JPH04225916A - 脂血障害の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脂血障害（ｄｙｓｌｉｐ
ｉｄｅｍｉａ）の治療用組成物、更に詳しくは、糖尿病
患者や非糖尿病患者の脂血障害の治療に有用で、有効成
分として酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補
酵素Ａ（ＨＭＧ　　ＣｏＡ）リダクターゼの抑制剤であ
るプラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）とフィブ
リン酸（ｆｉｂｒｉｃ　ａｃｉｄ）誘導体から成る医薬
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】血清コレ
ステロールの低下特性を有する幾種の化合物が知られて
いる。これらの化合物としては、コレステロールの産生
に必要不可欠の、酵素ＨＭＧ　　ＣｏＡリダクターゼの
抑制剤、たとえばメバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ
）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示）、メビ
ノリン（ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ）と称することもあるロバ
スタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ
．４２３１９３８に開示）、プラバスタチン（Ｕ．Ｓ．
特許Ｎｏ．４３４６２２７）およびシンビノリン（ｓｙ
ｎｖｉｎｏｌｉｎ）と称することもあるベロスタチン（
ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）およびシムバスタチン（ｓｉｍ
ｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４４８７８
４及び４４５０１７１に開示）が挙げられる。

【０００３】血清コレステロールを低下させる他の化合
物として、上記酵素ＨＭＧ　　ＣｏＡリダクターゼ抑制
剤とは低下機構が全く異なるものがある。たとえば、コ
レスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレ
スチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、ＤＥＡＥ−セフ
ァデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）およびポリ（ジアリル
メチルアミン）誘導体（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９９
２３および４０２７００９に開示）などの胆汁酸金属イ
オン封鎖剤の使用によって、あるいはプロブコール（ｐ
ｒｏｂｕｃｏｌ）およびジェムフィブロジル（ｇｅｍｆ
ｉｂｒｏｚｉｌ）などの抗リポ蛋白過剰血症剤の使用に
よって、血清コレステロールを低下させることができる
。

【０００４】上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９９２３に
、胆汁塩金属イオン封鎖剤であるポリ（ジアリルメチル
アミン）誘導体は、金属イオン封鎖以外の機構で血清コ
レステロールを縮小する薬物、たとえばクロフィブレー
ト（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ニコチン酸、プロブコー
ル、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸またはメビノ
リン（ロバスタチンと称することもある）と共に使用し
うることが記載されている。

【０００５】糖尿病患者における酵素ＨＭＧ　　ＣｏＡ
リダクターゼ抑制剤の使用は、ヨシノ・Ｇらの論文「Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ　　Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．（
オランダ）」（２／３、１７９〜１８１頁、１９８６年
），　“コレステロール過剰血症糖尿病患者の血漿にお
けるリポ蛋白およびアポリポ蛋白に対する、３−ヒドロ
キシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ抑制
剤であるＣＳ−５１４の効果”　（ＣＳ−５１４はプラ
バスタチンに相当）に記載の如く公知である。さらにガ
ーグおよびグランディの「Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．」（３５
、Ｎｏ．３、５０３Ａ、１９８７年）、“非インシュリ
ン依存真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）におけるコレステロー
ル低下のロバスタチン療法”によれば、ＮＩＤＤＭの冠
リスクはロバスタチン療法で縮小すべきであると結論づ
けられている。

【０００６】イースト・Ｃ．Ａ．らの「Ｍｅｔａｂ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｅｘｐ．（ＵＳＡ）」（３５、Ｎｏ．２、９７
〜９８頁、１９８６年），　“タイプ３リポ蛋白過剰血
症のメビノリンによる治療”　に、メビノリンはタイプ
３リポ蛋白血症を持つ人間の極低密度リポ蛋白（ＶＬＤ
Ｌ）およびＬＤＬを縮小したことが記載されている。

【０００７】サートリ・Ｃ．Ｒ．らの「Ｐｈａｒｍａｃ
．Ｔｈｅｒ．」（Ｖｏｌ．３７、１６７〜１９１頁、１
９８８年、Ｇ．Ｂ．），　“血清脂質およびアテローム
硬化に対するフィブレート類（ｆｉｂｒａｔｅｓ）の効
果”　に、各種のフィブレート類、すなわち、ベザフィ
ブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブレ
ート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレー
ト（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムフィブロジルお
よびクロフィブレートは脂質低下作用を有し、血清コレ
ステロールおよびトリグリセリド量を縮小することが記
載されている。

【０００８】各種のコレステロール低下薬物の組合せ使
用は、文献で提案されている。たとえば、ブラウン・Ｗ
．Ｖ．の「Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．」（Ｖｏｌ．８３、１９
８７年１１月２７日、増補５Ｂ），　“診療所における
フェノフィブレートおよびフィブリン酸誘導体の潜在的
使用”　の８５頁に、以下のことが記載されている。“
低密度リポ蛋白量をより明確に低下させる他の薬剤（た
とえば胆汁酸金属イオン封鎖剤およびヒドロキシメチル
グルタリル補酵素Ａリダクターゼ抑制剤）との組合せに
おいて、フェノフィブレートはトリグリセリドのコント
ロールに影響を及ぼして、極低密度リポ蛋白および低密
度リポ蛋白量を上昇せしめる障害を持つ患者の管理を可
能ならしめる。

【０００９】ウェイスウェイラー・Ｐ．の「Ｅｕｒ．Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（３５（６）、５
７９〜５８４頁、１９８８年），　“家族性コレステロ
ール過剰血症における血清リポ蛋白およびレシチンコレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ活性に対するシム
バスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）およびベザフィ
ブレート効果”　に、以下のことが記載されている。“
シムバスタチンはその交替（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）を高め
ることにより、ＬＤＬの低下において、ベザフィブレー
トよりも明らかに有効であるが、ベザフィブレートは、
組合せ処置の生活規制が有利と思われるＶＬＤＬおよび
ＨＤＬに対して特別な効果を有した。”

【００１０】イ
ースト・Ｃ．らは、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」（
Ｖｏｌ．３１８、Ｎｏ．１、４７〜４８頁、１９８８年
１月７日）の編集者にあてた書簡の中で、心臓移植後の
４人の患者はロバスタチンを受容（その内２人はジェム
フィブロジルも受容）すると、横紋筋融解（ｒｈａｂｄ
ｏｍｙｏｌｙｓｉｓ）が発現したことを開示している。

【００１１】「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　　Ｄｅｓｋ　
　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（４４版、１９９０年、１４１
３頁）に、ロバスタチンをジェムフィブロジルまたは脂
質低下用量のニコチン酸のいずれかと組合せて受容した
患者において、厳しい症状の横紋筋融解が付随すること
が報告されている。“ロバスタチンとジェムフィブロジ
ルを組合せると、より一般的に横紋筋融解から急性腎不
全が見られ、またこのことはロバスタチンに加えてシク
ロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）を受容した移
植患者においても報告されている。”

【００１２】“激
症の横紋筋融解は、ジェムフィブロジルとロバスタチン
の組合せ療法の開始後早くも３週間で見られるが、数ケ
月後に見られることもある。これらの理由から、いずれ
かの薬物単独に対し不満足な脂質応答を持った被検者の
ほとんどにおいて、ロバスタチンとジェムフィブロジル
の組合せ療法の可能な恩恵は、厳しい筋障害、横紋筋融
解および急性腎不全のリスクを補うまでには至らない。 この相互作用は、ジェムフィブロジル以外のフィブレー
ト類を用いた場合に起こるかどうかは知られていないが
、他のフィブレート類の単独（クロフィブレートを包含
）を用いた場合、時折、筋障害および横紋筋融解が付随
した。従って、ロバスタチンと他のフィブレート類との
組合せ使用は、一般的に回避すべきである。”

【００１３】イリングワース・Ｄ．Ｒ．およびベーコン
・Ｓの論文「Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ」（６０、Ｎｏ
．１２、３３Ｇ−４２Ｇ、１９８７年），　標題”　コ
レステロール過剰血症を持つ患者における、ＨＭＧ　　
ＣｏＡリダクターゼ抑制剤の低脂血効果”　に、家族性
コレステロール過剰血症の治療において、３−ヒドロキ
シ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ　　ＣｏＡ
）リダクターゼ抑制剤、たとえばメバスタチン（コンパ
クチン，　ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）、ロバスタチン（メビ
ノリン）、シムバスタチン（シンビノリン）およびプラ
バスタチン（ＣＳ−５１４、エプタスタチン，　ｅｐｔ
ａｓｔａｔｉｎまたはＳＱ−３１０００）の使用が開示
されている。“ＨＭＧ　　ＣｏＡリダクターゼ抑制剤に
よる適切なコントロールを経験しない患者において、コ
レスチラミン、コレスチポール、ネオマイシン、プロブ
コール、ニコチン酸、ジェムフィブロジル、ベザフィブ
レート、フェノフィブレート、シプロフィブレートまた
はクロフィブレートとの組合せ療法を開始することがで
きる。”

【００１４】イリングワース・Ｄ．Ｒ．の論文「Ｃｌｉ
ｎ．Ｃｈｅｍ．」（３４、Ｎｏ．８、増補、Ｂ１２３−
Ｂ１３２、１９８８年），　標題”　コレステロール過
剰血症の薬物療法”にコレステロール過剰血症の治療に
有効な薬物としては、コレスチラミンおよびコレスチポ
ール、ニコチン酸、ＨＭＧ　　ＣｏＡリダクターゼ抑制
剤、たとえばロバスタチン、メバスタチン、シムバスタ
チン、プラバスタチンおよびＳＲＩ６２３２０；　フィ
ブリン酸誘導体、たとえばクロフィブレート、ジェムフ
ィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレートお
よびシプロフィブレート、プロブシド（ｐｒｏｂｕｃｉ
ｄ）、ネオマイシン、およびｄ−チロキシン（ｔｈｙｒ
ｏｘｉｎ）が包含されることが記載されている。“厳し
いコレステロール過剰血症において、作用機構の異なる
２または３種の薬物の組合せを使用することができる。 厳しいコレステロール過剰血症を持つ患者において、現
在入手できる薬物は血漿コレステロールを十分に縮小さ
せて、早期アテローム硬化の経過を変えうることが結論
づけられる。”

【００１５】ある場合において、コレステロール低下薬
物の組合せ使用は、重大な副作用を起こしうる。たとえ
ば、ノーマン・Ｄ．Ｊ．らは、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．」（Ｖｏｌ．３１８、Ｎｏ．１、４６および４７
頁、１９８８年１月７日）の編集者にあてた書簡の中で
、ロバスタチンをニコチン酸と組合せて受容した心臓被
移植者において、筋融解および急性腎不全が起こること
を開示している。

【００１６】マライス・Ｇ．Ｅ．らの「Ａｎｎａｌｓ　
　ｏｆ　　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」（
Ｖｏｌ．１１２、Ｎｏ．３、２２８〜２３０頁、１９９
０年２月１日），　“ロバスタチンとジェムフィブロジ
ルの組合せ療法によって誘発される横紋筋融解および急
性腎不全”　に、以下のことが報告されている。“独身
患者において、横紋筋融解および急性腎不全は直接、ロ
バスタチン療法へのジェムフィブロジル添加の原因にも
とづく。我々の結論として、ジェムフィブロジルおよび
ロバスタチンは、非常な注意を払う場合のみしか共に使
用すべきでない。”

【００１７】

【発明の構成と効果】本発明は、糖尿病患者および非糖
尿病患者の脂血障害の治療に用いる医薬組成物を提供す
るものであり、かかる本発明の医薬組成物は、酵素３−
ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ　
　ＣｏＡ）リダクターゼの抑制剤であるプラバスタチン
、およびフィブリン酸誘導体から成る。使用されるプラ
バスタチンとフィブリン酸誘導体の重量比は、約０．０
０１：１〜１０００：１、好ましくは約０．０５：１〜
１００：１の範囲内で選定すればよい。

【００１８】本発明の医薬組成物を用いることにより、
糖尿病患者あるいは非糖尿病患者の脂血障害を治療する
ことができ、かかる治療において、治療上有効量の医薬
組成物を長期間にわたり、全身投与、たとえば経口また
は非経口投与する。

【００１９】本発明のプラバスタチンおよびフィブリン
酸誘導体の医薬組成物は、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼの
抑制と異なる機構によって薬理作用を示すものであるが
、該医薬組成物は、その有効成分のそれぞれ単独使用に
よって得られる効果を超えて、追加の抗コレステロール
血症効果を付与しうる点で、糖尿病患者および非糖尿病
患者の両方における脂血障害の治療において意外でかつ
ユニークな概念であることがわかった。たとえわずかな
副作用が伴っても、プラバスタチンおよびフィブリン酸
誘導体のそれぞれの含量は減少させて、所望の薬理効果
を達成してもよい。

【００２０】脂血障害の治療に有用な本発明のプラバス
タチンおよびフィブリン酸誘導体の医薬組成物は意外に
も、ロバスタチンとフィブリン酸誘導体の組合せ使用よ
りも実質的に安全である。

【００２１】本明細書で用いる語句「脂血障害」とは、
混合性脂質過剰血症、すなわち、高コレステロール（Ｌ
ＤＬおよび全コレステロール）および高トリグリセリド
の症状を指称する。

【００２２】本発明の医薬組成物は特に、糖尿病患者の
脂血障害の治療に有効である。

【００２３】本発明での使用に好適なフィブリン酸誘導
体としては、これらに限定されるものではないが、たと
えばフェノフィブレート、ジェムフィブロジル、クロフ
ィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、
クリノフィブレート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）等が
挙げられる。なお、プラバスタチンとフェノフィブレー
ト、ジェムフィブロジルまたはベザフィブレートの組合
せが好ましい。

【００２４】本発明の医薬組成物を用いて治療を行うに
当り、該医薬組成物を哺乳動物、たとえばサル、イヌ、
ネコ、ラット、ヒト等に投与されてよく、このような医
薬組成物は通常の全身投与用剤形、たとえば錠剤、カプ
セル剤、エリキシル剤または注射液の剤形で調合するこ
とができる。また上記剤形は、必要な担体物質、賦形剤
、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニト
ール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または重
亜硫酸ナトリウム）などを包含してもよい。経口投与用
剤形が好ましいが、非経口投与用剤形も同様に十分満足
な結果が得られる。

【００２５】投与量は、患者の年令、体重および症状、
並びに投与経路、投与剤形、生活規制および所望結果に
応じて、注意深く調整しなければならない。

【００２６】すなわち、経口投与の場合、満足な結果を
得るには、プラバスタチンを「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ
　　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」に記載のロバス
タチンの場合に用いられているような用量、たとえば約
１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜２００ｍｇの範囲
内の用量で用い、これと組合せるフィブリン酸誘導体を
、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅ
ｒｅｎｃｅ」に記載のこれらのコレステロール低下薬物
としての通常の用量、たとえばジェムフィブロジルやク
ロフィブレートの場合では約２〜７５００ｍｇ、好まし
くは約２〜４０００ｍｇの範囲内の用量で用いればよく
、そしてプラバスタチンとフィブリン酸誘導体は、同一
の経口投与用剤形中、または同時に投与される別々に分
離した経口投与用剤形で使用される。

【００２７】好ましい経口投与用剤形、たとえば錠剤ま
たはカプセル剤は、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは
約５〜８０ｍｇ（より好ましくは約１０〜４０ｍｇ）の
量のプラバスタチン、および約２〜３０００ｍｇ、好ま
しくは約２〜２０００ｍｇの量のフィブリン酸誘導体を
含有する。

【００２８】本発明の医薬組成物は、上述の剤形で１日
当り１回用量または２〜４回の分割用量で投与すること
ができる。患者への投与は、低用量で開始し、その後徐
々に高用量とすることが得策である。

【００２９】有効成分の１種または両種を上記範囲用量
で含有し、残りが生理学的に許容しうる担体または通常
の医薬実務で許容される他の物質である。たとえば全重
量約２〜２０００ｍｇの各種寸法の錠剤を製造すること
ができる。これらの錠剤には勿論、分割投与するための
刻目を入れることができる。同様にして、ゼラチンカプ
セルとすることもできる。

【００３０】また液体製剤は、有効成分の１種または両
種を、１〜４杯の茶サジで所望用量が得られるように、
製薬投与で許容される通常の液体ビヒクルに溶解または
懸濁することによって製造することができる。

【００３１】かかる投与用剤形は、１日当り１〜４回患
者に投与することができる。

【００３２】変法として、用量スケジュールをより細か
く管理するため、有効成分をそれぞれ別々に、個々の単
位用量で同時にまたは注意深く調和した時間で投与する
ことができる。血中濃度は投与の管理スケジュールによ
って高められ、かつ維持されるので、２つの有効成分の
同時存在によって、同じ結果が得られる。有効成分のそ
れぞれを、上述と同様な方法で、分離単位投与用剤形に
て別々に調合することができる。

【００３３】プラバスタチンとフィブリン酸誘導体の固
定した組合せがより都合がよく、特に経口投与用の錠剤
またはカプセル剤において好ましい。

【００３４】医薬組成物の調合に際し、上記量の有効成
分を、個々のタイプの単位投与用剤形にて、通常の医薬
実務に従い、生理学に許容しうるビヒクル、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と共に配合
する。

【００３５】錠剤に添加しうるアジュバントの具体例は
、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチま
たはゼラチンなどの結合剤；　リン酸二カルシウムまた
はセルロースなどの賦形剤；　コーンスターチ、ポテト
スターチ、アルギン酸などの崩壊剤；　ステアリン酸ま
たはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；　スクロ
ース、アスパルテーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、ラクト
ースまたはサッカリンなどの甘味剤；　オレンジ、ペパ
ーミント、冬緑油またはチェリーなどのフレーバーであ
る。単位投与用剤形がカプセル剤のとき、カプセル剤は
上記種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有
してもよい。単位投与用剤形の物理的形態の改変のため
、あるいはコーチングとして他の種々の物質を存在させ
てよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤にセラックも
しくはシュガーまたは両方を塗布されてよい。シロップ
剤またはエリキシル剤は、有効成分、担体として水、ア
ルコールなど、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤と
してスクロース、保存剤としてメチルパラベンやプロピ
ルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジなどの
フレーバーを含有することができる。

【００３６】上述の有効成分の幾つかは、一般に公知で
医薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および
他の一般的塩基性塩または酸付加塩等を形成する。従っ
て、基本物質への言及は、親化合物に実質上等価するこ
とが知られている一般的塩を含むことを意図する。

【００３７】これらの配合製剤は長期間にわたり、すな
わち、脂血障害が残ったりあるいは症候が続く限り投与
される。週２回、週１回、月１回の割合で所定用量を付
与しうるような徐放性製剤も使用することができる。最
小限度の薬効を得るには、少なくとも１〜２週間の投与
期間が必要である。

【００３８】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。実施例中、全ての温度単位は、他に特別な指
示がなければ℃であり、また全てのメッシュサイズはＵ
．Ｓ．スタンダードＡＳＴＭＥである。

【００３９】 　　実施例１ 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　重量部　　プラバスタチン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．．　　７　
　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　．．．．．６７　　微結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　．．．．．２０　　クロス
カルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）・ナト
リウム　　　　　　　　　　　　．．．．．　　２　　
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．．．．
．　　１　　酸化マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　．．．．．　　３上記組成分を有する錠剤
形状のプラバスタチン製剤を、以下の手順に従って製造
する。上記プラバスタチン、酸化マグネシウムおよびラ
クトースの一部（３０％）を、適当なミキサーにて２〜
１０分間混合する。得られる混合物を＃１２〜＃４０メ
ッシュサイズスクリーンに通す。 微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムお
よび残りのラクトースを加え、混合物を２〜１０分間混
合する。次いでステアリン酸マグネシウムを加え、混合
を１〜３分間続ける。次に、得られる均質混合物を打錠
して、５ｍｇ，　１０ｍｇ，　２０ｍｇまたは４０ｍｇ
のプラバスタチンをそれぞれ含有する錠剤を得る。

【００４０】２５０ｍｇのフェノフィブレートおよび下
記の添加成分を含有するフェノフィブレート錠剤を、通
常の方法に従って製造する。 添加成分：　コーンスターチ、エチルセルロース、グリ
セリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース２９１０、酸化鉄、ラクトース
、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリ
ソルベート８０、タルクおよび二酸化チタン

【００４１
】非糖尿病患者および糖尿病患者において、上記プラバ
スタチン錠剤とフェノフィブレート錠剤を本発明に従い
組合せて投与することにより、脂血障害を治療すること
ができる。さらに、かかるプラバスタチン錠剤およびフ
ェノフィブレート錠剤をそれぞれ粉砕して粉末とし、こ
れらを単一カプセルの中で混合使用する。

【００４２】実施例２ ２０ｍｇのプラバスタチンおよびロバスタチン錠剤で用
いられる不活性成分、すなわち、１９９０ＰＤＲに記載
のセルロース、着色剤、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびスターチ、および保存剤としてブチル化
ヒドロキシアニソールを含有するプラバスタチン錠剤を
、通常の製薬方法に従って製造する。これらのプラバス
タチン錠剤を、３００ｍｇのジェムフィブロジルおよび
１９９０ＰＤＲに記載の不活性成分を含有するジェムフ
ィブロジル錠剤と組合せて、分離投与用剤形または混合
型の投与用剤形で使用し、非糖尿病患者および糖尿病患
者の脂血障害を治療することができる。

【００４３】実施例３ 実施例１および２に記載のプラバスタチン錠剤をそれぞ
れ、５００ｍｇのクロフィブレートおよび１９９０ＰＤ
Ｒに記載の不活性成分を含有するクロフィブレート錠剤
と組合せて使用する。このように、プラバスタチンとク
ロフィブレートを組合せ、分離投与用剤形または混合型
の単一カプセル剤で使用し、非糖尿病患者および糖尿病
患者の脂血障害を治療することができる。

【００４４】実施例４〜６ 実施例１〜３に記載の方法に従って、プラバスタチンと
シプロフィブレート、ベザフィブレートまたはクリノフ
ィブレートの製剤をそれぞれ製造し、これらを組合せて
、非糖尿病患者および糖尿病患者の脂血障害の治療に使
用する。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　酸素３−ヒドロキシ−３−メチルグル
   タリル補酵素Ａ（ＨＭＧＣｏＡ）リダクターゼの抑制剤
   であるプラバスタチン、およびフィブリン酸誘導体から
   成ることを特徴とする脂血障害治療用医薬組成物。
2. 【請求項２】　　フィブリン酸誘導体がジェムフィブロ
   ジル、フェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフ
   ィブレート、シプロフィブレートまたはクリノフィブレ
   ートである請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】　　フィブリン酸誘導体がフェノフィブレ
   ート、ジェムフィブロジルまたはベザフィブレートであ
   る請求項１に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】　　プラバスタチンとフィブリン酸誘導体
   の重量比が約０．００１：１〜１０００：１の範囲内に
   ある請求項１に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】　　フィブリン酸誘導体がフェノフィブレ
   ートである請求項１に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】　　フィブリン酸誘導体がジェムフィブロ
   ジルである請求項１に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】　　フィブリン酸誘導体がベザフィブレー
   トである請求項１に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】　　糖尿病患者に適用する請求項１に記載
   の医薬組成物。
9. 【請求項９】　　各有効成分が分離投与剤形または単一
   投与剤形で含まれる請求項１に記載の医薬組成物。