PL112910B1 - Process for preparing novel derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-sulfonylobenzimidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, lub grupe o wzorze -NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja 5 niezaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, R2 oznacza grupe l,3,4-oksadiazolilowa-2, przy czym podstawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6.Zwiazki te hamuja rozwój wirusów, zwlaszcza rhinowirusów, wirusów poliomyelitis oraz wirusów Coxsackie, ECHO i Mengo.Zakres wystepowania schorzen górnych dróg oddechowych powodowanych przez wirusy jest ogromny. Stwierdzono, ze w samych Stanach Zjednoczonych wystepuje blisko miliard przypad¬ ków zachorowan rocznie. Badania przeprowadzone w Anglii (Tyrell i Bynoe, Lancet, 76 1966) wy¬ kazaly, ze 74% osób chorujacych na grype zostalo zakazonych rhinowirusami. Jak dotychczas stwier¬ dzono, wirus ten- ma co najmniej 80 odmian, co powoduje, ze opracowanie skutecznej szczepionki nie jest mozliwe i dlatego zastosowanie chemote¬ rapii moze odniesc pozadany skutek.Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwierdzic za pomoca próby tlumienia wzrostu lysinek wirusowych, podobnie jak to opisal Simi- noff (Applied Microbiology/9(l), 66, 1961). 15 20 25 30 2 Niektóre 1 -dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- benzimidazole o wlasciwosciach przeciwgrzybo- wych opisano w opisie patentowym Stanów/Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3 853 908.Sposób wytwarzania nowych 1-sulfonylobenzi- midazoli. o wzorze ogólnym 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie polega wedlug wynalazku na tym, ze nowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R i R2 maja wyzej 10 podane znaczenie a Rx oznacza grupe alkoksyme- tyleoowa o 1—3 atomach wegla w grupie alkoksylo- wej poddaje sie reakcji z kwasem w temperaturze pokojowej.Okreslenie „tautomeryczny benzimidazol" ozna¬ cza benzimidazol, który moze zawierac atom wodoru przy którymkolwiek atomie azotu'. Benzi¬ midazol nie podstawiony przy azocie i zawierajacy podstawnik w pozycji 5 czesci benzenowej ma odmiane tautomeryczna, w której podstawnik znaj¬ duje sie w pozycji 6.Mieszanine izomeryczna mozna oznaczac poprzez podawanie alternatywnych pozycji, w tym przy¬ padku 5(6). W konsekwencji tej tautomerii, w wy¬ niku reakcji benzimidazolu podstawionego w po¬ zycji 5(6) z chlorkiem sulfonylu o wzorze RS02C1, otrzymuje sie mieszanine izomeryczna sulfonylo- benzimidazoli podstawionych w pozycji 5(6).Okreslenia uzyte w opisie maja nastepujace znaczenie. 112 910112 910 Okreslenie „grupa l,3,4-oksadiazolilowa-2" ozna¬ cza grupe 1,3,4-oksadiazolilowa przylaczona w po¬ zycji 2.Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla" oznacza rodniki weglowodorów alifatycznych o lancuchach prostych lub rozgale¬ zionych takie jak: metylowy, etylowy, izopropylo¬ wy, butylowy, izobutylowy, II-rzed. butylowy i III-rzed. butylowy. Okreslenie to obejmuje rów¬ niez „grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla".Korzystnymi -^stttetratami zwiazków wyjscio¬ wych4 sa * pdelloanfe benzimidazolu zawierajace w pozycji 5(6), takie podstawniki, które w wa¬ runkach reakcji nie; reaguja z chlorkiem sulfonylu.Zwiazki te sa stosowane w ilosciach w przyblize¬ niu rówrromnlowycli, jakkolwiek w razie potrzeby, mozna zastosowac nadmiar jednego z nich.Reakcje prowadzi sie w .dowolnym obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak aceton, czterowodorofuran (THF), trzeciorzedowe amidy jak na przyklad N,N-dwumetyloformamid (DMF) oraz chlorowane weglowodory jak na przyklad dwucnlorometan, dwuchloroetan i chloroform.Mieszanina reakcyjna moze takze zawierac za¬ sade, która sluzy do wiazania kwasu powstajacego w czasie reakcji. Odpowiednimi do tego celu za¬ sadami sa: pirydyna, trójetyloamina, N-metylo- morfolina, kwasny weglan sodowy oraz wodorek sodowy.Reakcja zachodzi korzystnie w srodowisku ace¬ tonu i trójetyloaminy lub w mieszaninie cztero- wodorofuranu i N,N-dwumetyloformamidu z do¬ datkiem wodorku sodowego jako zasady.Reakcja przebiega najkorzystniej w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do tempe¬ ratury wrzenia stosowanego ukladu rozpuszczalni¬ ków. Korzystnie jest prowadzic reakcje w tempe¬ raturze wrzenia, w której reakcja zachodzi calko¬ wicie w ciagu 1—48 godzin.Produktem reakcji jest 1-sulfonylobenzimidazol nazywany dalej sulfonylobenzimidazolem. Mozna go wydzielic z mieszaniny reakcyjnej poprzez saczenie i zatezenie przesaczu do stezenia w któ¬ rym krystalizuje produkt. Postepujac inaczej, mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do sucha a po¬ zostalosc zadaje acetonem lub metanolem w celu oddzielenia i usuniecia substancji nierozpuszczal¬ nych. Roztwór zawierajacy sulfonylobenzimidazol zateza sie w celu wykrystalizowania produktu lub odparowuje, otrzymujac druga pozostalosc, która rozpuszcza sie na przyklad w metanolu, sklad wy¬ dziela sie sulfonylobenzimidazol na drodze kry¬ stalizacji.W wyniku reakcji tautomerycznego benzimida¬ zolu i chlorku sulfonylu otrzymuje sie z reguly mieszanine izomerów sulfonylobenzimidazolu pod¬ stawionego w pozycjach 5 lub 6, w stosunku 1:1.Izomery rozdziela sie metoda chromatografii kolumnowej, badz na drodze krystalizacji frakcjo¬ nowanej. Zwykle z roztworu zawierajacego mie¬ szanine izomerów pierwszy krystalizuje izomer z podstawnikiem w pozycji 6.Na przyklad, jezeli ester etylowy kwasu 2-aminobenzimidazolokarboksylowegQ-5 poddaje 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 sie reakcji z acetonowym roztworem chlorku dwu- metylosulfamylu zawierajacym trójetyloamine, to z mieszaniny reakcyjnej jako pierwszy wykrysta- lizowuje ester etylowy kwasu l-(N,N-dwumetylo- aminosulfonylo)-2-aminobenzimidazolokarboksylo- wego-6. Acetonowe lugi macierzyste zawieraja glównie ester etylowy kwasu l-(N,N-dwumetylo- aminosulfonylo)-2-aminobenzimidazolokarboksylo- wego-5 oraz sladowe ilosci izomeru z podstawni¬ kiem w pozycji 6.Izomery mozna identyfikowac porównujac wid¬ ma magnetyczne rezonansu jadrowego protonów fenylowych w zakresie od 7,0 do 8,3 ppm.Posrednie estry etylowe kwasu sulfonylobenzi- midazolokarboksylowego lub ich mieszaniny izo¬ meryczne mozna poddac reakcji z hydrazyna w metanolu jako rozpuszczalniku, otrzymujac od¬ powiednie hydrazydy. Na przyklad, ester etylowy kwasu l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino- benzimidazolokarboksylowego-5(6) mozna ogrzewac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z metanolowym roztworem wodzianu hydrazyny w celu otrzymania hydrazydu kwasu l-(N,N-dwu- metyloaminosulfonylo)-2-aminobenzimidazolokarbo- ksylowego-5(6).Otrzymane hydrazydy mozna przeksztalcac w od¬ powiednie sulfonylobenzimidazole podstawione w pozycji 5(6) grupa l,$,4-oksadiazolilowa-5 przez ogrzewanie w podwyzszonej temperaturze z orto- estrami takimi jak ortomrówczan etylu, jak to przedstawiono na zalaczonym schemacie. Na przy¬ klad, w wyniku ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna hydrazydu kwasu l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-aminobenzimi- dazolokarboksylowego-5(6) z ortomrówczanem ety¬ lu otrzymuje sie l-(N,N-dwumetyloaminosulfony- lo)-2-etoksymetylenoamino-(-5(6)-(l,3,4-oksadiazoli- lo-5) benzimidazol.Omówione reakcje grupy karbonylowej przed¬ stawiono na zalaczonym schemacie.Sulfonylo-5(6)-ketobenzimidazole otrzymuje sie w wyniku reakcji odpowiednich 5(6)-ketobenzimi- dazoli z chlorkiem sulfonylu, RS02C1. Wyjsciowy ketobenzimidazol mozna otrzymac znanymi meto¬ dami stosowanymi przy syntezie benzimidazoli z odpowiedniej keto-o-fenylenodwuaminy.W opublikowanym opisie belgijskiego zgloszenia patentowego nr 93 791 opisano sposób otrzymywa¬ nia keto-o-fenylenodwuamin o wzorze 3, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, cykloalkilowa lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona chlorowcem, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa. Proces ten obejmuje amono- lize i redukcje 4-chloro-3-nitrofenyloketonu, który wytwarza sie w reakcji Friedel-Craftsa jednym z dwóch sposobów: (1) przez reakcje chlorku 4-chlorowco-3-nitró- benzoilu z odpowiednim weglowodorem, lub (2) przez reakcje chlorowcobenzenu z odpo¬ wiednim chlorkiem kwasowym i nastepnie nitro¬ wanie pierscienia aromatycznego. Ewentualnie ketobenzimidazole wytwarza sie z acetanilidu przez acylowanie metoda Friedel-Craftsa za pomoca od¬ powiedniej pochodnej kwasu alkanokarboksylo- wego o 2^8 atomach wegla.112 910 6 Otrzymany 4-ketoacetanilid nitruje sie otrzy¬ mujac 2-nitro-4r-ketoacetanilid. Nastepnie w wy¬ niku hydrolizy otrzymuje sie 2-nitro-4-ketoaniline, która po katalitycznym uwodornieniu przeksztalca sie w 4-keto-o-fenylenodwuamine. Ten ostatni zwiazek na drodze cyklizacji przeksztalca sie w odpowiedni 5(6)-ketobenzimidazol. Karbonylowa grupa ketonowa jest jednakze mniej reaktywna niz grupa aldehydowa. Grupe ketonowa mozna uaktywnic przez protonowanie sulfenylobenzimida- zolu w srodowisku kwasnym w wyniku czego latwiej tworzy sie podwójne wiazanie miedzy ato¬ mem wegla i azotó.Sposoby otrzymywania róznych benzimidazoli sa dobrze znane i przedstawione w „The Chemistry of Heterocyclic compounds" (A. Weissberger Ed), czesc 1 — „Imidazole and Its Dervativers", Inter- science Publishers Co., New York, 1953. Wyjsciowe 2-aminobenzimidazole mozna otrzymac na drodze cyklizacji odpowiednich o-fenylenodwuamin z za¬ stosowaniem bromku cyjanu, jak to opisal Buttle i inni w Bio, Chem. I., 32., 1101 (1938) oraz jak podano w brytyjskim opisie patentowym nr 551 524.Ester etylowy kwasu 2-aminobenzimidazolo- karboksylowego-5(6) zostal opisany przez Pageta i innych w J. Med. Chem., 12, 1010 (1969)1.Do chlorków sulfonylu stosowanych jako reagen¬ ty, dostepne w handlu naleza: chlorek metano- sulfonylu, chlorek metylu, chlorek izopropylosulfo- nylu, chlorek dwumetylosulfamylu, chlorek benze- nosulfonylu i chlorek 2-tiofenosulfonylu.Inne chlorki alkilosulfonylowe w których alkil zawiera 1—4 atomów wegla mozna otrzymac na drodze chlorowania odpowiednich alkilotioli, albo w reakcji chlorku sulfurylu z alkilosulfonianami sodowymi otrzymanymi z odpowiednich alkoholi alifatycznych *i kwasu siarkowego. Chlorki N-N- -dwualkilosulfamylu mozna otrzymac sposobem opisanym przez Bindely'a i innych w J. Am. Ghem.Soc, 61, 3250 (1939), w reakcji soli amin drugorze- dowych z chlorkiem sulfurylu. Mozna je otrzymac równiez w wyniku reakcji chloraminy o wzorze R3R4N-C1 z dwutlenkiem siarki, w temperaturze od —5°C do 30°C. Chloramine otrzymuje sie w wyniku reakcji odpowiednich amin drugorzedo- wych z pieciochlorkiem antymonu, podchlorynem sodowym lub chlorkiem sulfurylu.(Dalszymi przykladami chlorków sulfonylu, które mozna zastosowac w reakcji z benzimidazolami sa chlorki etylosulfonylu, propylosulfonylu, izopropy- losulfpnylu, butylosulfonylu, izobutylosulfonylu, Il-rz.-butylosulfonylu i Ill-rz. butylosulfonylu.Sposród innych stosowanych chlorków sulfa- mylu nalezy wymienic nastepujace chlorki: N,N- -dwuetylosulfamylu, N,N-dwupropylosulfamylu, N- -metylo^N-etylosulfamylu, N-metylo-N-prorylo- sulfamylu, N-etylo-N-propylosulfamylUj N-metylo- -N-izopropylosulfamylu, N-etylo-N-izopropylosulfa- mylu, N-'propylo-N-izopropylosulfamylu i . N,N- -dwuizopropylosulfamylu.W celu zachowania jednakowego nazewnictwa, sulfenylobenzimidazole beda okreslane jako po¬ chodne sulfonylówe. Na przyklad, produkt reakcji chlorku dwumetylosulfamylu i 2-amino-5-benzoilo- -benzimidazolu nazywa sie l-(N,N-dwumetylo- aminosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol a nie l-dwumetylosulfamylo-2-amino-5(6) benzoilo- benzimidazol. 5 . Korzystnym zwiazkiem o wzorze 1 jest 1-izopro- pylosulfonylo-2-amino-5(6)-(l,3,4-oksadiazolilo-2)- -benzimidazol i l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)- -2-amino-5(6)-(l,3,4-oksadiazolilo-2)-benzimidazol.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc prze- 10 ciwwirusowa o szerokim zakresie dzialania. Ich szczególna skutecznosc polega nie tylko na hamo¬ waniu rozwoju takich wirusów jak wirusów ECHO, Mengo, Coxsackie, (A9, 21, B5), poliomelitis (typy I, II, III) lub rhinowirusów (25 odmian), lecz 15 takze na hamowaniu rozwoju róznych typów wiru¬ sów grypy, wlaczajac w to takie odmiany jak Ann/Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a i Taylor C (typy A i B).Przydatnosc zwiazków objetych wzorem 1 do 20 hamowania rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwierdzic w próbie tlumienia wzrostu lysinek wirusowych, podobnie jak to opisal Simi- noff (Applied Microbiology, 9(1), 66—72, 1961). Po¬ nizej opisano szczególowo wlasciwe badania. 25 Zwiazki o wzorze 1 poddano próbom stosujac nastepujace testy. Komórki nerkowe koszkodana (BSC-1) lub komórki Hela (5—3) hodowano w kol¬ bach Falcona o pojemnosci 25 ml w temperaturze 37°C w pozywce 199 z dodatkiem 5% zdezaktywo- 30 wanej plodowej surowicy bydlecej (FBS), penicy¬ liny w ilosci 150 jednostek/l ml i streptomycyny w ilosci 150 mikrogramów/1 ml. Po wytworzeniu sie w wyniku polaczenia jednorodnej warstwy, ciekla pozywke Usunieto i do kazdej kolby dodano 35 0,3 ml odpowiednio rozcienczonego wirusa (typu ECHO, Mengo, Coxsackie, poliomelitis lub rhino- wirusa). Po absorpcji trwajacej 1 godzine i prze¬ biegajacej w temperaturze pokojowej, powierzchnie zakazonych wirusem komórek pokryto pozywka 40 skladajaca sie z 1 czesci 1% Ionagaru Numer 2 i 1 czesci pozywki 199 o podwójnym stezeniu, za¬ wierajacej FBS, penicyline i streptomycyne. Po¬ zywka zawierala lek w stezeniach: 100, 50, 25, 12, 6, 3 i 0 mikrogramów na mililitr/ug/ml. Kolbe nie 45 zawierajaca leku traktowano w badaniach jako próbe porównawcza.Podstawowe roztwory sulfonylowych pochodnych benzimidazoli przygotowano, stosujac rozciencza¬ nie dwumetylosulfotlenkiem do stezenia 104 mikro- 50 grama/ml. Kolby inkubowano w temperaturze 37°C w ciagu 72 godzin w przypadkach stosowania wirusów typu poliomyelitis, Coxsackie, ECHO i Mengo, oraz w ciagu 120 godzin w temperaturze 32UC w przypadku stosowania rhinowirusów. 55 Lysinki obserwowano na tych obszarach, które zostaly zarazone wirusem i na których wirus roz¬ mnazal sie w komórkach. Do kazdej kolby dodano 10% roztwór formaliny i 2°/oj roztwór octami sodo¬ wego, w celu zdezaktywowania wirusa i przy- 60 twierdzenia warstwy komórek da powierzchni kolby. Lysinki wirusa, niezaleznie od wielkosci, liczono po zabarwieniu komórek fioletem krysta¬ licznym. Liczbe lysinek w danej kolbie porówny¬ wano z ich liczba w kolbie porównawczej, odpp- n wiednio dla kazdego stezenia leku. Aktywnosc112 910 badanego zwiazku okreslano jako procent zmniej¬ szenia sie liczby lysinek, lub procent hamowania.Alternatywnie, jako miare aktywnosci przyjmo¬ wano stezenie leku okreslone symbolem I50 ozna¬ czajace 5C°/cj hamowania tworzenia sie lysinek.Wyniki przedstawiono- w odniesieniu, do hamo¬ wania wzrostu wirusa poliomyelitis typu I, ze wzgledu na to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i za jego pomoca uzyskuje sie zgodne wyniki badan. Jednakze aktywnosc zwiazków o wzorze 1 okreslono przeciwko innym kulturom wirusów takich jak XCoxsackie (A9, A21, B5), ECHO (szczepy 1—4), Mengo, rhinowirusy. (25 szczepów) i poliomyelitis (typy I, II, III).Wyniki badan róznych sulfonylowych pochod¬ nych benzimidazolu przedstawiono w tablicy.W kolumnie pierwszej tablicy podano nazwe zwTiazku, wytwarzanego w przykladzie, pozycje zas w kolumnach 2—9 podano procent zmniejsze¬ nia liczby lysinek wirusa przy stezeniu leku w za¬ kresie 0,75—100 mikrogramów/mililitr. magnezowy, tlenek magnezowy, siarczan wapnio¬ wy, sproszkowana guma akacjowa, zelatyna, alginian sodowy, benzoesan sodowy i kwas steary¬ nowy. Preparaty takie w celu ulatwienia podawa- 1 nia mozna formowac w tabletki lub zamykane kap¬ sulki. Ponadto omawiane zwiazki mozna podawac pozajelitowe Zwiazki te mozna równiez mieszac z plynami i stosowac w postaci kropli do nosa lub w postaci aerozolu do nosa. w Podany przyklad ilustruje sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1. Wyrazenie „m/e" uzyte przy charakteryzowaniu produktów, oznacza stosunek masy do ladunku jonów w widmie masowym. Za¬ zwyczaj wartosci m/e odpowiadaja ciezarom 13 czasteczkowym glównych pików.Przyklad. — Otrzymywanie l-(N,N-dwume- tyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-(l,3,4-oksadiazoli- lo-2)benzimidazolu.A — Otrzymywanie hydrazydu kwasu 1-(N,N- 20 -dwumetyloaminosulfonylo)-2-aminobenzimidazolo- karboksylowego-5(6).Tablica Hamowanie wzrostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I przez podchodne 1 -sulfonylo-2-amino-5(6)- podstawionych-benzimidazoli Nazwa zwiazku 1-N,N-dwumetyloaminosul- fonylo(-,2-amino-5(6)- (l,3,4-oksadiazolilo-2)- benzimidazol Stezenie leku w mikrogramach/mililitr 100 100 50 100 25 100 12 100 6 100 3 90 1,5 27 0,75 19 Procent zmniejszenia liczby lysinek wirusa Sulfonylobenzimidazole badano zarówno w po¬ staci czystych zwiazków jak i w postaci miesza¬ niny izomerycznej. Obydwa izomery hamuja wzrost wirusów, jednakze izomer 6 wykazuje zwykle wieksza aktywnosc niz izomer 5.Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowania wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do pozywki, w której te wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzystnie z dodatkiem srodka powierzchniowoczynnego, w celu odkazania powierzchni, na których wy¬ stepuja wirusy poliomyelitis, Coxsackie, rhinowi¬ rusy oraz inne. Do powierzchni takich s naleza miedzy innymi szklane naczynia szpitalne, po¬ wierzchnie robocze szpitali i podobne powierzchnie w pomieszczeniach, w których przygotowuje sie pozywienie.Ludziom i zwierzetom cieplokrwistym omawiane zwiazki mozna podawac doustnie w dawkach od 1 do 300 mg na 1 kg wagi ciala. W razie potrzeby podawanie mozna powtarzac okresowo. Zgodnie z przyjeta praktyka zwiazek przeciwwirusowy po¬ daje sie co cztery do szesciu godzin.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w po¬ laczeniu z jedna lub wiecej substancji pomocni¬ czych, zaleznie od sposobu podawania. Tak wiec w przypadku podawania doustnego zwiazek aktywny miesza sie z takimi farmaceutycznymi rozcienczalnikami i nosnikami jak laktoza, sacha- roz4, maka skrobiowa, celuloza, talk, stearynian Mieszanine zawierajaca 3 g estru etylowego kwa¬ su l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-aminobenzi- midazolokarboksylowego-5(6), 50 ml alkoholu me¬ tylowego i 6 ml wodzianu hydrazyny utrzymy- 40 wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 100 godzin. Podczas reakcji hydra¬ zyd krystalizowal z roztworu. Nastepnie goraca mieszanine reakcyjna przefiltrowano otrzymujac 0,200 g hydrazydu kwasu l-(N,N-dwumetyloamino- 45 sulfonylo)-2-aminobenzimidazolokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 229—230°C (z rozkladem).Strukture otrzymanego zwiazku potwierdzono metoda NMR. 60 Wyniki analizy dla C10H14N6O3S: (ciezar cza¬ steczkowy 298) obliczono: C — 40,30, H — 4,70, N — 28,20 znaleziono: C — 40,21, H — 4,54, N — 28,33 Podczas oziebiania przesaczu otrzymano sub- 55 stancje stala, która byla izomeryczna mieszanina hydrazydów kwasowych. Z przesaczu po oddziele¬ niu mieszaniny izomerycznej otrzymano w wyniku zatezenia i chlodzenia 2 rzuty substancji krysta¬ licznej, uzyskujac lacznie 0,350 g wodzianu hydra- 60 zydu kwasu l-(N-N-dwumetyloaminosulfonylo)-2- -aminobenzimidazolokarboksylowego-6 o tempera¬ turze topnienia 205—206°C. Strukture otrzymanego zwiazku potwierdzono metoda NMR. 65 Wyniki analizy dla C^H^NgOgS-I^O: (ciezar czasteczkowy 316)112 910 9 obliczono: C — 37,97, H — 5,06, N — 26,58 znaleziono: C — 38,40, H — 4,41, N — 26,15 B — Otrzymywanie l-(N,N-dwumetyloamino- sulfonylo)-2-etoksymetylenoamino-5(6)-(l,3,4-oksa- diazolilo-2)-benzimidazolu.Mieszanine zawierajaca 3 g (0,01 mola) hydrazydu kwasu l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino- benzimidazolokarboksylowego-5(6) i 100 ml orto- mrówczanu etylu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, stosujac lapacz Deana-Starka. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna odparowano do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem a pozostalosc rozpuszczono w octanie ety¬ lu. Produkt wykrystalizowano na drodze zatezenia i oziebienia roztworu, otrzymujac 0,580 g 1-(N,N- -dwumetyloaminosulfonylo)-2-etoksymetyleno- amino-5(6)-l,3,4-oksadiazolilo-2/benzimidazolu.Wyniki analizy dla C14H16N604S: (ciezar cza¬ steczkowy 364) obliczono: C — 46,15, H — 4,40, N — 23,08 znaleziono: C — 46,19, H — 4,38, N — 22,64 C — otrzymywanie l-(N,N-dwumetyloaminosul- fonylo)-2-amino-5(6)-(l,3,4-oksadiazolilo-2)benzimi- dazolu.Mieszanine zawierajaca 0,580 g l-(N,N-dwuetylo- aminosulfonylo)-2-etoksymetylenoamino-5(6)-(l,3,4- -oksadiazolilo-2)benzimidazolu, 10 ml In kwasu solnego mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny i nastepnie przesaczono otrzy-. mujac 0,230 g chlorowodorku l-(N,N-dwumetylo- aminosulfonylo)-2-amino-5(6)-(l,3,4-oksadiazolilo-2)- benzimidazolu o temperaturze topnienia 200°C (z rozkladem). 10 10 c UH12N60,S-HC1: (ciezar Wyniki analizy dla czasteczkowy 344,5) obliczono: C — 38,32, H — 3,80, N — 24,38 znaleziono: C — 38,54, H — 4,07, N — 24,61 Kwasny przesacz z etapu C zalkalizowano weglanem sodowym wobec papierka lakmusowe¬ go. Z alkalicznego roztworu wykrystalizowal osad, który saczono, otrzymujac 0,120 g l-(N,N-dwu- metyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-(l,3,4-oksadia- zolilo-2)benzimidazolu o temperaturze topnienia 230—231°C (z rozkladem).Wyniki analizy dla CnH12N603S: (ciezar cza¬ steczkowy 308) IB obliczono: C — 42,85, H — 4,19, N — 27,03 znaleziono: C — 42,61, H — 3,92, N — 27,26 Zastrzezenie patentowe 20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-sulfo- nylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze -NR3R4, w którym R3 i R4 25 oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe o 1—3 ato¬ mach wegla a R2 oznacza grupe 1,3,4-oksadiazoli- lowa-2, przy czym podstawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i R2 maja wyzej 30 podane znaczenie a Rx oznacza grupe alkoksy- metylenowa o 1—3 atomach wegla w grupie alkosylowej poddaje sie reakcji z kwasem w tem¬ peraturze pokojowej.R i SOaR ;: Wzór i * HfKjVcocB fVNHR' hydrazyna CONHNH, 0 ii CHOEt Wzór 2 R2-C- PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-sulfo- nylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze -NR3R4, w którym R3 i R4 25 oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe o 1—3 ato¬ mach wegla a R2 oznacza grupe 1,3,4-oksadiazoli- lowa-2, przy czym podstawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i R2 maja wyzej 30 podane znaczenie a Rx oznacza grupe alkoksy- metylenowa o 1—3 atomach wegla w grupie alkosylowej poddaje sie reakcji z kwasem w tem¬ peraturze pokojowej. R i SOaR ;: Wzór i * HfKjVcocB fVNHR' hydrazyna CONHNH, 0 ii CHOEt Wzór 2 R2-C- PL PL