DK154764B - Analogifremgangsmaade ti fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade ti fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154764B DK154764B DK386076AA DK386076A DK154764B DK 154764 B DK154764 B DK 154764B DK 386076A A DK386076A A DK 386076AA DK 386076 A DK386076 A DK 386076A DK 154764 B DK154764 B DK 154764B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- amino
- formula
- benzimidazole
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 154764 B
Forekomsten af halssygdomme er særdeles hyppig. Man har beregnet, at der forekommer henved 1 milliard tilfælde årligt i U.S.A. alene. Undersøgelser udført i England [Tyreil and Bynoe, Lancet 1, 76 (1966)] viser, at 74 procent af de personer, der havde forkølelser, var inficeret med rhinovira. Da. man allerede har identificeret mere end 80 stammer af rhinovira, er udvikling af en praktisk rhinovirus-vaccine ikke gennemførlig, og kemoterapi synes at være en mere velegnet behandlingsmåde.
Kemiske forbindelsers evne til at undertrykke væksten af vira in vitro vises nemt ved at anvende en virus-plet-undertrykkelsesana- 2
DK 154764 B
lyse analog med den, der er beskrevet af Siminoff i Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961).
Visse antifungale l-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazol-for-bindelser er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.853.908.
Benzimidazolforbindelser, der er beslægtede med de ifølge kravet fremstillede forbindelser, findes beskrevet i USA-patent-skrifterne nr. 3.682.952, 3.850.954 og 3.721.678. Disse forbindelser anvendes især som orme- og svampemidler.
Fra dansk patentskrift nr. 140.313 kendes benzimidazol-derivater, der er nært beslægtede med de ifølge opfindelsen fremstillede benzimidazol-derivater, idet de adskiller sig herfra ved i 2 stedet for en gruppe med formlen R -(C=Z) - at indeholde en forestret carboxylgruppe. Disse kendte forbindelser inhiberer væksten af visse vira, såsom rhinovirus, poliovirus, Coxsackievirus, echovirus og Mengo-virus, men de er imidlertid ikke så virksomme som de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-sulfonylbenzimidazol-deriva-ter, der.virker hæmmende på væksten af virus, især rhinovirus, poliovirus, Coxsackievirus, echovirus og Mengo-virus, og som har -den i kravets indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
I nærværende beskrivelse refererer betegnelsen "tautomer benzimi-dazol" til en benzimidazol, der er usubstitueret på hvert nitrogenatom. En benzimidazol, der er usubstitueret på nitrogenatomerne, og som har en substituent i 5-stillingen i benzendelen, har en tilsvarende tautomer, hvori substituenten findes i 6-stillingen. Den isomere blanding kan indikeres ved at nummerere de skiftende stillinger som 5(6). På grund af denne tautomerisme fører en omsætning af 5(6)-substitueret benzimidazol, med den i kravets kendetegnende del anførte formel (II), 3
DK 154764 B
med et sulfonylchlorid med den i kravets kendetegnende del anførte formel (III) til isomere biåndinger af 5(6)-substituerede sulfonyl-benzimidazoler.
"Thienyl" refererer til thiophengrupper knyttet til 2- eller 3-stillingen. Betegnelsen "l,3-dithiolan-2-yl" refererer til 1,3-dithiolangruppen knyttet til 2-stillingen. Betegnelsen "1,3-dithian-2-yl" refererer til 1,3-dithiangruppen knyttet til 2-stillingen. Betegnelsen "l-(alkyl med 1-3 carbonatomer)-tetrazol-5-yl" refererer til 1-methyl-, 1-ethyl- eller 1-pro-pyl-tetrazolgrupper knyttet til 5-stillingen. Betegnelsen "1,3,4-oxadiazol-2-yl" refererer til 1,3,4 oxadiazol-gruppen ' knyttet til 2-stillingen.
"Alkyl med 1-4 carbonatonatomer" refererer til ligekædede eller forgrenede mættede alifatiske grupper med 1-4 carbonatomer omfattende methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl.
"Cycloalkyl med 3-6, henholdsvis 5-7 carbonatomer" refererer til mættede alicycliske ringe med 3-6, henholdsvis 5-7 carbonatomer, såsom cyclopropyl, methyleye1opropy1, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-, 2-, 3- eller 4-methylcyclohexyl og cycloheptyl.
Betegnelsen "halogenphenyl" refererer til chlorphenyl og brom-phenyl, der er mono-substitueret i en hvilken som heist position i phenylringen.
"Alkoxy med 1-4 carbonatomer" omfatter ligekædede og forgrenede mættede alifatiske ethergrupper med 1-4 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy og sec-butoxy. "Alkoxyamin med 1-4.carbonatomer" refererer til O-alifa-tiske hydroxylamingrupper med 1-4 carbonatomer afledt af hydroxyl-amin. Methoxyaminhydrochlorid er kommercielt tilgængeligt. Andre hydroxylamin-derivater kan fremstilles ved (A) alkylering af acetoneoxim med et alkylhalogenid med 1-4 carbonatomer efterfulgt af sur hydrolyse, (B) alkylering af N-hydroxyphthalimid efterfulgt 4
DK 154764 B
af hydrazinolyse eller (C) alkylering af benzohydroxaminsyre efterfulgt af sur hydrolyse.
Foretrukne reaktanter til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er benzimidazol-forbindelser med 5(6)-substituenter, der ikke reagerer med sulfonylchloridreaktanten under de givne reaktionsbetingelser. Benzimidazol-forbindelsen og sulfonylchlo-ridet anvendes normalt i næsten ækvimolære mængder, selv om et overskud af hver af reaktanterne om ønsket kan anvendes.
Reaktionen kan udføres i en række forskellige ikke-reaktive opløsningsmidler omfattende acetone, tetrahydrofuran, tertiære amider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, og chlorerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, dichlorethan og chloroform. Reaktionsmediet kan også indeholde en hase, der tjener som syrebindende middel. Eksempler på egnede haser til dette formål er pyridin, triethylamin, N-methylmorpholin, natriumbicarbonat og natriumhydrid. Et fore-trukkent opløsningsmiddel for reaktionen er acetone indeholdende triethylamin eller tetrahydrofuran med dimethylformamid indeholdende natriumhydrid som base.
Reaktionen udføres bedst ved en temperatur på mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. Fortrinsvis udføres reaktionen ved tilbagesvalingstemperaturen·, og ved denne temperatur er reaktionen i det væsentlige tilendebragt i løbet af 1-48 timer.
Reaktionsproduktet er en 1-sulfonylbenzimidazolforbindelse med formel I, herefter kaldet sulfonylbenzimidazol. Produktet kan isoleres ved filtrering af reaktionsblandingen og koncentrering af filtratet til fremkaldelse af krystallisation. Alternativt kan reaktionsblandingen inddampes til tørhed og remanensen behandles med et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone eller methanol, til fraseparering og fjernelse af uopløseligt materiale. Opløsningen indeholdende sulfonylbenzimidazol-forbindelsen koncentreres til udkrystallisation af produktet, eller den inddampes til opnåelse af en anden remanens, der genopløses i for eksempel methanol. Sul-fonylbenzimidazol-forbindelsen med formel I udvindes fra methanolen
DK 154764B
5 ved krystallisation.
Reaktionen mellem den tautomere benzimidazol-forbindelse og sulfonylchlorid giver normalt en 1:1 blanding af 5- og 6-substi-tuerede sulfonylbenzimidazol-isomere med formel I. Isomerene kan separeres ved fraktioneret krystallisation eller ved kolonne-chromatografi. Sædvanligvis krystalliseres 6-isomeren først fra en opløsning af blandingen.
Ved omsætningen imellem forbindelsen med formel II og sulfonyl-chloridet med formel III opnår man en forbindelse med formel· I, hvori R"*· er hydrogen, og Z er oxygen, forudsat at n er 1. En således fremstillet forbindelse med formel I kan omsættes med en med hydroxy, benzyloxy eller carboxymethoxy substitueret amin, thiosemicarbazid, semicarbazid, hydrazin, eventuelt substitueret med thiocarbamoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller carbamyl, 1,3-propandithiol eller ethandithiol, hvorved man opnår en forbindelse med formel I, hvori R"*- er hydrogen, og Z er andet end oxygen eller acyloxyimino med 1-4 carbonatomer.
En sådan forbindelse med formel I, hvori Z er hydroxyimino, kan eventuelt derefter alkyleres til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Z er alkoxyimino med 1-4 carbonatomer. Denne forbindelse, eller den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Z er hydroxyimino, kan derefter om ønsket acyleres til opnåelse af en forbindelse med formel I, hvori Z er acyloxyimino med 1-4 carbonatomer, benzoyloxyimino eller methoxycarbonyloxyind.no, og/eller hvori R^ er alkanoyl med 1-4 carbonatomer.
Nogle af forbindelserne med formel I kan således fremstilles ved at foretage kemiske operationer, såsom acylering, oxidation eller reduktion af egnede sulfonylbenzimidazol-prækursorer.
Når reaktionerne udføres på en prækursor, der er en isomer blanding af sulfonylbenzimidazoler, kan de isomere produkter adskilles ved metoder såsom fraktioneret krystallisation eller chromatografi.
6
DK 154764 B
2-acylaminosulfonylbenzimidazolen med formel I, hvori er alkanoyl, kan med fordel fremstilles ved acylering af tilsvarende 2-aminosulfonylbenzimidazoler med tilsvarende syreanhydrider.
For eksempel kan en blanding af l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol omrøres med eddikesyreanhydrid ved stuetemperatur til opnåesle af l-dimethylaminosulfonyl-2-acetami-do-5(6)-benzoylbenzimidazol med formel I som en blanding.
Den isomere 2-acetamidosulfonylbenzimidazol kan separeres ved fraktioneret krystallisation fra acetone eller fortrinsvis fra methanol eller ethanol.
Det er klart, at fordelagtige kemiske reaktioner kan udføres på passende steder i produktsyntesen. Benzimidazol-reaktanten kan således modificeres kemisk og herefter omsættes med et tilsvarende sulfonylchlorid til opnåelse af sulfonylbenzimida-zol-produktet med formel I. Alternativt kan et sulfonylbenz-imidazol-mellemprodukt fremstilles og modificeres kemisk til opnåelse af slutproduktet. Egnede benzimidazolreaktanter er de, der har substituent-grupper, der kan omdannes til de ønskede 5(6)-substituenter, enten før eller efter reaktionen med sul-fonylchloridet. Ethylestere af 2-substituerede 5(6)-benzimidazol-carboxylsyrer er særlig egnede reaktanter, da esterfunktionen kan omsættes til opnåelse af andre mellemprodukter, der kan omdannes til slutprodukter som beskrevet nedenfor.
Ethylestere af sulfonylbenzimidazol-carboxylsyre-mellemprodukter eller isomere blandinger deraf kan omsættes med hydrazin i en carbinol til opnåelse af tilsvarende hydrazider. For eksempel kan ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat koges med hydrazin i methanol til opnåelse af 1-dimethylamino-sulfonyl-5(6)-benzimidazol-carboxylsyrehydrazid. Hydrazidforbin-delsen kan omdannes til den tilsvarende 5(6)-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-sulfonylbenzimidazol med formel I ved opvarmning til høj temperatur med orthoestre, såsom ethylorthoformiat som illustreret i reaktionsskema I. Når for eksempel 1-dimethylaminosulfony1 2-acetamido-5(6)-benzimidazol-carboxylsyrehydrazid koges under tilbagesvaling med ethylorthoformiat, er produktet 1-dimethylamino- 7
DK 154764 B
sulfonyl-2-acetamido-5(6)-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzimidazol med formel I.
Ethylestere af 2-substituerede l-sulfonyl-5(6)-benzimidazolcar-boxylsyrer kan reduceres kemisk til opnåelse af tilsvarende hydroxymethyl-mellemprodukter. For eksempel kan ethyl-l-dimethyl-aminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat reduceres med natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i tetrahydro-furan til opnåelse af 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol. Ved en bedre metode omsættes et tilsvarende sulfonylchlorid, RSC^Cl, med en tilsvarende 2-substi-tueret 5(6)-hydroxymethylbenzimidazol. Den krævede 5(6)-hydroxy-methylbenzimidazol-reaktant kan fremstilles ud fra den tilsvarende 2-substituerede ethyl-5(6)-benzimidazolcarboxylsyre ved reduktion med natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et aprotisk opløsningsmiddel som beskrevet ovenfor. Den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af store mængder hydroxymethylsulfonylbenzimidazol-mellemprodukter begynder med 4-chlor-3-nitrobenzylalkohol. Benzylalkoholen ammonieres til opnåelse af 4-amino-3-nitrobenzylalkohol. Denne hydrogeneres katalytisk til opnåelse af 4-hydroxymethyl-o-phenylendiamin, som ringsluttes til opnåelse af det ønskede 2-substituerede 5(6)-hydroxymethylbenzimidazol-mellemprodukt på kendt måde.
Generelt er 5(6)-hydroxymethylsulfonylbenzimidazol-forbindelser vigtige som mellemprodukter, der kan omdannes til tilsvarende 5(6)-formylderivater med formel I. At man ved oxidation af hydroxymethyl-funktionen kan opnå en carboxaldehydforbindelse med virushæmmende egenskaber, er særdelses overraskende. Endvidere giver en omdannelse af carbonylfunktionen til en oxim-funk-tion, dvs. en carbon-nitrogen-dobbeltbinding, i en sådan forbindelse en væsentlig forøgelse af den antivirale virkning.
Sulfonylbenzimidazolcarboxaldehyd-forbindelser med formel I, 2 hvori R er hydrogen, kan fremstilles ud fra de tilsvarende 2-substituerede l-sulfonyl-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol-forbindelser ved oxidation af hydroxymethylgruppen med Jones' reagens, som er 8
DK 154764 B
en opløsning af chromsyre og svovlsyre i vand. For eksempel giver 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxymethylbenz-imidazol efter oxidation med Jones' reagens 1-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol med formel I. Sulfonyl-benzimidazolcarboxaldehyd-forbindelser kan omdannes til deres tilsvarende 5(6)-hyrazonmethylen-, 5(6)-carbamylhydrazonmethylen-, 5(6)-thiocarbamylhydrazonmethylen-, 5(6)-hydroxyiminomethylen, 5(6) -benzyloxyiminomethylen-, 5(6)-(C-^-C^) acylocyiminomethylen-, 5(6)-benzoyloxyiminomethylen-, 5(6)-methoxycarbonylhydrazon-methylen-, 5(6)-ethoxycarbonylhydrazonmethyl-, 5(6)-carboxy-methoxyiminomethylen- eller 5(6)-(C^-C^-alkyloxyiminomethylen-derivater med formel I ved at omsætte disse med hydrazin, semicarbazid, thiosemicarbazid, hydroxylamin, benzyloxyamin, C^-C^-acyloxyamin, benzoyloxyamin, methoxycarbonylhydrazin, ethoxycarbonylhydrazin, carboxymethoxyamin eller C^-C^-alkoxy-aminer på sædvanlig måde, idet carboxaldehydfunktionen er temmelig reaktiv. 5(6)-(l,3-dithiolan-2-yl)- og 5(6)-(1,3-di-than-2-yl)-derivaterne med formel I kan opnås ved omsætning af 5(6)-formylsulfonylbenzimidazol-forbindelser med formel I med 1,2-ethandithiol eller 1,3-propandithiol i nærværelse af bortrifluoridetherat og udvinding af de cycliske thioacetal-produkter. Disse forskellige mulige carbonyl-reaktioner er illustreret i reaktionsskema I.
9 DK 154764 B
KEAKIIONSSKEMA I
fsR
/ Y\' H/”\ J--C00E+ VV\
Hydrazin SO R
A ΑΛ
Reduktion H2N V li —C0NHNHg
YV
|02R w /\/'V CH (OEt)
j -i-CHs0H
VV Y
A A „
Oxidation Η N—·„ · ff . T /°\
* 1 V\/«-J
S02R ·κ A/\
Η N—o 7 B CHO
.· v\7" n. HS(CH ) SH 2 m BFa^A ‘ R^NH cn o
• 2 SO R
I 2 * A/\ a f.R R5 H.“-\ J -f—\ Am Λα : V\/ v
Η N—·ν T —£——CH
2 /e ^1 e^-I-er ^ r5= OH, 0(C1-C4)alkyl, NH? , NHC(0)NH2, NHC(S)NH2# OCH^, 0CH2C02H, 0C(0){C1-C4 alkyl), 0C(0)<f), NHC02(C1-C2 alkyl).
10
DK 154764 B
5(6)-acyl-l-sulfonylbenzimidazol-forbindelser med formel I, hvori Z er oxygen, kan fremstilles ud fra de tilsvarnde 5(6)-acyl-benzimidazoler ved reaktion med et tilsvarende sulfonylchlorid. Acylbenzimidazol-reaktanterne kan fremstilles ud fra tilsvarende acyl-o-phenylendiaminforbindelser ved kendte metoder. I belgisk fremlæggelsesskrift nr. 93791 er beskrevet fremstilling af acyl-o-phenylendiaminer med formlen: R2^_/~\_nh 3 2 1 hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 5-7 carbonatomer, phenyl eller halogenphenyl. Fremgangsmåden til fremstillingen af disse forbindelser omfatter aminolyse og reduktion af en 4-halogen-3-nitrophenylketon, der fremstilles ved Friedel-Crafts-reaktion af enten (1) et halogen-3-nitrobenzoylchlorid med et tilsvarende carbonhydrid eller (2) en halogenbenzen med et tilsvarende syrechlorid efterfulgt af aromatisk nitrering. Alternativt kan acylbenzimidazol-reaktanterne fremstilles ud fra acetanilid ved Friedel-Crafts acylering med egnede derivater af en alkancarboxylsyre med 2-5 carbonatomer eller en cycloalkyl-carboxylsyre med 4-7 carbonatomer. Det resulterende 4-acylacetani-lid 'nitreres til opnåelse af et 2-nitro-4-acylacetanilid, og dette hydrolyseres til opnåelse af en 2-nitro-4-acylanilin. Denne hydrogeneres katalytisk til opnåelse af en 4-acyl-o-phenylendiamin, der ringsluttes til opnåelse af den tilsvarende 2-substituerede 5(6)-acylbenzimidazol. Den følgende udførelsesform illustrerer i princippet fremstillingen af en 5(6)-acylsulfonylbenzimidazol-for-bindelse med formel I: 4-propionylacetanilid nitreres ved 0°C til opnåelse af 2-nitro- 4-propionylacetanilid. Dette hydrolyseres og hydrogeneres katalytisk til opnåelse af 4-propionyl-o-phenylendiamin. Phenylendiaminen omsættes med cyanogenbromid til opnåelse af 2-amino-5(6)-propionyl-benzimidazol. Denne omsættes med dimethyl-sulfamoylchlorid til opnåelse af 1-dimethylamino sulfony1-2-amino-5(6)-propionylbenzimi- 11
DK 154764 B
dazol med formel I. Som med sulfonylbenzimidazolcarboxaldehyd-for-bindelser med formel Γ kan de øvrige 5(6)-acylsulfonylbenzimidazol-forbindelser omsættes med hydrazin, semicarbazid, thiosemicarbazid, hydroxylamin eller alkoxyaminer med 1-4 carbonatomer til opnåelse af deres hydrazon-, semicarbazon-, thiosemicarbazon-, oxim- eller alkoxyiminderivater. Imidlertid er acylcarbonylfunktionen mindre reaktiv end carboxaldehydfunktionen. Acylfunktionen kan aktiveres ved protonering af sulfonylbenzimidazolforbindelsen under sure betingelser, og den efterfølgende dannelse af en carbon-nitrogen-dobbeltbinding sker nemt.
Nitrogenfunktionerne benævnes i overensstemmelse med carbonylre-agenserne, ud fra hvilke de fremstilles, som følger: carbonylreagens N-funktion (navn) hydroxylamin hydroxyimino methoxyamin methoxyimino ethoxyamin ethoxyimino propoxyamin propoxyimino butoxyamin butoxyimino hydrazin hydrazono semicarbazid carbamylhydrazono thiosemicarbazid thiocarbamylhydrazono acyloxyamin acyloxyimino benzyloxyamin benzyloxyimino benzoyloxyamin benzoyloxyimino carboxymethoxyamin carboxymethoxyimino methoxycarbonylhydrazin methoxycarbonylhydrazono
De benzimidazol-forbindelser, der kræves som udgangsmaterialer ved den omhandlede fremgangsmåde, kan fremstilles på i sig selv kendt måde. Fremstillingen af en lang række benzimidazoler er godt dokumenteret i Weissberger's "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives", Interscience Publishers Co., New York, 1953. 2-aminobenzimidazol-reaktanter kan fremstilles ved cyclisering af tilsvarende o-phenylendiaminer med cyano-genbromid som beskrevet af Buttle et al. i Bio. Chem. J., 32, 12
DK 154764 B
1101 (1938) og i engelsk patent nr. 551.524. Acylering af 2-aminobenzimidazol-reaktanter med eddikesyreanhydrid eller propionsyreanhydrid giver 2-acetamido- eller 2-propionamido-benzimidazoler. 2-formamidobenzimidazol-reaktanter kan opnås ved at omsætte en tilsvarende 2-aminobenzimidazol med et blandet syreanhydrid af myresyre og eddikesyre. Alternativt kan 2-acyl-amino-l-sulfonylbenzimidazol-forbindelser fremstilles fra tilsvarende 2-amino-l-sulfonylbenzimidazol-forbindelser ved acylering som beskrevet ovenfor. Sådanne benzimidazol-forbin-delser, der kan omsættes med et tilsvarende sulfonylchlorid, kan eksempelvis være 2-amino-, 2-formamido-, 2-acetamido-eller 2-propionamidobenzimidazoler substitueret i 5(6)-stillingen med formyl eller acetyl.
Blandt de sulfonylchlorider, der kræves som reaktanter, er methansulfonylchlorid (mesylchlorid), isopropylsulfonylchlorid, dimethylsulfamoylchlorid, og 2-thiophensulfonylchlorid kommercielt tilgængelige. Andre alkylsulfonylchlorider med 1-4 carbon-atomer og cycloalkylsulfonylchlorider med 5-7 carbonatomer kan fremstilles ved chlorering og oxidation af den tilsvarende alkylthiol eller ved omsætning af sulfonylchlorid med natrium-alkylsulfonater afledt af tilsvarende carbinoler og svovlsyre. Ν,Ν-dialkylsulfamoylchlorider kan fremstilles som beskrevet af Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. 61_, 3250 (1939), ved at omsætte et sekundært aminsalt med sulfurylchlorid. Alternativt kan de fremstilles ved at omsætte en chloraminforbindelse med formlen: 3 4 R R N-Cl med svovldioxid ved en temperatur på mellem -5 og 30 °C. Chlor-aminforbindelsen fremstilles ved at omsætte de tilsvarende sekundære aminer med antimonpentachlorid, natriumhypochlorit eller sulfurylchlorid.
Af hensyn til samhøringheden i nomenklaturen vil sulfonylbenz-imidazolforbindelserne med formel I blive benævnt sulfonylderiva- 13
DK 154764 B
ter. For eksempel benævntes produktet fra reaktionen mellem di-methylsulfamoylchlorid og 2-amino-5-benzoylbenzimidazol som en l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol i stedet for l-dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol.
Foretrukne sulfonylbenzimidazol-forbindelser med formel I er de, hvori R er isopropyl eller dimethylamino, er hydrogen βίο ler formyl, R er phenyl, hydrogen, propyl eller pøchlorphenyl, n er 1, og Z er oxygen, hydroxyimino, alkoxyimino med 1-3 car-bonatomer, acyloxyimino med 1-3 carbonatomer eller thiocarbamyl-hydrazon.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler. Betegnelsen "m/e" anvendes til at karakterisere produkterne og refererer til forholdet mellem masse og ladning af de ioner, der forekommer i produkternes massespektre.
Generelt svarer værdierne til molekylvægten for de største toppe.
EKSEMPEL 1 (A) ^acetamidoaceto^henon 100 g p-aminoacetophenon sattes portionsvis til 400 ml eddikesyre-anhydrid. Pyrdin blev tilsat for at holde en homogen opløsning. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur, og blandingen udhældtes i 3,5 liter koldt vand. Det udfældede produkt opsamledes til opnåelse af 108,5 g (93 pot.) 4-acetamidoacetophenon.
Analyse: C^qH^W02 MV 177
Beregnet: G 67,78 - H 6,26 - N 7,90
Bundet : 0 68,03 - H 6,47 - N 8,02.
(B) 3-nitro-4-acetamidoacetophenon 5 gram 4-acetamidoacetophenon sattes portionsvis til 25 ml rygende salpetersyre ved 0 - 5°C. Efter at tilsætningen var tilendebragt, omrørtes blandingen i cirka 15 minutter. Reaktionsblandingen
14 DK 154764B
udhældtes forsigtigt i is. Det udfældede produkt opsamledes til opnåelse af 4,7 g (75 pet.) 3-nitro-4-acetamidoacetoph.enon.
(C) 3-nitro-4-aminoacetophenon 16 g 3-nitro-4-aeetamidoacetoplienon i 160 ml koncentreret svovlsyre omrørtes ved stuetemperatur i cirka 1 time. Blandingen udhæld-tes forsigtigt i koldt vand, og det udfældede produkt filtreredes fra til opnåelse af 9,5 g (73 pet.) 3-nitro-4-aminoacetophenon.
Analyse: CgHg^0^ MV 180
Beregnet: C 53,33 - H 4,48 - N 15,55 Fundet : C 53,18 - H 4,33 - N 15,87.
(D) 2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol 4,5 gram 3-nitro-4-aminoacetophenon hydrogeneredes ved 4,075 atm. i Ί45 ml ethylacetat med 1 g palladiumoxid og 3 g Raney-nikkel ved stuetemperatur. Tre ækvivalenter hydrogen absorberedes på 5 timer. Katalysatoren filtreredes fra, og der sattes 3 g cyano-genbromid til filtratet, hvorefter blandingen omrørtes i ca. 24 timer. Hydrobromidsaltet af produktet fældede ud og opsamledes til opnåelse af 2 g 2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol-hydrobromid.
Analyse: O^H^N^O.HBr M7 256
Beregnet: C 42,21 - H 3,94 - N 16,41
Fundet : C 42,43 - H 4,09 - N 16,35 (e) lidimethylaMnosulfonyl-2-amino-5£6)-acetylbenzimidazol 4 gram (15,6 mmol) 2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol-hydrobromid, 50 ml acetone, 5 ml (35,6 mmol) triethylamin og 2,3 g (16,0 mmol) dimethylsulfamoylchlorid kogtes under tilbagesvaling i ca.
12 timer. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum til en fast remanens. Remanensen opløstes i 80 ml methanol. Methanolopløsningen koncentreredes til ca. 60 ml og afkøledes. Produktet krystalliseredes til opnåelse af 800 mg 1-dimethylami-no-sulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol i form af gule krystaller med et smeltepunkt på 206 - 210 °C under dekomponering.
15 DK 154764 B
Analyse: C^H^N^O^S MV 282
Beregnet: 0 46,80 - H 5,00 - N 19,85
Pundet : 0 47,07 - H 4,99 - N 19,65.
EKSEMPEL· 2 (A) Idet man gik ud fra p-aminopropiophenon ved metoden angivet i eksempel 1, omsattes 10 gram (0,053 mol) 2-amino-5(6)-propionylbenz-imidazol opnået i analogi med eksempel 1 (D), 100 ml acetone, 10 ml triethylamin og 8,6 g dimethylsulfamoylchlorid til opnåelse af det rå produkt. Omkrystallisation fra 600 ml methanol gav ca. 6,0 g af 5-isomeren, 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-propionylbenzimidazol, smp. 206 - 208°C.
Analyse: C^H^N^O^S MV 296
Beregnet: C 48,64 - H 5,44 - N 18,91
Pundet s C 48,41 - H 5,49 - N 18,75.
(B) Der opnåedes 2,8 gi methanol uopløseligt materiale fra krystallisationen ovenfor, hvilket viste sig at være 6-isomeren, 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-6-propionylbenzimidazol, bekræftet ved NMR.
Analyse: ^12^18^4^3 MV 296
Beregnet: C 48,64 - H 5,44 - N 18,91
Pundet : G 48,58 - H 5,63 - N 18,71.
EKSEMPEL 3 Når 5,7 g af 2-amino-5(6)-butyrylbenzimidazol, 30 ml acetone, 5,7 g triethylamin og 4,0 g dimethylsulfamoylchlorid anvendtes ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 (E), opnåedes 292 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5(6)-butyrylbenzimidazol.
Analyse: G^H^N^O^S MV 310
Beregnet: G 50,31 - H 5,05 - N 18,05
Pundet : G 4-9,93 - H 5,73 - N 17,84
16 DK 154764 B
EKSEMPEL 4
En opløsning af 423 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetyl-benzimidazol og 300 mg hydroxylamin hydrochlorid i 60 ml methanol kogtes i 17 timer. Opløsningen koncentreredes på et dampbad til halvdelen af volumenet. Opløsningen tilsattes 30 ml pufferopløsning (pH = 7f00). Der dannedes et bundfald, som filtreredes fra og tørredes til opnåelse af 318 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminoethyl)benzimidazol, smp.: 222 - 225°C (dekomponer ing) .
Analyse: C-j^H^N^O^S MV 297
Beregnet: C 44,43 - H 5,09 - N 23,55
Pundet : C 44,64 - H 4,96 - N 23,21.
EKSEMPEL 5
En opløsning af 141 mg (0,5 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol og 120 mg (1,45 mmol) methoxyamin-hydrochlo-rid i 20 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 19 timer. Opløsningen komcentreredes på dampbad til halvdelen af volumenet, og derefter tilsattes et lige så stort volumen vand. Opløsningen koncentreredes derefter, indtil der fremkom et fast stof. Til opløsningen sattes 5 ml pufferopløsning (pH = 7,00), hvilket førte til yderligere udkrystallisation. Opløsningen filtreredes, vaskedes to gange med vand og tørredes til opnåelse af 75 mg 1-dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-5 ( 6) -( α-methoxyiminoethyl)benzimidazol, smp.: 183 - 185°C.
Analyse: C^H^N^O^S M7 311
Beregnet: C 46,29 - H 5,50 - N 22,49
Pundet : C 46,50 - H 5,43 - N 22,22 EKSEMPEL 6 423 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol, 300 mg thiosemicarbazid og 1,5 ml IN saltsyre i 60 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 16,5 timer. Opløsningen koncentreredes på dampbad, og der tilsattes 30 ml pufferopløsning med pH 7. Pro- «
17 DK 154764 B
duktet udfældede, filtreredes fra og tørredes til opnåelse af 360 mg 1 -dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (a-thiocarbamylhydrazono-ethyl)benzimidazol, smp.: 230 - 235°C (dekomp.).
Analyse: ^ ^55
Beregnet: C 40,55 - H 4,82 - N 27,59
Bundet : C 40,22 - H 4,50 - N 27,27.
EKSEMPEL 7 148 mg (0,5 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-propionyl-benzimidazol, 100 mg (1 mmol) thiosemicarbazid, 20 ml methanol og 0,5 ml 1N saltsyre kogtes med tilbagesvaling under omrøring i 17,5 timer. Opløsningen koncentreredes til halvdelen af volumenet på dampbad, og et lige så stort volumen vand tilsattes, hvorefter opløsningen fik lov at afkøle. Ved henstand udfældedes et bundfald, og der opnåedes 55 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-thiocarbamylhydrazonopropyl)benzimidazol, m/e = 369.
EKSEMPEL 8 (A) 2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol 300 g (1,52 mol) 4-aminobenzophenon sattes portionsvis til en omrørt opløsning af 250 ml eddikesyreanhydrid i 250 ml benzen. Temperaturen af blandingen steg til ca. 70°C. Reaktionsblandingen omrørtes natten over. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med benzen og tørredes. Udbyttet af 4-acetamido.benzophenon var 335,8 g (91,5 pct.), smp.: 150 - 152°C. (Lit. smp. 155°C, Ohem.
Abst. 5!5, 18651).
23 g (0,1 mol) 4-acetamidobenzophenon, 50 ml eddikesyreanhydrid og 20 ml eddikesyre omrørtes sammen. En opløsning af 90 pct. salpetersyre (15 ml), 10 ml eddikesyre og 0,2 g urinstof sattes dråbevis til benzophenonblandingen. Reaktionsblandingen holdtes ved en temperatur på 50°C under nitreringen. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur, hvorefter blandingen blev meget tyktflydende.
18
DK 154764 B
Den tykke opslemning udhældtes over is, og det uopløselige produkt filtreredes fra til opnåelse af 17,7 g (62,5 pct. udbytte) 4-acetamido-3-nitrobenzophenon.
Analyse: C-jt^O^ M7 284»27
Beregnet: C 63,38 - H 4,26 - N 9,85 - 0 22,51
Bundet : C 63,57 - H 4,03 - N 9,90 - 0 22,27.
10 g 4-acetamido-3-nitrobenzophenon sattes portionsvis til 40 ml svovlsyre, og der afkøledes ved hjælp af vandbad.
Efter omrøring i 45 minutter udhældtes reaktionsblandingen langsomt og forsigtigt over is. Det udfældede produkt filtreredes fra til opnåelse af 4-amino-3-nitrobenzophenon.
Analyse: C^H-jo^O^ M7 242,23
Beregnet: 064,46 - H4,16 - N 11,56 - 019,81
Bundet : 0 64,19 - H 4,00 - N 11,37 - 0 19,72.
50 g 4-amino-3-nitrobenzophenon hydrogeneredes ved stuetemperatur i 945 ml tetrahydrofuran med 15 g Raney-nikkel ved 2,7 atmosfæres tryk. Efter 4 timer var tre ækvivalenter hydrogen absorberet. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet inddampedes i vakuum til opnåelse af et fast stof. Remanensen chromatograferedes over sili-cagel, idet der anvendtes ethylacetat som elueringsmiddel. Fraktionerne 5-9 kombineredes til opnåelse af 43,6 g (100 pct. udbytte) 3,4-diaminobenzophenon.
2/10 mol (42,2 g) 3,4-diaminobenzophenon opløstes i 100 ml methanol og blandedes med 1 liter v.and. 0,2 mol (21,8 g) cyanogen-bromid sattes portionsvis til reaktionsblandingen under omrøring. Reaktionen fortsattes natten over. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet neutraliseredes (pH = 7,0) med koncentreret annnoniumhydroxid. Det udfældede produkt opsamledes, vaskedes med.
vand og tørredes i en vakuumovn til opnåelse af 31 g (68,5 f°) 2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol.
19
DK 154764 B
Analyse: C^H^N^O MV 237,2
Beregnet: C 70,87 - H 4,67 - N 17,71
Bundet : C 70,88 - Ξ 4,60 - N 17,48.
(B). 1 -dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol 20 mmol, 4,5 g, 2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol opløstes i 30 ml acetone og 4,0 g triethylamin. En opløsning af 2,9.g (20 mmol) dimethylsulfamoylclilorid i 10 ml acetone sattes dråbevis til reale-tionsblandingen. Denne opvarmedes til kogning med tilbagesvaling natten over, hvorefter den udhældtes i 400 rml vand.
Produktet ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampe de s i '.vakuum til en remanens. Remanensen krystalliseredes ud fra ethylacetat til opnåelse af 1,06 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-henzoylbenzimida-zol, smp.: 206 - 208°C.
Analyse: C^H^N^O^S MIT 344
Beregnet: C 55,82 - H 4,65 - N 16,28 Bundet : C 56,27 - H 4,80 - N 15,95.
EKSEMPEL 9 30 g (0,126 mol) 2~amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 250 ml dimeth-oxyethan og 6,3 g (0,13 mol) natriumhydrid (50 pct. i mineralolie) omrørtes i en time. Til blandingen sattes 19 g isopropylsulfonyl-chlorid i 20 ml dimethoxyethan. Blandingen omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur, kogtes i 2 timer, afkøledes, koneentreredes under vakuum, opløstes i 1500 ml ethylacetat, vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes ved kogning til et volumen på 200 ml. Da opløsningen var afkølet, udfældede et bundfald, der filtreredes fra og vaskedes med diethylether til opnåelse af 11,1 g 1-isopropylsul-fonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol.
Analyse: Ο^γΗ^γΝ^Ο^ Wf 345
Beregnet: C 59,46 - H 4,99 - N 12,24
Bundet s 059,20 - H 5,03 - N 12,03° • 20
DK 154764 B
EKSEMPEL 10 10 ml eddikesyreanhydrid sattes til 5 ml 97-100 pct. myresyre. Opløsningen omrørtes og opvarmedes til 50-55°C i 15 minutter og åfkøledes herefter til 0°C i et ishad. Til opløsningen sattes 1,0 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol,og der "blev omrørt i 2 timer. Opløsningen udhældtes derefter i is, ekstraheredes to gange med chloroform, vaskedes og ekstraheredes en gang med vand og en gang med mættet natriumchlorid, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 900 mg af en olie. Olien opløstes i methanol og tørredes til opnåelse af 800 mg 1-dimethylaminosul-fonyl-2-formamido-5(6)-benzoyrbenzimidazol, m/e = 572.
EKSEMPEL 11
En blanding af 1,0 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoyl-benzimidazol, 4 ml eddikesyreanhydrid og 400 mg vandfrit natriumacetat opvarmedes til 50°C i 10 minutter. Blandingen omrørtes, 60 ml vand tilsattes, og blandingen henstod i 16 timer. Opløsningen ekstraheredes tre gange med chloroform, vaskedes tre gange med vand, vaskedes en gang med mættet natriumchlorid og tørredes til opnåelse af 1,0 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzoyl-benzimidazol, m/e = 586, EKSEMPEL 12
Fremgangsmåden ifølge eksempel 9 blev gentaget, idet der anvendtes 1,1 g 2-amino-5(6)-p-chlorbenzoylbenzimidazol og 576 mg dimethyl-sulfamoylchlorid som udgangsmateriale, og der opnåedes herved 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-p-chlorbenzoylbenzimidazol, m/e = 578.
EKSEMPEL 13 122 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 100 mg hydroxylamin-hydrochlorid og 20 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes 21
DK 154764 B
• til halvdelen af det oprindelige volumen ved at opvarme på dampbad.
10 ml bufferopløsning (pH = 7,0) sattes til blandingen. Det udfældede produkt filtreredes til opnåelse af 116 mg 1-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, smp.: 180 - 183°C.
Analyse: C^H^N^S MY 359
Beregnet: 0 53,47 - H 4,77 - N 19,49
Bundet s C 52,38 - H 5,13 - N 18,58.
EKSEMPEL· 14
En blanding af 1,7 g (0,005 mol) l-isopropylsulfonyl-2-'amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 1 g hydroxylamin-hydrochlorid og 2Ό0 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til halvdelen af det oprindelige volumen ved at opvarme på dampbad. 100 ml bufferopløsning med pH 7,0 sattes til blandingen, og denne henstod til afkøling. Produktet udfældedes og filtreredes fra til opnåelse af 1,2 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzoyl)benzimidazol, m/e = 358.
Analyse: C^H^N^O^S MV 358
Beregnet: 0 56,97 - H 5,06 - N 15,63
Bundet : 0 56,67 - H 5,34 - N 15,25.
EKSEMPEL 15 Når 1,1 g (3 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-p-chlor-benzoylbenzimidazol, 600 mg hydroxylamin, hydrochlorid og 120 ml methanol anvendtes i samme fremgangsmåde som i eksempel 13, opnåedes der herved 1,5 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino45(6)-(a-hydroxyimino-p-chlorbenzyl)benzimidazol, m/e = 378.
EKSEMPEL· 16 Når 1,7 g l-isopropylsulfonyl-2-amino,-5 (6 )-benzoylbenzimidazol, . 22
DK 154764 B
1,2 g methoxyamin-hydrochlorid og 200 ml methanol anvendtes i samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 5, opnåedes en olie. Denne behandledes med en mættet opløsning af natriumchlorid, ekstraheredes med ethylacetat og tørredes. Efter adskillige ekstraktioner med benzen opnåedes 1 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-methoxyiminobenzoyl)benzimidazol som et fast skum.
Analyse: C^gH^N^S MV 372
Beregnet: C 58,05 - H 5,41 - N 15,04
Eundet : C 57,98 - H 5,72 - N 14,99.
EKSEMPEL· 17
Til 15 ml 95 pet. ethanol sattes 718 mg (2 mmol) 1-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol under omrøring. Til opløsningen sattes 120 mg (2,2 mmol) natriummeth-oxid og derefter 552 mg (3,54 mmol) ethyliodid. Opløsningen kogtes med tilbagesvaling i 2 1/2 time, afkøledes og inddampedes til det halve volumen. Opløsningen udhældtes i vand, ekstraheredes to gange med chloroform, vaskedes to gange med mættet natriumchlorid, tørredes og filtreredes til opnåelse af 227 mg af et hvidt skum-agtigt fast stof, hvilket var forbindelsen 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (oc-ethoxyiminobenzyl) benzimidazol.
Analyse: O^gH^N^O^S MY 387
Beregnet: 0 55,80 - H 5,46 - N 18,08
Eundet : 0 56,03 - H 5,33 - N 18,27.
EKSEMPEL· 18 718 mg (2 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyimino-benzyl)benzimidazol, 15 ml methanol, 120 mg (2,2 mmol) natrium- ' methoxid og 600 mg (3,54 mmol) 1-iodpropan anvendtes i stedet for reaktanterne i eksempel 17, hvorved opnåedes 248 mg 1-dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-propoxyiminobenzyl)benzimidazol, som et hvidt fast stof.
23
DK 154764 B
Analyse: C^H^N^S MV 401
Beregnet: C 56,84 - H 5,77 - N 17,44
Fundet : 0 56,65 - H 5,54 - N 17,60.
EKSEMPEL 19
En opløsning af 172 mg (0,5 mmol) l-dimethylaminosulfonyl-2-amino” 5(6)-benzoylbenzimidazol, 230 mg (1,45 mmol) benzyloxyamin-hydro-chlorid og 20 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 19 1/2 time. Opløsningen behandledes som beskrevet i eksempel 13 til opnåelse af 161 mg 1 -dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (a-benzyl:oxyiminobenzyl) -benzimidazol.
Analyse: C^H^N^S MV 449
Beregnet: 0 61,45 - H 5,16 - N 15,58
Fundet : C 61,51 - H5,20 - N 15,37.
EKSEMPEL 20 lil en opløsning af 359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-' amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol i 4,4 rift dimethylformamid sattes 54 mg (1 mmol) natriummetlioxid under omrøring. 102 mg (Ί mmol) eddikesyreanhydrid sattes til opløsningen, 0¾ denne omrør-tes i 5 minutter. lil opløsningen sattes 26,5 ml vand og 25 ml puffer med pH 7, og opløsningen omrørtes 1 time. Herefter filtreredes til opnåelse af 320 mg 1-dimetbylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(α-acetoxyiminobenzyl)benzimidazol, smp.: 137 - 159°C.
Analyse: C^H^N^S MV 401
Beregnet: C 53,85 - H 4,77 - N 17,45
Fundet : C 53,38 - H 4,59 - N 17,80.
EKSEMPEL 21 1 g (0,003 mol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyimino-benzyl)benzimidazol, 162 mg (0,003 mol) natriummetlioxid, 10 ml di= metbylformamid og 0,3 ml eddikesyreanhydrid anvendtes i stedet for 24
DK 154764 B
reaktanterne i eksempel 20, hvorved der opnåedes 900 mg 1-isopropyl-sulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-ace toxyiminobenzyl )benzimidazol.
Analyse: C^H2qN^0^S MY 400
Beregnet: C 56,99 - H 5,03 - N 13,99
Bundet : 0 57,20 - H 5,24 - N 13,86.
EKSEMPEL 22 181 mg 1 -dime thylamino sulfonyl-2-amino-5 (6 ) - (α-hydroxyiminobenzyl) -benzimidazol, 2 ml pyridin og 2 ml eddikesyreanhydrid "blandedes og henstod ved stuetemperatur i 17 1/2 time. Opløsningen inddampedes herefter til tørhed, ekstraheredes med methanol og inddampedes til opnåelse af 132 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(a-acetoxyiminobenzyl)benzimidazol, smp.: 162 - 165°0 (dekompo- nering).
Analyse: °29H21N5°5S MIT 443
Beregnet: 0 54,17 - H 4,77 - N 15,79
Bundet : G 54,03 - H 4,89 - N 15,85.
EKSEMPEL 23 359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(oc-hydroxy-iminobenzyl)benzimidazol, 4,4 ml dimethylformamid, 54 mg (1 mmol) natriummethoxid og 130 mg propionsyreanhydrid anvendtes i stedet for reaktanterne i eksempel 20, og der opnåedes herved 367 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-propionyloxyiminobenzyl)-benzimidazol. m/e = 415.
EKSEMPEL 24 172 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 100 mg thiosemicarbazid og 0,5 ml 1N saltsyre i 20 ml methanol kogtes med tilbagesvaling i 16 timer. Thiosemicarbazon-produktet, som udfældedes ved afkøling, opsamledes til opnåelse af 94 mg 1-
DK 154764B
25 dime thylaminosulf ony l-2-amino--5 (6) -thiocarbamylhydrazonobenzyl-benzimidazol, m/e = 417.
EKSEMPEL 25 lil 500 ml kogende ethanol sattes 3,2 g (0,0093 mol) 1-dimethyl-! aminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoyrbenzimidazol og 1 g (0,0096 mol) ethoxycarbonylhydrazin. Blandingen opvarmedes på et dampbad i 4 timer. 1 ml koncentreret saltsyre sattes til blandingen, og denne opvarmedes i 10 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under vakuum, og der tilsattes 300 ml vand. Opløsningen henstod 49 timer, ekstraherede® med ethylacetat, tørredes og koncentreredes under vakuum til opnåelse af 1,7 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-ethoxycarbonylhydrazonobenzyl)benzimidazol som et skum.
Analyse: C-|9H22N6°4S ^ 430
Beregnet: C 53,01 - H 5,15 - N 19,52
Pundet : C 52,82 - H 5,51 - N 18,44.
EKSEMPEL 26
Fremgangsmåden ifølge eksempel 25 blev gentaget, idei: der dog anvendtes 3 g (0,00875 mol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzoyl-benzimidazol, 300 ml absolut ethanol, 1 g (0,0096 mol) ethoxycarbo-nylhydrazin og 1 ml (0,01 mol) koncentreret saltsyre; der opnåedes herved 2,4 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-ethoxycarbonyl-hydrazonobenzyl)benzimidazol. m/e = 429, 357, 343·
Analyse: σ20Η23Ν5043 MV 429
Beregnet: C 55,93 - H 5,40 - N. 16,31
Pundet : C 55,96 - H 5,10 - N 16,57.
EKSEMPEL 27
Fremgangsmåden i eksempel 25 blev gentaget, idet der anvendtes 1,7 g (0,005 mol) l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-bensoylbenz- 26
DK 154764 B
imidazol, 200 ml methanol, 1,1 g carboxymethoxyamin-hemihydro-chlorid og 0,3 ml (0,003 mol) koncentreret saltsyre, og der opnåedes herved 2 g 1 -isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(oc-carboxymethoxy-iminobenzyl)benzimidazol. pE_ 6,91 i 66 procent dimethylformamid/ vand.
EKSEMPEL 28 Når fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget under anvendelse af 475 g 2-amino-5(6)-benzoyrbenzimidazol, 2,5 mol natriumhydrid og 365 g cyclohexylsulfonylchlorid, opnåedes 120 g 1-cyclohexylsul-fonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol, smp„: 210 - 213°C under dekom- ponering.
Analyse: C^H^N^S m 383
Beregnet: C 62,64 - H 5,52 - N 10,96 lundet : C 62,43 - H 5,27 - N 10,51.
EKSEMPEL 29 Når fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget under anvendelse af 26,4 g (1,1 mol) natriumhydrid, 260 g (1,1 mol) 2-amino-5(6)-henzoylhenzimidazol og 200 g thiophensulfonylchlorid, opnåedes 1-(thien-2-ylsulfonyl)-2-amino-5(6)-'benzoyl'benzimidazol. m/e = 351· EKSEMPEL 30
Den i eksempel 8 beskrevne procedure blev gentaget, idet der anvendtes 2 g (0,01 mol) 2-amino-6-cyclopropylcar'bonylbenzimidazol, 10 ml pyridin og 1,2 ml (ca. 1,4 g) isopropylsulfonylchlorid. Blandingen udhældtes i 1 N saltsyre og ekstraheredes to gange med ethylacetat, hvorefter den vaskedes med vand og fortyndet saltsyre og tørredes. Herved opnåedes 0,96 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-cyclopropylcarbonyl'benzimidazol. Smp. 162 - 165° C (dekomp.); m/e 307,201.
27
DK 154764 B
Analyse: C^H-^N^S MV 307
Beregnet: C 54,71 H 5,58 N 13,67 Fundet: C 54,76 H 5,48 N 13,47 EKSEMPEL 31
Den i eksempel 13 beskrevne procedure blev gentaget, idet der anvendtes 6 g (0,02 mol) l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(.6;)-cyclo-propylcarbonylbenzimidazol, 4 g hydroxylaminhydrochlorid og 200 ml methanol. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling i 18 timer, hvorved der opnåedes l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(B)-(0C-hydroxy-iminocyclopropylmethyl)-benzimidazol med smeltepunkt 95 - 100°C (dekomp.); m/e 322, 307, 215„ 199.
Analyse: C^H^N^S MV 322
Beregnet: C 52,16; H 5,63; N 17,38 Fundet: C 51,47; H 5,94; N 19,39
Biologisk rapport
De omhandlede forbindelser med formel I udviser et bredt spektrum af antiviral virkning. Ikke blot er de særlig effektive til at hæmme væksten af echovirus, Mengo, Coxsackie, (A9,A21/B5), polio (typerne I, II, III) eller rhinovirus (25 stammer), men de hindrer også forskellige typer af influenzavirus omfattende .influenzastammer, såsom Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8A og Taylor C (type A,B). De omhandlede forbindelsers evne til at undertrykke væksten af forskellige vira in vitro vises nemt ved at anvende en viruspletundertrykkelsesanalyse analog uned den, der er beskrevet af Siminoff, Applied Microbiology, SUlf 66-72 (1961). De specifikke forsøg er beskrevet i detaljer nedenfor.
De omhandlede forbindelser med formel I analyseredes *ved følgende metoder: 28
DK 154764 B
Porsøgsmetoder
Celler fra abenyrer (African green monkey) (BSC-1) eller Hela-celler (5-3) dyrkedes i 25 ml Ealcon-kolber ved 37°C i medium 199 med 5 procent inaktiveret kalvefosterserum (FBS), penicillin (150 enheder i 1 ml) og streptomycin (150 pg/ml). Når sammenfly-dende monolag var dannet, fjernedes det ovenstående vækstmedium, og 0,5 ml af et egnet fortyndingsmedium af virus (echo, Mengo, Cox-sackie, polio eller rhinovirus) sattes til hver kolbe. Efter 1 times absorption ved stuetemperatur blev de virus-inficerede celler dækket med et medium bestående af 1 del 1 procent Ionagar nr. 2 og 1 del dobbeltstyrke-medium 199 med EBS, penicillin og streptomycin, der indeholdt midlet i koncentrationer på 100, 50, 25, 12, 6, 3 og 0 μg/πll. Kolben, der ikke indeholdt aktivt middel, tjente som kontrol ved forsøget. Kolberne inkuberedes i 72 timer ved 57°C for polio, Coxsackie, echo og Mengo-virus og 120 timer ved 32°C for rhinovirus. Pletter kunne observeres i de områder, hvor virus inficerede og blev reproduceret i cellerne. En opløsning af 10 pct. formalin og 2 pct. natriumacetat sattes til hver kolbe for at inaktivere virus og fiksere cellelaget til kolbens overflade. Tiruspletter, uanset størrelse, blev talt efter farvning af de omliggende celler med krystalviolet. Antallet af pletter blev sammenlignet med kontrolkolben ved hver koncentration af aktiv forbindelse. Aktiviteten af de omhandlede forbindelser blev udtrykt som procent reduktion i antal af pletter eller som procent inhibe-ring. Alternativt kan den koncentration af. aktiv forbindelse, der inhiberer pletdannelsen 50 pct., anvendes som et mål for virkningen· 50 pct. inhibering angives ved symbolet I^q.
Forsøgsresultaterne udtrykkes som inhibering af poliovirus type I, idet dette virus er let at dyrke, og fordi der opnås ensartede forsøgsresultater. Imidlertid blev virkningen af de omhandlede forbindelser med formel I bekræftet ved forsøg med andre viruskulturer, såsom Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (stamme 1-4),'Mengo, rhinovirus (25 stammer) og Polio (type I, II, III). Forsøgsresultaterne for forskellige sulfonylbenzimidazol-forbindelser med formel I er anført i tabel I nedenfor. Tabel I viser i kolonne 1 29
DK 154764 B
nummeret på det eksempel, hvorfra den omhandlede forbindelse stammer, i kolonne 2 er anført 5(6)-isomerien af den tilsvarende benz-imidazol-forbindelse med formel X, og kolonne 3-10 angiver den procentvise reduktion af viruspletter ved fortyndinger af det aktive stof fra 0,75 til 100 ^ug/ml.
TABEL· I
- DK 154764B
30
Polio I pletreduktion ved anvendelse af 1-substituerede sulfonyl-2-amino-5(6)-substituerede benzimidazoler med
formel I
Koncentration (pg/ml)* . Eks.
nr. Isomer 100 50 25 12 6 5 1»5 0,75 8 6 Toxisk 100 100 100 100 100 100 100 1 6 100 100 100 100 66 11 0 0 5 6 100 100 100 100 94 46 15 2 2 5 — 100 100 92 95 50 0 0 2 6 100 100 100 99 96 93 70 33 4 6 100 100 100 100 100 100 64 24 6 6 100 100 100 95 86 51 17 6 7 5(6) 100 100 33 0 0 0 0 0 9 5 Toxisk 100 91 59 0 0 9 6 . Toxisk ^e“ggn“ 100 100 100 99 84 ^ tox- tox- o isk isk g 10 5(6) Toxisk 100 100 100 96 45 8 ^ se y
tox- H
isk S-
H
CD
P- £ c+ H·
O
S
31 ' DK 154764 B
TABEL I (forts.)
Polio I pletreduktion ved anvendelse af 1-substituerede sulfonyl-2-amino-5(6)-substituerede benzimidazoler med formel I
Koncentration (pg/ml)*
Eks.
nr. Isomer 100 50 25 12 6 3 1,5 0,75 11 6 Toxisk Toxisk Toxisk 100 100 100 80 40 12 5(6) Toxisk Toxisk Toxisk moderat 80 48 29 12 toxisk 13 5 Toxisk Toxisk Toxisk 100 100 100 100 100 13 6 Ringe 10Q 100 100 10o 100 :1j00 100 toxisk 14 5(6) Toxisk Toxisk Ringe 100 100 100 100 100 toxisk 16 5(6) Toxisk mode- ringe ringe 100 95 40 0 rat toxisk toxisk toxisk hd 1.7 6 Toxisk Toxisk mode- mode- 100 100 ‘1Ώ0 100 g rat rat o toxisk toxisk § 18 6 Toxisk ringe 100 100 100 88 ?64 45 ^ toxisk h
CD
19 6 36 17 6 8 10 3 0 0 c+ 20 6 Toxisk Toxisk ringe 100 100 100 100 100 toxisk 21 6 mode- mode- 100 100 100 81 ;57 19 £ rat rat § toxisk toxisk 22 6 Toxisk 100 100 100 100 100 100 100 23 6 100 100 100 . 100 100 100 1Ό0 100 24 5(6) 100 100 100 100 100 100 c97 51 5(6) Toxisk mode- ringe 100 95 66 <29 19 rat toxisk 15 5(6) Toxisk ringe 100 100 100 100 716 35 toxisk 32
DK 154764 B
IAEEL I (forts.)
Polio I pletreduktion yed anvendelse af 1-substituerede sulfonyl-2-amino-5(6)-substituerede benzimidazoler
med formlen I
Koncentration (ug/ml)*
Eks.
nr. Isomer 100 50 .25 12 6 5 1,5 0,752,
H
-----1 ------- ' ' · ---- (D
cf *"d
. Η H (D O Pj O p CD
WES
26 6 100 100 93 67 18 0 0 0 27 5(6) 100 100 91 72 . 53 34 35 22 3 30 5(6) 100 100 93 59 31 5(6) “xSf toSsk^00 100 100 100 87 37 * Koncentration af aktiv forbindelse er i/ug pr. ml.
Sulfonylbenzimidazolforbindelserne med formel I afprøvedes som rene forbindelser og som isomere blandinger. Begge isomere inhi-berer vækst af virus, idet dog 6-isomeren generelt er mere aktiv end 5-isomeren.
Claims (1)
- 33 DK 154764 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivaxer med aen almene formel: h /V\ *4m- i /w «« VY SO R 2 hvori R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 5-7 car- 3 4 '3 4 bonatomer, thienyl eller NR^R , hvor R^ og R hver :for sig er alkyl med 1-3 carbonatomer, R er hydrogen eller alkanoyl med 1-4 carbonatomer, 2 R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl, halogenphenyl, 1-følkyl med 1-3 carbonatomer)tetrazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl eller cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, l,3-dithiolan-2-yl eller 1,3-dithian-2-yl; Z er oxygen, hydroxyimino, alkoxyimino med 1-4 carbonatomer, acyl-oxyimino med 1-4 carbonatomer, benzyloxyimino, benzroyloxyimino, hydrazono, thiocarbamoylhydrazono, carboxymethoxyimi.no, methoxy- carbonyloxyimino, methoxycarborylhydrazono, ethoxycarbonylhydra-zono eller carbamylhydrazono; gruppen - \cl — er i 5- eller 6-stilllng, n er 0 eller 1, idet dog p n kun er 0, når R er 1-(alkyl med 1-3 carbonatomer)tetraaol-5-yl* DK 154764B l,3,4-oxadiazol-2-yl, l,3-dithiolan-2-yl eller l,3-dithian-2-yl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: , ft) Λλ R ““\c4—t— | /—"V (II> \./ Ύ 2 hvori R og n er som defineret ovenfor, med et sulfonylchlorid med den almene formel: rso2ci (III) hvori R er som defineret ovenfor, til opnåelse af forbindelser med formel I, hvori er hydrogen og, når n er 1, Z er oxygen, eventuelt efterfulgt af omsætning af en med hydroxy, benzyloxy eller carboxymethoxy substitueret amin, thiosemicarbazid, semicarbazid, hydrazin, eventuelt substitueret med thiocarbamoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller carbamyl, 1,3-propandithiol eller ethandithiol, eventuelt efterfulgt af alkylering af forbindelser med formel I, hvori Z er hydroxyimino, til opnåelse af forbindelser med formel I, hvor Z er alkoxyimino med 1-4 carbonatomer og/eller efterfulgt af acylering til opnåelse af forbindelser med formel I, hvori Z er acyloxyimino med 1-4 carbonatomer, benzoyloxyimino eller methoxycarbonyloxyimino, og/eller R1 er alkanoyl med 1-4 carbonatomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60841575A | 1975-08-28 | 1975-08-28 | |
| US60841575 | 1975-08-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK386076A DK386076A (da) | 1977-03-01 |
| DK154764B true DK154764B (da) | 1988-12-19 |
| DK154764C DK154764C (da) | 1989-05-29 |
Family
ID=24436401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK386076A DK154764C (da) | 1975-08-28 | 1976-08-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4118742A (da) |
| JP (4) | JPS5633392B2 (da) |
| AR (4) | AR219284A1 (da) |
| AT (1) | AT360005B (da) |
| AU (1) | AU502756B2 (da) |
| BE (1) | BE845641A (da) |
| BG (1) | BG27548A3 (da) |
| CA (1) | CA1064501A (da) |
| CH (8) | CH626612A5 (da) |
| DD (1) | DD126518A5 (da) |
| DE (1) | DE2638551A1 (da) |
| DK (1) | DK154764C (da) |
| ES (5) | ES451018A1 (da) |
| FR (1) | FR2321883A1 (da) |
| GB (1) | GB1562812A (da) |
| GR (1) | GR61627B (da) |
| HU (1) | HU173988B (da) |
| IE (1) | IE43531B1 (da) |
| IL (1) | IL50292A (da) |
| MX (1) | MX3654E (da) |
| NL (1) | NL7609414A (da) |
| NZ (1) | NZ181789A (da) |
| PL (4) | PL115117B1 (da) |
| PT (1) | PT65486B (da) |
| RO (5) | RO78125A (da) |
| SU (9) | SU691089A3 (da) |
| YU (2) | YU203476A (da) |
| ZA (1) | ZA765142B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4191832A (en) * | 1979-03-12 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Separation of syn and anti oximes of 1-sulfonyl-2-aminobenzimidazoles |
| CA1178889A (en) * | 1980-08-28 | 1984-12-04 | Kenneth S. Su | Intranasal formulation |
| FR2521141A1 (fr) * | 1982-02-09 | 1983-08-12 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides |
| IL68297A (en) * | 1982-04-08 | 1986-09-30 | Lilly Co Eli | Process for removing 1-sulfonyl groups from 2-amino-5(6)-substituted benzimidazoles |
| US4434288A (en) * | 1982-04-08 | 1984-02-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted 1-thiazinyl or 1-thiazolyl-2-aminobenzimidazoles |
| US4463181A (en) * | 1982-04-08 | 1984-07-31 | Eli Lilly And Company | Process for removing sulfonyl groups from benzimidazole isomers |
| US4420479A (en) * | 1982-04-08 | 1983-12-13 | Eli Lilly And Company | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods |
| US4629811A (en) * | 1982-05-03 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | 3-sulfonylamino-4-aminobenzophenone derivatives |
| US4645861A (en) * | 1982-05-03 | 1987-02-24 | Eli Lilly And Company | 3-sulfonylamino-4-amino phenyl acyl derivatives |
| US4483986A (en) * | 1982-05-03 | 1984-11-20 | Eli Lilly And Company | 4-Nitrobenzophenone compounds |
| US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
| US4501921A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylidene intermediates |
| US4435418A (en) * | 1982-12-13 | 1984-03-06 | Smithkline Beckman Corporation | 5-Phenylethenylbenzimidazoles |
| JPS62196293U (da) * | 1986-06-03 | 1987-12-14 | ||
| CA1339133C (en) * | 1987-03-13 | 1997-07-29 | Rikuo Nasu | Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms |
| JPS6410894A (en) * | 1987-06-30 | 1989-01-13 | Nitto Koji Kk | Burying propulsion correcting method and device for propulsive pipe for burying hume pipe |
| US5545653A (en) * | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| AU7715198A (en) * | 1997-06-04 | 1998-12-21 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| US6358971B1 (en) | 1998-05-20 | 2002-03-19 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| US7470723B2 (en) * | 2003-03-05 | 2008-12-30 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
| US8287843B2 (en) * | 2003-06-23 | 2012-10-16 | Colgate-Palmolive Company | Antiplaque oral care compositions |
| SG144809A1 (en) | 2007-01-11 | 2008-08-28 | Millipore U K Ltd | Benzimidazole compounds and their use as chromatographic ligands |
| AU2019324089B2 (en) | 2018-08-21 | 2024-06-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic heteroaromatic ring derivative |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1170737A (en) * | 1964-05-27 | 1969-11-12 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted Benzimadazoles and their use as Acaricides |
| US3682952A (en) * | 1964-08-04 | 1972-08-08 | Smith Kline French Lab | 5(6)-n-butyl-2-carbomethoxy-benzimidazole |
| DE2034643A1 (de) * | 1970-03-06 | 1971-09-16 | Deutsche Akademie der Wissenschaften zu Berlin, χ 1199 Berlin | Verfahren zur Herstellung von virustatisch wirksamen p-N-Methylnitrosaminophenyl-Verbindungen |
| BE795099A (fr) * | 1972-02-09 | 1973-08-07 | Bayer Ag | Nouvelles 1-acyl-3-aminosulfonyl-2-imino-benzimidazolines, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| BE795098A (fr) * | 1972-02-09 | 1973-08-07 | Bayer Ag | Nouveaux 1-aminosulfonyl-2-amino-benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
-
1976
- 1976-08-17 GR GR51488A patent/GR61627B/el unknown
- 1976-08-17 MX MX763667U patent/MX3654E/es unknown
- 1976-08-17 PT PT65486A patent/PT65486B/pt unknown
- 1976-08-17 NZ NZ181789A patent/NZ181789A/xx unknown
- 1976-08-18 IL IL50292A patent/IL50292A/xx unknown
- 1976-08-18 HU HU76EI694A patent/HU173988B/hu unknown
- 1976-08-19 AR AR264377A patent/AR219284A1/es active
- 1976-08-19 AU AU16982/76A patent/AU502756B2/en not_active Expired
- 1976-08-19 CA CA259,487A patent/CA1064501A/en not_active Expired
- 1976-08-19 YU YU02034/76A patent/YU203476A/xx unknown
- 1976-08-24 NL NL7609414A patent/NL7609414A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-24 GB GB35153/76A patent/GB1562812A/en not_active Expired
- 1976-08-24 IE IE1884/76A patent/IE43531B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-08-25 JP JP10219076A patent/JPS5633392B2/ja not_active Expired
- 1976-08-25 RO RO7698737A patent/RO78125A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698736A patent/RO78124A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7687359A patent/RO72313A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698734A patent/RO78122A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698735A patent/RO78123A/ro unknown
- 1976-08-26 DE DE19762638551 patent/DE2638551A1/de active Granted
- 1976-08-26 PL PL1976209626A patent/PL115117B1/pl unknown
- 1976-08-26 PL PL1976218028A patent/PL112910B1/pl unknown
- 1976-08-26 PL PL1976192018A patent/PL106947B1/pl unknown
- 1976-08-26 DK DK386076A patent/DK154764C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 AT AT636376A patent/AT360005B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 ES ES451018A patent/ES451018A1/es not_active Expired
- 1976-08-26 BG BG034083A patent/BG27548A3/xx unknown
- 1976-08-26 CH CH1085476A patent/CH626612A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 PL PL1976209627A patent/PL110145B1/pl unknown
- 1976-08-26 SU SU762390305A patent/SU691089A3/ru active
- 1976-08-27 DD DD194505A patent/DD126518A5/xx unknown
- 1976-08-27 ZA ZA00765142A patent/ZA765142B/xx unknown
- 1976-08-27 BE BE1007586A patent/BE845641A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-27 FR FR7626026A patent/FR2321883A1/fr active Granted
- 1976-12-15 US US05/750,991 patent/US4118742A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-02-14 YU YU00390/77A patent/YU39077A/xx unknown
- 1977-08-16 ES ES461644A patent/ES461644A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 ES ES461641A patent/ES461641A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 ES ES461643A patent/ES461643A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 AR AR268810A patent/AR221037A1/es active
- 1977-08-16 ES ES461642A patent/ES461642A1/es not_active Expired
- 1977-09-27 SU SU772524545A patent/SU730300A3/ru active
- 1977-09-28 SU SU772525453A patent/SU685151A3/ru active
- 1977-09-29 SU SU772527447A patent/SU679140A3/ru active
- 1977-09-29 SU SU772526201A patent/SU884570A3/ru active
-
1978
- 1978-06-15 AR AR272626A patent/AR220344A1/es active
- 1978-06-15 AR AR272625A patent/AR221701A1/es active
- 1978-08-16 SU SU782647712A patent/SU730301A3/ru active
- 1978-08-31 SU SU782654600A patent/SU727142A3/ru active
- 1978-10-23 SU SU782676704A patent/SU919593A3/ru active
- 1978-10-24 SU SU782676705A patent/SU784767A3/ru active
-
1980
- 1980-06-30 CH CH502780A patent/CH627748A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 CH CH502980A patent/CH628035A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 CH CH502880A patent/CH627455A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 CH CH503080A patent/CH627753A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 CH CH513781A patent/CH630917A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 CH CH513681A patent/CH630376A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 JP JP55167906A patent/JPS5823876B2/ja not_active Expired
- 1980-11-26 JP JP55167907A patent/JPS591712B2/ja not_active Expired
- 1980-11-26 JP JP55167905A patent/JPS57112389A/ja active Pending
-
1981
- 1981-08-10 CH CH513881A patent/CH631447A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154764B (da) | Analogifremgangsmaade ti fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivater | |
| FI83865B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heterocykliska amidderivat. | |
| CN102245597A (zh) | 用于抑制chk1的化合物 | |
| US7030140B2 (en) | Substituted benzimidazole antiviral agents | |
| Chavez-Acevedo et al. | Synthesis of novel tryptamine-based macrocycles using an Ugi 4-CR/microwave assisted click-cycloaddition reaction protocol | |
| US4150028A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles | |
| US4174454A (en) | Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| CS199280B2 (en) | Method of producing novel esters of thiazolinyl-or thiazinyl-benzimidazole | |
| WO2017162204A1 (zh) | 苯并呋喃类似物制备方法及其中间体和晶型 | |
| Karrouchi et al. | Synthesis, characterization and preliminary biological activity of some new pyrazole carbohydrazide derivatives | |
| US4401817A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4714764A (en) | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity | |
| US4293558A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles and derivatives | |
| US4338315A (en) | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives | |
| US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4338329A (en) | Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4289782A (en) | Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4316021A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| KR800001218B1 (ko) | 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| Ledeti et al. | Structural NMR Analysis of Triazolic Compounds Derived from Isonicotinic Acid | |
| KR800001220B1 (ko) | 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| KR800001219B1 (ko) | 티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| ABD EL-SALAM et al. | SYNTHESIS, ANTIBACTERIAL, ANTI-INFLAMMATORY AND ANTI-ALLERGIC ACTIVITIES OF 2, 4-PYRIDINEDICARBOHYDRAZIDE AND ITS RELATED DERIVATIVES | |
| CS202556B2 (cs) | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině | |
| DK145343B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |