester (3/isopropyllsoxazol-5-yl) methanfosfonové kyseliny, teplota varu 117 až 122 °C/40 Pa, výtěžek 73 % a diethylester . (3/terc.butylisoxazol-5-yl)methanfosfonové kyseliny, teplota varu 126 až 132°C/40 Pa, výtěžek 88 %.

Výroba výchozích látek:

Příklad I

3-methyl-5- (2-hydroxystyryl) isoxazol

8,8 g (0,2 mol) . 55% suspenze hydridu sodného v parafinovém oleji se předloží ve

100 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Potom se při teplotě místnosti přikape 47 g (0,2

0 7'788 mol} diethyl- (3-methylisoxazol-5-yl jmethylenfosfonátu. Směs se nechá dále míchat 30 minut a potom se za míchání přikape 36 g (0,2 mol) o-(l-methoxyethoxy)benzaldehydu a reakční směs se nechá míchat 24 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na 1 litr ledové vody a třikrát se extrahuje, vždy 80 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Olejovitý zbytek se rozpustí v 80 ml methanolu a 10 ml vody a přidají se 2 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se dále míchá 10 minut. Potom se pozvolna ke směsi přidá nadbytek vody, až se vyloučí sraženina. Tato sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 19 g (47 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 236 až 238 °C.

Analýza:

Pro C12H11NO2 (molekulová hmotnost 201) vypočteno: 71,6 % C, 5,5 °/o H, 7,0 % N; nalezeno: 71,8 % C, 5,5 % H, 6,8 % N.

Příklad II

3-ethy 1-5- (2-hydroxystyryl) Isoxazol

Podle příkladu I se nechá reagovat 6 g (0,02 mol) diethyl-(3-ethylísoxazol-5-yl)methylenfosfonátu a 4,4 g (0,02 mol) o-(l-methoxyethoxy )benzaldehydu a získaný produkt se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 1,7 g (22 % teori) ) bezbarýých kyysallů.

Teplota tání 175 až 176 °C.

Analýza:

Pro C13H13NO2 (molekulová hmotnost 215) vypočteno: 72,5 % C, 6,1 % H, 6,5 % N; nalezeno: 72,5 % C, 6,2 % H, 6,6 .% N.

Příklad III

3-isopropyl-5- (2-hydroxystyryl Jisoxazol

Podle příkladu I se nechá reagovat 32 g (0,12 mol) diethyl-(3-isopropynsoxazol-5-yl)meShylenfotfonátu a 22 g (0,12 mol) 0-(l^-^m^el^ř^c^xyethoxy)benzaldehydu a získaná látka se překrystaluje z toluenu. Získá se 20 g (73 % teorie) bezbarvých krystalů.

Teplota tání 129 až 139 °C.

Analýza:

Pro C16H15NO2 (molekulová hmotnost 229) vypočteno: 73,3 % C, 6,6 % H, 6,1 % N;

nalezeno: 73,7 % C, 6,7 % H, 5,8 % N.

P ř í k 1 a d I V

3-terc.butyl-5- (2-hy d roxy ss у ry i ) isoxazol

Postupem podle příkladu I se nechá reagovat 35 g (0,13 mol) dlethyl-(3-Serc.butylltoxazol-5-yl)methylenfotfonátu a 23 g (0,13 mol) o-(1-methoxyeShoxy jbenzaldehydu a získaný produkt se překrystaluje z toluenu. Získá se 24,8 g (78 % teorie) bezbarvých krystalů.

Teplota tání 152 až 155 °C.

Analýza:

Pro C15H17NO2 (molekulární hmotnost 243) vypočteno: 74,0 0/0 c, 7,0 % H, 5,8 % N; nalezeno: 73,4 % C, 7,3 % H, 5,5 % N. Příklad V

3-methyl-5- [ 2- [ 2,3-epoxypr opoxy) styryl ] isoxazol

6,44 g 55% hydridu sodného v parafinovém oleji (0,15 mol) se předloží ve 200 ml absolutního ) dimethyltulfoxidu a při teplotě místnosti se přikape 30 g ' (0,15 mol)^;3-methyl-5-( 2-hydroxytSyryl Jisoxazolu, který je rozpuštěn v 50 ml dimethylsulfoxidu. Po ukončeném vývoji vodíku se přikape 20,2 g (0,15 mol) epibromhydrinu a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na 1,5 litru ledové vody, pevný zbytek se odfiltruje a překrystaluje se z isopropanolu. Získá se 26,2 g (68 procentní teorie) bezbarvých krystalů. Teplota tání 99 až 100 °C.

Analýza:

Pro C15H15NO3 (molekulová hmotnost 257) vypočteno: 70,0 % C, 5,9 % H, 5,4 % N; nalezeno: 70,0 % C, 5,9 % H, 5,5 % ' N. Příklad VI

3-ethyl-5- [ 2- (2,3-epoxypropoxy) styryl ] Isoxazol

Tato sloučenina se vyrobí analogickým způsobem jako je popsán ' v příkladu V z

5,1 2 55% hydnu) sodnéh) (0,112 то)) , 25,0 g (0,116 mol) 3-ethyl-5-(2-hydroxystyryl Jisoxazolu a 15,9 g (0,116 mol) epibromhydrinu. Reakční směs se vylije na roztok chloridu sodného a provede se extrakce diethyletherem. Etherický roztok se . vysuší síranem sodným a zahustí se. Získá se 29,2 gramů (93 % teorie) bezbarvého oleje.

Příklad VII

3-isopropyl-5-[ 2-(2,3-epoxypropoxy )styryl]isoxazol

Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladu VI z 3,4 g 55% hydridu sodného (0,078 mol), 18 g (0,078 mol) 3-isopropyl-5-(2-hydrox.ystyryl)isoxazolu a 10,8 g (0,078 mol) epibromhydrinu. Získá se 21,5 gramů (97 % teorie) bezbarvého oleje.

Příklad VIII

3-terc.butyl-5-[ 2-(2,3-epoxypropoxy )styryljisoxazol

Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladu VI z 3,8 g 55% hydridu sodného (0,086 mol], 21 g (0,086 mol) 3-terc.butyl-5-(2-hydroxystyryl)isoxazolu a 11,8 gramů (0,086 mol) epibromhydrinu. Získá se 25,0 g (97 % teorie) bezbarvého oleje.

Příklad IX

1,0 g 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styryljisoxazolu se rozpustí ve 20 ml 3N roztoku etherického chlorovodíku a tento roztok se ponechá 12 hodin v klidu při teplotě místnosti. Vzniklý pryskyřičný podíl se oddělí a chromatografuje se na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Eluáty, obsahující produkt se zahustí ve vakuu к suchu a potom se surový produkt překrystaluje ze směsi acetonu a cyklohexanu. Získá se podle NMR spektroskopicky čistý 3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy JstyrylJisoxazol o teplotě tání 67 až 68 °C.

iH-NMR-spektrum (CDC13, tetramethylsilan, jako vnitřní standard):

τ = 2,30 3,15 (m, 6H), 3,92 (s, 1H), 5,60 5,92 (m, 3H), 624 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,77 (široký s, OH)

Výroba sloučenin podle vynálezu:

Příklad 1

3-methyl~5-[2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy JstyrylJisoxazol:

3,4 g (0,013 mol) 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy JstyrylJisoxazolu a 2,3 g (0,039 mol) isopropylaminu se zahřívá v 50 ml isopropanolu 8 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční roztok zfiltruje a filtrát se zahustí na rotační odparce. Získá se 3,8 g pevného zbytku, který se překrystaluje z toluenu. Získá se 2,4 g (58 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 106 až 108 °C.

Analýza:

Pro C18H2.4N2O3 (molekulová hmotnost 316,4) vypočteno: 68,3 % C, 7,6 % H, 8,9 % N; nalezeno: 68,4 % C, 7,6 % H, 9,0 % N.

Příklad 2

3-methy 1-5- [ 2- (2-hydroxy-3-cyklopropylaminopropoxy jstyryljisoxazol

Tato sloučenina se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 z 5,0 g (0,019 mol) 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxystyryljisoxazolu a 1,21 g (0,2 mol) cyklopropylaminu. Překrystalováním z toluenu se získá 2,4 g (40 % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota tání 108 až 109 °C.

Analýza:

Pro C18H22N2-O3 (molekulová hmotnost 314,4) vypočteno: 68,8 % C, 7,1 % H, 8,9 % N; nalezeno: 68,8 % C, 7,0 % H, 8,9 % N. Příklad 3

3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) s ty г у 1 ] isoxazol

Tato sloučenina se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 z 5,0 g (0,019 mol) 3-methyl-5-[ 2- (2,3-epoxypropoxy JstyrylJisoxazolu a 1,56 g (0,2 mol) terc.buty laminu.

Získá se 3,1 g (48 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 83 až 85 °C.

Analýza:

Pro C19H27N2O3 . 0,5 H2O (molekulová hmotnost 339,4) vypočteno: 67,3 % C, 8,0 % H, 8,3 % N; nalezeno: 67,2 % C, 7,9 % H, 8,1 % N.

g surového 3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) styryl ] isoxazolu se rozpustí v malém množství ethanolu а к tomuto roztoku se přikapáním přidá až к úplnému vysrážení etherický roztok chlorovodíku. Vyloučený 3-methyi-5-[2-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy JstyrylJisoxazoi-hydrochlorid se odfiltruje, promyje se absolutním etherem, dvakrát se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru (objemový poměr 1 : 1) a vysuší se.

Výtěžek: 33,8 g (79 % teorie).

Teplota tání 217 °C.

297788

Analýza:

Pro -C19H27O3N2CI (molekulová hmotnost -367] vypočteno: 62,2 % -C, 7,4 % - H, 7,6 - % N,

9.7 o/o ci;

nalezeno: 62,1 0/0 C, 7,3 % H, 7,7 % N,

9.8 o/o Cl.

Stejným způsobem se působením -etherické fumarové kyseliny získá neutrální fumarát, teplota tání 188 °C.

Příklad 4

3-ethyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy jstyryl ] isoxazol

Tato sloučenina - se vyrobí ze 7 g (0,026 mol j 3-ethyl-5- [ 2- (2,3-e poxypropoxy )styryl ] isoxazolu a 2,4 g isopropylaminu (0,04 mol) ve 100 ml isopropanolu. Získá -se 8,1 - g oleje, který -se rozpustí ve 100 ml isopropanolu a k tomuto roztoku -se přidá etherický -chlorovodík. Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší se. Výtěžek 4,9 g (50 % teorie). Teplota tání 134 až 135 °C.

Analýza:

Pro C19H25CIN2O3 (molekulová hmotnost 366,9) vypočteno: 62,7 % C, 7,4 % H, 7,6 % N, 9,7 -% Cl;

nalezeno: 61,9 - % C, 6,9 % H, 7,7 % N, 9,6 °/o Cl.

Příklad 5

3-ethyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-cyklopropylaminopropoxy Jstyryl] isoxazol

7g (0,026 mol) 3-ethyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy Jstyryl] isoxazolu a 2,3 g cyklopropylaminu (0,04 mol) se - nechají reagovat ve T00 ml isopropanolu, analogicky v příkladu 1. Získá se 8,6 g oleje, který se oddělí od nečistot chromatograf ováním na sloupci (55 X X 5 cm) silikagelu 60- (0,063 až 0,20 mm) výrobek firmy Merck. - Elučním -činidlem je směs - methylenchloridu a -methanolu 9 : 1. Frakce se zkouší na čistotu -chromatograficky na tenké vrstvě. Získá - se 3,2 - g oleje, který -se rozpustí -ve - - 40 - ml isopropanolu a malém množství etheru -a přidáním - 1,1 g fumarové kyseliny, rozpuštěné v 'horkém -isopropanolu se -vysráží reakční produkt. -Krystaly -se odfiltrují a vysuší. -Získá -se 2,1 g (21 % teorie) produktu o -teplotě tání 137 až 139 °C.

Analýza:

Pro C.22H21N2O5 (molekulová hmotnost 386,5) vypočteno: 65,2 % C, 6,7 % H, -7,2 - % - - N; nalezeno: 64,7 % C, 6,8 % H, 7,5 -% - - N. Příklad 6

3-ethyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy Jstyryl ] - isoxazol g (0,026 mol) 3-ethyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styryl]isoxazolu- a 3,0 g (0,04 mol) terc.butylaminu -se nechá reagovat analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4. Získá se 6,6 g (66 % teorie). Teplota tání 163 až 164 °C.

Analýza:

Pro C20H29CIN2O3 vypočteno: 63,1 % C, 7,7 % H, - 7,3 % -N,

9,3 % Cl;

nalezeno: 62,9 % C, 7,5 % H, 7,2 % N,

9,2 % Cl.

P ř i k 1 a d 7

3-isopropyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) styryl ] isoxazol g (0,025 mol) 3-isopropyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy )styryl]isoxazolu a 3 g (0,05 mol) isopropylaminu se -nechá reagovat analogickým postupem jako v - příkladu - 1.

Z toluenu se získá 5,9 g (68 % teorl-:· bezbarvých krystalů. Teplota tání 87 - až -88 stupňů Celsia.

Analýza:

Pro C20H28N2O3 (molekulová hmotnost - -344,5) vypočteno: 69,7 °/o C, 8,2 % H, 8,1 % N. nalezeno: O9,9 % - C, 8,2 - % - H, -8,1 % - N.

Příklad 8

3-isopropyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-cyklopropylaminopropoxy) styryl ] isoxazol g (0,025 mol) 3-isopropyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy) styryl] isoxazolu - a - 3 - g - (0,05 mbl) cyklopropylaminu se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu

5. Získá se 3,0 g (30 - % - teorie] --bezbarvých krystalů ve formě fumarát-u. -Teplota tání 148 až 152 °C.

Analýza:

Pro - C22H28N2O5 (molekulová hmotnost --400,’5) vypočteno: 66,0 % C, 7,0 - % H, 7,0 % N;

nalezeno: 65,7 % C, 6,8 °/o H, 7,0 % N.

Příklad 9

3-isopropy 1-5-[.2-( 2-hydroxy-3-terc.buty laminopropoxy} styryl ] isoxazol g (0,025 mol) 3-isopropyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy )styryl]isoxazolu a 3,6 g (0,05 mol) terc.butylaminu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 4. Získá se 5,8 g (59 % teorie)bezbarvých, krystalů. Teplota tání 191 až 193 °C.

Analýza:

Pro C21H31CIN2O3 (molekulová hmotnost

394,9) vypočteno: 63,9 % C, 7,9 % H, 7,1% N, 9,0 % Cl;

nalezeno: 64,1 °/o C, 8,0 % H, 6,9 % N,

9,1 % Cl.

Pří к 1 a d 1 0

3-terc.butyl-5- [ 2- (2-hydr.oxy-3-isopr.opylamin o pr op oxy) s t у г у 1 ] i s οχ a z o 1 g (0,023 mol) 3-terc.butyl-5-f 2-(2,3-epoxypropoxy) styryl Jlsoxazolu a 2,8 g (0,05 mol) isopropylaminu se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 5. Získá se 2,5 g (27 % teorie) bezbarvých krystalů ve formě fumarátu.

Teplota tání 192 až 194 °C.

Analýza:

Pro C25H34N2O5 (molekulová hmotnost 474,6) vypočteno: 66,3 % C, 7,6 % H, 6,7 % N; nalezeno: 66,5 % C, 7,8 % H, 6,6 % N. Příklad 11

3-terc.butyl-5-[ 2- (2-hyďrox.y-3-cyklopropylaminopropoxy) styryl ] isoxazol g (0,023 mol) 3--terc.butyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxyjstyryljisoxazolu a 2,7 g (0,047 mol) cyklopropylaminu se nechá reagovat analogickým způsobem jako v příkladu 1. Získá se 5,8 g oleje, který se rozpustí v diethyletheru a produkt se vysráží přidáním 2 g kyseliny šťavelové, která je rozpuštěna v malém množství ethanolu. Získá se 2,7 g (26 % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota tání 170 až 174 °C.

Analýza:

Pro C23H30N2Q7 (molekulová hmotnost 446,5) vypočteno: >61,9 % C, 6,8 % H, 6,3 % N;

nalezeno: 62,9 % C, 7,0 % H, 6,2 % N.

Příklad 12

3-terc.butyl-5-[2-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) sty ryl ] isoxazol g (0,023 mol) 3-terc.butyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy )>styryl]isoxazolu a 3,4 g (0,047 mol) terc.butylaminu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 4. Získá se 6,8 g (72 % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota tání 207 až 208 °C.

Analýza:

Pro C22H33CIN2O3 (molekulová hmotnost

408.9] vypočteno: 64,6 % C, 8,1 % H, 8,7 % Cl,

6,9 % N;

nalezeno: 64,2 % C, 8,0 % H, 8,6 % Cl, 6,7 % N.

Příklad 13

3-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-/3-methyl-l-butin-3-ylamino/propoxy) styryl ] isoxazol g (0,019 mol) 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styrylJisoxazolu a 1,7 g (0,02 mol) 3-methyl-3-aminobut-l-inu ^;s.e nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 a získaná sloučenina se převede na hydrochlorid způsobem, který je popsán v příkladu 3.

Výtěžek: 3,5 g [49 °/o teorie).

Teplota tání 191 °C.

Analýza:

Pro C20H25N2CIO5 (molekulová hmotnost

376.9) vypočteno: 63,7 % C, 6,7 % H, 7,4 % N,

9.4 % Cl;

nalezeno: 63,7 % C, 6,8 % H, 7,7 % N,

9.5 % Cl.

P ř í к 1 a d 14

3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) styryl ] isoxazolhy drochlorid

V autoklávu se zahřívá 2,4 g 3-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-chlorpropoxy) styryl ] isoxazolu, 10 ml terc.butylaminu a 50 ml dioxanu 10 hodin na teplotu 100 °C. Po oddestilování těkavých podílů ve vakuu se vysoko vyskózní surový produkt rozdělí ve směsi etheru a 2N kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se opatrně zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a poté se provede extrakce ethe207788 rem. Po vysušení organické fáze síranem sodným se rozpouštědlo odstraní a zbylý zbytek se způsobem, popsaným v příkladu 3 převede na 3-methyl-5-[2-[2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) styryl ] isoxazolhydrochlorid o teplotě tání 216 až 218 °C.

Příklady farmaceutických přípravků, které se vyrábějí Obvyklým způsobem:

1. Tablety

a) účinná látka vzorce I 5mg laktóza 200mg methylcelulóza 115mg kukuřičný škrob 50mg mastek 11mg horečnatá sůl kyseliny stearové 4mg

285 mg

b) účinná látka vzorce I 20mg laktóza 178mg avicel 80mg polyvosk 6000 20mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 2mg

300 mg

c) sloučenina . vzorce I50 mg polyvinylpyrrolidon (střední molekulová hmotnost 25 000] 170mg polyethylenglykol (střední molekulová hmotnost 4 000) 14mg hydroxypropylme lhylcelulóza 40mg mastek 4mg horečnatá sůl kyseliny stearové 2mg , 280mg

Účinná látka se s polyvinylpyrrolidonem zvlhčí v 10% vodném roztoku, protlačí se sítem o velikosti otvoru 1,0 mm a vysuší se při 50 °C. Tento granulát se smísí s polyethylenglykolem (střední . molekulová hmothost 4 000), hydroxypropylmethylcelulózou, mastkem a horečnatou solí kyseliny stearové a ze získané směsi se lisují tablety o hmotnosti po 280 mg.

2. Příklad pro dražé sloučenina vzorce I 3mg laktóza 90mg kukuřičný škrob 60mg polyvinylpyrrolidon 6mg horečnatá sůl kyseliny stearové 1mg

160 mg

Směs účinné látky s laktózou a kukuřičným škrobem. se smísí s 8% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a získaná hmota se granuluje pomocí síta o velikosti otvor.u 1,5 mm, získaný granulát se vysuší při 50 °C a znovu se protluče sítem o velikosti otvorů 1,0 mm. Takto získaný granulát se smísí s horečnatou solí stearové kyseliny a ze získané směsi se lisují jádra dražé. Získaná jádra dražé se obvyklým způsobem potahují povlakem, který v podstatě sestává z cukru a mastku.

3. Příklad pro kapsle sloučenina vzorce I 5,0mg horečnatá sůl kyseliny stearové 2,0 mg laktóza 19,3mg

4. Příklad pro injekční roztok sloučenina vzorce I10 mg chlorid sodný9 mg destilovaná voda až do· 1,0 ml

Claims

PREDMÉT VYNALEZU

1. Způsob výroby nových aminoderivátů 3-alkyl-5- (2-hydroxystyryl) isoxazolů obecného

Í/J

A znamená zbytky /⁰\

-CN ~ CHz nebo

OH

I —CH—CH2—B, přičemž v němž

R znamená isopropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 3-methyl-l-butin-3-ylovou skupinu a

R’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky použitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 3-alkyl-5-styrylisoxazol obecného vzorce II

B znamená nukleofugní odštěpnou skupinu a

R’ má význam uvedený pod vzorcem I, nechá reagovat s aminem obecného vzorce

HžN—R, v němž

R má významy uvedené pod vzorcem I, účelně v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, při teplotách od 10 do 120 °C a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-meth.yl-5-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )styryljisoxazolu nebo jeho fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy jstyryljisoxazol s isopropylaminem a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-methyl-5- [ 2- (2-hydr oxy-3-terc.buty laminopropoxy) styryljisoxazolu nebo jeho fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy jstyryljisoxazol s terc.butylaminem a získaná sloučenina se po případě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
4. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-ethyl-5- [ 2- [ 2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy j styryljisoxazolu nebo jeho .fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-ethyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy jstyryljisoxazol s terc.butylaminem a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
5. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-ethyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-cyklopropylaminopropoxy) styryljisoxazolu nebo jeho fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-ethyl-5-[2-[2,3-epoxypropoxy jstyryljisoxazol s cyklopropylaminem a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
6. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-/3-methyl~l-butin-3-ylamino/propoxy jstyryljisoxazolu nebo jeho fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-methyl-5- [ 2- (2,3-epoxypropoxy j styryl ] isoxazol s 3-methyl-3-aminobut-l-inem a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.