DK154764B - Analogifremgangsmaade ti fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade ti fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154764B DK154764B DK386076AA DK386076A DK154764B DK 154764 B DK154764 B DK 154764B DK 386076A A DK386076A A DK 386076AA DK 386076 A DK386076 A DK 386076A DK 154764 B DK154764 B DK 154764B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- amino
- formula
- benzimidazole
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title description 3
- -1 1,3-dithiolane-2- yl Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical class NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical class NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 43
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 11
- IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylbenzimidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC(=S(=O)=O)N=C21 IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-benzoylbenzimidazole Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 4
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTQMGXLCIUTNGH-UHFFFAOYSA-N 4-sulfonylbenzimidazole-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC(=S(=O)=O)C2=NC(C=O)=NC2=C1 RTQMGXLCIUTNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGOOFAMQPUEDJM-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NGOOFAMQPUEDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XMKCHQVJPWPSPQ-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 XMKCHQVJPWPSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSWXOANXOQPCFF-UHFFFAOYSA-N 4'-aminopropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 FSWXOANXOQPCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAURMDVFWWAYJC-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-yl)propanamide Chemical class C1=CC=C2NC(NC(=O)CC)=NC2=C1 YAURMDVFWWAYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WECHHDJTILFYQT-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 WECHHDJTILFYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFNPQKPWCMCEOT-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BFNPQKPWCMCEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBEXUAPBTUTPDV-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OBEXUAPBTUTPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical group SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 2
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCGOYAQZNOEKLI-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-cyclohexylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=NC2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2N1S(=O)(=O)C1CCCCC1 FCGOYAQZNOEKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXUXQJLILGMLOR-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SXUXQJLILGMLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGNWFIRVFQCCZ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3h-benzimidazol-5-yl)-cyclopropylmethanone Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1CC1 JLGNWFIRVFQCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1N HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1[N+]([O-])=O YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIYHYZENWWFRZ-MRXNPFEDSA-N (5-bromo-1h-indol-2-yl)-[(3r)-3-(2-ethylbenzimidazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(=O)N3CC[C@H](C3)N3C4=CC=CC=C4N=C3CC)=CC2=C1 ZMIYHYZENWWFRZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KBXIJIPYZKPDRU-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid hemihydrochloride Chemical compound Cl.NOCC(O)=O.NOCC(O)=O KBXIJIPYZKPDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical group CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical group C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZIKRVJPWERCX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-diaminophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 ATZIKRVJPWERCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical group CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHYVTIGFFGLKHA-UHFFFAOYSA-N 1-propyltetrazole Chemical group CCCN1C=NN=N1 AHYVTIGFFGLKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTIZTKRXJDUHCI-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazol-2-yl(cyclopropyl)methanone Chemical compound C1(CC1)C(=O)C=1NC2=C(N1)C=CC=C2 WTIZTKRXJDUHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCPRPPEEGPZPD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylsulfonylmethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)CO)=NC2=C1 XMCPRPPEEGPZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRGHQBXKSHAQRB-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-2-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)N)=NC2=C1 XRGHQBXKSHAQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPXETCHASHFOZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-benzoyl-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KHPXETCHASHFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZXCAAXWXZMNM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethyl-5-propanoylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 LDZXCAAXWXZMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHYDGNOMOINQPI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethyl-6-propanoylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)N(C)C)C2=C1 HHYDGNOMOINQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBSYPJZNFFNVKJ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfonylbenzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=S(=O)=O)C2=NC(C(=O)O)=NC2=C1 LBSYPJZNFFNVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 101150045592 RSC1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- XXXHSQBVHSJQKS-UHFFFAOYSA-N amino benzoate Chemical compound NOC(=O)C1=CC=CC=C1 XXXHSQBVHSJQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical compound ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MJWVCJUSRGLHFO-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CCCCC1 MJWVCJUSRGLHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamate Chemical compound COC(=O)NN WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- BYTSLBARFPXYEG-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-yl)formamide Chemical compound C1=CC=C2NC(NC=O)=NC2=C1 BYTSLBARFPXYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQCUYPGWPOLMKF-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-ylsulfonyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=NC2=C1 WQCUYPGWPOLMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 154764 B
Forekomsten af halssygdomme er særdeles hyppig. Man har beregnet, at der forekommer henved 1 milliard tilfælde årligt i U.S.A. alene. Undersøgelser udført i England [Tyreil and Bynoe, Lancet 1, 76 (1966)] viser, at 74 procent af de personer, der havde forkølelser, var inficeret med rhinovira. Da. man allerede har identificeret mere end 80 stammer af rhinovira, er udvikling af en praktisk rhinovirus-vaccine ikke gennemførlig, og kemoterapi synes at være en mere velegnet behandlingsmåde.
Kemiske forbindelsers evne til at undertrykke væksten af vira in vitro vises nemt ved at anvende en virus-plet-undertrykkelsesana- 2
DK 154764 B
lyse analog med den, der er beskrevet af Siminoff i Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961).
Visse antifungale l-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazol-for-bindelser er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.853.908.
Benzimidazolforbindelser, der er beslægtede med de ifølge kravet fremstillede forbindelser, findes beskrevet i USA-patent-skrifterne nr. 3.682.952, 3.850.954 og 3.721.678. Disse forbindelser anvendes især som orme- og svampemidler.
Fra dansk patentskrift nr. 140.313 kendes benzimidazol-derivater, der er nært beslægtede med de ifølge opfindelsen fremstillede benzimidazol-derivater, idet de adskiller sig herfra ved i 2 stedet for en gruppe med formlen R -(C=Z) - at indeholde en forestret carboxylgruppe. Disse kendte forbindelser inhiberer væksten af visse vira, såsom rhinovirus, poliovirus, Coxsackievirus, echovirus og Mengo-virus, men de er imidlertid ikke så virksomme som de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-sulfonylbenzimidazol-deriva-ter, der.virker hæmmende på væksten af virus, især rhinovirus, poliovirus, Coxsackievirus, echovirus og Mengo-virus, og som har -den i kravets indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
I nærværende beskrivelse refererer betegnelsen "tautomer benzimi-dazol" til en benzimidazol, der er usubstitueret på hvert nitrogenatom. En benzimidazol, der er usubstitueret på nitrogenatomerne, og som har en substituent i 5-stillingen i benzendelen, har en tilsvarende tautomer, hvori substituenten findes i 6-stillingen. Den isomere blanding kan indikeres ved at nummerere de skiftende stillinger som 5(6). På grund af denne tautomerisme fører en omsætning af 5(6)-substitueret benzimidazol, med den i kravets kendetegnende del anførte formel (II), 3
DK 154764 B
med et sulfonylchlorid med den i kravets kendetegnende del anførte formel (III) til isomere biåndinger af 5(6)-substituerede sulfonyl-benzimidazoler.
"Thienyl" refererer til thiophengrupper knyttet til 2- eller 3-stillingen. Betegnelsen "l,3-dithiolan-2-yl" refererer til 1,3-dithiolangruppen knyttet til 2-stillingen. Betegnelsen "1,3-dithian-2-yl" refererer til 1,3-dithiangruppen knyttet til 2-stillingen. Betegnelsen "l-(alkyl med 1-3 carbonatomer)-tetrazol-5-yl" refererer til 1-methyl-, 1-ethyl- eller 1-pro-pyl-tetrazolgrupper knyttet til 5-stillingen. Betegnelsen "1,3,4-oxadiazol-2-yl" refererer til 1,3,4 oxadiazol-gruppen ' knyttet til 2-stillingen.
"Alkyl med 1-4 carbonatonatomer" refererer til ligekædede eller forgrenede mættede alifatiske grupper med 1-4 carbonatomer omfattende methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl.
"Cycloalkyl med 3-6, henholdsvis 5-7 carbonatomer" refererer til mættede alicycliske ringe med 3-6, henholdsvis 5-7 carbonatomer, såsom cyclopropyl, methyleye1opropy1, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-, 2-, 3- eller 4-methylcyclohexyl og cycloheptyl.
Betegnelsen "halogenphenyl" refererer til chlorphenyl og brom-phenyl, der er mono-substitueret i en hvilken som heist position i phenylringen.
"Alkoxy med 1-4 carbonatomer" omfatter ligekædede og forgrenede mættede alifatiske ethergrupper med 1-4 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy og sec-butoxy. "Alkoxyamin med 1-4.carbonatomer" refererer til O-alifa-tiske hydroxylamingrupper med 1-4 carbonatomer afledt af hydroxyl-amin. Methoxyaminhydrochlorid er kommercielt tilgængeligt. Andre hydroxylamin-derivater kan fremstilles ved (A) alkylering af acetoneoxim med et alkylhalogenid med 1-4 carbonatomer efterfulgt af sur hydrolyse, (B) alkylering af N-hydroxyphthalimid efterfulgt 4
DK 154764 B
af hydrazinolyse eller (C) alkylering af benzohydroxaminsyre efterfulgt af sur hydrolyse.
Foretrukne reaktanter til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er benzimidazol-forbindelser med 5(6)-substituenter, der ikke reagerer med sulfonylchloridreaktanten under de givne reaktionsbetingelser. Benzimidazol-forbindelsen og sulfonylchlo-ridet anvendes normalt i næsten ækvimolære mængder, selv om et overskud af hver af reaktanterne om ønsket kan anvendes.
Reaktionen kan udføres i en række forskellige ikke-reaktive opløsningsmidler omfattende acetone, tetrahydrofuran, tertiære amider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, og chlorerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, dichlorethan og chloroform. Reaktionsmediet kan også indeholde en hase, der tjener som syrebindende middel. Eksempler på egnede haser til dette formål er pyridin, triethylamin, N-methylmorpholin, natriumbicarbonat og natriumhydrid. Et fore-trukkent opløsningsmiddel for reaktionen er acetone indeholdende triethylamin eller tetrahydrofuran med dimethylformamid indeholdende natriumhydrid som base.
Reaktionen udføres bedst ved en temperatur på mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. Fortrinsvis udføres reaktionen ved tilbagesvalingstemperaturen·, og ved denne temperatur er reaktionen i det væsentlige tilendebragt i løbet af 1-48 timer.
Reaktionsproduktet er en 1-sulfonylbenzimidazolforbindelse med formel I, herefter kaldet sulfonylbenzimidazol. Produktet kan isoleres ved filtrering af reaktionsblandingen og koncentrering af filtratet til fremkaldelse af krystallisation. Alternativt kan reaktionsblandingen inddampes til tørhed og remanensen behandles med et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone eller methanol, til fraseparering og fjernelse af uopløseligt materiale. Opløsningen indeholdende sulfonylbenzimidazol-forbindelsen koncentreres til udkrystallisation af produktet, eller den inddampes til opnåelse af en anden remanens, der genopløses i for eksempel methanol. Sul-fonylbenzimidazol-forbindelsen med formel I udvindes fra methanolen
DK 154764B
5 ved krystallisation.
Reaktionen mellem den tautomere benzimidazol-forbindelse og sulfonylchlorid giver normalt en 1:1 blanding af 5- og 6-substi-tuerede sulfonylbenzimidazol-isomere med formel I. Isomerene kan separeres ved fraktioneret krystallisation eller ved kolonne-chromatografi. Sædvanligvis krystalliseres 6-isomeren først fra en opløsning af blandingen.
Ved omsætningen imellem forbindelsen med formel II og sulfonyl-chloridet med formel III opnår man en forbindelse med formel· I, hvori R"*· er hydrogen, og Z er oxygen, forudsat at n er 1. En således fremstillet forbindelse med formel I kan omsættes med en med hydroxy, benzyloxy eller carboxymethoxy substitueret amin, thiosemicarbazid, semicarbazid, hydrazin, eventuelt substitueret med thiocarbamoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller carbamyl, 1,3-propandithiol eller ethandithiol, hvorved man opnår en forbindelse med formel I, hvori R"*- er hydrogen, og Z er andet end oxygen eller acyloxyimino med 1-4 carbonatomer.
En sådan forbindelse med formel I, hvori Z er hydroxyimino, kan eventuelt derefter alkyleres til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Z er alkoxyimino med 1-4 carbonatomer. Denne forbindelse, eller den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Z er hydroxyimino, kan derefter om ønsket acyleres til opnåelse af en forbindelse med formel I, hvori Z er acyloxyimino med 1-4 carbonatomer, benzoyloxyimino eller methoxycarbonyloxyind.no, og/eller hvori R^ er alkanoyl med 1-4 carbonatomer.
Nogle af forbindelserne med formel I kan således fremstilles ved at foretage kemiske operationer, såsom acylering, oxidation eller reduktion af egnede sulfonylbenzimidazol-prækursorer.
Når reaktionerne udføres på en prækursor, der er en isomer blanding af sulfonylbenzimidazoler, kan de isomere produkter adskilles ved metoder såsom fraktioneret krystallisation eller chromatografi.
6
DK 154764 B
2-acylaminosulfonylbenzimidazolen med formel I, hvori er alkanoyl, kan med fordel fremstilles ved acylering af tilsvarende 2-aminosulfonylbenzimidazoler med tilsvarende syreanhydrider.
For eksempel kan en blanding af l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol omrøres med eddikesyreanhydrid ved stuetemperatur til opnåesle af l-dimethylaminosulfonyl-2-acetami-do-5(6)-benzoylbenzimidazol med formel I som en blanding.
Den isomere 2-acetamidosulfonylbenzimidazol kan separeres ved fraktioneret krystallisation fra acetone eller fortrinsvis fra methanol eller ethanol.
Det er klart, at fordelagtige kemiske reaktioner kan udføres på passende steder i produktsyntesen. Benzimidazol-reaktanten kan således modificeres kemisk og herefter omsættes med et tilsvarende sulfonylchlorid til opnåelse af sulfonylbenzimida-zol-produktet med formel I. Alternativt kan et sulfonylbenz-imidazol-mellemprodukt fremstilles og modificeres kemisk til opnåelse af slutproduktet. Egnede benzimidazolreaktanter er de, der har substituent-grupper, der kan omdannes til de ønskede 5(6)-substituenter, enten før eller efter reaktionen med sul-fonylchloridet. Ethylestere af 2-substituerede 5(6)-benzimidazol-carboxylsyrer er særlig egnede reaktanter, da esterfunktionen kan omsættes til opnåelse af andre mellemprodukter, der kan omdannes til slutprodukter som beskrevet nedenfor.
Ethylestere af sulfonylbenzimidazol-carboxylsyre-mellemprodukter eller isomere blandinger deraf kan omsættes med hydrazin i en carbinol til opnåelse af tilsvarende hydrazider. For eksempel kan ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat koges med hydrazin i methanol til opnåelse af 1-dimethylamino-sulfonyl-5(6)-benzimidazol-carboxylsyrehydrazid. Hydrazidforbin-delsen kan omdannes til den tilsvarende 5(6)-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-sulfonylbenzimidazol med formel I ved opvarmning til høj temperatur med orthoestre, såsom ethylorthoformiat som illustreret i reaktionsskema I. Når for eksempel 1-dimethylaminosulfony1 2-acetamido-5(6)-benzimidazol-carboxylsyrehydrazid koges under tilbagesvaling med ethylorthoformiat, er produktet 1-dimethylamino- 7
DK 154764 B
sulfonyl-2-acetamido-5(6)-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzimidazol med formel I.
Ethylestere af 2-substituerede l-sulfonyl-5(6)-benzimidazolcar-boxylsyrer kan reduceres kemisk til opnåelse af tilsvarende hydroxymethyl-mellemprodukter. For eksempel kan ethyl-l-dimethyl-aminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat reduceres med natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i tetrahydro-furan til opnåelse af 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol. Ved en bedre metode omsættes et tilsvarende sulfonylchlorid, RSC^Cl, med en tilsvarende 2-substi-tueret 5(6)-hydroxymethylbenzimidazol. Den krævede 5(6)-hydroxy-methylbenzimidazol-reaktant kan fremstilles ud fra den tilsvarende 2-substituerede ethyl-5(6)-benzimidazolcarboxylsyre ved reduktion med natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et aprotisk opløsningsmiddel som beskrevet ovenfor. Den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af store mængder hydroxymethylsulfonylbenzimidazol-mellemprodukter begynder med 4-chlor-3-nitrobenzylalkohol. Benzylalkoholen ammonieres til opnåelse af 4-amino-3-nitrobenzylalkohol. Denne hydrogeneres katalytisk til opnåelse af 4-hydroxymethyl-o-phenylendiamin, som ringsluttes til opnåelse af det ønskede 2-substituerede 5(6)-hydroxymethylbenzimidazol-mellemprodukt på kendt måde.
Generelt er 5(6)-hydroxymethylsulfonylbenzimidazol-forbindelser vigtige som mellemprodukter, der kan omdannes til tilsvarende 5(6)-formylderivater med formel I. At man ved oxidation af hydroxymethyl-funktionen kan opnå en carboxaldehydforbindelse med virushæmmende egenskaber, er særdelses overraskende. Endvidere giver en omdannelse af carbonylfunktionen til en oxim-funk-tion, dvs. en carbon-nitrogen-dobbeltbinding, i en sådan forbindelse en væsentlig forøgelse af den antivirale virkning.
Sulfonylbenzimidazolcarboxaldehyd-forbindelser med formel I, 2 hvori R er hydrogen, kan fremstilles ud fra de tilsvarende 2-substituerede l-sulfonyl-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol-forbindelser ved oxidation af hydroxymethylgruppen med Jones' reagens, som er 8
DK 154764 B
en opløsning af chromsyre og svovlsyre i vand. For eksempel giver 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxymethylbenz-imidazol efter oxidation med Jones' reagens 1-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol med formel I. Sulfonyl-benzimidazolcarboxaldehyd-forbindelser kan omdannes til deres tilsvarende 5(6)-hyrazonmethylen-, 5(6)-carbamylhydrazonmethylen-, 5(6)-thiocarbamylhydrazonmethylen-, 5(6)-hydroxyiminomethylen, 5(6) -benzyloxyiminomethylen-, 5(6)-(C-^-C^) acylocyiminomethylen-, 5(6)-benzoyloxyiminomethylen-, 5(6)-methoxycarbonylhydrazon-methylen-, 5(6)-ethoxycarbonylhydrazonmethyl-, 5(6)-carboxy-methoxyiminomethylen- eller 5(6)-(C^-C^-alkyloxyiminomethylen-derivater med formel I ved at omsætte disse med hydrazin, semicarbazid, thiosemicarbazid, hydroxylamin, benzyloxyamin, C^-C^-acyloxyamin, benzoyloxyamin, methoxycarbonylhydrazin, ethoxycarbonylhydrazin, carboxymethoxyamin eller C^-C^-alkoxy-aminer på sædvanlig måde, idet carboxaldehydfunktionen er temmelig reaktiv. 5(6)-(l,3-dithiolan-2-yl)- og 5(6)-(1,3-di-than-2-yl)-derivaterne med formel I kan opnås ved omsætning af 5(6)-formylsulfonylbenzimidazol-forbindelser med formel I med 1,2-ethandithiol eller 1,3-propandithiol i nærværelse af bortrifluoridetherat og udvinding af de cycliske thioacetal-produkter. Disse forskellige mulige carbonyl-reaktioner er illustreret i reaktionsskema I.
9 DK 154764 B
KEAKIIONSSKEMA I
fsR
/ Y\' H/”\ J--C00E+ VV\
Hydrazin SO R
A ΑΛ
Reduktion H2N V li —C0NHNHg
YV
|02R w /\/'V CH (OEt)
j -i-CHs0H
VV Y
A A „
Oxidation Η N—·„ · ff . T /°\
* 1 V\/«-J
S02R ·κ A/\
Η N—o 7 B CHO
.· v\7" n. HS(CH ) SH 2 m BFa^A ‘ R^NH cn o
• 2 SO R
I 2 * A/\ a f.R R5 H.“-\ J -f—\ Am Λα : V\/ v
Η N—·ν T —£——CH
2 /e ^1 e^-I-er ^ r5= OH, 0(C1-C4)alkyl, NH? , NHC(0)NH2, NHC(S)NH2# OCH^, 0CH2C02H, 0C(0){C1-C4 alkyl), 0C(0)<f), NHC02(C1-C2 alkyl).
10
DK 154764 B
5(6)-acyl-l-sulfonylbenzimidazol-forbindelser med formel I, hvori Z er oxygen, kan fremstilles ud fra de tilsvarnde 5(6)-acyl-benzimidazoler ved reaktion med et tilsvarende sulfonylchlorid. Acylbenzimidazol-reaktanterne kan fremstilles ud fra tilsvarende acyl-o-phenylendiaminforbindelser ved kendte metoder. I belgisk fremlæggelsesskrift nr. 93791 er beskrevet fremstilling af acyl-o-phenylendiaminer med formlen: R2^_/~\_nh 3 2 1 hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 5-7 carbonatomer, phenyl eller halogenphenyl. Fremgangsmåden til fremstillingen af disse forbindelser omfatter aminolyse og reduktion af en 4-halogen-3-nitrophenylketon, der fremstilles ved Friedel-Crafts-reaktion af enten (1) et halogen-3-nitrobenzoylchlorid med et tilsvarende carbonhydrid eller (2) en halogenbenzen med et tilsvarende syrechlorid efterfulgt af aromatisk nitrering. Alternativt kan acylbenzimidazol-reaktanterne fremstilles ud fra acetanilid ved Friedel-Crafts acylering med egnede derivater af en alkancarboxylsyre med 2-5 carbonatomer eller en cycloalkyl-carboxylsyre med 4-7 carbonatomer. Det resulterende 4-acylacetani-lid 'nitreres til opnåelse af et 2-nitro-4-acylacetanilid, og dette hydrolyseres til opnåelse af en 2-nitro-4-acylanilin. Denne hydrogeneres katalytisk til opnåelse af en 4-acyl-o-phenylendiamin, der ringsluttes til opnåelse af den tilsvarende 2-substituerede 5(6)-acylbenzimidazol. Den følgende udførelsesform illustrerer i princippet fremstillingen af en 5(6)-acylsulfonylbenzimidazol-for-bindelse med formel I: 4-propionylacetanilid nitreres ved 0°C til opnåelse af 2-nitro- 4-propionylacetanilid. Dette hydrolyseres og hydrogeneres katalytisk til opnåelse af 4-propionyl-o-phenylendiamin. Phenylendiaminen omsættes med cyanogenbromid til opnåelse af 2-amino-5(6)-propionyl-benzimidazol. Denne omsættes med dimethyl-sulfamoylchlorid til opnåelse af 1-dimethylamino sulfony1-2-amino-5(6)-propionylbenzimi- 11
DK 154764 B
dazol med formel I. Som med sulfonylbenzimidazolcarboxaldehyd-for-bindelser med formel Γ kan de øvrige 5(6)-acylsulfonylbenzimidazol-forbindelser omsættes med hydrazin, semicarbazid, thiosemicarbazid, hydroxylamin eller alkoxyaminer med 1-4 carbonatomer til opnåelse af deres hydrazon-, semicarbazon-, thiosemicarbazon-, oxim- eller alkoxyiminderivater. Imidlertid er acylcarbonylfunktionen mindre reaktiv end carboxaldehydfunktionen. Acylfunktionen kan aktiveres ved protonering af sulfonylbenzimidazolforbindelsen under sure betingelser, og den efterfølgende dannelse af en carbon-nitrogen-dobbeltbinding sker nemt.
Nitrogenfunktionerne benævnes i overensstemmelse med carbonylre-agenserne, ud fra hvilke de fremstilles, som følger: carbonylreagens N-funktion (navn) hydroxylamin hydroxyimino methoxyamin methoxyimino ethoxyamin ethoxyimino propoxyamin propoxyimino butoxyamin butoxyimino hydrazin hydrazono semicarbazid carbamylhydrazono thiosemicarbazid thiocarbamylhydrazono acyloxyamin acyloxyimino benzyloxyamin benzyloxyimino benzoyloxyamin benzoyloxyimino carboxymethoxyamin carboxymethoxyimino methoxycarbonylhydrazin methoxycarbonylhydrazono
De benzimidazol-forbindelser, der kræves som udgangsmaterialer ved den omhandlede fremgangsmåde, kan fremstilles på i sig selv kendt måde. Fremstillingen af en lang række benzimidazoler er godt dokumenteret i Weissberger's "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives", Interscience Publishers Co., New York, 1953. 2-aminobenzimidazol-reaktanter kan fremstilles ved cyclisering af tilsvarende o-phenylendiaminer med cyano-genbromid som beskrevet af Buttle et al. i Bio. Chem. J., 32, 12
DK 154764 B
1101 (1938) og i engelsk patent nr. 551.524. Acylering af 2-aminobenzimidazol-reaktanter med eddikesyreanhydrid eller propionsyreanhydrid giver 2-acetamido- eller 2-propionamido-benzimidazoler. 2-formamidobenzimidazol-reaktanter kan opnås ved at omsætte en tilsvarende 2-aminobenzimidazol med et blandet syreanhydrid af myresyre og eddikesyre. Alternativt kan 2-acyl-amino-l-sulfonylbenzimidazol-forbindelser fremstilles fra tilsvarende 2-amino-l-sulfonylbenzimidazol-forbindelser ved acylering som beskrevet ovenfor. Sådanne benzimidazol-forbin-delser, der kan omsættes med et tilsvarende sulfonylchlorid, kan eksempelvis være 2-amino-, 2-formamido-, 2-acetamido-eller 2-propionamidobenzimidazoler substitueret i 5(6)-stillingen med formyl eller acetyl.
Blandt de sulfonylchlorider, der kræves som reaktanter, er methansulfonylchlorid (mesylchlorid), isopropylsulfonylchlorid, dimethylsulfamoylchlorid, og 2-thiophensulfonylchlorid kommercielt tilgængelige. Andre alkylsulfonylchlorider med 1-4 carbon-atomer og cycloalkylsulfonylchlorider med 5-7 carbonatomer kan fremstilles ved chlorering og oxidation af den tilsvarende alkylthiol eller ved omsætning af sulfonylchlorid med natrium-alkylsulfonater afledt af tilsvarende carbinoler og svovlsyre. Ν,Ν-dialkylsulfamoylchlorider kan fremstilles som beskrevet af Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. 61_, 3250 (1939), ved at omsætte et sekundært aminsalt med sulfurylchlorid. Alternativt kan de fremstilles ved at omsætte en chloraminforbindelse med formlen: 3 4 R R N-Cl med svovldioxid ved en temperatur på mellem -5 og 30 °C. Chlor-aminforbindelsen fremstilles ved at omsætte de tilsvarende sekundære aminer med antimonpentachlorid, natriumhypochlorit eller sulfurylchlorid.
Af hensyn til samhøringheden i nomenklaturen vil sulfonylbenz-imidazolforbindelserne med formel I blive benævnt sulfonylderiva- 13
DK 154764 B
ter. For eksempel benævntes produktet fra reaktionen mellem di-methylsulfamoylchlorid og 2-amino-5-benzoylbenzimidazol som en l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol i stedet for l-dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol.
Foretrukne sulfonylbenzimidazol-forbindelser med formel I er de, hvori R er isopropyl eller dimethylamino, er hydrogen βίο ler formyl, R er phenyl, hydrogen, propyl eller pøchlorphenyl, n er 1, og Z er oxygen, hydroxyimino, alkoxyimino med 1-3 car-bonatomer, acyloxyimino med 1-3 carbonatomer eller thiocarbamyl-hydrazon.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler. Betegnelsen "m/e" anvendes til at karakterisere produkterne og refererer til forholdet mellem masse og ladning af de ioner, der forekommer i produkternes massespektre.
Generelt svarer værdierne til molekylvægten for de største toppe.
EKSEMPEL 1 (A) ^acetamidoaceto^henon 100 g p-aminoacetophenon sattes portionsvis til 400 ml eddikesyre-anhydrid. Pyrdin blev tilsat for at holde en homogen opløsning. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur, og blandingen udhældtes i 3,5 liter koldt vand. Det udfældede produkt opsamledes til opnåelse af 108,5 g (93 pot.) 4-acetamidoacetophenon.
Analyse: C^qH^W02 MV 177
Beregnet: G 67,78 - H 6,26 - N 7,90
Bundet : 0 68,03 - H 6,47 - N 8,02.
(B) 3-nitro-4-acetamidoacetophenon 5 gram 4-acetamidoacetophenon sattes portionsvis til 25 ml rygende salpetersyre ved 0 - 5°C. Efter at tilsætningen var tilendebragt, omrørtes blandingen i cirka 15 minutter. Reaktionsblandingen
14 DK 154764B
udhældtes forsigtigt i is. Det udfældede produkt opsamledes til opnåelse af 4,7 g (75 pet.) 3-nitro-4-acetamidoacetoph.enon.
(C) 3-nitro-4-aminoacetophenon 16 g 3-nitro-4-aeetamidoacetoplienon i 160 ml koncentreret svovlsyre omrørtes ved stuetemperatur i cirka 1 time. Blandingen udhæld-tes forsigtigt i koldt vand, og det udfældede produkt filtreredes fra til opnåelse af 9,5 g (73 pet.) 3-nitro-4-aminoacetophenon.
Analyse: CgHg^0^ MV 180
Beregnet: C 53,33 - H 4,48 - N 15,55 Fundet : C 53,18 - H 4,33 - N 15,87.
(D) 2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol 4,5 gram 3-nitro-4-aminoacetophenon hydrogeneredes ved 4,075 atm. i Ί45 ml ethylacetat med 1 g palladiumoxid og 3 g Raney-nikkel ved stuetemperatur. Tre ækvivalenter hydrogen absorberedes på 5 timer. Katalysatoren filtreredes fra, og der sattes 3 g cyano-genbromid til filtratet, hvorefter blandingen omrørtes i ca. 24 timer. Hydrobromidsaltet af produktet fældede ud og opsamledes til opnåelse af 2 g 2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol-hydrobromid.
Analyse: O^H^N^O.HBr M7 256
Beregnet: C 42,21 - H 3,94 - N 16,41
Fundet : C 42,43 - H 4,09 - N 16,35 (e) lidimethylaMnosulfonyl-2-amino-5£6)-acetylbenzimidazol 4 gram (15,6 mmol) 2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol-hydrobromid, 50 ml acetone, 5 ml (35,6 mmol) triethylamin og 2,3 g (16,0 mmol) dimethylsulfamoylchlorid kogtes under tilbagesvaling i ca.
12 timer. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum til en fast remanens. Remanensen opløstes i 80 ml methanol. Methanolopløsningen koncentreredes til ca. 60 ml og afkøledes. Produktet krystalliseredes til opnåelse af 800 mg 1-dimethylami-no-sulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol i form af gule krystaller med et smeltepunkt på 206 - 210 °C under dekomponering.
15 DK 154764 B
Analyse: C^H^N^O^S MV 282
Beregnet: 0 46,80 - H 5,00 - N 19,85
Pundet : 0 47,07 - H 4,99 - N 19,65.
EKSEMPEL· 2 (A) Idet man gik ud fra p-aminopropiophenon ved metoden angivet i eksempel 1, omsattes 10 gram (0,053 mol) 2-amino-5(6)-propionylbenz-imidazol opnået i analogi med eksempel 1 (D), 100 ml acetone, 10 ml triethylamin og 8,6 g dimethylsulfamoylchlorid til opnåelse af det rå produkt. Omkrystallisation fra 600 ml methanol gav ca. 6,0 g af 5-isomeren, 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-propionylbenzimidazol, smp. 206 - 208°C.
Analyse: C^H^N^O^S MV 296
Beregnet: C 48,64 - H 5,44 - N 18,91
Pundet s C 48,41 - H 5,49 - N 18,75.
(B) Der opnåedes 2,8 gi methanol uopløseligt materiale fra krystallisationen ovenfor, hvilket viste sig at være 6-isomeren, 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-6-propionylbenzimidazol, bekræftet ved NMR.
Analyse: ^12^18^4^3 MV 296
Beregnet: C 48,64 - H 5,44 - N 18,91
Pundet : G 48,58 - H 5,63 - N 18,71.
EKSEMPEL 3 Når 5,7 g af 2-amino-5(6)-butyrylbenzimidazol, 30 ml acetone, 5,7 g triethylamin og 4,0 g dimethylsulfamoylchlorid anvendtes ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 (E), opnåedes 292 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5(6)-butyrylbenzimidazol.
Analyse: G^H^N^O^S MV 310
Beregnet: G 50,31 - H 5,05 - N 18,05
Pundet : G 4-9,93 - H 5,73 - N 17,84
16 DK 154764 B
EKSEMPEL 4
En opløsning af 423 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetyl-benzimidazol og 300 mg hydroxylamin hydrochlorid i 60 ml methanol kogtes i 17 timer. Opløsningen koncentreredes på et dampbad til halvdelen af volumenet. Opløsningen tilsattes 30 ml pufferopløsning (pH = 7f00). Der dannedes et bundfald, som filtreredes fra og tørredes til opnåelse af 318 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminoethyl)benzimidazol, smp.: 222 - 225°C (dekomponer ing) .
Analyse: C-j^H^N^O^S MV 297
Beregnet: C 44,43 - H 5,09 - N 23,55
Pundet : C 44,64 - H 4,96 - N 23,21.
EKSEMPEL 5
En opløsning af 141 mg (0,5 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol og 120 mg (1,45 mmol) methoxyamin-hydrochlo-rid i 20 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 19 timer. Opløsningen komcentreredes på dampbad til halvdelen af volumenet, og derefter tilsattes et lige så stort volumen vand. Opløsningen koncentreredes derefter, indtil der fremkom et fast stof. Til opløsningen sattes 5 ml pufferopløsning (pH = 7,00), hvilket førte til yderligere udkrystallisation. Opløsningen filtreredes, vaskedes to gange med vand og tørredes til opnåelse af 75 mg 1-dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-5 ( 6) -( α-methoxyiminoethyl)benzimidazol, smp.: 183 - 185°C.
Analyse: C^H^N^O^S M7 311
Beregnet: C 46,29 - H 5,50 - N 22,49
Pundet : C 46,50 - H 5,43 - N 22,22 EKSEMPEL 6 423 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol, 300 mg thiosemicarbazid og 1,5 ml IN saltsyre i 60 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 16,5 timer. Opløsningen koncentreredes på dampbad, og der tilsattes 30 ml pufferopløsning med pH 7. Pro- «
17 DK 154764 B
duktet udfældede, filtreredes fra og tørredes til opnåelse af 360 mg 1 -dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (a-thiocarbamylhydrazono-ethyl)benzimidazol, smp.: 230 - 235°C (dekomp.).
Analyse: ^ ^55
Beregnet: C 40,55 - H 4,82 - N 27,59
Bundet : C 40,22 - H 4,50 - N 27,27.
EKSEMPEL 7 148 mg (0,5 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-propionyl-benzimidazol, 100 mg (1 mmol) thiosemicarbazid, 20 ml methanol og 0,5 ml 1N saltsyre kogtes med tilbagesvaling under omrøring i 17,5 timer. Opløsningen koncentreredes til halvdelen af volumenet på dampbad, og et lige så stort volumen vand tilsattes, hvorefter opløsningen fik lov at afkøle. Ved henstand udfældedes et bundfald, og der opnåedes 55 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-thiocarbamylhydrazonopropyl)benzimidazol, m/e = 369.
EKSEMPEL 8 (A) 2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol 300 g (1,52 mol) 4-aminobenzophenon sattes portionsvis til en omrørt opløsning af 250 ml eddikesyreanhydrid i 250 ml benzen. Temperaturen af blandingen steg til ca. 70°C. Reaktionsblandingen omrørtes natten over. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med benzen og tørredes. Udbyttet af 4-acetamido.benzophenon var 335,8 g (91,5 pct.), smp.: 150 - 152°C. (Lit. smp. 155°C, Ohem.
Abst. 5!5, 18651).
23 g (0,1 mol) 4-acetamidobenzophenon, 50 ml eddikesyreanhydrid og 20 ml eddikesyre omrørtes sammen. En opløsning af 90 pct. salpetersyre (15 ml), 10 ml eddikesyre og 0,2 g urinstof sattes dråbevis til benzophenonblandingen. Reaktionsblandingen holdtes ved en temperatur på 50°C under nitreringen. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur, hvorefter blandingen blev meget tyktflydende.
18
DK 154764 B
Den tykke opslemning udhældtes over is, og det uopløselige produkt filtreredes fra til opnåelse af 17,7 g (62,5 pct. udbytte) 4-acetamido-3-nitrobenzophenon.
Analyse: C-jt^O^ M7 284»27
Beregnet: C 63,38 - H 4,26 - N 9,85 - 0 22,51
Bundet : C 63,57 - H 4,03 - N 9,90 - 0 22,27.
10 g 4-acetamido-3-nitrobenzophenon sattes portionsvis til 40 ml svovlsyre, og der afkøledes ved hjælp af vandbad.
Efter omrøring i 45 minutter udhældtes reaktionsblandingen langsomt og forsigtigt over is. Det udfældede produkt filtreredes fra til opnåelse af 4-amino-3-nitrobenzophenon.
Analyse: C^H-jo^O^ M7 242,23
Beregnet: 064,46 - H4,16 - N 11,56 - 019,81
Bundet : 0 64,19 - H 4,00 - N 11,37 - 0 19,72.
50 g 4-amino-3-nitrobenzophenon hydrogeneredes ved stuetemperatur i 945 ml tetrahydrofuran med 15 g Raney-nikkel ved 2,7 atmosfæres tryk. Efter 4 timer var tre ækvivalenter hydrogen absorberet. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet inddampedes i vakuum til opnåelse af et fast stof. Remanensen chromatograferedes over sili-cagel, idet der anvendtes ethylacetat som elueringsmiddel. Fraktionerne 5-9 kombineredes til opnåelse af 43,6 g (100 pct. udbytte) 3,4-diaminobenzophenon.
2/10 mol (42,2 g) 3,4-diaminobenzophenon opløstes i 100 ml methanol og blandedes med 1 liter v.and. 0,2 mol (21,8 g) cyanogen-bromid sattes portionsvis til reaktionsblandingen under omrøring. Reaktionen fortsattes natten over. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet neutraliseredes (pH = 7,0) med koncentreret annnoniumhydroxid. Det udfældede produkt opsamledes, vaskedes med.
vand og tørredes i en vakuumovn til opnåelse af 31 g (68,5 f°) 2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol.
19
DK 154764 B
Analyse: C^H^N^O MV 237,2
Beregnet: C 70,87 - H 4,67 - N 17,71
Bundet : C 70,88 - Ξ 4,60 - N 17,48.
(B). 1 -dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol 20 mmol, 4,5 g, 2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol opløstes i 30 ml acetone og 4,0 g triethylamin. En opløsning af 2,9.g (20 mmol) dimethylsulfamoylclilorid i 10 ml acetone sattes dråbevis til reale-tionsblandingen. Denne opvarmedes til kogning med tilbagesvaling natten over, hvorefter den udhældtes i 400 rml vand.
Produktet ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampe de s i '.vakuum til en remanens. Remanensen krystalliseredes ud fra ethylacetat til opnåelse af 1,06 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-henzoylbenzimida-zol, smp.: 206 - 208°C.
Analyse: C^H^N^O^S MIT 344
Beregnet: C 55,82 - H 4,65 - N 16,28 Bundet : C 56,27 - H 4,80 - N 15,95.
EKSEMPEL 9 30 g (0,126 mol) 2~amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 250 ml dimeth-oxyethan og 6,3 g (0,13 mol) natriumhydrid (50 pct. i mineralolie) omrørtes i en time. Til blandingen sattes 19 g isopropylsulfonyl-chlorid i 20 ml dimethoxyethan. Blandingen omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur, kogtes i 2 timer, afkøledes, koneentreredes under vakuum, opløstes i 1500 ml ethylacetat, vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes ved kogning til et volumen på 200 ml. Da opløsningen var afkølet, udfældede et bundfald, der filtreredes fra og vaskedes med diethylether til opnåelse af 11,1 g 1-isopropylsul-fonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol.
Analyse: Ο^γΗ^γΝ^Ο^ Wf 345
Beregnet: C 59,46 - H 4,99 - N 12,24
Bundet s 059,20 - H 5,03 - N 12,03° • 20
DK 154764 B
EKSEMPEL 10 10 ml eddikesyreanhydrid sattes til 5 ml 97-100 pct. myresyre. Opløsningen omrørtes og opvarmedes til 50-55°C i 15 minutter og åfkøledes herefter til 0°C i et ishad. Til opløsningen sattes 1,0 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol,og der "blev omrørt i 2 timer. Opløsningen udhældtes derefter i is, ekstraheredes to gange med chloroform, vaskedes og ekstraheredes en gang med vand og en gang med mættet natriumchlorid, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 900 mg af en olie. Olien opløstes i methanol og tørredes til opnåelse af 800 mg 1-dimethylaminosul-fonyl-2-formamido-5(6)-benzoyrbenzimidazol, m/e = 572.
EKSEMPEL 11
En blanding af 1,0 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoyl-benzimidazol, 4 ml eddikesyreanhydrid og 400 mg vandfrit natriumacetat opvarmedes til 50°C i 10 minutter. Blandingen omrørtes, 60 ml vand tilsattes, og blandingen henstod i 16 timer. Opløsningen ekstraheredes tre gange med chloroform, vaskedes tre gange med vand, vaskedes en gang med mættet natriumchlorid og tørredes til opnåelse af 1,0 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzoyl-benzimidazol, m/e = 586, EKSEMPEL 12
Fremgangsmåden ifølge eksempel 9 blev gentaget, idet der anvendtes 1,1 g 2-amino-5(6)-p-chlorbenzoylbenzimidazol og 576 mg dimethyl-sulfamoylchlorid som udgangsmateriale, og der opnåedes herved 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-p-chlorbenzoylbenzimidazol, m/e = 578.
EKSEMPEL 13 122 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 100 mg hydroxylamin-hydrochlorid og 20 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes 21
DK 154764 B
• til halvdelen af det oprindelige volumen ved at opvarme på dampbad.
10 ml bufferopløsning (pH = 7,0) sattes til blandingen. Det udfældede produkt filtreredes til opnåelse af 116 mg 1-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, smp.: 180 - 183°C.
Analyse: C^H^N^S MY 359
Beregnet: 0 53,47 - H 4,77 - N 19,49
Bundet s C 52,38 - H 5,13 - N 18,58.
EKSEMPEL· 14
En blanding af 1,7 g (0,005 mol) l-isopropylsulfonyl-2-'amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 1 g hydroxylamin-hydrochlorid og 2Ό0 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til halvdelen af det oprindelige volumen ved at opvarme på dampbad. 100 ml bufferopløsning med pH 7,0 sattes til blandingen, og denne henstod til afkøling. Produktet udfældedes og filtreredes fra til opnåelse af 1,2 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzoyl)benzimidazol, m/e = 358.
Analyse: C^H^N^O^S MV 358
Beregnet: 0 56,97 - H 5,06 - N 15,63
Bundet : 0 56,67 - H 5,34 - N 15,25.
EKSEMPEL 15 Når 1,1 g (3 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-p-chlor-benzoylbenzimidazol, 600 mg hydroxylamin, hydrochlorid og 120 ml methanol anvendtes i samme fremgangsmåde som i eksempel 13, opnåedes der herved 1,5 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino45(6)-(a-hydroxyimino-p-chlorbenzyl)benzimidazol, m/e = 378.
EKSEMPEL· 16 Når 1,7 g l-isopropylsulfonyl-2-amino,-5 (6 )-benzoylbenzimidazol, . 22
DK 154764 B
1,2 g methoxyamin-hydrochlorid og 200 ml methanol anvendtes i samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 5, opnåedes en olie. Denne behandledes med en mættet opløsning af natriumchlorid, ekstraheredes med ethylacetat og tørredes. Efter adskillige ekstraktioner med benzen opnåedes 1 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-methoxyiminobenzoyl)benzimidazol som et fast skum.
Analyse: C^gH^N^S MV 372
Beregnet: C 58,05 - H 5,41 - N 15,04
Eundet : C 57,98 - H 5,72 - N 14,99.
EKSEMPEL· 17
Til 15 ml 95 pet. ethanol sattes 718 mg (2 mmol) 1-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol under omrøring. Til opløsningen sattes 120 mg (2,2 mmol) natriummeth-oxid og derefter 552 mg (3,54 mmol) ethyliodid. Opløsningen kogtes med tilbagesvaling i 2 1/2 time, afkøledes og inddampedes til det halve volumen. Opløsningen udhældtes i vand, ekstraheredes to gange med chloroform, vaskedes to gange med mættet natriumchlorid, tørredes og filtreredes til opnåelse af 227 mg af et hvidt skum-agtigt fast stof, hvilket var forbindelsen 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (oc-ethoxyiminobenzyl) benzimidazol.
Analyse: O^gH^N^O^S MY 387
Beregnet: 0 55,80 - H 5,46 - N 18,08
Eundet : 0 56,03 - H 5,33 - N 18,27.
EKSEMPEL· 18 718 mg (2 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyimino-benzyl)benzimidazol, 15 ml methanol, 120 mg (2,2 mmol) natrium- ' methoxid og 600 mg (3,54 mmol) 1-iodpropan anvendtes i stedet for reaktanterne i eksempel 17, hvorved opnåedes 248 mg 1-dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-propoxyiminobenzyl)benzimidazol, som et hvidt fast stof.
23
DK 154764 B
Analyse: C^H^N^S MV 401
Beregnet: C 56,84 - H 5,77 - N 17,44
Fundet : 0 56,65 - H 5,54 - N 17,60.
EKSEMPEL 19
En opløsning af 172 mg (0,5 mmol) l-dimethylaminosulfonyl-2-amino” 5(6)-benzoylbenzimidazol, 230 mg (1,45 mmol) benzyloxyamin-hydro-chlorid og 20 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 19 1/2 time. Opløsningen behandledes som beskrevet i eksempel 13 til opnåelse af 161 mg 1 -dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (a-benzyl:oxyiminobenzyl) -benzimidazol.
Analyse: C^H^N^S MV 449
Beregnet: 0 61,45 - H 5,16 - N 15,58
Fundet : C 61,51 - H5,20 - N 15,37.
EKSEMPEL 20 lil en opløsning af 359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-' amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol i 4,4 rift dimethylformamid sattes 54 mg (1 mmol) natriummetlioxid under omrøring. 102 mg (Ί mmol) eddikesyreanhydrid sattes til opløsningen, 0¾ denne omrør-tes i 5 minutter. lil opløsningen sattes 26,5 ml vand og 25 ml puffer med pH 7, og opløsningen omrørtes 1 time. Herefter filtreredes til opnåelse af 320 mg 1-dimetbylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(α-acetoxyiminobenzyl)benzimidazol, smp.: 137 - 159°C.
Analyse: C^H^N^S MV 401
Beregnet: C 53,85 - H 4,77 - N 17,45
Fundet : C 53,38 - H 4,59 - N 17,80.
EKSEMPEL 21 1 g (0,003 mol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-hydroxyimino-benzyl)benzimidazol, 162 mg (0,003 mol) natriummetlioxid, 10 ml di= metbylformamid og 0,3 ml eddikesyreanhydrid anvendtes i stedet for 24
DK 154764 B
reaktanterne i eksempel 20, hvorved der opnåedes 900 mg 1-isopropyl-sulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-ace toxyiminobenzyl )benzimidazol.
Analyse: C^H2qN^0^S MY 400
Beregnet: C 56,99 - H 5,03 - N 13,99
Bundet : 0 57,20 - H 5,24 - N 13,86.
EKSEMPEL 22 181 mg 1 -dime thylamino sulfonyl-2-amino-5 (6 ) - (α-hydroxyiminobenzyl) -benzimidazol, 2 ml pyridin og 2 ml eddikesyreanhydrid "blandedes og henstod ved stuetemperatur i 17 1/2 time. Opløsningen inddampedes herefter til tørhed, ekstraheredes med methanol og inddampedes til opnåelse af 132 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(a-acetoxyiminobenzyl)benzimidazol, smp.: 162 - 165°0 (dekompo- nering).
Analyse: °29H21N5°5S MIT 443
Beregnet: 0 54,17 - H 4,77 - N 15,79
Bundet : G 54,03 - H 4,89 - N 15,85.
EKSEMPEL 23 359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(oc-hydroxy-iminobenzyl)benzimidazol, 4,4 ml dimethylformamid, 54 mg (1 mmol) natriummethoxid og 130 mg propionsyreanhydrid anvendtes i stedet for reaktanterne i eksempel 20, og der opnåedes herved 367 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-propionyloxyiminobenzyl)-benzimidazol. m/e = 415.
EKSEMPEL 24 172 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 100 mg thiosemicarbazid og 0,5 ml 1N saltsyre i 20 ml methanol kogtes med tilbagesvaling i 16 timer. Thiosemicarbazon-produktet, som udfældedes ved afkøling, opsamledes til opnåelse af 94 mg 1-
DK 154764B
25 dime thylaminosulf ony l-2-amino--5 (6) -thiocarbamylhydrazonobenzyl-benzimidazol, m/e = 417.
EKSEMPEL 25 lil 500 ml kogende ethanol sattes 3,2 g (0,0093 mol) 1-dimethyl-! aminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoyrbenzimidazol og 1 g (0,0096 mol) ethoxycarbonylhydrazin. Blandingen opvarmedes på et dampbad i 4 timer. 1 ml koncentreret saltsyre sattes til blandingen, og denne opvarmedes i 10 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under vakuum, og der tilsattes 300 ml vand. Opløsningen henstod 49 timer, ekstraherede® med ethylacetat, tørredes og koncentreredes under vakuum til opnåelse af 1,7 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(a-ethoxycarbonylhydrazonobenzyl)benzimidazol som et skum.
Analyse: C-|9H22N6°4S ^ 430
Beregnet: C 53,01 - H 5,15 - N 19,52
Pundet : C 52,82 - H 5,51 - N 18,44.
EKSEMPEL 26
Fremgangsmåden ifølge eksempel 25 blev gentaget, idei: der dog anvendtes 3 g (0,00875 mol) 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzoyl-benzimidazol, 300 ml absolut ethanol, 1 g (0,0096 mol) ethoxycarbo-nylhydrazin og 1 ml (0,01 mol) koncentreret saltsyre; der opnåedes herved 2,4 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-ethoxycarbonyl-hydrazonobenzyl)benzimidazol. m/e = 429, 357, 343·
Analyse: σ20Η23Ν5043 MV 429
Beregnet: C 55,93 - H 5,40 - N. 16,31
Pundet : C 55,96 - H 5,10 - N 16,57.
EKSEMPEL 27
Fremgangsmåden i eksempel 25 blev gentaget, idet der anvendtes 1,7 g (0,005 mol) l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-bensoylbenz- 26
DK 154764 B
imidazol, 200 ml methanol, 1,1 g carboxymethoxyamin-hemihydro-chlorid og 0,3 ml (0,003 mol) koncentreret saltsyre, og der opnåedes herved 2 g 1 -isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(oc-carboxymethoxy-iminobenzyl)benzimidazol. pE_ 6,91 i 66 procent dimethylformamid/ vand.
EKSEMPEL 28 Når fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget under anvendelse af 475 g 2-amino-5(6)-benzoyrbenzimidazol, 2,5 mol natriumhydrid og 365 g cyclohexylsulfonylchlorid, opnåedes 120 g 1-cyclohexylsul-fonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol, smp„: 210 - 213°C under dekom- ponering.
Analyse: C^H^N^S m 383
Beregnet: C 62,64 - H 5,52 - N 10,96 lundet : C 62,43 - H 5,27 - N 10,51.
EKSEMPEL 29 Når fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget under anvendelse af 26,4 g (1,1 mol) natriumhydrid, 260 g (1,1 mol) 2-amino-5(6)-henzoylhenzimidazol og 200 g thiophensulfonylchlorid, opnåedes 1-(thien-2-ylsulfonyl)-2-amino-5(6)-'benzoyl'benzimidazol. m/e = 351· EKSEMPEL 30
Den i eksempel 8 beskrevne procedure blev gentaget, idet der anvendtes 2 g (0,01 mol) 2-amino-6-cyclopropylcar'bonylbenzimidazol, 10 ml pyridin og 1,2 ml (ca. 1,4 g) isopropylsulfonylchlorid. Blandingen udhældtes i 1 N saltsyre og ekstraheredes to gange med ethylacetat, hvorefter den vaskedes med vand og fortyndet saltsyre og tørredes. Herved opnåedes 0,96 g 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-cyclopropylcarbonyl'benzimidazol. Smp. 162 - 165° C (dekomp.); m/e 307,201.
27
DK 154764 B
Analyse: C^H-^N^S MV 307
Beregnet: C 54,71 H 5,58 N 13,67 Fundet: C 54,76 H 5,48 N 13,47 EKSEMPEL 31
Den i eksempel 13 beskrevne procedure blev gentaget, idet der anvendtes 6 g (0,02 mol) l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(.6;)-cyclo-propylcarbonylbenzimidazol, 4 g hydroxylaminhydrochlorid og 200 ml methanol. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling i 18 timer, hvorved der opnåedes l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(B)-(0C-hydroxy-iminocyclopropylmethyl)-benzimidazol med smeltepunkt 95 - 100°C (dekomp.); m/e 322, 307, 215„ 199.
Analyse: C^H^N^S MV 322
Beregnet: C 52,16; H 5,63; N 17,38 Fundet: C 51,47; H 5,94; N 19,39
Biologisk rapport
De omhandlede forbindelser med formel I udviser et bredt spektrum af antiviral virkning. Ikke blot er de særlig effektive til at hæmme væksten af echovirus, Mengo, Coxsackie, (A9,A21/B5), polio (typerne I, II, III) eller rhinovirus (25 stammer), men de hindrer også forskellige typer af influenzavirus omfattende .influenzastammer, såsom Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8A og Taylor C (type A,B). De omhandlede forbindelsers evne til at undertrykke væksten af forskellige vira in vitro vises nemt ved at anvende en viruspletundertrykkelsesanalyse analog uned den, der er beskrevet af Siminoff, Applied Microbiology, SUlf 66-72 (1961). De specifikke forsøg er beskrevet i detaljer nedenfor.
De omhandlede forbindelser med formel I analyseredes *ved følgende metoder: 28
DK 154764 B
Porsøgsmetoder
Celler fra abenyrer (African green monkey) (BSC-1) eller Hela-celler (5-3) dyrkedes i 25 ml Ealcon-kolber ved 37°C i medium 199 med 5 procent inaktiveret kalvefosterserum (FBS), penicillin (150 enheder i 1 ml) og streptomycin (150 pg/ml). Når sammenfly-dende monolag var dannet, fjernedes det ovenstående vækstmedium, og 0,5 ml af et egnet fortyndingsmedium af virus (echo, Mengo, Cox-sackie, polio eller rhinovirus) sattes til hver kolbe. Efter 1 times absorption ved stuetemperatur blev de virus-inficerede celler dækket med et medium bestående af 1 del 1 procent Ionagar nr. 2 og 1 del dobbeltstyrke-medium 199 med EBS, penicillin og streptomycin, der indeholdt midlet i koncentrationer på 100, 50, 25, 12, 6, 3 og 0 μg/πll. Kolben, der ikke indeholdt aktivt middel, tjente som kontrol ved forsøget. Kolberne inkuberedes i 72 timer ved 57°C for polio, Coxsackie, echo og Mengo-virus og 120 timer ved 32°C for rhinovirus. Pletter kunne observeres i de områder, hvor virus inficerede og blev reproduceret i cellerne. En opløsning af 10 pct. formalin og 2 pct. natriumacetat sattes til hver kolbe for at inaktivere virus og fiksere cellelaget til kolbens overflade. Tiruspletter, uanset størrelse, blev talt efter farvning af de omliggende celler med krystalviolet. Antallet af pletter blev sammenlignet med kontrolkolben ved hver koncentration af aktiv forbindelse. Aktiviteten af de omhandlede forbindelser blev udtrykt som procent reduktion i antal af pletter eller som procent inhibe-ring. Alternativt kan den koncentration af. aktiv forbindelse, der inhiberer pletdannelsen 50 pct., anvendes som et mål for virkningen· 50 pct. inhibering angives ved symbolet I^q.
Forsøgsresultaterne udtrykkes som inhibering af poliovirus type I, idet dette virus er let at dyrke, og fordi der opnås ensartede forsøgsresultater. Imidlertid blev virkningen af de omhandlede forbindelser med formel I bekræftet ved forsøg med andre viruskulturer, såsom Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (stamme 1-4),'Mengo, rhinovirus (25 stammer) og Polio (type I, II, III). Forsøgsresultaterne for forskellige sulfonylbenzimidazol-forbindelser med formel I er anført i tabel I nedenfor. Tabel I viser i kolonne 1 29
DK 154764 B
nummeret på det eksempel, hvorfra den omhandlede forbindelse stammer, i kolonne 2 er anført 5(6)-isomerien af den tilsvarende benz-imidazol-forbindelse med formel X, og kolonne 3-10 angiver den procentvise reduktion af viruspletter ved fortyndinger af det aktive stof fra 0,75 til 100 ^ug/ml.
TABEL· I
- DK 154764B
30
Polio I pletreduktion ved anvendelse af 1-substituerede sulfonyl-2-amino-5(6)-substituerede benzimidazoler med
formel I
Koncentration (pg/ml)* . Eks.
nr. Isomer 100 50 25 12 6 5 1»5 0,75 8 6 Toxisk 100 100 100 100 100 100 100 1 6 100 100 100 100 66 11 0 0 5 6 100 100 100 100 94 46 15 2 2 5 — 100 100 92 95 50 0 0 2 6 100 100 100 99 96 93 70 33 4 6 100 100 100 100 100 100 64 24 6 6 100 100 100 95 86 51 17 6 7 5(6) 100 100 33 0 0 0 0 0 9 5 Toxisk 100 91 59 0 0 9 6 . Toxisk ^e“ggn“ 100 100 100 99 84 ^ tox- tox- o isk isk g 10 5(6) Toxisk 100 100 100 96 45 8 ^ se y
tox- H
isk S-
H
CD
P- £ c+ H·
O
S
31 ' DK 154764 B
TABEL I (forts.)
Polio I pletreduktion ved anvendelse af 1-substituerede sulfonyl-2-amino-5(6)-substituerede benzimidazoler med formel I
Koncentration (pg/ml)*
Eks.
nr. Isomer 100 50 25 12 6 3 1,5 0,75 11 6 Toxisk Toxisk Toxisk 100 100 100 80 40 12 5(6) Toxisk Toxisk Toxisk moderat 80 48 29 12 toxisk 13 5 Toxisk Toxisk Toxisk 100 100 100 100 100 13 6 Ringe 10Q 100 100 10o 100 :1j00 100 toxisk 14 5(6) Toxisk Toxisk Ringe 100 100 100 100 100 toxisk 16 5(6) Toxisk mode- ringe ringe 100 95 40 0 rat toxisk toxisk toxisk hd 1.7 6 Toxisk Toxisk mode- mode- 100 100 ‘1Ώ0 100 g rat rat o toxisk toxisk § 18 6 Toxisk ringe 100 100 100 88 ?64 45 ^ toxisk h
CD
19 6 36 17 6 8 10 3 0 0 c+ 20 6 Toxisk Toxisk ringe 100 100 100 100 100 toxisk 21 6 mode- mode- 100 100 100 81 ;57 19 £ rat rat § toxisk toxisk 22 6 Toxisk 100 100 100 100 100 100 100 23 6 100 100 100 . 100 100 100 1Ό0 100 24 5(6) 100 100 100 100 100 100 c97 51 5(6) Toxisk mode- ringe 100 95 66 <29 19 rat toxisk 15 5(6) Toxisk ringe 100 100 100 100 716 35 toxisk 32
DK 154764 B
IAEEL I (forts.)
Polio I pletreduktion yed anvendelse af 1-substituerede sulfonyl-2-amino-5(6)-substituerede benzimidazoler
med formlen I
Koncentration (ug/ml)*
Eks.
nr. Isomer 100 50 .25 12 6 5 1,5 0,752,
H
-----1 ------- ' ' · ---- (D
cf *"d
. Η H (D O Pj O p CD
WES
26 6 100 100 93 67 18 0 0 0 27 5(6) 100 100 91 72 . 53 34 35 22 3 30 5(6) 100 100 93 59 31 5(6) “xSf toSsk^00 100 100 100 87 37 * Koncentration af aktiv forbindelse er i/ug pr. ml.
Sulfonylbenzimidazolforbindelserne med formel I afprøvedes som rene forbindelser og som isomere blandinger. Begge isomere inhi-berer vækst af virus, idet dog 6-isomeren generelt er mere aktiv end 5-isomeren.
Claims (1)
- 33 DK 154764 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivaxer med aen almene formel: h /V\ *4m- i /w «« VY SO R 2 hvori R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 5-7 car- 3 4 '3 4 bonatomer, thienyl eller NR^R , hvor R^ og R hver :for sig er alkyl med 1-3 carbonatomer, R er hydrogen eller alkanoyl med 1-4 carbonatomer, 2 R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl, halogenphenyl, 1-følkyl med 1-3 carbonatomer)tetrazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl eller cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, l,3-dithiolan-2-yl eller 1,3-dithian-2-yl; Z er oxygen, hydroxyimino, alkoxyimino med 1-4 carbonatomer, acyl-oxyimino med 1-4 carbonatomer, benzyloxyimino, benzroyloxyimino, hydrazono, thiocarbamoylhydrazono, carboxymethoxyimi.no, methoxy- carbonyloxyimino, methoxycarborylhydrazono, ethoxycarbonylhydra-zono eller carbamylhydrazono; gruppen - \cl — er i 5- eller 6-stilllng, n er 0 eller 1, idet dog p n kun er 0, når R er 1-(alkyl med 1-3 carbonatomer)tetraaol-5-yl* DK 154764B l,3,4-oxadiazol-2-yl, l,3-dithiolan-2-yl eller l,3-dithian-2-yl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: , ft) Λλ R ““\c4—t— | /—"V (II> \./ Ύ 2 hvori R og n er som defineret ovenfor, med et sulfonylchlorid med den almene formel: rso2ci (III) hvori R er som defineret ovenfor, til opnåelse af forbindelser med formel I, hvori er hydrogen og, når n er 1, Z er oxygen, eventuelt efterfulgt af omsætning af en med hydroxy, benzyloxy eller carboxymethoxy substitueret amin, thiosemicarbazid, semicarbazid, hydrazin, eventuelt substitueret med thiocarbamoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller carbamyl, 1,3-propandithiol eller ethandithiol, eventuelt efterfulgt af alkylering af forbindelser med formel I, hvori Z er hydroxyimino, til opnåelse af forbindelser med formel I, hvor Z er alkoxyimino med 1-4 carbonatomer og/eller efterfulgt af acylering til opnåelse af forbindelser med formel I, hvori Z er acyloxyimino med 1-4 carbonatomer, benzoyloxyimino eller methoxycarbonyloxyimino, og/eller R1 er alkanoyl med 1-4 carbonatomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60841575A | 1975-08-28 | 1975-08-28 | |
| US60841575 | 1975-08-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK386076A DK386076A (da) | 1977-03-01 |
| DK154764B true DK154764B (da) | 1988-12-19 |
| DK154764C DK154764C (da) | 1989-05-29 |
Family
ID=24436401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK386076A DK154764C (da) | 1975-08-28 | 1976-08-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4118742A (da) |
| JP (4) | JPS5633392B2 (da) |
| AR (4) | AR219284A1 (da) |
| AT (1) | AT360005B (da) |
| AU (1) | AU502756B2 (da) |
| BE (1) | BE845641A (da) |
| BG (1) | BG27548A3 (da) |
| CA (1) | CA1064501A (da) |
| CH (8) | CH626612A5 (da) |
| DD (1) | DD126518A5 (da) |
| DE (1) | DE2638551A1 (da) |
| DK (1) | DK154764C (da) |
| ES (5) | ES451018A1 (da) |
| FR (1) | FR2321883A1 (da) |
| GB (1) | GB1562812A (da) |
| GR (1) | GR61627B (da) |
| HU (1) | HU173988B (da) |
| IE (1) | IE43531B1 (da) |
| IL (1) | IL50292A (da) |
| MX (1) | MX3654E (da) |
| NL (1) | NL7609414A (da) |
| NZ (1) | NZ181789A (da) |
| PL (4) | PL106947B1 (da) |
| PT (1) | PT65486B (da) |
| RO (5) | RO72313A (da) |
| SU (9) | SU691089A3 (da) |
| YU (2) | YU203476A (da) |
| ZA (1) | ZA765142B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4191832A (en) * | 1979-03-12 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Separation of syn and anti oximes of 1-sulfonyl-2-aminobenzimidazoles |
| CA1178889A (en) * | 1980-08-28 | 1984-12-04 | Kenneth S. Su | Intranasal formulation |
| FR2521141A1 (fr) * | 1982-02-09 | 1983-08-12 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides |
| US4420479A (en) * | 1982-04-08 | 1983-12-13 | Eli Lilly And Company | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods |
| US4463181A (en) * | 1982-04-08 | 1984-07-31 | Eli Lilly And Company | Process for removing sulfonyl groups from benzimidazole isomers |
| IL68297A (en) * | 1982-04-08 | 1986-09-30 | Lilly Co Eli | Process for removing 1-sulfonyl groups from 2-amino-5(6)-substituted benzimidazoles |
| US4434288A (en) * | 1982-04-08 | 1984-02-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted 1-thiazinyl or 1-thiazolyl-2-aminobenzimidazoles |
| US4629811A (en) * | 1982-05-03 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | 3-sulfonylamino-4-aminobenzophenone derivatives |
| US4483986A (en) * | 1982-05-03 | 1984-11-20 | Eli Lilly And Company | 4-Nitrobenzophenone compounds |
| US4645861A (en) * | 1982-05-03 | 1987-02-24 | Eli Lilly And Company | 3-sulfonylamino-4-amino phenyl acyl derivatives |
| US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
| US4501921A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylidene intermediates |
| US4435418A (en) * | 1982-12-13 | 1984-03-06 | Smithkline Beckman Corporation | 5-Phenylethenylbenzimidazoles |
| JPS62196293U (da) * | 1986-06-03 | 1987-12-14 | ||
| CA1339133C (en) * | 1987-03-13 | 1997-07-29 | Rikuo Nasu | Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms |
| JPS6410894A (en) * | 1987-06-30 | 1989-01-13 | Nitto Koji Kk | Burying propulsion correcting method and device for propulsive pipe for burying hume pipe |
| US5545653A (en) * | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| CA2293508A1 (en) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Louis Nickolaus Jungheim | Anti-viral compounds |
| US6358971B1 (en) | 1998-05-20 | 2002-03-19 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| US7470723B2 (en) * | 2003-03-05 | 2008-12-30 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
| US8287843B2 (en) * | 2003-06-23 | 2012-10-16 | Colgate-Palmolive Company | Antiplaque oral care compositions |
| SG144809A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-08-28 | Millipore U K Ltd | Benzimidazole compounds and their use as chromatographic ligands |
| CA3104054A1 (en) | 2018-08-21 | 2020-02-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic heteroaromatic ring derivative |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1170737A (en) * | 1964-05-27 | 1969-11-12 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted Benzimadazoles and their use as Acaricides |
| US3682952A (en) * | 1964-08-04 | 1972-08-08 | Smith Kline French Lab | 5(6)-n-butyl-2-carbomethoxy-benzimidazole |
| DE2034643A1 (de) * | 1970-03-06 | 1971-09-16 | Deutsche Akademie der Wissenschaften zu Berlin, χ 1199 Berlin | Verfahren zur Herstellung von virustatisch wirksamen p-N-Methylnitrosaminophenyl-Verbindungen |
| BE795099A (fr) * | 1972-02-09 | 1973-08-07 | Bayer Ag | Nouvelles 1-acyl-3-aminosulfonyl-2-imino-benzimidazolines, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| BE795098A (fr) * | 1972-02-09 | 1973-08-07 | Bayer Ag | Nouveaux 1-aminosulfonyl-2-amino-benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
-
1976
- 1976-08-17 PT PT65486A patent/PT65486B/pt unknown
- 1976-08-17 MX MX763667U patent/MX3654E/es unknown
- 1976-08-17 NZ NZ181789A patent/NZ181789A/xx unknown
- 1976-08-17 GR GR51488A patent/GR61627B/el unknown
- 1976-08-18 HU HU76EI694A patent/HU173988B/hu unknown
- 1976-08-18 IL IL50292A patent/IL50292A/xx unknown
- 1976-08-19 AR AR264377A patent/AR219284A1/es active
- 1976-08-19 AU AU16982/76A patent/AU502756B2/en not_active Expired
- 1976-08-19 YU YU02034/76A patent/YU203476A/xx unknown
- 1976-08-19 CA CA259,487A patent/CA1064501A/en not_active Expired
- 1976-08-24 GB GB35153/76A patent/GB1562812A/en not_active Expired
- 1976-08-24 NL NL7609414A patent/NL7609414A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-24 IE IE1884/76A patent/IE43531B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-08-25 RO RO7687359A patent/RO72313A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698737A patent/RO78125A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698735A patent/RO78123A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698736A patent/RO78124A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698734A patent/RO78122A/ro unknown
- 1976-08-25 JP JP10219076A patent/JPS5633392B2/ja not_active Expired
- 1976-08-26 ES ES451018A patent/ES451018A1/es not_active Expired
- 1976-08-26 CH CH1085476A patent/CH626612A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 AT AT636376A patent/AT360005B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 PL PL1976192018A patent/PL106947B1/pl unknown
- 1976-08-26 DK DK386076A patent/DK154764C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 PL PL1976209626A patent/PL115117B1/pl unknown
- 1976-08-26 SU SU762390305A patent/SU691089A3/ru active
- 1976-08-26 BG BG034083A patent/BG27548A3/xx unknown
- 1976-08-26 PL PL1976218028A patent/PL112910B1/pl unknown
- 1976-08-26 PL PL1976209627A patent/PL110145B1/pl unknown
- 1976-08-26 DE DE19762638551 patent/DE2638551A1/de active Granted
- 1976-08-27 FR FR7626026A patent/FR2321883A1/fr active Granted
- 1976-08-27 ZA ZA00765142A patent/ZA765142B/xx unknown
- 1976-08-27 DD DD194505A patent/DD126518A5/xx unknown
- 1976-08-27 BE BE1007586A patent/BE845641A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 US US05/750,991 patent/US4118742A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-02-14 YU YU00390/77A patent/YU39077A/xx unknown
- 1977-08-16 ES ES461644A patent/ES461644A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 ES ES461641A patent/ES461641A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 ES ES461642A patent/ES461642A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 ES ES461643A patent/ES461643A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 AR AR268810A patent/AR221037A1/es active
- 1977-09-27 SU SU772524545A patent/SU730300A3/ru active
- 1977-09-28 SU SU772525453A patent/SU685151A3/ru active
- 1977-09-29 SU SU772527447A patent/SU679140A3/ru active
- 1977-09-29 SU SU772526201A patent/SU884570A3/ru active
-
1978
- 1978-06-15 AR AR272625A patent/AR221701A1/es active
- 1978-06-15 AR AR272626A patent/AR220344A1/es active
- 1978-08-16 SU SU782647712A patent/SU730301A3/ru active
- 1978-08-31 SU SU782654600A patent/SU727142A3/ru active
- 1978-10-23 SU SU782676704A patent/SU919593A3/ru active
- 1978-10-24 SU SU782676705A patent/SU784767A3/ru active
-
1980
- 1980-06-30 CH CH502880A patent/CH627455A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 CH CH503080A patent/CH627753A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 CH CH502980A patent/CH628035A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 CH CH502780A patent/CH627748A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 CH CH513781A patent/CH630917A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 CH CH513681A patent/CH630376A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 JP JP55167907A patent/JPS591712B2/ja not_active Expired
- 1980-11-26 JP JP55167905A patent/JPS57112389A/ja active Pending
- 1980-11-26 JP JP55167906A patent/JPS5823876B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-08-10 CH CH513881A patent/CH631447A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154764B (da) | Analogifremgangsmaade ti fremstilling af 1-sulfonylbenzimidazol-derivater | |
| FI83865B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heterocykliska amidderivat. | |
| El-Shahat et al. | Newly synthesized imidazolotriazole, imidazolotriazine, and imidazole-pyrazole hybrid derivatives as promising antimicrobial agents | |
| AU2020200846A1 (en) | Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors | |
| US7030140B2 (en) | Substituted benzimidazole antiviral agents | |
| US4150028A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles | |
| US4174454A (en) | Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| CS199280B2 (en) | Method of producing novel esters of thiazolinyl-or thiazinyl-benzimidazole | |
| AU2023278401A1 (en) | Phosphorus compound and use thereof | |
| US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4401817A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| WO2017162204A1 (zh) | 苯并呋喃类似物制备方法及其中间体和晶型 | |
| Karrouchi et al. | Synthesis, characterization and preliminary biological activity of some new pyrazole carbohydrazide derivatives | |
| US4714764A (en) | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity | |
| US4293558A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles and derivatives | |
| US4338315A (en) | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives | |
| US4338329A (en) | Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| Jamkhandi et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of 2-(1H-1, 2, 3-Benzotriazol-1-yl)-N-Phenylacetamide derivatives | |
| US4289782A (en) | Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| CN104844619B (zh) | 一种氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR800001138B1 (ko) | 카보닐-치환-1-설포닐 벤즈이미다졸류의 제조방법 | |
| WO2019056247A1 (zh) | 含有酰腙结构三嗪酮衍生物及其制备方法和在杀虫、杀菌方面的应用 | |
| KR800001218B1 (ko) | 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| DK145343B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater | |
| KR800001220B1 (ko) | 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |