SK111899A3 - Sulfonylurea-glitazone synergistic combinations for diabetes - Google Patents

Description

M/ Synergistická kombinácia sulfonylmočovina-glitazón nre liečbu diabetes mellitus

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka kombinácii antidiabetických zlúčenín sulfonylmočoviny s glitazónovými zlúčeninami a spôsobov pre liečbu diabetes mellitus pri použití takých kombinácií.

Doterajší stav techniky

Diabetes mellitus je metabolické ochorenie charakterizované hyperglykémiou, inzulínovou rezistenciou a je často spojené s (íalšími chorobami ako je obezita, hypertenzia, hyperlipidémia, rovnako ako s komplikáciami, ako sú kardiovaskulárne choroby, retinopatia, neuropatia a nefropatia. Ochorenie má progresívny charakter a spočiatku môže byť často kontrolované len diétou, ale zvyčajne vyžaduje medikamentóznu liečbu liekmi ako sú preparáty sulfonylmočoviny a injekcie exogénneho inzulínu. Nová trieda zlúčenín známa ako glitazóny je teraz v centre pozornosti pre svoju schopnosť liečiť diabetes. Tieto zlúčeniny pôsobia prostredníctvom zvýšenia senzitivity inzulínových receptorov v tele, čo znižuje alebo eliminuje potrebu exogénneho inzulínu.

Teraz sa zistilo, že kombinovaná terapia sulfonylmočovinou a glitazónom vedie k výraznému zlepšeniu kontroly glykémie. V súlade s tým sú také kombinácie použiteíné pre liečbu diabetes mellitus a jeho sprievodných komplikácií.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález obsahuje spôsob liečby diabetes mellitus, pri ktorom je subjektu, ktorý potrebuje liečbu, podávaná kombinácia antidiabetického sulfonylmočovinového prostriedku a antidiabetického glitazónu.

Sulfonylmočoviny sú triedou zlúčenín, ktoré sú vo velkom meradle používané pre liečbu diabetes. Také zlúčeniny sú dobre známe a sú opísané napríklad v U.S. patentoch č. 3454635, 3669966, 2968158, 3501495, 3708486, 3668215, 3654357 a 3097242. Väčšina sulfonylmočovinových zlúčenín s antidiabetickou aktivitou je definovaná vzorcom

O • II

SO₂NHCNH--B kde A je vodík, halogén alebo organický radikál ako je alkyl, alkanoyl, aryl, heteroaryl a cykloalkyl a B je alkyl, cykloalkyl a heterocyklická skupina ako je hexahydrogenazepín. Výhodnými používanými sulfonylmočovinovými zlúčeninami sú tie, kde A je chlór, alkyl ako napríklad metyl, alebo alkyl substituovaný arylkarbonylovou alebo arylkarboxamidovou skupinou, napríklad

3-chlór-5-metoxybenzoyletyl alebo 5-metyl-2-pyrazinylkarbonylaminoetyl.

Osobitne výhodnými sulfonylmočovinovými zlúčeninami na použitie v kombináciách podľa predkladaného vynálezu sú glyburid, gliquidon, glipizid, tolbutamid, tolazamid, glisowepid, chlórpropamid, glibornurid, gliclazid, glimepirid, fenbutamid a tolcyklamid.

Podľa predkladaného vynálezu sú hore uvedené zlúčeniny sulfonylmočoviny použité v kombinácii s glitazónom pre liečbu diabetes mellitus a pre zlepšenie kontroly glykémie. Glitazóny sú triedou antidiabetických činidiel, ktoré sú charakterizo3 vané ako tiazolidíndióny alebo príbuzné analógy. Sú opísané v Current Pharmaceutical Design, 1996, 2: 85 - 101. Typické glitazóny majú vzorec:

E—

kde n je 1, 2 alebo 3; Y a Z sú nezávisle o alebo NH; a E je cyklický alebo bicyklický aromatický alebo nearomatický kruh, volitelne obsahujúci heteroatóm vybraný z kyslíka alebo dusíka.

Výhodné glitazóny majú vzorec:

kde

R¹ a R² sú nezávisle vodík alebo C-L-Cgalkyl;

R³ je vodík, alifatická acylová skupina, alicyklická acylová skupina, aromatická acylová skupina, heterocyklická acylová skupina, aralifatická acylová skupina, (Cj-CgalkoxyJkarbonylová skupina alebo aralkyloxykarbonylová skupina;

R⁴ a R⁵ sú nezávisle vodík, ^Ci^-C5alkyl, C-L-Cgalkoxy, alebo sú R⁴ a R⁵ dohromady C1-C₄alkyléndioxy skupina;

W je -CH₂“, -CO alebo CHÓR⁶, kde R⁶ akýkoívek z atómov alebo skupín definovaných pre R³ a môže byť rovnaký alebo odlišný od R³;

n, Y a Z sú rovnaké, ako je definované hore; a ich farmaceutický prijateľné soli.

Osobitne výhodným glitazónom je troglitazón vzorca:

Ďalšie glitazóny, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, sú opísané v U.S. patentoch č. 5457109 a 5478852, ktoré sú tu uvedené ako odkaz. Medzi ďalšie výhodné glitazóny patrí ciglitazón, pioglitazón, englitazón, TA 174, ktorý má vzorec:

a BRL 49653 (rosiglitazón), ktorý má vzorec:

Ďalšie výhodné glitazóny zahŕňajú:

5-(4-[2-[1-(4-2'-pyridylfenyl)etylidénaminooxy]etoxy]benzyl)tiazolidín-2,4-dion;

5-(4-[5-metoxy-3-metylimidazo[5,4-b]-pyridín-2-yl-metoxy]benzyl)tiazolidín-2,4-dion, alebo jeho hydrochlorid;

5— E 4—(6-metoxy-l-metylimidazol-2-yl-metoxy)benzyl]tiazolidín-

2,4-dion;

5-[4-(l-metylbenzimidazol-2-ylmetoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-dion; a

5-[4-(5-hydroxy-l,4,6,7-tetrametylbenzimidazol-2-ylmetoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-dion.

Opis obrázkov na pripojených výkresoch

Obr. 1 ukazuje plán klinickej štúdie použitej na hodnotenie spôsobu podľa predkladaného vynálezu a typickú medikáciu podávanú jednotlivým skupinám v štúdii.

Obr. 2 ukazuje zmenu sérovej koncentrácie glukózy na lacno (FSG) v mg/dl v týždni 52 pre každú liečenú skupinu a ukazuje výrazné zníženie FSG dosiahnuté kombinovanou terapií podľa predkladaného vynálezu pri hodnotení v teste inzulínovej tolerancie (ITT).

Obr. 3 ukazuje percentuálnu zmenu v hemoglobíne A_lc (HbA_lc) v každej liečenej skupine v týždni 52 a ukazuje výrazné zníženie HbAj_c spôsobené kombinovanou terapiou.

Obr. 4 ukazuje priemerné hladiny FSG a HbAj_c pre každú liečenú skupinu v rôznych časových intervaloch počas 52-týždenného liečebného obdobia a ukazuje, že väčšina zlepšení v kontrole glykémie (FSG) bola dosiahnutá štvortýždennou kombinovanou terapiou.

Obr. 5 ukazuje percentuálnu distribúciu pacientov v každej liečenej skupine s hladinami HbA_lc menšími alebo rovnými 8% v 52 týždni vzhladom na základnú hodnotu a ukazuje synergistické zvýšenie kontroly, ktoré je dosiahnuté kombinovanou terapiou.

V predkladanom vynáleze je sulfonylmočovina použitá v kombinácii s glitazónom pre liečbu diabetes mellitus a pre zlepšenie kontroly glykémie u pacientov vyžadujúcich liečbu. Zlúčeniny môžu byt použité jednotlivo alebo môžu byt kombinované v jednom prostriedku, napríklad v tablete, kapsule, sirupu, roztoku, rovnako ako v prostriedku s kontrolovaným uvoľňovaním. Vo výhodnom rozpracovaní sú sulfonylmočovina a glitazón formulované samostatne a sú podané rovnakým spôsobom ako pri normálnom klinickom použití.

Dávka každého činidla sa bude líšiť podlá závažnosti ochorenia, frekvencie podania, konkrétnych použitých činidiel a kombinácií a podlá iných faktorov, ktoré sú v lekárskej praxe bežne brané do úvahy. Sulfonylmočovina bude zvyčajne podaná v dennej dávke od približne 0,25 mg do približne 500 mg, typicky od približne 3 mg do približne 250 mg. Typická dávka pre glyburid, napríklad, bude približne 10 až približne 20 mg na deň. Glitazóny budú zvyčajne podané v dávkach od 5 mg do 2500 mg na deň, lepšie od približne 50 mg do približne 1500 mg na deň. Výhodným glitazónom je troglitazón, ktorý bude použitý v dávkach od približne 100 mg do približne 1000 mg na deň.

Vynález zahŕňa prostriedky obsahujúce sulfonylmočovinu a glitazón a spôsob liečby diabetes mellitus a kontroly glykémie, pri ktorom je pacientovi, ktorý potrebuje terapiu, podané účinné množstvo sulfonylmočoviny a účinné množstvo glitazónu.

Pokiaľ sú sulfonylmočovina a glitazón formulované spoločne, potom bude prostriedok obsahovať približne jeden až približne 1000 dielov hmotnosti sulfonylmočoviny a približne 1000 až približne jeden diel hmotnosti glitazónu. Napríklad, typický prostriedok obsahujúci glyburid a troglitazón bude obsahovať približne 12 mg glyburidu a približne 500 mg troglitazónu. Taká kombinácia bude podaná dospelému pacientovi na dosiahnutie synergistickej kontroly glykémie asi raz za deň.

Prostriedky môžu obsahovať bežné prísady a nosiče ako je škrob, sacharóza, talk, želatína, metylcelulóza a stearan horečnatý. Prostriedky budú zvyčajne vyrobené pre orálne podanie, napríklad ako tablety alebo kapsuly, ale môžu byť tiež vyrobené vo forme vodných suspenzií alebo roztokov, čapíkov, foriem so spomaleným uvoľňovaním, napríklad foriem využívajúcich osmotickú pumpu, kožných náplastí a podobne.

Spôsob liečby diabetes mellitus pri použití kombinácie sulfonylmočoviny a glitazónu bol hodnotený v dlhodobej kontrolovanej klinickej štúdii. Štúdia určovala účinnosť a bezpečnosť troglitazónu samotného a v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny glyburidom pre liečbu non-insulin dependentného diabetes mellitus (NIDDM). Táto štúdia sa zamerala na tu časť NIDDM populácie, u ktorej ochorenie progredovalo do bodu, v ktorom maximálne dávky derivátov sulfonylmočoviny nestačili na adekvátnu kontrolu glykémie. Tieto pacienti sú v štádiu, keď maximálne stimulovaná sekrécia inzulínu slinivkou brušnou nezodpovedá zvyšujúcim sa požiadavkám. Pretože nestimulovaná (za absencie sulfonylmočoviny) inzulínová sekrečná kapacita beta-buniek je v tejto populácii veľmi nízka, bude zvrátenie inzulínovej rezistencie samotné čiastočným prínosom. Preto umožní udržanie hladiny sekrécie inzulínu stimulované sulfonylmočovinou spolu s pridaním troglitazónu na zlepšenie senzitivity na inzulín dosiahnutie takej kontroly glykémie, akú nie je možné dosiahnuť jednou z týchto medikácií samostatne.

Primárnym cieľom štúdie je hodnotenie účinnosti troglitazónu samotného alebo v kombinácii s mikronizovaným glyburidom u pacientov s NIDDM pomocou porovnaní zmien v markéroch glykémickej a lipidovej homeostázy počas 1 roku liečby. Dlhodobá bezpečnosť bola tiež predmetom tejto štúdie a bola hodnotená podľa nežiadúcich účinkov a klinických laboratorných údajov.

Účinok terapie na postprandiálnu glukózovú toleranciu (štandardný 2-hodinový tolerančný test) bol stanovený u podskupiny pacientov. Ďalej bola u podskupiny pacientov sledovaná veľkosť a funkcia srdca (echokardiografickým vyšetrením).

Tejto štúdie sa zúčastnilo tridsať center v USA (tabuľka

1), každé so zodpovedajúcim protokolom a formulárom pre sledovanie prípadov. Táto štúdia bola vykonaná podľa Good Clinical Practices Guidelines. Štúdia bola schválená Institutional Review Board a pred vstupom do štúdie bol získaný informovaný súhlas pacientov.

_k«

Tabulka 1: Zoznam výskumníkov

Centrum 991-55-	Štát	Počet pacientov
Randomizovaní	Dokončilo
01	Louisiana	20	7
02	Indiana	27	16
03	Illinois	14	9
04a	New York	30	18
05b	Georgia	21	9
06b	Texas	22	11
07b	Louisiana	8	8
08,	Massachusetts	12	5
09b	Missouri	11	5
10	North Carolina	19	4
11	Wisconsin	23	13
12	Florida	29	20
13,	Colorado	19	15
14b	California	11	9
15,	Ohio	14	11
16b	Michigan	6	3
18b	Nebraska	27	18
20	California	18	7
21	Texas	26	16
22	Massachusetts	13	2
23	California	10	7
24	Colorado	15	11
25	Colorado	32	13
26	Nebraska	35	22
27	Wyoming	11	8
28	California	23	16
29b	Michigan	15	9
30	Alabama	9	5
31	Missouri	25	15
32	Michigan	7	6
Celkom		552	318

^a Na týchto pracoviskách bol uskutočnený tolerančný test.

^b Na týchto pracoviskách bol uskutočnený tolerančný test a echokardiograf ia.

Testovanie všetkých vzoriek krvi a moča na účinnosť a bezpečnosť bolo vykonané v Corning Nichols Inštitúte. Corning Hazelton (Madison, Wisconsin) dodal všetky výsledky testov na plazmatický troglitazón.

Išlo o 12-mesačnú, dvojité slepú, randomizovanú, multicentrickú štúdiu s paralelnými skupinami a aktívnou kontrolou (Obr. 1).

Po počiatočnom vyšetrení vstúpili pacienti splňujúce vstupné kritériá do 4-týždňovej základnej fázy (otvorenej), v ktorej dostali 12 mg mikronizovaného glyburidu (6 mg BID). Na konci základnej fázy boli pacienti vykazujúci stále koncentráciu glukózy v sére na lacno >140 mg/dl a <300 mg/dl randomizovaní do 1 z 7 paralelných ramien štúdie. Liečba sa skladala z monoterapie troglitazónom, kombinovanej terapie troglitazón/glyburid, alebo monoterapie glyburidom (aktívna kontrola).

Troglitazón bol podávaný vo forme 200 mg tabliet (tabuľka

2). Glyburid bol tiež podávaný vo forme rovnakých tabliet, aby sa uchovala sleposť štúdie.

Tabuľka 2: Šarže/čísla prostriedkov pre medikáciu v štúdii

Medikácia v štúdii	Šarža	Prostriedok
Troglitazón 200 mg tbl	CM 0120295	137070-13
	CM 1581194	137070-13
Glynáza (Glyburid)
3 mg Prestab tbl	202JP	komerčný3
944JD	komerčný3
3 mg tbl v kapsúli	CM 0010195	137070-11
	CM 0560595	137070-11
	CM 0900694	137070-11
	CM 1491194	137070-11
Placebo
tbl (so vzhľadom troglitazónu)	CM 0200295	137070-8P
	CM 0780594	137070-8P
cps (so vzhľadom glynázy)	CM 1030694	14964-2PAM2
	CM 1481194	14964-2PAM2

³ Použitý vo výrobe 3 mg cps

Výber pacientov

Zaraďovacie kritériá

Pre štúdiu boli vybraní muži a ženy staršie 18 rokov s NIDDM (National Diabetes Data Group kritéria), s koncentráciou C-peptidu na lacno > 1,5 ng/ml, FSG > 140 mg/dl a koncentráciou hemoglobínu A_lc vyššou ako je norma (>5,9%). Pre hodnotenie ako zlyhania sulfonylmočoviny bolo tiež vyžadované, aby pacienti brali maximálne dávky sulfonylmočoviny.

Vylučovacie kritériá

Pacienti boli vylúčení zo štúdie, pokiaľ užívali inzulín (chronicky), alebo pokiaľ prestali ketoacidózu, mali symptomatickú diabetickú neuropatiu alebo retinopatiu alebo ochorenie obličiek. Pacienti boli tiež vylúčení zo štúdie, pokiaľ plánovali ťarchavosť, pokiaľ mali angínu pectoris, hromadivé srdco vé zlyhanie (trieda III alebo IV), signifikantnú hypertenziu, lekársky výkon na veľkých cievach počas 3 mesiacov štúdie, významné zvýšenie pečeňových enzýmov, anémiu, aktívny nádor v posledných 5 rokoch alebo pokiaľ dostávali iné skúšané liečivo počas 1 mesačného vyšetrovania.

Zakázaná medikácia

Žiadna medikácia nie je konkrétne zakázaná pre súčasné užívanie okrem betablokátorov, ktoré blokujú akútne adrenergné príznaky (časné varovanie) hypoglykémie. Predošlá orálna antidiabetická medikácia bola prerušená po dokončení vyšetrení a zahájení základnej fázy.

Dávky všetkej súčasnej medikácie boli - pokiaľ to bolo z lekárskeho hľadiska vhodné - nezmenené pri zaradení pacientov do štúdie. Osobitne sledované boli tiazidové diuretiká, steroidy, orálne kontraceptivá a blokátory vápnikového kanálu, o ktorých je známe, že pôsobia proti účinku sulfonylmočovinových derivátov.

Použitie inzulínu bolo zakázané s výnimkou akútnej starostlivosti nepresahujúcej 3 nasledujúce dny.

Odstúpenie pacientov zo štúdie

Pacienti mohli dobrovolne odstúpiť zo štúdie v akýkoľvek čas alebo mohli byť vylúčení výskumníkom z dôvodov akýchkoľvek závažných nežiadúcich účinkov alebo zhoršenia zdravotného stavu, špatnej spolupráce, ťarchavosti alebo dlhodobej symptomatickej hyperglykémie alebo pretrvávajúceho zhoršenia alebo zlyhania kontroly glykémie, ako bolo sledované podľa FSG. Pacienti, ktorí vyžadovali akútne podávanie inzulínu po dlhší čas ako 3 nasledujúce dni, boli vylúčení zo štúdie.

Hodnotenie

Účinnosť i

Primárne parametre účinnosti zahŕňali hodnoty súvisiace s homeostázou glukózy: FSG a HbA_lc. Zmeny týchto parametrov v týždni 52 proti základným hodnotám v porovnaní s aktívnou kontrolou (glyburid) boli primárnym meraním účinnosti. Pre pacientov, ktorí ukončili štúdiu skôr, bolo posledné pozorovanie (LOCF) vykonané najbližšie k týždni 52. Pokles v týchto parametroch znamená zlepšenie kontroly glykémie.

Sekundárne parametre účinnosti zahŕňajú markéry glykemickej homeostázy (inzulín a C-peptid) a markéry lipidového metabolizmu (celkový cholesterol, celkové triglyceridy, HDL, VLDL, LDL (meraný), voíné mastné kyseliny, Lp(a), Apo Al a Apo B).

Primárne boli uskutočnené nasledujúce porovnania:

* Porovnanie skupiny troglitazón/glyburid so skupinou monoterapie glyburidom.

* Porovnanie každej skupiny monoterapie troglitazónom so skupinou monoterapie glyburidom.

Sekundárne boli uskutočnené nasledujúce porovnania:

* Porovnanie každej skupiny monoterapie troglitazónom so skupinou kombinácie troglitazón/glyburid.

* Vzájomné porovnanie skupín monoterapie troglitazónom.

* Vzájomné porovnanie skupín kombináciou troglitazón/glyburid.

2-hodinový tolerančný test po príjmu potravy pre hodnotenie postprandiálnej koncentrácie glukózy a vzostupu inzulínu v odpovedi na vopred určené množstvo potravy (raňajky) bol vykonaný u podskupiny pacientov v základnej fáze, v týždni 24 a na konci liečby. Bola hodnotená zmena od základnej hodnoty v oblasti pod krivkou koncentrácie glukózy-čas (AUC(0-2 hod)) v porovnaní s touto hodnotou pre glyburid. Ďalšími parametrami boli celkový inzulín a C-peptid. Analýzy parametrov tolerancie po príjmu potravy boli založené na pozorovaní na konci terapie; pozorovanie z týždňa 24 neboli zahrnuté.

Farmakokinetika

Plazmatické koncentrácie troglitazónu boli stanovené v týždni 12. Vzorky krvi (7 ml) boli odobrané do heparinizovaných sklenených skúmaviek. Po centrifugovaní boli vzorky plazmy prenesené do plastových skúmaviek a uskladnené pri -20C do testovania.

Vzorky plazmy boli testované v Corning Hazleton, Inc., PO Box 7545, Madison, WI, 53707, pri použití overenej techniky kvapalinovej chromátografie s elektrochemickou detekciou. Minimálne množstvo troglitazónu bolo 5 ng/ml. Koncentrácia nižšia ako táto hodnota sú tu uvedené ako nulová koncentrácia. Analytici neznali kód randomizácie štúdie počas analýzy vzoriek.

Priemer a percentuálne relatívne štandardné odchýlky (%RSD) koncentrácií troglitazónu boli pre každú skupinu vyrátané pri použití SAS 6.08.

Hodnotenie kvality života (QOL)

QOL bola hodnotená dotazníkom navrhnutým pre hodnotenie zdravotného stavu, ako je subjektívne hodnotený pacientom, tesne pred liečbou a týždňoch 12, 24 a 52. Dotazník sa skladal z SF-36 Healt Survey a Diabetes-Related Symptoms častí.

Bezpečnosť

Kompletné fyzikálne vyšetrenie a EKG boli vykonané počas vstupného vyšetrovania a na konci štúdie. Klinické laboratórne parametre a vitálne funkcie vrátane krvného tlaku boli sledované počas štúdie z dôvodov hodnotenia bezpečnosti. Nežiadúce účinky boli zaznamenávané počas klinických vyšetrení a výskumníci hodnotili ich intenzitu a vzťah k študovaným liekom. Redukcia dennej dávky mikrónizovaného glyburidu mohla byť urobená v prípadoch dokumentovanej hypoglykémie.

U podskupiny pacientov bol hodnotený vplyv liečby troglitazónom na veľkosť a funkciu srdca meraním indexu veľkosti ľavej komory (LVMI), srdcového indexu (CI), indexu sťah-objem (SVI) a periférna rezistencia (R) v základnej fáze a po 6 a 12 mesiacoch liečby. Analýzy funkcie srdca sú založené na údajoch získaných na konci štúdie; údaje z mesiaca 6 neboli zahrnuté.

Všetci pacienti randomizovaní do liečby boli zahrnutí vo všetkých hodnoteniach bezpečnosti.

Klinické vyšetrenia a laboratórne vyšetrenia

Protokol vyšetrení a postupov je uvedený v tabuľke 3. Pacienti boli poučení, aby nejedli cez noc pred vyšetrením s odberom vzoriek.

Tabuíka 3: Čas a vyšetrenie (strana 1/2)

Fáza Dĺžka (týždeň)	Vyšetrenie	Základná fáza
1	4
Týždeň	-5	-4	-2	“1
Anamnéza	x
Fyzikálne vyšetrenie		x
12-svorkové EKG		x
Diéta/hodnotenie		x	x
Hmotnosť, pulz, krvný tlak	x	x	x
Dotaz na súbežnú medikáciu a AE	x	x	x	x
Hodnotenie príznakov diabetes	x	x	x
Laboratórny panel	x	x	x	x
(parametre bezpečnosti)3
Laboratórny panel	x	x	x	x
(ukazovatelia glykémie)c
Laboratórny panel		x		x
(ukazovatelia lipidov l)d
Laboratórny panel				x
(ukazovatelia lipidov 2)e
Prerušenie predchádzajúcej		x
antidiabetickej liečby
Vydanie študovaných liekov		x	x
Potvrdenie spolupráce pacienta			x
Kvalita života - dotazník

^a Parametre bezpečnosti sú uvedené v prílohe X.

k Tiež vzorka na analýzu koncentrácie lieku.

^c Ukazovatelia glykémie zahŕňajú FSG, HbA_lc, inzulín, C-peptid.

d ukazovatelia lipidov 1 zahŕňajú celkový cholesterol, triglyceridy, volné mastné kyseliny, LDL (meraný), HDL a VLDL (Beta Quant).

^e Ukazovatelia lipidov 2 zahŕňajú Apo Al, Apo B a Lp(a).

Fáza

Dĺžka (týždeň)

Týždeň

Tabuľka 3: Čas a vyšetrenie (strana 2/2)

Aktívna terapia

Anamnéza Fyzikálne vyšetrenie 12-svorkové EKG Diéta/hodnotenie Hmotnosť, pulz, krvný tlak Dotaz na súbežnú medikáciu a dotaz na , Hodnotenie príznakov diabetes Laboratórny panel (parametre bezpečnosti)³ Laboratórny panel (ukazovatelia glykémie)^c Laboratórny panel (ukazovatelia lipidov : Laboratórny panel (ukazovatelia lipidov : Prerušenie predchádzajúcej antidiabetickej liečby Vydanie študovaných liekov Potvrdenie spolupráce pacienta Kvalita života-dotazník

AE

1) d

1*

2) ^é týždňov

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

52

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x x x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

xb

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

,x

x

x

x

x

x

x

x x

x x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

^a Parametre bezpečnosti sú uvedené v prílohe X.

^b Tiež vzorka na analýzu koncentrácie lieku.

^c Ukazovatelia glykémie zahŕňajú FSG, HbA_lc, inzulín, C-peptid.

d Ukazovatelia lipidov 1 zahŕňajú celkový cholesterol, triglyceridy, voľné mastné kyseliny, LDL (meraný), HDL a VLDL (Beta Quant).

^e Ukazovatelia lipidov 2 zahŕňajú Apo Al, Apo B a Lp(a).

Hodnotitelnosť údajov

Analýzy účinnosti boli uskutočnené na dvoch populáciách pacientov, pacientoch s plánovanou liečbou a pacientoch, ktorí dokončili štúdiu. Populácia pacientov s plánovanou liečbou obsahovala všetky pacienty randomizované do liečby, pri ktorých bolo urobené základné meranie a aspoň jedno meranie po randomizácii. Pacienti vyradení zo štúdie pred týždňom 52 bolo zahrnutí do analýzy pri použití LOCF postupu; posledné meranie pri liečbe bolo použité miesto merania v týždni 52. Vzorka pacientov s plánovanou liečbou bola primárnou vzorkou pre hodnotenie účinnosti. Pacienti, ktorí dokončili štúdiu boli pacienti vo vzorke pacientov s plánovanou liečbou, ktorí dokončili týždeň 52.

Analýza bezpečnosti bola vykonaná na všetkých pacientoch randomizovaných do liečby.

Štatistické metódy

Analýzy účinnosti

Analýza zmeny základných hodnôt a hodnôt v týždni 52 bola vykonaná pri použití analýzy kovariancie (ANCOVA). Primárny model zahŕňa účinky liečby a centrum a základné hodnoty ako kovarianciu. V doplnkových modeloch sú tiež stanovené interakcie liečba-základný stav a liečba-centrum.

* Pre primárne porovnanie glyburid versus každá kombinácia boli na základe primárneho modelu vykonané zostupnými testami pre lineárny trend v odpovedi na dávku.

* Pre zvyšné primárne párové porovnania glyburidu versus každá monoterapia boli uskutočnené t-testy pri použití MSE z analýzy kovariancie (s Bonferroni-Holmovou úpravou). Pre všetky porovnania s glyburidom sú uvedené intervaly 95% spoľahlivosti získané pri použití Dunettovho testu.

Všetky testy sú dvojstranné a sú vykonané pri a = 0,05. Úroveň signifikancie pre primárne porovnanie liečby je upravená pre viacnásobnosť. Úroveň signifikancie nie je upravená pre sekundárne porovnanie liečby.

Primárne parametre účinnosti

Súhrnné štatistické výsledky pre základnú hodnotu, sledovanie (post-randomizačné) a zmenu od základných hodnôt pre HbA^lc a FSG boli vyrátané pre skupiny a kontrolné vyšetrenia. Pre každého pacienta bola základná hodnota pre daný parameter definovaná ako hodnota zistená v týždni 0.

Bol skúmaný vplyv premenných ako je vek, pohlavie, rasa, index telesnej hmotnosti a trvanie diabetes na základné hodnoty.

Sekundárne parametre účinnosti

Lipidové parametre na lacno, C-peptid, inzulín a krvný tlak

Súhrnné štatistické výsledky pre základnú hodnotu, sledovanie (post-randomizačné) a zmenu od základnej hodnoty pre sekundárne parametre účinnosti boli vyrátané pre skupinu a kontrolné vyšetrenie. Pre každého pacienta bola základná hodnota pre inzulín, C-peptid, krvný tlak, celkový cholesterol, triglyceridy, LDL, HDL, VLDL a voľné mastné kyseliny definovaná ako hodnota zistená v týždni 0. Na redukciu variability boli základné hodnoty pre Apo A, Apo B a Lp(a) definované ako priemer príslušných meraní v týždňoch -1 a 1. Obdobne, hodnoty v konci liečby pre Apo A, Apo B a Lp(a) boli definované ako priemer príslušných meraní v týždňoch 48 a 52. Priemery z týždňov 20 a 24 neboli pre tieto špeciálne lipidové parametre brané do úvahy.

Pacienti reagujúce na liečbu podlá stanovenia hemoglobínu A_lc a glukózy

Pacienti, pri ktorých došlo k aspoň 1% absolútnemu zníženiu hemoglobínu A_lc vzhladom na základnú hodnotu sú definovaní ako pacienti reagujúci na liečbu. Distribúcia frekvencie (počet a percento) pacientov zodpovedajúcich na liečbu bola stanovená pre skupinu a kontrolné vyšetrenie. Pre sadu primárnych porovnaní liečby týkajúce sa glyburidu versus kombinované terapie bolo vykonané zostupné porovnanie pacientov zodpovedajúcich na liečbu v každej liečenej skupine versus skupine s glyburidom, pri použití Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testu pre lineárny trend s centrom ako vrstvou. Primárne porovnanie glyburid versus monoterapia troglitazónom bolo vykonané pri použití CMH testu pre všeobecnú asociáciu s Bonferroni-Holmovou úpravou pre 3 porovnanie. CMH test pre všeobecnú asociáciu bol tiež použitý na vykonanie sekundárnych porovnaní ako doplnkových analýz.

Podobná analýza bola uskutočnená na pacientoch odpovedajúcich na liečbu podlá koncentrácií glukózy, ktorí sú definovaní ako pacienti majúci zníženie koncentrácie glukózy na lačno aspoň o 30 mg/dl vzhladom na základnú hodnotu.

Tolerancia na príjem potravy

Súhrnné štatistické výsledky pre hladiny glukózy, inzulínu a C-peptidu určované každých 30 minút počas 2 hodín boli stanovené pre základnú hodnotu a v mesiaci 6 a 12. Boli analyzované nasledujúce hodnoty odpovedí: plocha pod krivkou (AUC) zmien v 0 až 2 hodine oproti základným hodnotám, zmena hore uvedených parametrov oproti základným hodnotám v 2 hodine a t_m=lv pre inzulín v základnej hodnote a v mesiaci 12.

Zmena oproti základným hodnotám pre každú premennú bola porovnávaná medzi liečenými skupinami pri použití analýzy kovariancie. Analýzy zahŕňajú všetky pacienty, pri ktorých sú dostupné údaje základných hodnôt a hodnôt v mesiaci 12. Primárny model zahŕňal efekty spôsobené liečbou, centrom a základnou hodnotou ako kovariančným koeficientom. 95% interval spoľahlivosti pre liečebné rozdiely zistené podľa primárneho modelu bol stanovený pre každé párové porovnanie liečených skupín.

Analýza bezpečnosti

Boli zhrnuté: anamnéza, fyzikálne vyšetrenia, vitálne funkcie, biochemické parametre, elektrokardiogramy a nežiadúce účinky.

Súhrnné štatistické údaje boli stanovené pre veľkosť srdca a pre funkčné parametre (LVMI a CI). Pre každý parameter bol určený 95% interval spoľahlivosti pre rozdiel medzi každou liečenou skupinou a skupinou s glyburidom v priemernej zmene voči základnej hodnote. Analýza v mesiaci 12 bola uskutočnená pri použití pacientov, ktorí dokončili štúdiu.

Hoci monoterapia troglitazónom nespôsobovala pri dosiaľ študovaných pacientov hypoglykémiu, môže kombinovaná terapie alebo monoterapia glyburidom potenciálne viesť k hypoglykémii. Hypoglykémia, definovaná ako FSG < 50 mg/dl (potvrdená laboratórna hodnota) bola zaznamenávaná ako nežiadúci účinok.

Demografické charakteristiky pacientov, liečba a dispozície

Charakteristiky celkovej vzorky pacientov

Charakteristiky všetkých pacientov randomizovaných do liečby sú zhrnuté v tabuľke; celkom bolo 40% pacientov ženského pohlavia a 26% bolo > 65 let (priemerný vek 58 let). Pacienti boli rovnomerne rozdelení do študovaných skupín podľa pohlaví a rasy. Priemerný vek, trvanie diabetes a index telesnej hmotnosti (BMI) boli tiež podobné medzi skupinami. Priemerný BMI 32 mg/kg² naznačuje, že všeobecne boli pacienti obesní. Celkovo bolo priemerné trvanie diabetes dlhšie ako 8 rokov; priemerná FSG bola 224 mg/dl a priemerný HbA^lc bol 9, 6%, čo naznačuje, že pri týchto pacientoch bola v základnom stave špatná kontrola glykémie.

Tabuľka 4: Charakteristiky pacientov v základnom stave všetci pacienti (strana 1/6)

	Monoterapia troglitazónom
200 mg n = 78	400 mg n = 81	600 mg n = 78
Pohlavie, n (%) Muži	40 (51,3)	43 (53,1)	48 (61,5)
Ženy	38 (48,7)	38 (46,9)	30 (38,5)
postmenopauzálne	29 (37,2)	31 (38,3)	22 (28,2)
Vek, roky Priemer (SD)	58,5 (10,4)	58,9 (10,6)	56,4 (10,2)
Medián	60,5	61,0	58,5
Min, max	35,0, 75,0	32,0, 91,0	35,0, 76,0
< 65 rokov, n (%)	52 (66,7)	61 (75,3)	61 (78,2)
> 65 rokov, n (%)	26 (33,3)	20 (24,7)	17 (21,8)
Rasa Biela/Kaukazská	63 (80,8)	64 (79,0)	59 (75,6)
Černosi	5 (6,4)	6 (7,4)	4 (5,1)
Hispánci	10 (12,8)	11 (13,6)	11 (14,1)
Aziati	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
Pôvodní američania	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (2,6)
Ostatní	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (2,6)
Trvanie diabetes, roky Priemer (SD)	8,6 (5,7)	8,8 (7,8)	7,7 (5,5)
Medián	8,0	7,0	6,0
Min, max	<1, 27,0	<1, 40,0	1,0, 30,0
Index telesnej hmotnosti BMI, kg/m2 Priemer (SD)	32,7 (6,7)	34,0 (7,9)	32,3 (7,1)
Medián	30,5	33,0	30,5
Min, max	22,2, 53,8	20,6, 58,4	20,5, 54,5

SD = štandardná odchýlka

Tabuíka 4: Charakteristiky pacientov v základnom stave všetci pacienti (strana 2/6)

	Kombinovaná terapia: troglitazón/glyburid
200 mg/12 mg n = 78	400 mg/12 mg n = 76	600 mg/12 mg n = 82
Pohlavie, n (%) Muži Ženy postmenopauzálne	54 (69,2) 24 (30,8) 19 (24,4)	50 (65,8) 26 (34,2) 17 (22,4)	49 (59,8) 33 (40,2) 22 (26,8)
Vek, roky Priemer (SD) Medián Min, max < 65 rokov, n (%) > 65 rokov, n (%)	56,9 (10,4) 56,0 28,0, 80,0 59 (75,6) 19 (24,4)	57,1 (10,2) 57,5 30,0, 76,0 56 (73,7) 20 (26,3)	56,3 (11,6) 56,5 32,0, 87,0 64 (78,0) 18 (22,0)
Rasa Biela/Kaukazská černoši Hispánci Aziati Pôvodní američania Ostatní	54 (69,2) 11 (14,1) 12 (15,4) 1 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0)	62 (81,6) 4 (5,3) 9 (11,8) 1 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0)	61 (74,4) 5 (6,1) 14 (17,1) 1 (1,2) 0 (0,0) 1 (1,2)
Trvanie diabetes, roky Priemer (SD) Medián Min, max	8,7 (6,1) 7,0 1,0, 30,0	8,7 (5,9) 7,0 <1, 31,0	7,7 (6,1) 5,5 1,0, 39,0
Index tel. hmotnosti BMI, kg/m2 Priemer (SD) Medián Min, max	31,3 (5,0) 30,2 21,3, 47,5	31,2 (5,7) 29,8 21,2, 48,4	31,5 (6,9) 30,1 21,7, 58,9

SD = štandardná odchýlka

Tabuľka 4: Charakteristiky pacientov v základnom stave všetci pacienti (strana 3/6)

	Monoterapia n = 79	Celkom n = 559
Pohlavie, n (%) Muži	49 (62,0)	333 (60,3)
Ženy	30 (38,0)	219 (39,7)
postmenopau zálne	27 (34,2)	167 (30,3)
Vek, roky Priemer (SD)	58,7 (10,8)	57,5 (10,6)
Medián	59,0	58,0
Min, max	33,0, 87,0	28,0, 91,0
< 65 rokov, n (%)	56 (70,9)	409 (74,1)
> 65 rokov, n (%)	23 (29,1)	143 (25,9)
Rasa Biela/Kaukazská	61 (77,2)	424 (76,8)
Černoši	5 (6,3)	40 (7,2)
Hispánci	12 (15,2)	79 (14,3)
Aziati	0 (0,0)	3 (0,5)
Pôvodní američania	0 (0,0)	2 (0,4)
Ostatní	1 (1,3)	4 (0,7)
Trvanie diabetes, roky Priemer (SD)	9,0 (8,4)	8,4 (6,6)
Medián	7,0	7,0
Min, max	1,0, 57,0	<1,0, 57,0
Index tel. hmotnosti BMI, kg/m2 Priemer (SD)	31,9 (6,1)	32,1 (6,6)
Medián	31,1	30,5
Min, max	23,5, 54,4	20,5, 58,9

SD = štandardná odchýlka

Tabuľka 4: Charakteristiky pacientov v základnom stave všetci pacienti (strana 4/6)

	Monoterapia troglitazónom
	200 mg	400 mg	600 mg
	n = 78	n = 81	n = 78
Pomer pas/boky, cm Priemer (SD)	1,0 (0,1)	1,0 (0,1)	1,0 (0,1)
Medián	o,9	1,0	1,0
Min, max	0,8, 1,2	0,8, 1,3	0,8, 1,2
Hmotnosť, lb Priemer (SD)	202 (41,2)	218 (53,1)	207 (45.8)
Medián	194	214	201
Min, max	133, 292	121, 380	127, 312
FSG, mg/dl Priemer (SD)	226,3 (45,5)	214,1 (50,1)	229,8 (48,6)
Medián	228,5	221,0	219,0
Min, max	124, 324	97, 321	115, 358
HbAlc. % Priemer (SD)	9,5 (1,4)	9,4 (1,4)	9,7 (1,7)
Medián	9,5	9,5	9,8
Min, max	6,4, 12,9	6,3, 13,4	5,7, 13,4
Celkový inzulín, μΐυ,ιηΐ Priemer (SD)	32,3 (30,6)	32,7 (18,2)	30,3 (17,5)
Medián	26,2	27,8	22,3
Min, max	8,1, 264	8,9, 110	9,4, 101
C-peptid, ng/ml Priemer (SD)	2,9 (1,1)	3,1 (1,2)	3,0 (1,2)
Medián	2,8	2,9	2,9
Min, max	1,1, 9,0	1,1, 7,1	1,4, 8,4

SD = štandardná odchýlka

Tabuľka 4: Charakteristiky pacientov v základnom stave všetci pacienti (strana 5/6)

	Kombinovaná terapia: troglitazón/glyburid
200 mg/12 mg n = 78	400 mg/12 mg n = 76	600 mg/12 mg n = 82
Pomer pas/boky, cm Priemer (SD) Medián Min, max	1,0 (0,1) 1,0 0,8, 1,1	1,0 (0,1) 1,0 0,8, 1,1	1,0 (0,1) 1,0 0,8, 1,1
Hmotnosť, lb Priemer (SD) Medián Min, max	204 (37,4) 206 105, 312	201 (43,1) 194 102, 324	198 (44.7) 191 115, 327
FSG, mg/dl Priemer (SD) Medián Min t max	225,7 (51,0) 223,0 126, 443	230,9 (42,6) 234,0 146, 329	220,2 (51,0) 217,5 120, 338
HbAlc. % Priemer (SD) Medián Min, max	9,5 (1,3) 9,5 6,2, 12,4	9.7 (1,3) 9.8 6,2, 12,5	9.4 (1,5) 9.5 5,9, 13,0
Celkový inzulín, μΐυ,ιηΐ Priemer (SD) Medián Min, max	28,2 (13,3) 25,0 8,8, 72,0	24.8 (10,6) 23.9 5,8, 51,7	26,7 (13,9) 22,6 6,3, 80,7
C-peptid, ng/ml Priemer (SD) Medián Min, max	2,8 (1,1) 2,6 0,9, 6,5	2,6 (0,9) 2,5 1,0, 6,8	2,9 (1,1) 2,8 1,2, 8,2

SD = štandardná odchýlka

Tabuľka 4: Charakteristiky pacientov v základnom stave všetci pacienti (strana 6/6)

	Monoterapia glyburidom n = 79	Celkom n = 552
Pomer pas/boky, cm Priemer (SD)	1,0 (0,1)	1,0 (0,1)
Medián	0,9	1,0
Min, max	0,8, 1,5	0,8, 1,5
Hmotnost, lb Priemer (SD)	206 (49,1)	205 (45,4)
Medián	199	199
Min, max	124, 389	102, 389
FSG, mg/dl Priemer (SD)	222,2 (41,2)	224,0 (47,4)
Medián	224,0	225,0
Min, max	141, 319	97, 443
HbAlc. % Priemer (SD)	9,6 (1,2)	9,6 (1,4)
Medián	9,7	9,6
Min, max	6,6, 12,4	5,7, 12,4
Celkový inzulín, μΐυ,ιηΐ Priemer (SD)	27,3 (14,2)	28,9 (18,1)
Medián	25,8	25,1
Min, max	6,8, 72,0	5,8, 264
C-peptid, ng/ml Priemer (SD)	2,7 (0,9)	2,8 (1,1)
Medián	2,6	2,7
Min, max	0,8, 4,4	0,8, 9,0

SD = štandardná odchýlka

Expozícia

Študovaná medikácia

Tabuľka 5 zahŕňa dávkovanie študovanej medikácie pre pacientov. 28% až 46% pacientov dokončilo 52~týždennú monoterapiu troglitazónom; 71% až 85% pacientov dokončilo 52-týž29 dennú kombinovanú terapiu. Viac ako (alebo rovných) 92% pacientov spolupracovalo počas štúdie (na základe hodnotenia spolupráce výskumníkmi).

Tabuľka 5: Trvanie podávania študovanej medikácie (počet (%) pacientov) (1/2)

1		Monoterapia troglitazónom
	Dokončené najmenej3	200 mg	400 mg	600 mg
		n = 78	n = 81	n = 78
	1 dávka	78 (100)	81 (100)	78 (100)
	4 týždne	78 (100)	81 (100)	78 (100)
	8 týždňov	69 (88,5)	67 (82,7)	72 (92,3)
	12 týždňov	52 (66,7)	61 (75,3)	66 (84,6)
	24 týždňov	38 (48,7)	44 (54,3)	48 (61,5)
	36 týždňov	25 (32,1)	39 (48,1)	38 (48,7)
	52 týždňov	22 (28,2)	37 (45,7)	34 (43,6)
	Celkový čas podávania,
	týždne
	Priemer (SD)	26 (19)	31 (22)	33 (19)
	Medián (min, max)	21 (1,57)	25 (1,60)	27 (1,59

a

Týždne štúdie sú definované v prílohe D.l.

Tabulka 5: Trvanie podávania študovanej medikácie (počet pacientov) (2/2)

	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Monoterapia glyburidom
Dokončené najmenej3	200mg/12mg n = 78	400mg/12mg n = 76	600mg/12mg n = 82	n = 79
1 dávka	78 (100)	76 (100)	82 (100)	79 (100)
4 týždne	78 (100)	76 (100)	80 (100)	79 (100)
8 týždňov	77 (98,7)	74 (97,4)	80 (97,6)	78 (98,7)
12 týždňov	76 (97,4)	72 (94,7)	79 (96,3)	77 (97,5)
24 týždňov	72 (92,3)	63 (82,9)	76 (92,7)	67 (84,8)
36 týždňov	60 (76,9)	59 (77,6)	72 (87,8)	56 (70,9)
52 týždňov	55 (70,5)	55 (72,4)	70 (85,4)	45 (57,0)
Celkový čas podávania,týždne Priemer (SD)	45 (13)	44 (16)	48 (12)	42 (15)
Medián (min,max)	52 (4,60)	52 (1,60)	52 (0,56)	52 (3,60)

^a Týždne štúdie sú definované v prílohe D.l.

Súčasná medikácia a predchádzajúca antidiabetická medikácia

Väčšina pacientov (95% - 99%) brala súčasne jeden alebo viac liekov. Najčastejšou súbežnou medikáciou počas štúdie boli kardiovaskulárne liečivá, muskuloskeletálne liečivá (analgetiká) a anti-infekčné liečivá. Neočakávalo sa, že by tieto lieky ovplyvnili výsledky štúdie.

Všetci pacienti dostávali antidiabetika pred štúdiou, ako to vyžaduje protokol. Väčšina dostávala deriváty sulfonylmočoviny glyburid (68% - 77%) alebo glipizid (22% - 29%).

Usporiadanie pacientov

380 pacientov (58%) dokončilo štúdiu, ako to bolo určené výskumníkmi (tabuľka 6). Stupeň dokončenia bol najvyšší pri pacientoch liečených kombinovanou terapiou (71% - 85%) a najnižší pri pacientoch liečených monoterapiou troglitazónom (28% - 44%); pacienti liečení monoterapiou glyburidom mali stupeň dokončenia 58%.

Najčastejším dôvodom pre odstúpenie zo štúdie bola nedostatočná účinnosť, ktorá bola najvyššia (55%) pre pacientov liečených 200 mg troglitazónu a najnižšia (4%) pre pacientov liečených kombináciou 600 mg troglitazónu/12 mg glyburidu. 25% pacientov liečených monoterapiou glyburidom odstúpilo zo štúdie pre nedostatočnú účinnosť. Odstúpenie zo štúdie z dôvodov nežiadúcich účinkov bolo podobné pre všetky liečené skupiny.

Tabulka 6: Usporiadanie pacientov (počet (%) pacientov) (1/2)

	Monoterapia troglitazónom
200	mg	400	mg	600	mg
Randomizovaných pre liečbu	78	81	78
Odstúpenie pred koncom štúdie
Nedostatočná účinnosť	43	(55,1)	32	(39,5)	34	(43,6)
Nežiadúce účinky	6	(7,7)	7	(8,6)	6	(7,7)
Chýbanie spolupráce	3	(3,8)	2	(2,5)	3	(3,8)
Ťarchavosť	0	(0,0)	1	(1,2)	0	(0,0)
Ostatné	4	(5,1)	3	(3,7)	1	(1,3)
Celkom	56	(71,8)	45	(55,6)	44	(56,4)
Štúdiu dokončilo3	22	(28,2)	36	(44,4)	34	(43,6)

^a Podlá odpovedi výskumníkov na koncový formulár

Tabuľka 6: Usporiadanie pacientov (počet (%) pacientov) (2/2)

	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Monoterapia glyburid	Celkom
200mg/ 12 mg	400mg/ 12 mg	600mg/ 12 mg
Randomi zované pre liečbu	78	76	82	79	552
Odstúpenie pred koncom štúdie Nedostatočná účinnosť Nežiadúce účinky Chýbanie spolupráce Ťarchavosť Ostatné Celkom Štúdiu dokončiloa	11 (11,4) 5 (6,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 6 (7,7) 22 (28,2) 56 (71,8)	7 (9,2) 8 (10,5) 1 (1,3) 0 (0,0) 6 (7,9) 22 (28,9) 54 (71,1)	3 (3,7) 5 (6,1) 2 (2,4) 0 (0,0) 2 (2,4) 12 (14,6) 70 (85,4)	20 (25,3) 6 (7,6) 1 (1,3) 0 (0,0) 6 (7,6) 33 (41,8) 46 (58,5)	150 (27,2) 43 (7,8) 12 (2,2) 1 (0,2) 28 (5,1) 234 (42,4) 318 (57,6)

^a Podľa odpovedi výskumníkov na koncový formulár

Pacienti zahrnutí do analýz účinnosti

Počet pacientov zahrnutých do primárnych analýz účinnosti je zhrnutý v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Pacienti zahrnutí do analýzy primárnej účinnosti³ v týždni 52 (počet pacientov)

	Monoterapia troglitazónem	Kombinovaná terapia troglita zón/glyburid	Monoterapia glyburid
	200mg	400mg	600mg	200mg/ 12mg	400mg/ 12mg	600mg/ 12mg
Randomi zovaných	78	81	78	78	76	82	79
Počet pacientov v ITT analýze	78	78	76	78	76	80	79
Celkový počet pacientov v analýze pacientov, ktorí dokončili štúdiu	22	37	34	55	55	70	45

^a pre FSG

Výsledky

Účinnosť

Primárne parametry účinnosti: FSG a HbA_lc

ITT populačné analýzy

Priemerné zmeny od základných hodnôt v FSG a HbA_lc v týždni 52 sú uvedené v tabuľke 8. Pacienti liečení kombinovanou terapiou 200 mg/12 mg až 600 mg/12 mg troglitazón/glyburid mali upravené priemerné zmeny vzhľadom na základné hodnoty pre FSG -31,0, -38,0 a -56,4 mg/dl, v príslušnom poradí; tieto hodnoty predstavujú priemerné zmeny vzhľadom na glyburid -53,7, -60,8 a -79,1 mg/dl, v príslušnom poradí (vždy p < 0, 0001). Pri pacientoch liečených 400 mg a 600 mg troglitazónu v monoterapii bolo preukázané zníženie FSG v porovnaní s glyburidom; avšak toto zníženie nebolo signifikantné.

Podobné výsledky boli pozorované pre HbA^_c. Pacienti liečení kombinovanou terapiou 200 mg/12 mg až 600 mg/12 mg mali priemernú zmenu od základnej hodnoty -0,70%, -0,91% a -1,75%, v príslušnom poradí; tieto hodnoty predstavujú priemerné zmeny vzhladom na glyburid v HbA_lc -1,60%, -1,81% a -2,65%, v príslušnom poradí (vždy p < 0,0001).

Pacienti liečení monoterapiou troglitazónom mali zvýšenie v HbA_lc vzhladom na základné hodnoty. Toto zvýšenie bolo signifikantne odlišné od hodnôt pre glyburid pri 200 mg troglitazónu (1,92% voči 0,90% pre glyburid). Toto môže byť prisúdené spracovaniu údajov od pacientov liečených 200 mg troglitazónu, ktorí odstúpili zo štúdii z dôvodov nedostatočnej účinnosti; 55% pacientov v tejto skupine odstúpilo z dôvodov nedostatočnej účinnosti.

Zníženie FSG vzhladom na základné hodnoty pre kombinovanú terapiu 600 mg/12 mg bolo signifikantne vyššie ako zníženie pre kombinovanú terapiu 200 mg/12 mg pri porovnaní s glyburidom (p = 0,009). Výsledky liečby pre primárne parametre súhlasili medzi centrami.

Priemerné zmeny od základných hodnôt vo FSG a HbA_lc v týždni 52 sú uvedené na obr. 3.

Tabuľka 8: Zmena primárnych glykemických parametrov od základných hodnôt v mesiaci 12 pre ITT populáciu: štúdia 991-055 (1/2)

Parameter	Monoterapia troglitazónom
200 mg	400 mg	600 mg
Sérová glukóza na lačno, mg/dl n	78	78	76
Priemerná základná hodnota	226,3	212,9	230,2
Upravená priemerná zmena	42,4 (7,0)	20,6 (7,0)	11,1 (7,1)
od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel	19,6 (9,7)	-2,2 (9,7)	-11,6 (9,7)
od monoterapie glyburidom (SE)a 95% interval spoľahlivosti	(-5,3,44,6)	(-27,1,22,8)	(-36,7,13,4)
Hemoglobín A^c, % n	78	79	76
Priemerná základná hodnota	9,54	9,44	9,71
Upravená priemerná zmena	1,92 (0,20)	0,85 (0,20)	0,93 (0,20)
od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel	l,02*(0,28)	-0,05 (0,28)	0,03 (0,28)
od monoterapie glyburidom (SE)a 95% interval spoľahlivosti1	»(0,31,1,74)	(-0,76,0,66)	(-0,69,0,75)

^a ANCOVA s vplyvmi liečby a centra a základnou hodnotou ako kovariančného koeficientu pri použití zostupného testu lineárneho trendu alebo Bonferroni-Holmovej úpravy.

^b 95% interval spoľahlivosti určený Dunnettovým testom.

* p < 0,001 ** p < 0,0001

Tabuľka 8: Zmena primárnych glykemických parametrov od základných hodnôt v mesiaci 12 pre ITT populáciu: štúdia 991-055 (2/2)

Parameter	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Monoterapia glyburid
200mg/12mg	400mg/12mg	600mg/12 mg
Sérová glukóza na lačno, mg/dl n Priemerná základná hodnota Upravená priemerná zmena od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom (SE)a 95% interval spoľahlivosti	78 225,7 -31,0 (7,0) -53,7**(9,7) (-78,6,-28,9)	76 230,9 -38,0 (7,1) -60,8**(9,7) (-85,8,-35,7	80 220,8 -56,4 (6,9) -79,1**(9,6) (-103,9,-54,4	79 222,2 22,7 (6,9
Hemoglobín Alc, % n Priemerná základná hodnota Upravená priemerná zmena od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom(SE)a 95% interval spoľahlivosti	78 9,49 -0,70 (0,20) JL JL -1,60 (0,28) (-2,31,-0,88)	76 9,72 -0,91 (0,20) JL· JL -1,81 (0,28 (-2,53,-1,10	80 9,45 -1,75 (0,20) JL JL -2,65 (0,28) (-3,36, -1,94	79 9,57 0,90(0,20 1 __

^a ANCOVA s vplyvmi liečby a centra a základnou hodnotou ako kovariančného koeficientu pri použití zostupného testu lineárneho trendu alebo Bonferroni-Holmovej úpravy.

^b 95% interval spolahlivosti určený Dunnettovým testom.

* p < 0,001, ** p < 0,0001

Obr. 4 znázorňuje priemerné hodnoty FSG a HbA_lc v závislosti od času pre ITT populáciu. Hlavné zlepšenie glykemickej kontroly (FSG) bolo pozorované štvrtý týždeň terapie.

Analýza pacientov, ktorí dokončili štúdiu

Výsledky analýzy pacientov, ktorí dokončili štúdiu, boli podobné výsledkom získaným pre ITT populáciu pre pacientov liečených kombinovanou terapiou (tabulka 9); pacienti (ktorí dokončili štúdiu) liečení všetkými dávkami kombinovanej terapie mali signifikantnú redukciu (p < 0,0001) FSG a HbA_lc v porovnaní so skupinou liečenou glyburidom. Avšak HbA_lc bol signifikantne znížený (P < 0,05) v porovnaní s monoterapiou glyburidom pre pacientov liečených 400 mg 600 mg troglitazónu v monoterapii; toto zistenie platí len pre 44% pacientov, ktorí dokončili

1-ročnú štúdiu.

Tabuľka 9: Primárne parametre v týždni 52: Pacienti, ktorí dokončili štúdiu (1/2)

Parameter	Monoterapia troglitazónom
200 mg	400 mg	600 mg
Sérová glukóza na lačno, mg/dl n Priemerná základná hodnota (SD) Upravená priemerná zmena od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom (SE)a 95% interval spoľahlivosti	22 217,5(44,6) 13,4 (12,0) 0,3 (14,6) (-37,6,38,2)	37 196,8(42,4) -20,5 (9,4) -33,6*(12,3) (-65,5,-1,8)	34 212,4 (48,9) -11,7 (9,8) -24,8 (12,6) (-57,5,7,8)
Hemoglobín Alc, % n Priemerná základní hodnota (SD) Upravená priemerná zmena od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom (SE)a 95% interval spoľahlivosti'	21 9,53 (1,57) 0,55 (0,38) -0,23 (0,46) (-1,43 až 0,97)	37 9,07 (1,61) -0,25 (0,29) -l,03*(0,38) (-2,02 až -0,04)	34 9,35 (1,77) -0,26 (0,30) -l,04*(0,39) (-2,06 až -0,02

^a ANCOVA (s vplyvmi liečby a centra a základnou hodnotou ako kovariančným koeficientom) * p < 0,05 ** p < 0,0001

Tabulka 9: Primárne parametre v týždni 52: Pacienti, ktorí dokončili štúdiu (2/2)

Parameter	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Monoterapia glyburid
200mg/12mg	400mg/12mg	600mg/12 mg
Sérová cflukóza	na lačno,ma/d:		70 218,5 (51,1) -58,1 (6,8) -71,2**(10,6) (-98,7, -43,7)	45 214,7 (34,5) 13,1 (8,6)
n Priemerná základná hodnota (SD) Upravená priemerná zmene od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom (SE)a 95% interval spolahlivosti	55 221,7 (55,7) -34,1 (7,6) 1 -57,2**(11,2) (-76,3,-18,1)	55 224,6 (43,0) -46,0 (7,7) -59,1**(11,1) (-87,8,-30,4)
Hemoglobín Alc n Priemerná základná hodnota Upravená priemerná zmene od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom(SE) ‘ 95% interval spolahlivosti	% 55 9,33 (1,35) -0,85 (0,24) 1 -1,63**(0,35) L (-2,54,-0,73)	55 9,60 (1,32) -1,10 (0,24) -1,88**(0,34) (-2,77,-0,99)	70 9,35 (1,53) -1,96 (0,21) -2,74**(0,33) (-3,60, -1,88)	45 9,49 (1,33) 0,78 (0,27)

^a ANCOVA (s vplyvmi liečby a centra a základnou hodnotou ako kovariančným koeficientom) * p < 0,001, ** p < 0,0001

Sekundárne parametre účinnosti: ITT populácia

Celkový inzulín a C-peptid

Všeobecne vykazovali pacienti liečení monoterapiou troglitazónom a kombinovanou terapiou v týždni 52 signifikantné (p < 0,05) zníženie celkového inzulínu v porovnaní s pacientmi liečenými glyburidom (tabulka 10).

Signifikantné (p < 0,05) zníženie v C-peptide bolo pozorované len pre monoterapiu troglitazónom (200 a 600 mg troglitazónu). nie je jasné, či toto pozorované zníženie je spôsobené odstránením stimulačného účinku pre inzulín, ktorý je spojený s terapiou derivátmi sulfonylmočoviny, alebo či je spôsobené účinkom lieku (zvýšenie senzitivity na inzulín). Avšak zníženie celkového inzulínu pri kombinovanej terapii je pravdepodobne spôsobené vlastným účinkom lieku (pretože stimulační účinok sulfonylmočoviny na inzulín nie je odstránený) a ukazuje na zlepšení senzitivity na inzulín).

Medzi pacientmi, ktorí dokončili štúdiu, mali pacienti liečení 400 mg a 600 mg troglitazónu zníženie celkového inzulínu, ktoré bolo signifikantné odlišné od zníženia pri liečbe glyburidom (p < 0,05). Neboli pozorované žiadne signifikantné rozdiely v C-peptide medzi glyburidom a akoukolvek dávkou monoterapie alebo kombinovanej terapie.

Tabulka 10: Celkový inzulín a C-peptid v týždni 52: ITT (1/2)

Parameter	Monoterapie troglitazónem
200 mg n = 78	400 mg n = 78	600 mg n = 76
Celkový inzulín, μΐυ/ml Priemerná základná hodnota (SD) Upravená priemerná zmena od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom 95% interval spolahlivosti	32,3 (30,6) -8,41(1,39) -6,96 (-11,96,1,96	33,0 (18,4) -5,90 (1,4) •ig -4,44 (-9,45,0,59)	30,5 (17,7) -11,53(1,42) -10,07* (-15,09, -5,06)
C-peptid, ng/ml Priemerná základná hodnota (SD) Upravená priemerná zmena od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom 95% interval spolahlivosti	2,9 (1,1) -0,96(0,07) -0,29* (-1,56, -0,02)	3,1 (1,2) -0,78 (0,07) -0,11 (-0,38, 0,16)	3,0 (1,2) -1,01 (0,08) -0,34* (-0,61, -0,07

*p < 0,05

Tabuľka 10: Celkový inzulín a C-peptid v týždni 52: ITT (2/2)

Parameter	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Monoterapia glyburid n = 79
200mg/12mg n = 78	400mg/12mg n = 76	600mg/12 mg n = 80
Celkový inzulír Priemerná základná hodnota (SD) Upravená priemerná zmene od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom 95% interval spoľahlivosti	i, ng/ml 28,2 (13,3) -3,84 (1,39) 1 -2,39 (-7,37, 2,59)	24,9 (10,6) -5,88 (1,42) -4,46* (-9,45, 0,58)	26,4 (13,9) -6,08 (1,38) -4,63* (-9,58, 0,32)	27,3 (14,2) -1,45 (1,39)
C peptid. no/m] Priemerná základná hodnota (SD) Upravená priemerná zmene od základnej hodnoty (SE) Upravený priemerný rozdiel od monoterapie glyburidom 95% interval spoľahlivosti	L 2,8 (1,1) -0,75 (0,07) i -0,08 (-0,35, 0,18)	2,60 (0,9) -0,76 (0,08) -0,09 (-0,35, 0,18)	2,9 (1,1) -0,76 (0,07) -0,09 (-0,36, 0,17)	2,7 (0,9) -0,67 (0,07)

*p < 0,05

Pacienti reagujúci na terapiu podľa HbA_lc a glukózy

Tabuľka 11 ukazuje počet pacientov, ktorí mali > 30 mg/dl redukciu FSG alebo >1% redukciu HbA_lc (pacienti reagujúci na terapii) v týždni 52. Pacienti liečení všetkými dávkami kombinované terapiu mali signifikantne vyšší (p < 0,001) počet odpovedí podľa HbA_lc a FSG v porovnaní s liečbou glyburidom. 66% a 64% pacientov liečených kombinovanou terapiou 600 mg/12 mg splňovalo kritériá odpovedi podľa FSG a HbA^_c, v príslušnom poradí.

Tabuľka 11: Pacienti odpovedajúci na liečbu v týždni 52: ITT (1/2)

	Monoterapia troglitazónom (mg)
Pacienti odpovedajúci na liečbu, ako sú definovaní:	200 n=78	400 n=78	600 n=76
>1% redukcií FSGa Odpovedajúci na liečbu, n (%) >1% redukcií HbAn^3 Odpovedajúci na liečbu, n (%)	11 (14) 3 (4)	20 (26) 13 (17)	18 (24) 8 (11)

p < 0,001, signifikantne odlišné vzhľadom na glyburid (podľa zostupných CMH testov) ^a vzhľadom na základnú hodnotu

Tabuľka 11: Pacienti odpovedajúci na liečbu v týždni 52: ITT (2/2)

	Troglitazón/glyburid (mg) kombinovaná terapia	Glyburid
Pacienti odpovedajúci na liečbu, ako sú definovaní:	200/12 400/12 600/12 n=78 n=76 n=80
>1% redukcií FSGa Odpovedajúci na liečbu, n(% >1% redukcii HbA-.^,3 Odpovedajúci na liečbu, n(%	37*(47) 47*(62) 53*(66) 29*(37) 39*(51) 51*(64)	10 (13) 4 (5)

* p < 0,001, signifikantne odlišné vzhladom na glyburid (podlá zostupných CMH testov) ^a vzhladom na základnú hodnotu

Tieto zlepšenia glykemickej kontroly sú d’alej ilustrované počtom pacientov, ktorí mali HbA^_c <8% (obr. 5). 33%, 33% a 60% pacientov liečených kombinovanou terapiou 200 mg/12 mg až 600 mg/12 mg, v príslušnom poradí, mali HbA_lc < 8% na konci štúdie v porovnaní s 10% pacientov liečených glyburidom. Ďalej , 22%, 21% a 41% pacientov liečených kombinovanou terapií 200 mg/12 mg až 600 mg/12 mg, v príslušnom poradí, mali HbA_lc < 7% v týždni 52 v porovnaní s 1% pacientov liečených glyburidom v monoterapii.

Lipidové parametre

Sérový profil lipidov na lačno bol určený v základnom stave a ďalej periodicky do týždňa 52. U Apo Al, Apo B a Lp(a) bola určená len základná hodnota a ďalej hodnota v mesiaci 6 a 12, ako súčasť špeciálneho laboratórneho panelu. Súhrnné štatistické údaje pre lipidové parametre sú uvedené v tabuľke 12.

Priemerné koncentrácie triglyceridov sa znížili pre všetky typy terapie s výnimkou terapie glyburidom, pri ktorej došlo v mesiaci 12 k priemernému zvýšeniu. Priemerné zníženia boli klinicky signifikantné pre kombinovanú terapiu a boli v rozmedzí od -33 do -51 mg/dl (rozdiel vzhľadom na glyburid je -47 až -65 mg/dl), oproti monoterapii glyburidom, pri ktorej došlo k priemernému zvýšeniu koncentrácie triglyceridov o 14 mg/dl.

Priemerné koncentrácie HDL sa zvýšili u pacientov liečených ako monoterapiou, tak kombinovanou terapiou (0,9 -

4,5 mg/dl), s výnimkou kombinovanej terapie 400 mg/12 mg, pri ktorej došlo k miernemu zníženiu. Upravená priemerná zmena od základnej hodnoty pre HDL bola signifikantne vyššia (p < 0,05) pre pacientov liečených monoterapiou troglitazónom v dávke 600 mg v porovnaní s terapiou glyburidom (rozdiel voči glyburidu je 4,9 mg/dl).

Priemerné koncentrácie celkového cholesterolu boli v mesiaci 12 vyššie pre všetky študované skupiny. Upravené priemerné zvýšenia boli signifikantne odlišné (p < 0,05) pre všetky dávky troglitazónu v porovnaní s glyburidom: 25, 26 a 28 mg/dl pre 200, 400 a 600 mg, v príslušnom poradí). Priemerné koncentrácie LDL boli tiež vyššie pre všetky študované skupiny; upravené priemerné zvýšenia boli signifikantne odlišné (p < 0,05) pre pacientov liečených 200 mg a 600 mg troglitazónu v porovnaní s glyburidom (rozdiel vzhľadom k glyburidu: 23 a 19 mg/dl, v príslušnom poradí). Neboli pozorované klinicky alebo štatisticky významné zmeny vo VLDL.

Neboli pozorované štatisticky významné zmeny v koncentrácii voľných mastných kyselín, Apo A alebo Apo B. Koncentrácie Lp(a) boli vyššie pre všetky študované skupiny; upravené priemerné zvýšenia boli signifikantne odlišné (p < 0,05) pre pacientov liečených 400 mg a 600 mg troglitazónu v mono a v kombinovanej terapii v porovnaní s glyburidom. Tieto zvýšenia sa nepovažujú za klinicky významné.

Dohromady zmeny v lipidových profiloch naznačujú, že troglitazón, ako v monoterapii, tak v kombinovanej terapii, neovplyvňuje negatívne aterogénne riziko u pacientov s NIDDM a naopak môže vykazovať klinický pozitívny účinok.

Tabulka 12a: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (1/2)

Parameter	Monoterapia troglitazónom
200 mg	400 mg	600 mg
Celkový cholesterol mg/dl n Základná hodnota Priemer (SD) Medián (Min, Max) Zmena vzhľadom na základnú hodnote Priemer (SD) Medián (Min, Max)	78 227,97 (65,04) 216,50 (150,0, 663,0) 19,96 (58,37) 21,00 (-347, 126,0)	77 215,77 (43,03) 208,00 (120,0, 337,0) 24,78 (45,32) 20,00 (-94,0, 165,0)	76 217,45 (44,50) 210,00 (140,0,346,0) 25,88 (46,64) 20,50 (-113,192,0)
LDL cholesterol mg/dl n Základná hodnota Priemer (SD) Medián (Min, Max) Zmena vzhľadom na základnú hodnotu Priemer (SD) Medián (Min, Max)	78 137,33 (39,07) 132,00 (65,0, 243,0) 17,78 (41,17) 20,50 (-149, 132,0)	77 129,32 (31,42) 129,00 (47,0, 221,0) 12,09 (31,49) 11,00 (-95,0, 89,0)	76 131,43 (38,20) 130,50 (50,0,240,0) 16,21 (34,29) 15,00 (-71,88,0)

Tabuľka 12a: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (2/2)

Parameter	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Glynáza'
200mg/ 12 mg	400mg/ 12mg	600mg/ 12mg
Celkový cholesterol
mg/dl
n	78	76	79	78
Základná hodnota
Priemer	208,97	218,00	212,71	215,50
(SD)		(45,15)	(41,71)	(39,94)
Medián	205,50	218,50	209,00	209,00
(Min,	(106,0,	(133,0,	(134,0,	(131,0,
Max)	380,0)	305,0)	356,0)	326,0)
Zmena vzhľadom na
základnú hodnotu
Priemer	15,55	7,71	11,58	6,17
(SD)	(34,34)	(39,09)	(42,95)	(36,74)
Medián	17,00	13,50	4,00	6,50
(Min,	(-73,0,	(-85,0,	(-91,0,	(-113,
Max)	96,0)	161,0)	140,0)	122,0)
LDL cholesterol
mg/dl
n	78	76	79	78
Základná hodnota
Priemer	117,53	126,87	121,80	132,27
(SD)	(37,84)	(30,75)	(33,16)	(31,51)
Medián	117,00	126,50	119,0	131,00
(Min,	(3,00,	(49,0,	(54,0,	(70,0,
Max)	240,0)	217,0)	215,0)	212,0)
Zmena vzhľadom na
základnú hodnotu
Priemer	14,74	8,63	12,70	3,49
(SD)	(36,33)	(31,75)	(33,39)	(27,83)
Medián	13,50	8,50	14,00	4,00
(Min,	(-69,0,	(-66,0,	(-66,0,	(-60,0,
Max)	130,0)	131,0)	131,0)	84,0)

Tabuľka 12b: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (1/2)

Parameter	Monoterapia troglitazónom
200 mg	400 mg	600 mg
VLDL cholesterol mg/dl n Základná hodnota Priemer (SD) Medián (Min, Max) Zmena vzhľadom na základnú hodnotu Priemer (SD) Medián (Min, Max)	78 48.49 (31,05) 42.50 (8,0, 170,0) 3,54 (26,20) 3.50 (-8,10, 104,0)	77 44,27 (26,94) 39,00 (3,0, 152,0) 8,48 (34,65) 3,00 (-47,0, 168,0)	76 54,67 (40,67) 44,00 (16,0, 243,0) -0,36 (46,41) -3,00 (-145, 223,0)
HDL cholesterol mg/dl n Základná hodnota Priemer (SD) Medián (Min, Max) Zmena vzhľadom na základnú hodnotu Priemer (SD) Medián (Min, Max)	78 36,87 (8,97) 35,50 (21,0, 70,0) 0,86 (6,72) 1,00 (-18,0, 19,0)	77 37,73 (16,24) 36,00 (14,0, 144,0) 2,99 (14,98) 3,00 (-94,0, 66,0)	76 37,68 (17,75) 35,00 (16,0, 158,0) 4,53 (24,83) 3,00 (-112, 160,0)

Tabuľka 12c: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (1/2)

Parameter	Monoterapie troglitazónom
200 mg	400 mg	600 mg
Triglyceridy
mg/dl
n Základná hodnota	78	77	76
Priemer	275,54	273,21	279,76
(SD)	(459,17)	(327,86)	(239,93)
Medián	201,50	198,00	212,00
(Min, Max) Zmena vzhľadom na	(74,0, 4120)	(47,0, 2770)	(83,0, 1741)
základnú hodnotu Priemer	-35,77	-3,86	-9,59
(SD)	(414,77)	(333,10)	(307,28)
Medián	3,50	-2,00	-24,00
(Min, Max)	(-3514, 365,0)	(-2281, 1062)	(-1027, 2186)
Voľné mastné
kyseliny, mEq/1		1
n Základná hodnota	78	78	76
Priemer	0,74	0,86	0,81
(SD)	(0,33)	(0,50)	(0,84)
Medián	0,68	0,78	0,73
(Min, Max) Zmena vzhľadom na	(0,1, 2,3)	(0,3, 3,6)	(0,3, 7,7)
základnú hodnotu Priemer	-0,09	-0,17	-0,19
(SD)	(0,33)	(0,54)	(0,89)
Medián	-0,04	-0,12	-0,11
(Min, Max)	(-1,7, 0,6)	(-3,0, 0,8)	(-7,4, 1,1)

Tabuľka 12b: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (2/2)

Parameter	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Monoterapia glyburidom
200mg/ 12 mg	400mg/ 12mg	600mg/ 12 mg
VLDL cholesterol
mg/dl
n	78	76	79	78
Základná hodnota
Priemer	51,06	54,51	51,42	46,81
(SD)	(41,61)	(34,10)	(37,56)	(33,35)
Medián	41,50	46,00	39,00	38,00
(Min,	(5,0,	(7,0,	(3,0,	(9,0,
Max)	285,0)	191,0)	239,0)	197,0)
Zmena vzhľadom na
základnú hodnotu
Priemer	3,36	-4,47	-4,01	-2,78
(SD)	(23,93)	(30,71)	(29,14)	(27,77)
Medián	2,00	-3,00	-3,00	-1,00
(Min,	(96,0,	(-138,	(-80,0,	(133,
Max)	58,0)	90,0)	69,0)	127,0)
HDL cholesterol
mg/dl
n	78	76	79	78
Základná hodnota
Priemer	36,63	38,34	35,01	35,71
(SD)	(11,63)	(18,74)	(11,60)	(7,37)
Medián	34,50	35,00	33,00	35,00
(Min,	(17,0,	(22,0,	(18,0,	(18,0,
Max)	100,0)	146,0)	110,0)	58,0)
Zmena vzhľadom na
základnú hodnotu
Priemer	1,67	-1,76	4,47	-0,15
(SD)	(14,35)	(18,99)	(15,75)	(5,97)
Medián	1,00	-0,50	3,00	-1,00
(Min,	(-70,0,	(-122,	(-82,0,	(-13,0,
Max)	90,0)	17,0)	81,0)	81,0)

Tabulka 12d: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (2/2)

Parameter	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Monoterapia glyburidom
200mg/ 12mg	400mg/ 12mg	600mg/ 12 mg
Apo Ala, mg/dl n	56	56	70	47
Základná hodnota Priemer	142,4	140,1	138,1	141,5
(SD)	(23,7)	(21,4)	(22,3)	(20,8)
Medián (Min,	(90,0,	(83,5,	(93,5,	(108,
Max)	211,0)	198,0)	212,0)	208)
Zmena vzhladom na základnú hodnotu Priemer	-1,2	-4,8	-4,9	-i,i
(SD)	(18,5)	(20,7)	(14,1)	(14,2)
Medián (Min,	(-44,0,	(-60,0,	(-33,5,	(53,5,
Max)	67,5)	89,0)	38,0)	38,0)
Apo Ba, mg/dl n	56	56	70	47
Základná hodnota Priemer	117,4	123,5	117,6	124,5
(SD)	(26,7)	(25,3)	(23,7)	(21,5)
Medián (Min,	(68,0,	(80,5,	(67,0,	(85,0,
Max)	211,0)	181,5)	190,5)	166,0)
Zmena vzhladom na základnú hodnotu Priemer	6,30	0,1	-0,7	2,9
(SD)	(20,4)	(23,3)	(21,7)	(23,0)
Medián (Min,	(-42,5,	(-66,0,	(-55,5,	(-52,5,
Max)	85,5)	58,0)	66,0)	101,5)

Tabuľka 12e: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (1/2)

Parameter	Monoterapia troglitazónom
200 mg	400 mg	600 mg
Lp (a)a, mg/dl
n Základná hodnota	22	37	35
Priemer	23,4	24,1	14,3
(SD) Medián	(21,7)	(24,9)	(19,4)
(Min, Max) Zmena vzhľadom na	(0,8, 82,5)	(0,8, 76,5)	(0,8, 84,0)
základnú hodnotu Priemer	8,8	10,0	9,1
(SD) Medián	(13,2)	(12,0)	(11,7)
(Min, Max)	(-10,0, 38,0)	(-9,5, 33,5)	(-8,0, 36,5)

Tabuľka 12e: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (2/2)

Parameter	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Monoterapia glyburidom
200mg/ 12mg	400mg/ 12mg	600mg/ 12 mg
Lp (a)a, mg/dl
n	56	56	70	47
Základná hodnota
Priemer	25,4	22,4	16,8	16,5
(SD)	(29,0)	(27,5)	(23,0)	(19,9)
Medián
(Min,	(0,8,	(0,8,	(0,8,	(0,8,
Max)	131,0)	131,0)	134,5)	94,5)
Zmena vzhľadom na základnú hodnotu
Priemer	7,0	10,7	10,4	1,4
(SD)	(12,5)	(18,0)	(18,1)	(11,3)
Medián
(Min,	(-28,5,	(-5,0,	(-33,0,	(-13,0,
Max)	46,5)	75,5)	95,1)	68,5)

Tabuľka 12d: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (1/2)

Parameter	Monoterapie troglitazónom
200 mg	400 mg	600 mg
Apo Ala, mg/dl n Základná hodnota Priemer (SD) Medián (Min, Max) Zmena vzhľadom na základnú hodnotu Priemer (SD) Medián (Min, Max)	22 143,9 (20,4) (108, 190) 1,9 (14,2) (-21,5, 26,5)	37 138,6 (23,6) (103,5, 203,0) -1,5 (15,4) (-53,0, 40,0)	35 138,3 (24,8) (94,5, 197,0) -1,9 (21,1) (-54,5, 57,5)
Apo Ba, mg/dl n Základná hodnota Priemer (SD) Medián (Min, Max) Zmena vzhľadom na základnú hodnotu Priemer (SD) Medián (Min, Max)	22 134,9 (31,8) (94,0, 209,5) 6,4 (29,0) (-55,0, 59,5)	37 124,2 (28.4) (77,5, 198,5) 3,4 (35.5) (-99,0, 121,5)	35 118,2 (30,0) (68,0, 199,5) 3,1 (37,9) (-60,5,172,0)

Tabuľka 12c: Lipidové parametre v týždni 52: ITT populácia (2/2)

Parameter	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Monoterapia glyburidom
200mg/ 12mg	400mg/ 12mg	600mg/ 12 mg
Triglyceridy
mg/dl
n	78	76	79	78
Základná hodnota
Priemer	284,19	265,78	251,71	223,40
(SD)	(383,59)	(185,17)	(205,06)	(156,11)
Medián	194,50	218,00	198,00	176,50
(Min,	(55,0,	(56,0,	(39,0,	(53,0,
Max)	3215)	1129)	1594)	831,0)
Zmena vzhľadom na
základnú hodnotu
Priemer	-32,86	-37,33	-50,46	14,24
(SD)	(248,21)	(149,09)	(177,90)	(145,74)
Medián	-3,00	-15,00	-39,00	8,00
(Min,	(-1795,	(-890,	(-1091,	(“467,
Max)	487,0)	388,0)	618,0)	831,0)
Voľné mastné
kyseliny, mEq/1
n	78	76	80	79
Základná hodnota
Priemer	0,72	0,79	0,70	0,76
(SD)	(0,38)	(0,40)	(0,23)	(0,49)
Medián	0,66	0,72	0,66	0,68
(Min,	(0,3,	(0,3,	(0,2,	(0,3,
Max)	2,7)	3,0)	1,4)	3,8)
Zmena vzhľadom na
základnú hodnotu
Priemer	-0,12	-0,15	-0,08	-0,05
(SD)	(0,36)	(0,37)	(0,26)	(0,51)
Medián	-0,10	-0,12	-0,09	0,03
(Min,	(-1/3,	(-2,2,	(-0,5,	(3,5,
Max)	0,8)	0,9)	0,6)	0,9)

Krvný tlak

Všeobecne netrpeli pacienti zaradení do tejto štúdie hypertenziou; priemerný krvný tlak (TK) pre študovanú populáciu bol približne 129/78 mm Hg. U pacientov liečených kombinovanou terapiou 600 mg/12 mg bolo pozorované signifikantné zníženie priemerného diastolického TK (p < 0,05) v porovnaní s pacientmi liečenými glyburidom v monoterapii (zníženie vzhľadom na glyburid o -2,6 mm Hg).

Testovanie orálnej tolerancie

Testovanie orálnej tolerancie bolo vykonané u podskupiny pacientov pri zahájení štúdie a v mesiacoch 6 a 12, 30, 60, 90 a 120 minút po štandardnom jedle (Sustacal HC) sa stanovili postprandiálne koncentrácie glukózy, inzulínu a C-peptidu (tabuľka 13).

V 12 mesiaci sa priemerná AUC (0-2 h) pre glukózu signifikantne znížila (p < 0,05) pre pacientov liečených všetkými dávkami kombinovanej terapie troglitazón/glyburid a 600 mg troglitazónu v monoterapii. Všetky dávky monoterapie a kombinovanej terapie vykazovali zníženie AUC (0-2 h) pre inzulín a C-peptid; avšak žiadne z týchto znížení nedosiahlo štatistickú významnosť.

Tabuľka 13: Priemerná zmena AUC (0-2 h) 2 hodiny po štandardnom jedle proti základnej hodnote v mesiaci 12: pacienti, ktorí dokončili štúdiu

Parameter	Monoterapia troglitazónom
200 mg,n=8	400 mg,n=8	600 mg,n=ll
AUC (0-2 h) pre glukózu, mg/dl.h Základná hodnota (SD) Zmena proti základnej hodnote v mesiaci 12 (SD)	574 (104) 5 (97)	568 (103) 37 (170)	558 (97) -137 (123)
AUC (0-2 h) pre celkový inzulín, μΐυ/ml.h Základná hodnota (SD) Zmena proti základnej hodnote v mesiaci 12 (SD)	154,6 (110,0) -46,7 (27,1)	140,8 (69,0) -54,1 (55,3)	171,0 (72,3) -65,5 (44,6)
AUC (0-2 h) pre C-peptid, ng/ml.h Základná hodnota (SD) Zmena proti základnej hodnote v mesiaci 12 (SD)	8,3 (3,9) -2,2 (1,9)	9,7 (3,4) -4,2 (2,7)	10,4 (3,7) -3,1 (3,0)

^a Negatívna zmena vzhľadom na základné hodnoty ukazuje zlepšenie.

* p < 0,05 podľa ANCOVA obsahujúci efekt pre centrum, liečbu a základnú hodnotu ako kovariančným koeficientom.

Upravené priemerné zmeny sú uvedené v dodatku D.5.

Tabulka 13: Priemerná zmena AUC (0-2 h) 2 hodiny po štandardnom jedle proti základnej hodnote v mesiaci 12: pacienti, ktorí dokončili štúdiu

Parameter	Kombinovaná terapia: troglitazón/glyburid	Monoterapia: glyburid n=12
200mg/12mg n=13	400mg/12mg n=13	600mg/12mg n=15
AUC (0-2 h) pre glukózu, mg/dl.h Základná hodnota	629	598	583	582
(SD)	(156)	(72)	(110)	(77)
Zmena proti základne hodnote v mesiaci 12	* -155	-114*	-94	35
(SD)	(183)	(103)	(138)	(88)
AUC (0-2 h) pre celkový inzulín, μΐυ/ml.h Základná hodnota	148,9	123,2	133,7	124,2
(SD)	(66,5)	(51,4)	(75,1)	(45,3)
Zmena proti základne hodnote v mesiaci 12	-39,7	-25,1	-27,1	-21,7
SD)	(40,1)	(37,3)	(56,6)	(28,6)
AUC (0-2 h) pre C-peptid, ng/ml.h Základná hodnota	10,0	9,8	10,1	8,8
(SD)	(4,5)	(5,2)	(2,9)	(2,7)
Zmena proti základne hodnote v mesiaci 12	3,7	-3,8	-2,9	-2,3
(SD)	(3,0)	(3,4)	(2,4)	(2,6)

^a Negatívna zmena vzhíadom na základné hodnoty ukazuje zlepšenie £

p < 0,05 podlá ANCOVA obsahujúci efekt pre centrum, liečbu a základnú hodnotu ako kovariančným koeficientom.

Upravené priemerné zmeny sú uvedené v dodatku D.5.

Hmotnosť

Štatisticky významné (p < 0,0001) zvýšenie priemernej telesnej hmotnosti (6-13 lb) bolo pozorované u pacientov liečených všetkými dávkami kombinovanej terapie v porovnaní s pacientmi liečenými glyburidom (tabuľka 14); pacienti liečení monoterapiou glyburidom vykazovali priemerné zníženie telesné hmotnosti 1 lb. Pacienti liečení troglitazónem v monoterapii vykazovali priemerné zníženie hmotnosti o 1 až 7 lb vzhľadom na základné hodnoty. Toto zvýšenie telesnej hmotnosti u pacientov liečených kombinovanou terapiou je pravdepodobne dôsledkom zlepšenej glykemickej kontroly, zníženej glykosurie alebo potenciácie známeho účinku terapie derivátmi sulfonylmočoviny na vzostup hmotnosti.

Tabuľka 14: Priemerná zmena telesnej hmotnosti proti základnej hodnote v mesiaci 12: ITT (1/2)

	Monoterapia troglitazónom (mg)
200, n=79	400, n=78	600, n=76
Priemerná základná hodnota	201,7	216,6	207,1
(SD)	(42,0)	(54,8)	(46,1)
Upravená priemerná zmena	-6,9	3,9	-0,8
(SE)	(1,2)	(1,2)	(1,2)
Rozdiel vzhľadom na
glyburid	-5,6*	-2,6	0,5
(SE)	(1,6)	(1,6)	(1,6)

p < 0,05. p < 0,0001.

Tabuľka 14: Priemerná zmena telesnej hmotnosti proti základnej hodnote v mesiaci 12: ITT (2/2)

	Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid	Glyburid n=79
220/12 n=77	400/12 n=75	600/12 n=79
Priemerná základná	hodnota	202,5	200,6	169,2	196,2
(SD)		(35,8)	(42,4)	(43,2)	(43)
Upravená priemerná	zmena	5,8	7,7	13,1	-1,3
(SE)			(1'žl	(1'2L	(1,2)
Rozdiel vzhľadom na	glyburid 7,1	9,0**	14,4	—
(SE)		(1,6)	(1,6)	(1,6)	— — — —

<

<

0,05. 0,0001.

Hodnotenie príznakov diabetes

Bola hodnotená závažnosť desiatich všeobecných príznakov diabetes, vrátane nechutenstva, častého močenia a smädu (0 = bez príznaku, 1 = mierne príznaky, 2 = stredne silné príznaky, 3 = závažné príznaky) na začiatku štúdie a v mesačných intervaloch počas štúdie. Priemerné základné skóre bolo všeobecne nižšie ako 1 pre všetkých 10 príznakov a na konci štúdie zostávalo priemerné skóre nižšie ako 1.

Farmakokinetická analýza: Plazmatické priame koncentrácie troglitazónu

Jednotlivé priame plazmatické koncentrácie troglitazónu sú uvedené v prílohe E. Priemerné priame plazmatické koncentrácie troglitazónu v týždni 12 sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 15: Priemerné (%RSD) priame plazmatické koncentrácie (ng/ml) troglitazónu v týždni 12

troglitazón 200 mg QD (n=48) 145 (150%)

troglitazón 200 mg QD + glyburid (n=76) (111 (70%)

troglitazón 400 mg QD (n=54) (238 (76%)

troglitazón 400 mg QD + glyburid (n=70) 181 (70%)

troglitazón 600 mg QD (n=61) 285 (86%)

troglitazón 600 mg QD + glyburid (n=77) 291 (93%)

Variabilita v priamych plazmatických koncentráciách troglitazónu bola vysoká, ako sa odráža vo vysokých hodnotách %RSD. Priemerné priame koncentrácie troglitazónu sa všeobecne zvyšujú so zvyšujúcou sa dávkou troglitazónu. Priame koncentrácie získané v tejto štúdii pri použití tabliet troglitazónu zo šarží CM 1581194 a CM 0120295 boli podobné, ako koncentrácie získané v zodpovedajúcej skupine s rovnakým dávkovaním pri použití tabliet troglitazónu z šarže CM 1581194. Pre každú skupinu, ktorej bola podaná dávka troglitazónu, bola priemerná priama plazmatická koncentrácia troglitazónu pri monoterapii troglitazónom podobná ako pri kombinovanej terapii troglitazón/ glyburid. Toto je v súlade s výsledkami štúdie, ktoré ukazujú, že medzi troglitazónom a glyburidom neexistujú farmakokinetické interakcie.

Bezpečnosť

Nežiadúce účinky

Nežiadúce účinky, ktoré boli spôsobené liečbou (neboli prítomné na začiatku štúdie) sú zhrnuté v nasledujúcej časti pri použití COSTART slovníka. Avšak, pokiaľ sa počas liečby zvýšila intenzita alebo frekvencia nežiadúceho účinku, ktorý bol prítomný na začiatku štúdie, bol taký nežiadúci účinok za hrnutý v súbore. Každý pacient opisujúci nežiadúci účinok bol započítaný pre tento účinok iba raz, bez ohladu na počet opisovaných udalostí. Asociované nežiadúce účinky boli tie, pri ktorých považovali výskumníci súvislosť so študovanou terapiou

I za možnú, pravdepodobnú alebo istú.

Prehlad

Monoterapia troglitazónom a kombinovaná terapia troglitazón/glyburid bola počas štúdie dobre tolerovaná. Celkom 70% pacientov liečených troglitazónom v monoterapii malo nežiadúce účinky v porovnaní s 90% pacientov liečených glyburidom (kontrolná terapia). Pacienti liečení kombinovanou terapií mali incidenciu nežiadúcich účinkov podobnú ako pri terapii glyburidom, tzn. 91%. Do akej miery je vysoký stupeň odstúpenia zo štúdie pre monoterapiu troglitazónom ovplyvnená incidenciou nežiadúcich účinkov nie je známe.

Všeobecne, incidencia nežiadúcich účinkov nebola ovplyvnená vekom ani menopauzálnym stavom. Celkovo mali pacienti liečení kombinovanou terapiou vyššiu incidenciu asociovaných nežiadúcich účinkov (26%) v porovnaní s pacientmi liečenými glyburidom.

Incidencia závažných nežiadúcich účinkov bola podobná vo všetkých skupinách; percento pacientov vylúčených pre nežiadúce účinky zo štúdie bolo 8% vo všetkých skupinách.

Klinické laboratórne merania

Zmeny od základných hodnôt mimo normy

Základné klinické laboratórne parametre boli porovnávané s hodnotami získanými na konci štúdie (pri poslednej kontrole), aby bolo možné identifikovať akékolvek abnormálne trendy. Per cento pacientov so zvýšením alebo znížením laboratórnych hodnôt bolo vyrátané na pacientoch rizikových pre zmeny mimo referenčné normy; tzn. pacienti s nízkymi alebo vysokými hodnotami na začiatku štúdie neboli považovaní za pacienty rizikové z hladiska zvýšenia alebo zníženia hodnôt, v príslušnom poradí.

V žiadnom laboratórnom parametri neboli pozorované nežiadúce trendy. Avšak bolo pozorované významné zlepšenie (tzn. zníženie) koncentrácie glukózy v moču pre všetky skupiny s kombinovanou terapiou.

Klinicky významné zmeny

Pre identifikáciu pacientov, ktorí mali klinicky významné zmeny jednej alebo viacerých laboratórnych hodnôt počas štúdie bol použitý Guidelines for Evaluation of Clinical Laboratory Values. Pre týchto pacientov boli potom laboratórne výsledky skúmané na určenie toho, ktorí pacienti majú klinicky významné zmeny v danom laboratórnom parametri. Vo všetkých skupinách sa vyskytli minimálne zmeny v laboratórnych parametroch.

Pacienti splňujúci kritériá pre klinicky významné zmeny sú uvedení ďalej. Väčší počet pacientov liečených kombinovanou terapiou s troglitazónom ako troglitazónom v monoterapii mal laboratórne zmeny splňujúce kritériá klinicky významných zmien. Jeden pacient mal významne elevovaný ALT a AST, čo by mohlo súvisieť so študovaným liečivom a príčinná súvislosť nemohla byť spolahlivo vylúčená: Pacient 4, centrum 16, vykazoval významné zvýšenie ALT (1155 U/l) a AST (458 U/l) po 57 dňoch užívania kombinovanej terapie s 600 mg troglitazónu a dostal vakcínu proti chrípke. ALT a AST klesli na normu po 49 dňoch ukončenia terapie.

Špecifické laboratórne parametre

Hematológia: Vo všetkých hematologických parametroch sa vyskytli len minimálne zmeny. Zmeny, ktoré splňovali kritériá pre možný klinický význam boli zvýšenia alebo zníženia v medziach normy alebo prechodné zmeny, ktoré sa následne upravili. Pacienti splňujúci klinicky významné zmeny v hematologických parametroch neboli zaznamenaní. 34 pacientov malo zmeny v hemoglobíne alebo hematokrite alebo v obidvoch hodnotách, ktoré splňovali kritériá pre klinicky významné zmeny. 7 pacientov malo mierne prechodné zníženie, ktoré sa navrátilo k základným hodnotám pri pokračujúcom podávaní troglitazónu (3 pacienti; dva na 400 mg a jeden na 600 mg) alebo kombinácie obsahujúcej troglitazón (4 pacienti; tri na 400 mg/12 mg a jeden na 600 mg/12 mg). 8 pacientov malo mierne zníženie v medziach normy alebo boli pri dolnej hranici normy pri zahájení štúdie a počas štúdie došlo k poklesu pod normu a ďalej zostávali hodnoty hemoglobínu a hematokritu stabilné počas štúdie. 8 pacientov malo hodnoty pod normálnymi referenčnými limitmi pre hemoglobín alebo hematokrit na začiatku štúdie a tieto hodnoty zostávali pod normálnymi limitmi počas štúdie; žiadny z týchto pacientov nebol z tohto dôvodu vylúčený zo štúdie. 14 pacientov malo zníženie hemoglobínu a hematokritu, ktoré bolo sekundárne po krvnej strate z rôznych dôvodov, napríklad z dôvodu akútneho krvácania po automobilovej nehode, rektálneho krvácania pri hemoroidoch, darovania krvi, krvácania z vredu (2 pacienti), CABG chirurgickom zákroku (4 pacienti). Dva z týchto pacientov užívali súčasne až 50 liekov a dva ďalší pacienti mali závažnú infekciu spojenú prechodne so znížením hemoglobínu a hematokritu. Po dôkladnom hodnotení laboratórnych údajov od pacientov bolo zistené, že u žiadneho z pacientov vykazujúcich klinicky významné zníženie v akomkoľvek hematologickom parametre nemôže byť toto zníženie priamo prisúdené účinku troglitazónu.

Pečeňové enzýmy: 13 pacientov malo klinicky významné zvýšenie ALT, AST alebo obidvoch. 3 z týchto pacientov boli vylúčení zo štúdie z dôvodov elevácie enzýmov; všetci boli sledovaní a enzýmy sa navrátili k základným hodnotám alebo do normálnych medzí. 4 ďalší pacienti mali prechodné zvýšenia hodnôt, ktoré sa upravili pri pokračovaní terapie troglitazónom alebo kombináciou obsahujúcou troglitazón. 2 pacienti liečení kombináciou obsahujúcou troglitazón, 600 mg, tri liečení kombináciou obsahujúcou troglitazón, 400 mg a jeden liečený monoterapiou troglitazónom, 200 mg, mali mierne zvýšenie hodnôt (<3-krát nad hornú hranicu normy) na konci štúdie. Tri z týchto pacientov súčasne užívali veľa ďalších liekov pre sprievodné ochorenia, ktoré nemohli byt vylúčené ako príčina alebo príspevok zvýšeniu enzýmov.

Diskusia

Hoci glitazóny (napríklad troglitazón) zvyšujú účinok inzulínu na bunkovej úrovni, nestimulujú uvoľňovanie inzulínu ani nenapodobujú jeho účinok. Terapeutická výhoda liečby glitazónmi závisí od dostupnosti zodpovedajúceho množstva inzulínu. Pridanie glitazónu k súbežnej liečbe derivátom sulfonylmočoviny umožňuje vznik rovnováhy medzi stimulovaným uvoľňovaním inzulínu a zmiernením rezistencie na inzulín. Výsledky získané v tejto štúdii sú dôkazom signifikantného a synergného zlepšenia glykemickej kontroly u pacientov, u ktorých zostáva veľmi málo terapeutických možností.

Glykemické parametre

Priemerná zmena FSG od základnej hodnoty pre rameno 600T/ 12G bola -56 mg/dl, čo predstavuje rozdiel vzhľadom na kontrolné rameno -79 mg/dl. Zlepšenie FSG je potvrdené priemernou zmenou HbA_lc od základnej hodnoty -1,75% v rovnakom rameni, čo pred stavuje rozdiel -2,65% proti aktívnej kontrole. Približne 60% pacientov v rameni 600T/12G dosiahlo koncentráciu HbA_lc <8%. Rozsah týchto zmien predstavuje výrazné zlepšenie glykemickej kontroly bez použitia exogénneho inzulínu. Hoci zlepšenie glykemickej kontroly v ramenách 400T/12G a 200T/12G bolo menej výrazné, poskytujú tieto údaje podklady pre titráciu dávky podlá úrovne glykemickej kontroly.

Výsledky pre rameno monoterapie troglitazónom by mali byt interpretované opatrne. Keď sa zoberú do úvahy charakteristiky pomalého pôsobenia troglitazónu, môže okamžitá zmena zo sulfonylmočoviny na troglitazón spôsobiť zhoršenie glykemickej kontroly pred tým, ako je pozorované akékolvek zlepšenie. Okrem toho, okamžitá zmena u pacientov, ktorí už tak majú špatnú kontrolu glykémie môže zhoršiť stupeň toxickosti glukózy a môže spôsobiť, že adekvátna glykemická kontrola je ešte obťažnejšie dosiahnutelná. Táto situácia bola pozorovaná v ramenách s monoterapiou. Tieto pacienti boli prevedení z maximálnej dávky glyburidu na monoterapiu troglitazónom v čase randomizácie. V dôsledku toho sa glykemická kontrola pri väčšine pacientov zhoršila a pacienti s nadmernou hyperglykémiou boli vylúčení zo štúdie z dôvodov bezpečnosti. Vzhladom na charakter ITT analýzy pri použití LOCF sú priemerné zmeny v FSG a HbA_lc dôsledkom vysokých hodnôt glykémie u pacientov, ktorí predčasne ukončili štúdiu. Inými slovami, čím vyšší stupeň časného odstúpenia zo štúdie, tým horšie konečné výsledky štúdie. Toto platí najmä pre T200 rameno, pretože tu dosiahol stupeň odstúpenia zo štúdie z dôvodov nedostatočnej účinnosti takmer 60%. Preto nie sú výsledky ITT analýzy v tomto prípade dobrým obrazom skutočnej odpovedi všetkých pacientov. Na druhej strane, výsledky analýzy pacientov, ktorí dokončili štúdiu, predstavujú chybu v prospech troglitazónu. Analýza pacientov, ktorí dokončili štúdiu, bude vyberať subpopuláciu, pri ktorej je pravdepodobnejšie, že bude reagovať na študovanú terapiu. Skutočná odpoveď týchto ramien štúdie bude pravdepodobne ležať niekde medzi výsledkami ITT populácie a populácie pacientov, ktorí dokončili štúdiu. Avšak klinická interpretácia týchto údajov naznačuje, že prevedenie pacientov zo sulfonylmočoviny, najmä pokiaľ užívajú vysoké dávky, na monoterapiu troglitazónom, nie je vhodný klinický postup.

Troglitazón by mal byť pridaný k doterajšej terapii derivátom sulfonylmočoviny najskôr v dávke 200 mg a táto dávka by mala byť zvyšovaná do 600 mg podľa potreby optimalizácie glykemickej kontroly. Ako náhle dosiahnu pacienti požadovanú glykemickú kontrolu, môže byť dávka derivátu sulfonylmočoviny redukovaná alebo aj vynechaná, v závislosti od kontroly glykémie. Preto je pri týchto pacientoch (so zlyhaním sulfonylmočoviny) použitý troglitazón v monoterapii len za kontroly parametrov glykemickej kontroly. Pri možnosti redukcie dávky jedného z činidiel by mala byť braná do úvahy patofyziológia ochorenia. Liečba základného defektu u diabetes typu II, tzn. rezistencie na inzulín, by mala mať prednosť pred vyčerpávaním sekrécie inzulínu slinivkou brušnou, ako je stimulovaná derivátmi sulfonylmočoviny. Preto by sa pri zlepšovaní glykemickej kontroly malo zvažovať redukovanie dávky sulfonylmočoviny alebo i jej vynechanie, pokiaľ je indikované. Troglitazón samotný môže byt účinný pri naivných pacientoch, ktorí nie sú dobre kompenzovaní diétou a fyzickou aktivitou, ale neboli dosiaľ liečení orálnymi činidlami. Deficit inzulínovej sekrečnej kapacity naivných pacientov je obyčajne relatívny a zlepšenie senzitivity na inzulín môže byť dostatočné na obnovenie normoglykémie.

Inzulín, C-peptid a test orálnej tolerancie

Zníženie inzulínu pozorované v ramenách s kombinovanou liečbou odráža zlepšenie senzitivity na inzulín, pretože nižšia koncentrácia inzulínu je spojená so signifikantným znížením FSG a HbA_lc. Smer zmien v koncentráciách inzulínu na lačno né za zmeny v triglyceridoch a HDL. Mierne zvýšenie celkového cholesterolu a LDL minimálneho klinického významu bolo pozorované pre ramená s monoterapiou. Podobné, ale menej výrazné zmeny boli pozorované pre ramená s kombinovanou terapiou. Je dôležité uviesť, že koncentrácia LDL bola meraná priamo a nebola vyrátaná z koncentrácií triglyceridov a cholesterolu podía Freidwaldovho vzorca. Ako LDL, tak cholesterol sú relatívne konštantné parametre a nie sú ovplyvnené hladovaním pacienta. Triglyceridy sú však extrémne variabilné a sú ovplyvnené hladovaním pacienta. Táto variabilita môže vysvetliť skutočnosť, že klinicky žiadúce priemerné zníženie o 50 mg/dl pozorované v T600/G12 skupine nedosiahlo štatistickú významnosť. Naopak, velkosť zmien v cholesterole a LDL má malý klinický význam (len 4% - 7% v ramenách s kombinovanou liečbou), ale boli štatisticky signifikantné.

Zmeny v lipidoch pozorované v tejto štúdii sú v súlade s výsledkami predchádzajúcich štúdií. Výhodne zmeny v triglyceridoch, HDL a FFA kontrastujú s minimálnym zvýšením celkového cholesterolu, LDL, Lp(a) a s nulovými zmenami v Apo (Al) a Apo (B). Spoločne môžu byť tieto zmeny interpretované ako priaznivé z hladiska aterogénneho rizika. Malo by byť uvedené, že pre pacientov so zvýšenou koncentráciou triglyceridov môže byť liečba troglitazónom potenciálnym prínosom a táto liečba poskytuje synergný účinok pri liečbe ich dyslipidémie, pretože je známe, že zvýšené koncentrácie triglyceridov sú nezávislým rizikovým faktorom pre kardiovaskulárne chorenia.

Krvný tlak

Na konci štúdie neboli pozorované žiadne štatisticky významné zmeny systolického krvného tlaku. Priemerný diastolický tlak sa však signifikantne znížil (p < 0,05) u pacientov liečených kombinovanou terapiou 600 mg/12 mg. Redukcia diastolického TK je v súlade s podobným pozorovaním vykonaným v inej a sérovej glukózy sa odráža v podobných zmenách v AUC pre inzulín a sérovú glukózu počas orálneho tolerančného testu v ramenách s kombinovanou liečbou. Zlepšená senzitivita na inzulín vedie k zníženiu požiadaviek na pankreatickú sekréciu inzulínu, čo je žiadúci výsledok vzhladom na prirodzenú progresiu ochorenia .

Rozsah zníženia inzulínu pre ramená s monoterapiou je vyšší ako pre ramená s kombinovanou liečbou. Zatial čo podobné zníženie medzi monoterapiou a kombinovanou terapiou by mohlo byť očakávané na základe zvýšenej aktivity inzulínu, ďalšie zníženie koncentrácií inzulínu môže byť prisúdené odstráneniu sekrécie inzulínu stimulovanej sulfonylmočovinou. Nakoniec, zníženie pozorované v kontrolnom ramene (mikronizovaný glyburid) je možné prisúdiť postupnej degradácii sekrečnej funkcie pankreasu alebo sekundárnemu zlyhaniu, ktoré je pozorované počas terapie sulfonylmočovinou. Táto zmena nemôže byť prisúdená zlepšeniu senzitivity na inzulín, pretože hodnoty pre FSG sa zvyšujú a nie znižujú. Pozorované zmeny v koncentrácii inzulínu boli potvrdené podobnými zmenami v smere a velkosti zmien koncentrácie C-peptidu pre všetky ramená štúdie.

Lipidové parametre

Klasickým prejavom inzulínovej rezistencie u diabetickej populácie sú zvýšené koncentrácie triglyceridov a nízke koncentrácie HDL. Preto sa pri zvrátení rezistencie na inzulín očakáva, že vyvolá priaznivé zmeny v týchto lipidových parametroch, ako bolo pozorované v tejto štúdii. Hoci štatistická významnosť bola dosiahnutá v niektorých (nie vo všetkých) ramenách štúdie, všeobecný trend zmien je v súlade so zvrátením rezistencie na inzulín, tzn. došlo k redukcii triglyceridov a zvýšeniu HDL. Zníženie koncentrácie inzulínu a následné zvýšenie aktivity lipoproteínovej lipázy (LPL) môže byť zodpovedΊΟ motivuje pacienty z hľadiska dodržiavania prísneho príjmu kalórií a cukrov. V klinickej praxe by mala byt diéta a telesná aktivita dôrazne doporučovaná, aby sa predišlo potenciálnemu prírastku hmotnosti.

Bezpečnosť

Troglitazón, ako v monoterapii, tak v kombinovanej terapii, bol počas štúdie dobre tolerovaný. Celkový profil nežiadúcich účinkov pre kombinovanú terapiu troglitazón/glyburid bol podobný ako profil nežiadúcich účinkov pre monoterapiu glyburidom. Väčšina nežiadúcich účinkov sa vyskytla s nižšou incidenciou u pacientov liečených troglitazónom v monoterapii v porovnaní s pacientmi liečenými glyburidom v monoterapii. Táto skutočnosť môže byť prisúdená lepšiemu profilu nežiadúcich účinkov pre troglitazón a môže byť čiastočne spôsobená vysokým stupňom odstúpenia zo štúdie pre pacientov liečených troglitazónom v monoterapii. Tolerancia bola tiež preukázaná nízkym výskytom neprijateľných hodnôt klinických laboratórnych parametrov; väčšina z nich sa upravila za pokračovania štúdie.

Súhrn

Súhrne, u pacientov s diabetes II. typu, ktorí užívajú maximálne dávky derivátov sulfonylmočoviny, zostáva veľmi málo možností orálnej liečby. Okrem inzulínovej rezistencie je hlavným znakom ochorenia v tomto štádiu znížená pankreatická odpoveď na glukózový podnet. Zlepšenie inzulínovej rezistencie je značným prínosom, pokiaľ je dosiahnuté zároveň so stimuláciou uvoľňovania inzulínu (tzn. s liečbou derivátmi sulfonylmočoviny). Zdá sa, že kombinovaná terapia glitazónom a sulfonylmočovinou je bezpečná a dobre tolerovaná a môže viesť k signifikantnému a synergnému zlepšeniu glykemickej kontroly. Malo by byť uvedené, že pacienti liečení maximálnymi dávkami sulfonylmočoviny by nemali byť prevedení na monoterapiu gli štúdii s troglitazónom. Smer a veľkosť zmien diastolického TK je v tejto populácii klinicky významným cieľom. Na základe skutočnosti, že pacienti s hypertenziou boli vylúčení z tejto štúdie, boli očakávané len minimálne zmeny. Hoci nebola táto štúdia zameraná na detekciu malých zmien krvného tlaku, predstavuje smer pozorovaných zmien požadovanú zmenu v tejto populácii. Zníženie diastolického TK je potvrdené znížením vyrátanej periférnej rezistencie u podskupiny pacientov, u ktorých bolo v tejto štúdii vykonané meranie srdcového výdaje. Táto zmena TK môže vznikať nepriamo v dôsledku zvrátenia rezistencie na inzulín a zmiernenie hyperinzulinémie, alebo môže byť dôsledkom priameho pôsobenia troglitazónu na periférne cievy.

Hmotnosť

Štatisticky významné zvýšenie hmotnosti bolo pozorované pre ramená s kombinovanou terapiou v porovnaní s ramenami s monoterapiou troglitazónom, pre ktoré bolo pozorované mierne zníženie hmotnosti o 1 až 7 lb. Hoci veľkosť zmien je relatívne malá (približne 6%), malo by byť mierne zvýšenie hmotnosti v tejto populácii starostlivo sledované. Skutočnosť, že zvýšenie hmotnosti bolo pozorované len pre ramená s kombinovanou terapiou a nie pre ramená s monoterapiou naznačuje, že za zvýšenie hmotnosti môžu byť zodpovedné iné faktory, ako terapia troglitazónom. V tejto štúdii môže niekoľko faktorov prispievať k zvýšeniu hmotnosti. Skutočnosť, že nárast hmotnosti je pozorovaný najmä pre ramená so zlepšenou glykemickou kontrolou naznačuje, že znížená glykosuria môže prispievať k zvýšeniu hmotnosti. Zvýšenie hmotnosti môže byť dôsledkom potenciácie známeho vplyvu terapie sulfonylmočovinou na nárast hmotnosti. Ďalej, pacienti v tejto štúdii boli inštruovaní, aby dodržiavali diétu pre udržanie hmotnosti počas štúdie. Vhodná diabetická diéta a dosiahnutie ideálnej telesnej hmotnosti nebola v tejto štúdii použitá. Konečne, zlepšenie hyperglykémie a dosiahnutie cieľovej glykemickej kontroly u tejto populácie de tazónom. Monoterapie môže byť použitá len vtedy, keď dochádza k znižovaniu dávky sulfonylmočoviny. Konečne, aplikácia výsledkov tejto štúdie by nemala byť obmedzená na pacientov, pri ktorých zlyháva liečba maximálnymi dávkami sulfonylmočoviny, ale platí tiež pre pacientov, ktorí sú liečení nižšími dávkami sulfonylmočoviny.

Záver

Kombinovaná terapia troglitazón/glyburid je dobre tolerovaná a signifikantné (p < 0,0001) zlepšuje glykemickú kontrolu počas 52-týždenného obdobia pri dávkach 200 mg/12 mg až 600 mg/12 mg v porovnaní s monoterapiou glyburidom u pacientov s NIDDM, u ktorých nie je dosiahnutá adekvátna kontrola pri terapii sulfonylmočovinou.

Medzi d’alšie príklady kombinovanej terapie podlá predkladaného vynálezu patrí glitazón BRL 49653 spolu s derivátom sulfonylmočoviny vybraným zo skupiny zahŕňajúcej glyburid, chlórpropamid, tolbutamid a glipizid. Inou kombinacou je glitazón TA 174 v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny vybraným zo skupiny zahŕňajúcej glisoxepid, acetohexamid, glibornurid a tolazamid. Ešte ďalšou kombináciou podlá predkladaného vynálezu je englitazón v kombinácii s glibornuridom, glyburidom alebo glisoxepidom. Tieto kombinácie vyvolávajú synergnú glykemickú kontrolu a môžu byť použité v dávkach, pri ktorých sú synergné. Synergné kombinácie podlá predkladaného vynálezu môžu byť tiež použité na liečbu stavov ako je porucha glukózovej tolerancie (IGT), čo zabráni alebo oddiali vznik NIDDM.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje synergistické účinné množstvá sulfonylmočovinového antidiabetického činidla a glitazónového antidiabetického činidla.
2. 2. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sulfonylmočovinové činidlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej glisoxepid, glyburid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid a tolcyklamid.
3. 3. Prostriedok podlá nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že glitazónové činidlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej troglitazón, ciglitazón, pioglitazón, englitazón, TA 174 a BRL 49653.
4. 4. Prostriedok podlá nároku 3, vyznačuj úci sa tým, obsahuje troglitazón a glyburid.
5. 5. Spôsob liečby diabetes mellitus, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podanie účinného množstva sulfonylmočovinového antidiabetického činidla v kombinácii s účinným množstvom glitazónového antidiabetického činidla pacientovi, ktorý potrebuje terapiu.
6. 6. Spôsob podlá nároku, 5vyznačujúci sa tým, že sulfonylmočovinové činidlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej glisoxepid, glyburid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid a tolcyklamid.
7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že glitazónové činidlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej troglitazón, ciglitazón, pioglitazón, englitazón,

   TA 174 a BRL 49653.
8. 8. Spôsob podľa nároku 7,vyznačujúci sa tým, že využíva kombináciu glyburidu a troglitazónu.