RU2294744C2 - Применение розувастатина (zd-4522) в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии - Google Patents

Применение розувастатина (zd-4522) в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии Download PDF

Info

Publication number
RU2294744C2
RU2294744C2 RU2003114300/15A RU2003114300A RU2294744C2 RU 2294744 C2 RU2294744 C2 RU 2294744C2 RU 2003114300/15 A RU2003114300/15 A RU 2003114300/15A RU 2003114300 A RU2003114300 A RU 2003114300A RU 2294744 C2 RU2294744 C2 RU 2294744C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
patient
ldl
methylsulfonyl
fluorophenyl
isopropyl
Prior art date
Application number
RU2003114300/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003114300A (ru
Inventor
Али РЭЙЗА (GB)
Али РЭЙЗА
Хауард Джерард ХАТЧИНСОН (US)
Хауард Джерард ХАТЧИНСОН
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9903629&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2294744(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2003114300A publication Critical patent/RU2003114300A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2294744C2 publication Critical patent/RU2294744C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении предложен способ лечения гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, при котором вводят соединение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-гепт-6-еновую кислоту (розувастатин) или ее фармацевтически приемлемую соль, позволяющий достигнуть лечебного эффекта от применения одного лишь розувастатина, 4 н. 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к новому применению статинового лекарственного средства при лечении тяжелой гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (HeFH) и, в частности, пациентов с базовым уровнем LDL-C более 220 мг/дл.
В настоящее время имеется большое количество полученных в ходе клинических испытаний данных, свидетельствующих о том, что фармакологические агенты (в частности статины), которые снижают уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), снижают также риск хронического сердечного заболевания (CHD) (Lipid Research Clinic Program 1984, Gould et al 1998). В совокупности результаты испытаний, опубликованные до настоящего времени, подтверждают концепцию, согласно которой снижение уровней LDL-C должно быть основной целью изменяющей уровни липидов терапии (Anseli et al., 1999), и снижение коронарного риска, который возникает во время лечения статинами, прямо связано со снижающим уровни LCL-C действием этих агентов (Gould et al 1998, Pedersen et al 1998).
Первичная гиперлипидемия - это термин, используемый для описания нарушения метаболизма липопротеинов. Подвергаемые воздействию липопротеины обычно представляют собой LDL-C, который транспортирует в основном холестерин, и холестерин липопротеинов очень низкой плотности (VLDL-C), который транспортирует в основном триглицериды (TG). Большинство субъектов с гиперлипидемией имеют нарушение метаболизма липопротеинов низкой плотности (LDL), характеризующееся повышением уровней холестерина, LDL-C, с или без повышения уровней триглицеридов. Такие субъекты называют гиперхолестеринемичными (тип II по Фредриксону). Причиной семейной гиперхолестеринемии (FH) является один из ряда генетически обусловленных дефектов рецептора LDL, который важен для поступления холестерина в клетки. Данное состояние характеризуется пониженным количеством функциональных рецепторов LDL и, следовательно, связано с повышением уровней сывороточного LDL-C из-за увеличения LDL. В своей гетерозиготной форме (HeFH) это одно из наиболее распространенных генетических заболеваний, частота которых составляет приблизительно 1 на 500 в Соединенном Королевстве (UK), Соединенных Штатах (US) и Японии (Myant 1981, Mabuchi et al 1979).
Известно, что LDL и VLDL являются атерогенными, поэтому у субъектов с гиперхолестеринемией повышается риск развития атеросклероза, болезненного процесса, приводящего к широко распространенным клиническим проявлениям, включая ишемическую болезнь сердца (CHD), цереброваскулярное заболевание (CVD) и заболевание периферических сосудов (PVD). У субъектов с HeFH клинические проявления сердечного заболевания могут проявляться уже в середине третьего десятка жизни. В результате много людей с гиперхолестеринемией умирает каждый год и многие имеют пониженное качество жизни. Это неизбежно выдвигает очень серьезные требования перед службами здравоохранения.
Одной из важных целей терапии этих субъектов является снижение уровней холестерина в крови, так как это может уменьшить развитие заболевания и даже может привести к регрессии (Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 1993).
Ссылка на процент пациентов, достигших целевых уровней LDL-C, установленных релевантными рекомендациями (NCEP, EAS), является эффективным способом выражения эффективности липид-регулирующих агентов и становится более распространенной в литературе. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) и Европейского общества по атеросклерозу (EAS) признаны и приняты во всем мире.
Доступные виды терапевтического лечения HeFH включают смолы, такие как холестирамин и колестипол. Смолы снижают уровни LDL-C путем связывания желчных кислот (необходимых для всасывания пищевых липидов) из кишки и предотвращения их реабсорбции; однако их применение ограничено неприятным вкусом и неприятием его пациентами. Фибраты, такие как фенофибрат и гемфиброзил, обладают сложным механизмом действия на LDL-С и, оказывается, используются больше для снижения уровней TG в крови, чем уровней холестерина; эти лекарственные средства, следовательно, менее пригодны для субъектов с HeFH (которые обычно не имеют существенно повышенных уровней триглицеридов). Представляется, что фибратные лекарственные средства действуют через пероксисомальный пролиферативный активаторный рецептор-α (PPAR-α) и оказывают влияние на активацию генов в ряде генов, вовлеченных в атерому. У пациентов, принимающих фибратные лекарственные средства, улучшается распределение субфракций LDL (снижается уровень VLDL и повышается уровень HDL (липопротеинов высокой плотности)), снижается уровень LDL, повышается уровень триглицеридов и появляются возможные преимущества в результате улучшения чувствительности к инсулину. Примерами фибратных лекарственных средств являются безафибрат, ципрофибрат, фенофибрат и гемфиброзол. Некоторые преимущества имеют никотиновая кислота и ее производные, но они ограничены побочными эффектами, опосредованными простагландинами, такими как гиперемия и головокружение.
Прорыв в лечении гиперхолестеринемии произошел благодаря агентам, известным как статины. Эти лекарственные средства, которые включают аторвастатин, правастатин и симвастатин, снижают уровни LDL-C путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A (HMG-CoA) редуктазы, фермента, вовлеченного в стадию, ограничивающую скорость биосинтеза холестерина в печени. Считается, что частичное ингибирование метаболизма холестерина в печени приводит к увеличению числа клеточных рецепторов LDL-C, что ведет к усилению удаления LDL-C из кровообращения.
В Stein Е.А. et al (JAMA, 1999 Jan 13; 281(2):137-44. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial), представляющем собой ближайший аналог данного изобретения, описано исследование, в котором юношей, страдающих HeFH, лечили ловастатином.
Несмотря на преимущества статиновой терапии достигнуты менее чем оптимистические результаты при применении статинов у пациентов, страдающих HeFH. Обычно в активной попытке снизить уровни LDL-C у пациентов до приемлемых нормативных пределов большинство пациентов, страдающих HeFH, лечат по меньшей мере статином и фибратом или статином и агентом, связывающим желчные кислоты, или, возможно, всеми ими вместе. Миопатия и рабдомиолиз сочетаются с приемом статина в комбинации с гемфиброзилом и ниацином (ингибиторами HMG СоА редуктазы, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (199921) 3, 22-28), так как все они являются субстратами для Р450 3А4 и могут привести к клинически значимым взаимодействиям лекарственных средств.
Следовательно, в настоящее время не существует лечения единственным лекарственным средством, которое можно использовать само по себе, которое одно приводит значительное количество пациентов, страдающих HeFH, в состояние, соответствующее рекомендациям NCEP или EAS.
Категории риска и целевые уровни LDL-C в рекомендациях NCEP и EAS
Рекомендации и категория риска Определение риска Целевой уровень LDL-C
NCEP    
Низкий риск Нет CHD или PVD и ≤1 фактор риска <4,14 ммоль/л
(<160 мг/дл)
Средний риск Нет CHD или PVD и ≥2 факторов риска <3,36 ммоль/л
(<130 мг/дл)
Высокий риск Клинически явные CHD, PVD или диабет ≤2,59 ммоль/л
(<100 мг/дл)
EAS    
Высокий риск CHD, диабет или ранние CHD или PVD в истории семьи; или установлен исходя из логистической регрессионной модели <3,00 ммоль/л
(<116 мг/дл)
 
Другой риск Установлен исходя из логистической регрессионной модели <3,00 ммоль/л
(<116 мг/дл)
Авторы обнаружили, что (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль (упоминаемая здесь как ZD4522), кальциевая соль которой изображена на чертеже, особенно полезна при лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, в частности тяжелой семейной гиперхолестеринемии (HeFH).
Авторы провели фазу III клинических испытаний, чтобы оценить эффективность ZD4522 у пациентов с HeFH. Сравнивали зависимости доза-ответ ZD4522 и аторвастатина, используя в качестве первичного конечного результата процентное отклонение от базовых уровней LDL-C. Использовали дозы ZD4522 до 80 мг в сутки. В этом клиническом испытании в качестве статина сравнения был выбран аторвастатин, так как из статинов, имеющихся в продаже в настоящее время, он обладает самой лучшей активностью снижения уровней LDL-C.
При лечении одним ZD4522 целевые уровни, рекомендуемые NCEP или EAS, достигнуты у большего процента пациентов с гетерозиготной семейной холестеринемией, в частности у пациентов с высоким риском, чем при каком-либо другом терапевтическом лечении.
ZD4522 является статином, который демонстрирует мощное in vitro и in vivo ингибирование HMG-CoA редуктазы. Более ранние клинические испытания показали, что ZD4522 оказывает благоприятное действие на липидный профиль путем снижения уровней LDL-C, общего холестерина (ТС) и TG. Кроме того, было показано, что ZD4522 повышает уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C).
Под используемым термином «гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия» подразумеваются пациенты, у которых диагностирован этот тип состояния, например пациенты, чей генотип был определен как свидетельствующий о наличии HeFH. Конкретными пациентами с HeFH, которым помог ZD4522, являются пациенты, страдающие тяжелой HeFH. Под используемым термином "тяжелая HeFH" подразумеваются пациенты, которые являются пациентами категории высокого риска, определенной рекомендациями NCEP (как изложено в JAMA 1993; 269:3015-23, рекомендации и диаграммы которого включены в данное описание изобретение ссылкой), причем у таких пациентов целевые уровни LDL-C ниже, то есть менее или равны 100 мг/дл.
Для ясности, пациенты, страдающие гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, исключены из объема данного изобретения.
Таким образом, авторами предложен способ лечения гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии у пациента, страдающего гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, при котором пациенту вводят ZD4522.
ZD4522 раскрыт в публикации Европейской патентной заявки №0521471, и в Bioorganic and Medical Chemistry, (1997), 5(2), 437-444, как ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА редуктазы (HMG-СоА редуктазы). Предпочтительно используют кальциевую соль, показанную на чертеже. Предпочтительно ZD4522 используют в дозе от 5 до 80 мг в сутки, в частности от 40 до 80 мг в сутки.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить стандартным образом, например путем перорального или парентерального введения, используя традиционные системные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные или масляные растворы или суспензии, эмульсии, стерильные инъекционные водные или масляные растворы или суспензии. Эти лекарственные формы включают в себя необходимый носитель, эксципиент, смазывающее вещество, буфер, наполнитель, антиоксидант, диспергирующее вещество и тому подобное. В частности, предпочтительными являются композиции для перорального введения, раскрытые, например, в публикации Международной патентной заявки №WO 01/54668.
Доза ZD4522, которую можно вводить в соответствии с настоящим изобретением, зависит от нескольких факторов, например от возраста, массы и тяжести состояния, которое лечат, а также от пути введения, лекарственной формы и схемы приема и желаемого результата. При лечении тяжелой гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии желателен эффект максимального снижения липидов и, следовательно, рекомендуется максимальная доза по меньшей мере 40 мг в сутки, предпочтительно 80 мг в сутки.
Стандартный лекарственный препарат, такой как таблетка или капсула, обычно будет содержать, например, от 1 до 100 мг ZD4522. Предпочтительно, стандартный лекарственный препарат будет содержать от 5 до 80 мг ZD4522.
Протокол клинического испытания на эффективность ZD4522 при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии и результаты изложены ниже.
24-недельное рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, многонациональное клиническое испытание для оценки эффективности и безопасности ZD4522 и аторвастатина в лечении субъектов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
ЗАДАЧИ
Первичная задача - сравнить эффективность ZD4522 (титрованного до 80 мг) с эффективностью аторвастатина (титрованного до 80 мг) в снижении уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) у субъектов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH) через 18 недель лечения.
Вторичные задачи - сравнить эффективность ZD4522 с эффективностью аторвастатина в отношении следующего: снижение уровней LDL-C через 2, 6 и 12 недель лечения; модифицирование других липидов и липопротеиновых фракций через 2, 6, 12 и 18 недель лечения; снижение уровней LDL-C до уровней в пределах норм релевантных национальных и международных рекомендаций через 6, 12 и 18 недель лечения; модифицирование воспалительного маркерного С-реактивного белка (CRP) через 18 недель лечения. Еще одна вторичная задача - определить безопасность ZD4522.
МЕТОДЫ
Дизайн: 24-недельное рандомизированное, двойное слепое, 2-групповое, параллельно-групповое, с форсированным титрованием, многоцентровое, многонациональное клиническое испытание. После 6-недельного вводного периода нахождения на диете субъектов рандомизировали для лечения либо ZD4522, 20 мг, либо аторвастатином, 20 мг, в течение 6 недель. По окончании этого начального периода лечения для всех субъектов с уровнем LDL-C >1,3 ммоль/л (50 мг/дл) проводили форсированное титрование с 6-недельными интервалами следующим образом: от 20 до 40, до 80 мг ZD4522, и от 20 до 40, до 80 мг аторвастатина. Максимальная титрованная доза при том и другом лечении через 18 недель составляла 80 мг.
Совокупность: требовалось всего 265 (200 в группе ZD4522, 65 в группе аторвастатина) рандомизированных и оцениваемых субъектов с задокументированной гетерозиготной FH, отобранных из приблизительно 1240 рекрутированных субъектов, чтобы обеспечить 80%-ную возможность определения 6%-ной разницы в процентном отклонении от базовых уровней LDL-C между группами.
Главные критерии включения в испытание: мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет с гетерозиготной FH; прекращение приема всех снижающих уровень холестерина лекарственных средств и диетических добавок; уровни LDL-C натощак между 5,69 и <12,95 ммоль/л (220 и <500 мг/дл); уровни триглицеридов (TG) натощак ≤4,52 ммоль/л (400 мг/дл); баллы согласно Руководству по оценке режима питания (Eating Pattern Assessment Tool (EPAT)) ≤28 для демонстрации диетического соответствия.
Главные критерии исключения из испытания: различные сопутствующие болезни, в том числе активное заболевание печени или дисфункция печени (определяемые по аланин-аминотрансферазе [ALT], аспартат-аминотрансферазе [AST] или концентрации билирубина ≥1,5× верхний предел нормального [ULN]), активное артериальное заболевание. история злокачественности (за исключением базально-клеточной или плоскоклеточной карциномы кожи), неконтролируемая гипертония и неконтролируемый гипотиреоз; концентрация сывороточной креатинкиназы (СК)>3×ULN; использование сопутствующих лекарств, влияющих на липидный профиль или вызывающих беспокойство в отношении безопасности (например из-за взаимодействия лекарственных средств).
Дозировка: в ходе лечения согласно клиническому испытанию субъекты принимали пероральные дозы один раз в сутки, приблизительно через 3 часа после вечернего приема пищи. Лечебные дозы были следующими: 20, 40 и 80 мг ZD4522, 20, 40 и 80 мг аторвастатина. Субъекты получали дозы, последовательно титрованные с 6-недельными интервалами, если это было целесообразно.
Основные оценки:
Эффективность: LDL-C натощак, общий холестерин (ТС), холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и TG определяли на 0, 2, 6, 12 и 18 неделе; аполипопротеин натощак (АроВ) и аполипопротеин A-l (АроА-1) определяли на 0 и 18 неделе; С-реактивный белок (CRP) определяли на 0 и 18 неделе. В течение всего клинического испытания оценивали и выражали в числах диетическое соответствие.
Первичным конечным результатом было процентное отклонение уровней LDL-C от базового уровня к 18 неделе. Анализ этих конечных результатов проводили, используя дисперсионный анализ (ANOVA) с переносом предыдущего изменения на последующее (LOCF) по совокупности всех включенных в исследование пациентов (intention-to-treat (ITT)); исходная ANOVA модель включала термины лечения, центрального и центрального по лечению взаимодействия. Дополнительные анализы с использованием наблюдаемых данных для совокупностей ITT и по протоколу (РР) использовали для подтверждения устойчивости главного ITT анализа.
Процентные отклонения от базового значения для других липидов и липопротеинов были вторичными конечными результатами клинического испытания, и их анализировали с использованием ANOVA. Другие вторичные конечные результаты - процент субъектов в совокупности ITT, которые достигли целевых LDL-C уровней, установленных Национальной образовательной программой по холестерину (NCEP) или Европейским обществом по атеросклерозу (EAS), и процентное отклонение от базового уровня воспалительного маркера CRP - только обобщали.
Анализы по подгруппам и исследовательские анализы выполняли по LDL-C и HDL-C данным, базируясь на предопределенных демографических группировках.
Безопасность: стандартные оценки безопасности включали сообщения о нежелательных явлениях, клинические лабораторные данные (печеночную биохимию, креатинкиназу (СК), почечную биохимию, гематологию, анализ мочи), основные показатели состояния организма, электрокардиограммы (ECGs) и проверку физического состояния.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Демография: Всего было отобрано 999 субъектов из 58 центров, и из них 623 пациента из 57 центров (один пациент из Центра 0254 не был рандомизирован) были подходящими для рандомизации после вводного периода нахождения на диете. 435 субъектам давали 20/40/80 мг ZD4522 и 187 субъектам давали 20/40/80 мг аторвастатина; один субъект, который был рандомизирован в группу лечения ZD4522, 20/40/80 мг, не принимал исследуемого лекарства и был исключен как из ITT, так и из совокупности для испытания на безопасность. Хотя количество отобранных субъектов было ниже, чем запланированное количество 1240, число скрининговых неудач/исключений во время вводного периода нахождения на диете составило приблизительно половину от ожидаемого показателя неудач 60%. Всем отобранным пациентам, которые удовлетворяли критериям рандомизации, давали возможность завершить клиническое испытание, и из обеих групп лечения в результате было отобрано приблизительно по 100 субъектов из каждой. Демографические характеристики в основном были хорошо сбалансированными среди групп лечения. Большинство субъектов были европейской расы в возрасте от 18 до 65 лет со средним индексом массы тела (BMI) 27,13 кг/м2. Во время вводного периода нахождения на диете было 376 скрининговых неудач/исключений, из которых большинство (88%) составляли скрининговые неудачи, определенные как несоответствие критериям включения в испытания/исключения из испытаний. Из 623 субъектов, рандомизированных для лечения, 34 отказались; наиболее распространенной причиной отказа были нежелательные явления (причем 71% субъектов отказались в течение периода рандомизации). В совокупности субъектов, отобранных для испытания на безопасность, было 622 субъекта и те же 622 субъекта составляли ITT совокупность; в совокупности РР было 514 субъектов. В сумме 589 субъектов успешно завершили данное клиническое испытание.
Эффективность: Обобщенные основные данные по эффективности представлены в Таблице I.
Таблица I
Обобщенные основные данные по эффективности (LOCF по 1ТТ совокупности)
Конечный результат эффективности ZD4522 20/40/80 мга Аторвастатин 20/40/80 мга
Среднеквадратическое значение (Lsmean) процентного отклонения от базового уровня к 18 неделе для липидов и соотношений липидов
LDL-C -57,88б -50,41б
TC -46,35б -42,13б
HDL-C 12,36б 2,91б
TG -27,82нз -31,60нз
LDL-C/HDL-C -61,69б -51,16б
TC/HDL-C -51,44б -43,17б
He-HDL-C/HDL-C -59,40б -49,86б
АроВ -50,21б -44,44б
АроА-1 5,86б -2,33б
АроВ/АроА-1 -52,03б -42,46б
Процент субъектов, достигших целевых уровней LDL-C no NCEP или EAS на 18 неделе
NCEP, общий 60,5 46,0
NCEP, высокий риск 23,9 3,2
EAS, общий 47,4 24,1
EAS, высокий риск 47,5 24,2
Процентное отклонение от базового уровня воспалительного маркера к 18 неделе (наблюдаемые данные)
CRP 25,21 31,28
а Хотя форсированные титрования были расписаны так, чтобы они имели место с 6-недельными интервалами, любой субъект, чей только что зарегистрированный уровень LDL-C составлял ≤1,3 ммоль/л (50 мг/л), оставался на своей текущей дозе исследуемого лекарства, и следующее по расписанию титрование дозы не проводилось.
бр<0,001,нз = не значимый по сравнению с 20/40/80 мг аторвастатина (р=0,052).
Статистический анализ не проводили в отношении целей NCEP и EAS.
Ismean = среднеквадратическое значение (метод наименьших квадратов).
В основном анализе на эффективность (LOCF данные по 1ТТ) на 18 неделе 20/40/80 мг ZD4522 привели к значимо (р<0,001) большему % снижения уровней LDL-C, чем 20/40/80 мг аторвастатина. Разница между этими видами лечения составила 6%, то есть разницу, при которой клиническое испытание имело силу, и, следовательно, расценивалась как клинически релевантная (средний % снижения LDL-C составил 57,88% в группе, которой давали 20/40/80 мг ZD4522, и 50,41% в группе, которой давали 20/40/80 мг аторвастатина). ZD4522 привел к значимому (р<0,001) и клинически более высокому % снижения LDL-C на 2, 6 и 12 неделе. 20/40/80 мг ZD4522 также привели к значимо (р<0,001) более высокому % снижения общего холестерина (ТС) и значимо (р≤0,003) более высокому % увеличения HDL-C по сравнению с 20/40/80 мг аторвастатина во все моменты времени (данные обследований для 2, 6 и 12 недели; данные обследований и LOCF для 18 недели). И 20/40/80 мг ZD4522, и 20/40/80 мг аторвастатина снижали уровни TG во все моменты времени, но % снижения был аналогичным в обеих группах лечения, и разница не была значимо отличающейся (р<0,050 на 2, 6 и 12 неделе для данных обследований и на 18 неделе для LOCF). ZD4522, 20/40/80 мг, привел к значимо (р<0,001) большему снижению АроВ и повышению АроА-1, чем аторвастатин, 20/40/80 мг, на 18 неделе (LOCF). Кроме того, ZD4522, 20/40/80 мг, привел к значимо (р<0,001) большему снижению соотношений LDL-C/HDL-С, TC/HDL-C и не-HDL-C/HDL-C во все моменты времени.
Такое же заключение справедливо для соотношения АроВ/АроА-1 на 18 неделе (LOCF). Более высокий процент субъектов в группе ZD4522, 20/40/80 мг, достиг целевых уровней NCEP и EAS по сравнению с группой аторвастатина, 20/40/80 мг, с наибольшей разницей между видами лечения, наблюдаемой для групп высокого риска согласно NCEP. Анализ % изменения уровня CRP показал отсутствие явных зависимых от вида лечения различий; однако данные были очень непостоянными. Результаты по совокупности РР в основном подтвердили эти результаты. Исследовательские анализы и анализы по подгруппам в отношении % снижения LDL-C от базового уровня показали значительное влияние следующих переменных: возраст, базовый HDL-C и базовый TG. Эффект лечения также значительно колебался относительно базового TG.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
ZD4522 оказался значительно более эффективным, чем аторвастатин, в улучшении атерогенного липидного профиля (LDL-C, HDL-C и ТС); ZD4522 также клинически превосходил аторвастатин по воздействию на уровни LDL-C, основного представляющего интерес липида. ZD4522 привел к тому, что большее по сравнению с аторвастатином количество субъектов достигло целевых уровней LDL-C, особенно субъектов с высоким риском сердечнососудистого заболевания. ZD4522 имел удовлетворительный профиль безопасности, который был сравним с профилем безопасности аторвастатина.
Первичные результаты
Главные анализы на эффективность были основаны на ITT (LOCF на 18 неделе); анализ РР и анализ 18-недельных данных обследований подтверждают анализы LOCF ITT.
- ZD4522 снижал LDL-C статистически и клинически значимо больше, чем аторвастатин, на 18 неделе.
Вторичные результаты
- ZD4522 снижал LDL-C статистически и клинически значимо больше, чем аторвастатин, на 2, 6 и 12 неделе.
- ZD4522 снижал ТС статистически значимо больше, чем аторвастатин, на 2,6,12 и 18 неделе.
- ZD4522 снижал HDL-C статистически значимо больше, чем аторвастатин, на 2, 6, 12 и 18 неделе.
- ZD4522 и аторвастатин продемонстрировали аналогичную эффективность в снижении TG во все моменты времени.
- ZD4522 снижал Аро В и повышал Аро A-I статистически значимо больше, чем аторвастатин, на 18 неделе.
- ZD4522 снижал все четыре соотношения статистически значимо больше, чем аторвастатин, во все оцениваемые моменты времени (LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, не-LDL-C/HDL-C на 6, 12 и 18 неделях, и Аро В/Аро A-I на 18 неделе).
- ZD4522 доводит большую долю пациентов до целевых уровней LDL-C согласно NCEP и EAS по сравнению с аторвастатином во все моменты времени. Это было явно видно для пациентов категории высокого риска и было более заметно по мере продвижения лечения.
- Данные no CRP сильно колебались и не было явных связанных с видом лечения различий.
- Общая доля нежелательных явлений (Aes) в двух группах лечения (включая связанные с видом лечения AEs, AEs, приводящие к отказам, и SAEs) были аналогичны (61,8% и 65,8% для ZD4522 и аторвастатина соответственно). В общем не наблюдалось никаких связанных с видом лечения тенденций и не было тенденций увеличения процента с увеличением дозы.
- Не было никаких клинически значимых повышений (≥10×ULN) CK при любом лечении. Доля клинически значимых повышений ALT (≥3×ULN) составила 2,3% (10 пациентов) в группе ZD4522 и 1,1% (2 пациента) в группе аторвастатина. Количества пациентов были слишком малы, чтобы допустить сравнительные заключения.
- Данные по основным показателям состояния организма, ECGs и офтальмологические оценки не свидетельствовали о явных различиях между группами лечения.
СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
ALP щелочная фосфатаза
ALT аланин-аминотрансфераза (также известная как SGPT,
  сывороточная глутамин-пируваттрансаминаза)
ANOVA дисперсионный анализ
АроВ аполипопротеин В
АроА-I аполипопротеин А-I
AST аспартат-аминотрансфераза (также известная как SGOT, сывороточная щавелевоуксусная пируваттрансаминаза)
BMI индекс массы тела
CHD коронарная болезнь сердца
EAS Европейское общество по атеросклерозу
FH семейная гиперхолестеринемия
HDL липопротеин высокой плотности
HDL-C холестерин липопротеинов высокой плотности
MG-CoA 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А
ITT все включенные в исследование пациенты
LDL липопротеин низкой плотности
LDL-C холестерин липопротеинов низкой плотности
LOCF метод переноса предыдущего изменения на последующее
NCEP Национальная образовательная программа по холестерину
РР по протоколу
PVD периферическое сосудистое заболевание
ТС общий холестерин
TG триглицерид
ULN верхний предел нормы
VLDL липопротеин очень низкой плотности
ССЫЛКИ
Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM. An evidence-based assessement of the NCEP Adult Treatment Panel II Guideline, JAMA 1999; 282:2051-7.
Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P et al. Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and influence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 1987; 317:1237-45.
Gotto AM. Triglyceride as a risk factor for coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1998; 82:22Q-25Q.
Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact ofstatin trials. Circulation 1998; 97:946-52. Mabuchi H., Tatami R, Veda K, Veda R, Haba Т et al. Serum lipid and lipoprotein levels in Japanese subjects with familian hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1979; 32:435-444.
Myant NB. Disorders of cholesterol metabolism: the hyperlipoproteinaemias. In: The biology of cholesterol and related steroids. London: Heinemann Medical, 1981:689-772.
Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Kjekshus j, Wddel H, Berg K et al. Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998; 97; 1453-60.
Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al. Gemfibrosil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N. Engl. J. Med. 1999; 341:410-8.
Пример 1
Капсула, мг:
ZD4522 5,0
Лактоза 42,5
Кукурузный крахмал 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза 32,0
Предварительно желатинизированный крахмал 3,3
Гидроталькит 1,1
Магния стеарат 1,1
Капсулы, содержащие 1, 2, 5 или 10 мг ZD4522, можно получить одним способом, используя больше или меньше лактозы, где как подходит, для достижения массы наполнения 105 мг.
Пример 2
Таблетка, мг:
ZD4522 10
Повидон 10
Маннит 187,6
Микрокристаллическая целлюлоза 188,0
Трикальцийфосфат 80,0
Натрий-гликолят крахмала 12,0
Бутилированный гидрокситолуол 0,2
Стеарат магния 6,0
Пример 3
ZD4522 20
Повидон 3,73
Маннит 69,41
Микрокристаллическая целлюлоза 70,21
Трикальцийфосфат 29,88
Натрий-гликолят крахмала 4,48
Бутилированный гидрокситолуол 0,05
Стеарат магния 2,0
Таблетки, содержащие 40 мг ZD4522, можно получить путем удваивания количеств, приведенных в Примере 3.

Claims (20)

1. Способ лечения гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии у пациента, страдающего гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, при котором пациенту вводят 20 мг, 40 мг или 80 мг (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где пациент страдает тяжелой гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
3. Способ по п.1, где пациент также страдает одним или более чем одним из следующих состояний: коронарная болезнь сердца, периферическое сосудистое заболевание и диабет.
4. Способ по п.1 или 3, где целевой уровень LDL-C для пациента, страдающего гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, который должен быть достигнут путем введения пациенту (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, менее или равен 100 мг/дл (2,59 ммоль/л).
5. Способ по п.4, при котором вводят кальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
6. Способ по п.5, при котором пациенту один раз в сутки вводят от 40 до 80 мг (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в форме кальциевой соли.
7. Способ по п.5, при котором пациенту вводят 80 мг (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в форме кальциевой соли один раз в сутки.
8. Способ снижения LDL-C, повышения HDL-C, снижения Аро В и повышения Аро А-1 у пациента, страдающего гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, при котором субъекту вводят (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
9. Способ по п.1, где пациент имеет уровень LDL-C натощак между 5,69 и менее 12,93 ммоль/л.
10. Способ по п.9, где пациент имеет уровень триглицеридов натощак менее или равный 4,52 ммоль/л.
11. Применение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для применения в лечении пациента, страдающего гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
12. Применение по п.11, где пациент страдает тяжелой гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
13. Применение по п.11, где пациент также страдает одним или более чем одним из следующих состояний: коронарная болезнь сердца, периферическое сосудистое заболевание и диабет.
14. Применение по п.11 или 13, где целевой уровень LDL-C для пациента, страдающего гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, который должен быть достигнут путем введения пациенту (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, менее или равен 100 мг/дл (2,59 ммоль/л).
15. Применение по любому из пп.11-14, при котором используют кальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
16. Применение по п.15, при котором пациенту один раз в сутки вводят от 40 до 80 мг (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в форме кальциевой соли.
17. Применение по п.16, при котором пациенту вводят 80 мг (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в форме кальциевой соли один раз в сутки.
18. Применение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для использования для снижения LDL-C, повышения HDL-C, снижения Аро В и повышения Аро А-1 у пациента, страдающего гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
19. Применение по п.18, где пациент имеет уровень LDL-C натощак между 5,69 и менее 12,93 ммоль/л.
20. Способ по п.19, где пациент имеет уровень триглицеридов натощак менее или равный 4,52 ммоль/л.
RU2003114300/15A 2000-11-22 2001-11-16 Применение розувастатина (zd-4522) в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии RU2294744C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0028429.9 2000-11-22
GBGB0028429.9A GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2000-11-22 Therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003114300A RU2003114300A (ru) 2004-11-20
RU2294744C2 true RU2294744C2 (ru) 2007-03-10

Family

ID=9903629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003114300/15A RU2294744C2 (ru) 2000-11-22 2001-11-16 Применение розувастатина (zd-4522) в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6858618B2 (ru)
EP (1) EP1339409B1 (ru)
JP (2) JP5062940B2 (ru)
KR (1) KR100815042B1 (ru)
CN (1) CN1268339C (ru)
AR (1) AR031766A1 (ru)
AT (1) ATE394103T1 (ru)
AU (2) AU2002214165B9 (ru)
BG (1) BG66009B1 (ru)
BR (1) BR0115511A (ru)
CA (1) CA2429263C (ru)
CY (1) CY1110428T1 (ru)
CZ (1) CZ301583B6 (ru)
DE (1) DE60133921D1 (ru)
DK (1) DK1339409T3 (ru)
EE (1) EE05507B1 (ru)
ES (1) ES2305118T3 (ru)
GB (1) GB0028429D0 (ru)
HK (1) HK1056691A1 (ru)
HU (1) HUP0301380A3 (ru)
IL (2) IL155919A0 (ru)
IS (1) IS6819A (ru)
MX (1) MXPA03004336A (ru)
MY (1) MY134902A (ru)
NO (1) NO326245B1 (ru)
NZ (1) NZ525754A (ru)
PL (1) PL365386A1 (ru)
PT (1) PT1339409E (ru)
RU (1) RU2294744C2 (ru)
SI (1) SI1339409T1 (ru)
SK (1) SK6212003A3 (ru)
TW (1) TWI238720B (ru)
UA (1) UA75614C2 (ru)
WO (1) WO2002041895A1 (ru)
ZA (1) ZA200303636B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
MXPA05011296A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de la cinasa.
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005023778A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
EP1689723B1 (en) * 2003-12-02 2011-04-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
WO2005115377A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Kgk Synergize Inc Functional foods comprising flavonoids and tocotrienols and methods thereof
WO2006017357A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
WO2006091771A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
WO2007022488A2 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US8383614B2 (en) * 2008-01-31 2013-02-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Hypercholestrolemia and tendinous injuries
US9427437B2 (en) 2008-01-31 2016-08-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Hypercholesterolemia and tendinous injuries
EP2298745B1 (en) 2008-05-27 2014-09-03 Changzhou Pharmaceutical Factory Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates
UA103329C2 (ru) 2008-07-08 2013-10-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Соли соединений-ингибиторов вич
RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2019-03-14 Мадригал Фармасьютикалз, Инк. Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
US9132117B2 (en) 2013-06-17 2015-09-15 Kgk Synergize, Inc Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
MX2021014552A (es) 2019-05-27 2022-02-11 Immatics Us Inc Vectores viricos y uso de los mismos en terapias celulares adoptivas.
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
US20220008519A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Costa Rican Social Security Fund / Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) Treatment of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus infection with klotho
US20220056411A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
TW202245775A (zh) * 2021-02-01 2022-12-01 美商瑪德瑞高製藥公司 用於治療肝病症或脂質病症之瑞舒伐他汀（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）和瑞司美替隆（Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）的治療組合

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US6369103B1 (en) * 1994-01-18 2002-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
ATE367802T1 (de) * 2000-09-20 2007-08-15 Jagotec Ag Verfahren zur sprühtrocknung von zusammensetzungen enthaltend fenofibrat

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Stein E.A. JAMA. 1999 Jan 13; 281(2):137-44. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. *

Also Published As

Publication number Publication date
EE200300239A (et) 2003-08-15
HUP0301380A3 (en) 2007-03-28
CY1110428T1 (el) 2015-04-29
CZ301583B6 (cs) 2010-04-21
EP1339409A1 (en) 2003-09-03
AU2002214165B9 (en) 2013-07-04
UA75614C2 (ru) 2006-05-15
PL365386A1 (en) 2005-01-10
SI1339409T1 (sl) 2008-08-31
IS6819A (is) 2003-05-19
BG107811A (bg) 2004-03-31
PT1339409E (pt) 2008-07-07
KR100815042B1 (ko) 2008-03-18
GB0028429D0 (en) 2001-01-10
BG66009B1 (bg) 2010-10-29
IL155919A (en) 2009-09-01
ES2305118T3 (es) 2008-11-01
DK1339409T3 (da) 2008-09-08
EE05507B1 (et) 2012-02-15
CN1268339C (zh) 2006-08-09
AU1416502A (en) 2002-06-03
US20040072852A1 (en) 2004-04-15
CA2429263A1 (en) 2002-05-30
HK1056691A1 (en) 2004-02-27
JP2010031047A (ja) 2010-02-12
CA2429263C (en) 2009-03-17
MY134902A (en) 2007-12-31
JP5062940B2 (ja) 2012-10-31
IL155919A0 (en) 2003-12-23
NO20032292L (no) 2003-07-17
WO2002041895A1 (en) 2002-05-30
NZ525754A (en) 2004-10-29
DE60133921D1 (de) 2008-06-19
AR031766A1 (es) 2003-10-01
BR0115511A (pt) 2003-12-30
ATE394103T1 (de) 2008-05-15
MXPA03004336A (es) 2003-08-19
CZ20031406A3 (cs) 2003-09-17
EP1339409B1 (en) 2008-05-07
SK6212003A3 (en) 2003-11-04
JP2004522714A (ja) 2004-07-29
TWI238720B (en) 2005-09-01
ZA200303636B (en) 2004-08-12
HUP0301380A2 (hu) 2003-10-28
CN1630520A (zh) 2005-06-22
KR20030048479A (ko) 2003-06-19
AU2002214165B2 (en) 2006-12-14
US6858618B2 (en) 2005-02-22
NO20032292D0 (no) 2003-05-21
NO326245B1 (no) 2008-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2294744C2 (ru) Применение розувастатина (zd-4522) в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
AU2002214165A1 (en) Use of rosuvastatin (ZD-4522) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia
Miller et al. Clinical pharmacokinetics of fibric acid derivatives (fibrates)
US20180078518A1 (en) Fixed Dose Combinations and Formulations Comprising ETC1002 and One or More Statins and Methods of Treating or Reducing Cardiovascular Disease
AU2014310369A2 (en) Compositions and therapeutic methods for accelerated plaque regression
JP2011137023A (ja) コレステロール低下薬の使用
US6982157B1 (en) Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl] (3r,5s) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3A4
Davidson Ezetimibe: a novel option for lowering cholesterol
KR20020086749A (ko) 베타 블록커 및 콜레스테롤 저하제의 신규한 조합물
KR20240040767A (ko) His 저감반응자의 치료
NZ501844A (en) Alkanoyl L-carnitine in combination with a statin (simvastatin, lovastatin, provastatin or fluvastatin) for treating abnormal lipid metabolism disorders
US20060252814A1 (en) Formulation comprising a betablocker and optionally a cholestrol-lowering agent
JP2021535136A (ja) 心血管疾患及び関連する状態を有する患者を処置するための併用薬製剤
US8501759B2 (en) Use of fibrates
Shimpi et al. Bempedoic acid a novel drug used for the treatment of Hyperlipidaemia: A Review
Sawhney et al. Role of bempedoic acid in lipid management-An Indian perspective
RU2233162C2 (ru) Лекарственные комбинации, включающие (е)-7-[-4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[-метил(метилсульфонил)амино]- пиримидин-5-ил](3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту и ингибитор, индуктор или субстрат изофермента р450-3а4
US20090275551A1 (en) Fluvastatin for the treatment of patients with a history of muscle related side effects with other statins
Yoshitomi et al. Related factors of meeting National Cholesterol Education Program-recommended goals with atorvastatin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161117