CN1771037A - 包含噻吩并[2,3－c]吡啶衍生物的药用组合物及其用途 - Google Patents

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N·哈里斯
J·科佩
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Abstract

本发明提供噻吩并[2，3－c]吡啶衍生物、包含噻吩并[2，3－c]吡啶衍生物的药用组合物、以及它们的使用方法。所述化合物能够抑制糖胺聚糖(GAG)与效应细胞粘附分子(ECAM)的相互作用，可用于治疗GAG－ECAM相互作用介导性疾病和病症，尤其是炎症性和自身免疫性疾病、病毒性疾病、癌症和淀粉样病。

Description

包含噻吩并[2，3-C]吡啶衍生物的药用组合物及其用途
                        发明领域
本发明涉及包含噻吩并[2，3-c]吡啶化合物的药用组合物，所述化合物能够抑制效应细胞粘附分子(ECAM)(尤其是选择蛋白)和糖胺聚糖(GAG)(尤其是硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(HS-GAG))之间的相互作用，以及治疗或预防细胞粘附和细胞迁移相关性疾病或病症的方法，尤其是治疗或预防炎性和自身免疫性疾病和病症以及病毒性疾病、癌症和淀粉样病的方法。
                       发明背景
炎性反应主要由白细胞、嗜中性白细胞和淋巴细胞介导，这些细胞在血液中循环并且与血管内皮产生可逆性相互作用。炎性刺激作用下，白细胞牢固地附着到血管内皮，经血管壁迁移(外渗)，然后沿着趋化梯度向炎性刺激移动。因此，白细胞与血管内皮细胞的相互作用在炎性反应中是必需的初始步骤。选择蛋白在炎症中起关键作用，因为它们引起血液中的白细胞到脉管系统的最初附着。阻止选择蛋白介导性细胞粘附可以改善或避免炎症性有害后果。因此，选择蛋白是细胞粘附病症治疗的主要靶，尤其是炎症治疗的主要靶。
选择蛋白调控嗜中性白细胞和淋巴细胞粘附并进入淋巴组织和炎症位置(Rosen，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，3：397-402，1990)。三种已知的选择蛋白为E-选择蛋白(原名ELAM.1)、P-选择蛋白(原名PADGEM、GMP-140或CD61)和L-选择蛋白(原名mLHR、Leu8、TQ-1、gp90、MEL、Lam-1或Lecam-1)(Lasky，Annu.Rev.Biochem.64：113，1995；Kansas，Blood 88：3259，1996)。每种选择蛋白的调控机制不同，并且以不同方式参与炎症或免疫过程。每种选择蛋白的凝集素结构域对于其粘附功能来说是决定性的。选择蛋白从血流中捕获白细胞，使白细胞间歇性附壁，从而白细胞沿着内皮细胞表面“滚动”，这种选择蛋白捕获之后发生更紧密细胞粘附。L-选择蛋白在白细胞组成性表达并且介导淋巴细胞粘附外周淋巴结的高内皮微静脉，而嗜中性白细胞粘附细胞因子活化的内皮细胞(Spertini等J.Immunol.147：2565-2573，1991)。在炎性病症中，可能是L-选择蛋白起最关键的作用(Shimizu等，Immunol.Today 13：106，1992；Picker等，Annu.Rev.Immunol.10：561，1992)。
Buerke等证实了在炎性病症中选择蛋白的重要作用，例如猫的局部缺血再灌注损伤(Buerke，M.等，J.Clin.Invest.93：1140，1994)。单核细胞上存在的L-选择蛋白以及E-或P-选择蛋白配体在慢性炎症中涉及这些受体-配体相互作用。(L.Lasky Annu.Rev.Biochem.64：113-39，1995)。L-选择蛋白的单克隆抗体阻止嗜中性白细胞迁移到炎性皮肤(Lewinsohn等，J.Immunol.138：4313，1987)，阻止嗜中性白细胞和单核细胞迁移到炎性腹水(Jutila等，J.Immunol.143：3318，1989)，并阻止嗜中性白细胞迁移到发炎的腹膜。Jasin等证明使用抗体能抑制嗜中性白细胞在发炎滑膜中积聚(Jasin等，Arthritis RheuM.33：S34，1990)。抗L-选择蛋白和E-选择蛋白的单克隆抗体EL-246减轻脓毒症引起的肺损伤(Ridings，PC等，Arch Surg.1199-1208，1995)。单克隆抗体SMART为L-选择蛋白封闭性抗体，用于伴有多器官功能衰竭(人们认为这种病症部分是因为炎性细胞浸润引起)的创伤的临床试验。人们推测抗L-选择蛋白抗体通过阻止嗜中性白细胞粘附到内皮从而提供治疗作用，它在严重创伤的灵长类模型体内是有效的(Schlag G等，Critical Care Medicine 1999，27，1900-1907)。人们认为这种单克隆抗体还对成人呼吸窘迫综合征和心肌梗塞的治疗有益。
糖胺聚糖(本文又名“GAG”)为天然的碳水化合物类分子，它们很有可能是通过与效应分子相互作用参与调控许多细胞过程，包括血液凝固血液凝固、血管生成、肿瘤生长和平滑肌细胞增生。GAG通常是(但不总是)共价结合到称为蛋白聚糖的结构中的蛋白核。蛋白聚糖结构大量存在于细胞表面，并且与细胞周围的胞外基质有关。GAG由重复二糖单位构成。例如，硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(本文又名“HS-GAG”)由重复二糖单位D-葡糖醛酸和N-乙酰基-或N-磺基-D-葡糖胺构成。HS-GAG的高分子多样性源于它们独特的硫酸化模式(Sasisekharan，R.和Venkataraman，G.，Current Opinion in Chem.Biol.，4，626-631，2000；Lindahl，U.等，J.Biol.Chem.，273，24979-24982，1998；Esko，J.和Selleck，S.B.，Annu.Rev.Biochem.，71，435-471，2002)。一种研究最全面的HS-GAG是广泛使用的抗凝血剂肝素。肥大细胞中的肝素是硫酸乙酰肝素的高度硫酸化形式。包括细胞因子、生长因子、酶和细胞粘附分子的许多重要的调节蛋白与肝素紧密结合。尽管蛋白与GAG(例如肝素和硫酸乙酰肝素)的相互作用在生物学上十分重要，但是蛋白-GAG结合需要的结构还未被充分表征。离子的相互作用对于促进蛋白-GAG结合很重要，而带电残基的间距可以决定蛋白-GAG亲合力和特异性。
HS-GAG提供了在细胞-组织-器官水平上的治疗性新方法和策略。例如，鉴定影响具体生物学过程的特异性HS-GAG序列将能够开发出基于多糖序列的新型分子治疗药物。合成的HS-GAG或HS-GAG序列的分子模拟物可以提供对抗病症的新方法，例如细菌性和病毒性感染、动脉粥样硬化、癌症和阿尔茨海默氏病。
选择蛋白经结合碳水化合物配体的凝集素结构域介导它们的粘附功能。新的证据表明GAG(尤其是HS-GAG)是与选择蛋白相互作用的碳水化合物受体(Nelson RM等，Blood 82，3253-3258，1993；Ma，YQ和Geng，JG，J.Immunol.165，558-565，2000；Giuffre，L.等，J.Cell.Biol.136，945-956，1997；Watanabe N.等，J.Biochem.125，826-831，1999；Li YF等，FEBS Lett 444，201-205，1999)。与这种观测结果一致的是，肝素、HS-GAG和肝素衍化的低聚糖直接阻滞L-选择蛋白依赖性粘附(美国专利号5,527,785，Bevilacqua等)。此外，短的硫酸化肝素衍生的四糖减少嗜中性白细胞与表达P-选择蛋白的COS细胞结合(Nelson RM等，Blood 82，3253-3258，1993)。HS的多价特征可能是流动条件下结合L-选择蛋白的重要因素(Sanders等，出处同上)。
由于GAG和选择蛋白之间的相互作用在细胞-基质和细胞-细胞粘附中起重要作用，而后者涉及某些疾病和炎症，所以调控这些相互作用具有治疗意义。
Bevilacqua等(美国专利号5,527,785)提供了一种通过给予肝素样低聚糖调控患者选择蛋白结合的方法。低聚糖通过结合到L-或P-选择蛋白起作用。
Xie X等(用C 275，34818-25，2000)介绍了通过硫酸化糖类(包括羧基被还原的肝素和硫酸化肝素)抑制L-和P-选择蛋白介导性细胞粘附。虽然这些分子在治疗炎症方面表现出选择蛋白阻滞剂的效用，但是作为治疗剂各自都有明显的缺点，包括体内半衰期短、费用高、潜在的免疫原性和其它可能具有的副作用。这些方法另外的缺陷在于缺乏有效的方法来改善这些分子的药理性。
另外，几个研究小组开发对肝素或对肝素样分子(即PG或其它GAG)(参见例如美国专利号5,919,761，Wakefield等)具有高亲合力的小肽在多种应用中用于调节天然GAG和PG活性。
仍然需要非肽类合成的小分子化合物，它们能够调节GAG的功能以及调节GAG和GAG效应蛋白分子间的相互作用。
美国专利6,232,320公开了作为细胞粘附抑制剂的噻吩并[2，3-c]吡啶可用作炎症抑制剂。这些公开的化合物与本发明化合物不同，因为它们具有不同的杂环系并且不含磺酰基苯甲酰基氨基。
日本专利申请JP 2001151779公开了4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶、药用组合物和包含它们的TNF-α形成抑制剂，同样的公开还见于Fujita M等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，12：1607-1611，2002)。相关的日本专利申请JP 2001151780公开了新型4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶作为TNF-α合成的抑制剂，同样的公开还见于Fujita等(Bioorg.Med.Chem.Lett.12：1897-1900，2002)。这两个日本专利申请在4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶环的3位提供了不同的取代基(2001151779申请中为芳基羰基，2001151780申请中为羧基或烷氧基羰基)。然而，所有这些化合物不同于本发明化合物，因为它们不含作为骨架部分的磺酰基苯甲酰基氨基，而磺酰基苯甲酰基氨基是本发明化合物的必要特征。
Balakin等(J.Chem.Inf.Comput.Sci.42：1332-1342，2002)介绍了使用计算机根据性质设计的以G-蛋白偶联受体(GPCR)为靶的化合物库。在虚拟筛选的数万种结构中，根据此分析使用的选择标准，GPCR靶的库中的某些化合物(包括一种噻吩并[2，3-c]吡啶化合物)定为最高得分的结构。
SciFinder Scholar数据库(2003版本)列出了2846种噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物(至2003年12月30日止)，但没有对任何一种这类化合物介绍用途和化学合成数据。
化合物供应商Chemical Diversity Labs Inc.(San Diego，CA)发布了名为CombiLab Probe Libraries的数据库(2002年6月修订版；220,674种化合物结构)，其中列出了438种噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物，但没有介绍用途和化学合成数据。
化合物供应商I.F.Lab(Kiev，Ukraine)发布了名为IF LAB Libraries的数据库(2003年7月；77,098种化合物结构)，其中列出了3145种噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物，但没有介绍效用和化学合成数据。ChemicalDiversity Labs Inc.数据库中的某些化合物与I.F.LAB数据库中的化合物相同。
没有任何背景技术公开或暗示噻吩并[2，3-c]吡啶的磺酰基苯甲酰基氢基衍生物具有有益的药理活性。
                      发明概要
本发明目的之一是提供医疗和诊断用途的包含小分子有机化合物的药用组合物，其中小分子有机化合物是效应细胞粘附分子(ECAM)(尤其是L-选择蛋白和P-选择蛋白)与糖胺聚糖(GAG)(尤其是硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(HS-GAG))之间相互作用的抑制剂。因此，这些组合物可用作L-选择蛋白和P-选择蛋白介导的细胞-细胞相互作用的抑制剂，尤其是用作白细胞粘附、迁移和浸润抑制剂。另外，所述组合物直接与HS-GAG相互作用，因此可用作任何HS-GAG介导性病变和病症的抑制剂。
一方面，本发明提供包含作为有效成分的通式I化合物和其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，
其中：
R1选自H；1-6个碳原子的直链或支链烷基；芳基烷基；取代的芳基烷基；任选被烷基取代的环烷基；烷酰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；环烷基羰基；烷氧基羰基；
R2选自羧基；氰基；氨基羰基；烷基氨基羰基；任选在芳基被取代的芳基氨基羰基；二烷基氨基羰基，其中各烷基为直链或支链C1-C6烷基，或者两个烷基一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的3-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；烷氧基羰基；烷酰基；环烷基羰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；苯并噻唑-2-基；
R3和R4选自任选被羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C1-C6烷基、C2-C4单不饱和烯基、环烷基、芳基、芳基甲基，或者R3和R4一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的任选取代的5-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；
R5、R6、R7和R8选自H或C1-C6烷基，前提条件是当R5、R6、R7和R8为C1-C6烷基时，R1为氢。
一个实施方案，R1选自甲基、乙基、1-甲基乙基、苯基甲基、乙酰基、乙氧基羰基且R5＝R6＝R7＝R8为氢。
再一个实施方案，R1为氢且R5＝R6＝R7＝R8为氢或甲基。
又一个实施方案，R1＝R5＝R6为甲基且R7＝R8为氢。
再一个实施方案，R2选自氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、苯并噻唑-2-基。
进一步的实施方案，R3和R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基乙基、氯丁基、氰基乙基、苯基、环戊基、环己基、苯基甲基、烯丙基或巴豆基，R3和R4可相同或不同。
再一个实施方案，R3和R4形成吡咯烷、哌啶、2-甲基、3-甲基、4-甲基或3，5-二甲基哌啶、全氢吖庚因、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基、3，4-二氢-1(2H)喹啉、1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烷和它们的取代的衍生物。取代的衍生物包括但不限于哌嗪基-4-甲酸酯、哌啶基-4-甲酸酯、哌啶基-3-甲酸酯。
某些优选实施方案，本发明提供包含选自下列结构式I化合物的组合物：
1)2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物5)；
2)2-[[(4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物1)；
3)2-[[4-(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4)2-[[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
5)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)；
6)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
7)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
8)2-[[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶；
9)2-[[4-(六氢-1H-吖庚因-1-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
10)2-[[4-[[4-(甲基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
11)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
12)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
13)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
14)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
15)2-[[4-[[4-(3-甲基-1-哌啶基)]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
16)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(苯基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
17)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
18)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
19)2-[[4-[(环己基甲基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
20)2-[[4-[(二-2-丙烯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯；
21)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)]磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
22)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1.]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
23)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
24)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
25)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
26)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
27)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
28)2-[[4-[(甲基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
29)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
30)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
31)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
32)2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
33)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
34)2-[[(4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
35)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
36)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
37)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
38)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-吗啉基-甲酰胺。
当前更优选的实施方案，本发明药用组合物包含选自下列的化合物：
1)2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物5)；
2)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)；
3)2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物28)；
4)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物29)。
再一个实施方案，本发明药用组合物抑制GAG与GAG特异性ECAM结合。
进一步的实施方案，本发明药用组合物抑制HS-GAG与选择蛋白(尤其是L-选择蛋白和P-选择蛋白)的相互作用。
又一个实施方案，本发明药用组合物直接与GAG(尤其是HS-GAG)结合。
进一步的实施方案，本发明药用组合物体内抑制白细胞和嗜中性白细胞浸润。
应当明白，本发明不包括已经公开这类药物活性的任何化合物或其药用组合物。明确排除化合物2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1.]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯。
再一方面，本发明公开了一些新型化合物并且这些化合物同样要求保护。一个实施方案，本发明提供小分子有机化合物2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物28)。
再一个实施方案，本发明提供小分子有机化合物2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物29)。
又一方面，本发明提供一种抑制体外细胞粘附和细胞迁移的方法，该方法包括使细胞与足够量的本发明药用组合物接触以抑制GAG与GAG特异性ECAM结合。
进一方面，本发明提供一种治疗或预防GAG-ECAM相互作用介导的细胞粘附和细胞迁移相关性疾病和病症的方法，该方法包括对需要患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含通式I化合物及其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的稀释剂或载体，
其中：
R1选自H；1-6个碳原子的直链或支链烷基；芳基烷基；取代的芳基烷基；任选被烷基取代的环烷基；烷酰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；环烷基羰基；烷氧基羰基；
R2选自羧基；氰基；氨基羰基；烷基氨基羰基；任选在芳基被取代的芳基氨基羰基；二烷基氨基羰基，其中各烷基为直链或支链C1-C6烷基，或者两个烷基一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的3-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；烷氧基羰基；烷酰基；环烷基羰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；苯并噻唑-2-基；
R3和R4选自任选被羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C1-C6烷基、C2-C4单不饱和烯基、环烷基、芳基、芳基甲基，或者R3和R4一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的任选取代的5-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；
R5、R6、R7和R8选自H或C1-C6烷基，前提条件是当R5、R6、R7和R8都为C1-C6烷基时，R1为氢。
某些优选实施方案，治疗或预防GAG-ECAM相互作用介导的细胞粘附和细胞迁移相关性疾病和病症的方法包括对需要患者给予治疗有效量的本发明药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的选自下列的结构式I化合物：
1)2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物5)；
2)2-[[(4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物1)；
3)2-[[4-(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4)2-[[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
5)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)；
6)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
7)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
8)2-[[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶；
9)2-[[4-(六氢-1H-吖庚因-1-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
10)2-[[4-[[4-(甲基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
11)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
12)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
13)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
14)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
15)2-[[4-[[4-(3-甲基-1-哌啶基)]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
16)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(苯基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
17)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
18)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
19)2-[[4-[(环己基甲基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
20)2-[[4-[(二-2-丙烯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯；
21)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)]磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
22)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1.]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
23)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
24)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
25)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
26)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
27)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
28)2-[[4-[(甲基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
29)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
30)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
31)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
32)2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
33)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
34)2-[[(4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
35)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
36)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
37)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
38)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-吗啉基-甲酰胺。
当前更优选的实施方案，治疗或预防GAG-ECAM相互作用介导的细胞粘附和细胞迁移相关性疾病和病症的方法包括对需要患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的选自下列的结构式I化合物：
1)2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物5)；
2)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)；
3)2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物28)；
4)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物29)。
一个实施方案，本发明提供一种治疗或预防GAG-ECAM相互作用介导性疾病或病症的方法，其中GAG选自硫酸乙酰肝素(HS-GAG)、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素及它们的衍生物和片段。当前优选的实施方案，GAG为HS-GAG。
又一个实施方案，本发明提供一种治疗或预防GAG-ECAM相互作用介导性疾病或病症的方法，其中GAG特异性ECAM选自选择蛋白、整联蛋白、纤连蛋白和细胞因子。当前的优选实施方案，GAG特异性ECAM选自L-选择蛋白和P-选择蛋白。
再一个实施方案，GAG-ECAM相互作用介导性疾病或病症选自炎性病变或病症、自身免疫性病症或疾病、血小板介导性病症、肿瘤转移、病毒性疾病、凝血障碍、动脉粥样硬化、淀粉样病和肾病。
再一个实施方案，GAG-ECAM相互作用介导性炎性病变或病症有例如(但不限于)脓毒性休克、局部缺血后白细胞介导性组织损伤、冻伤性损伤或休克、白细胞介导的急性肺损伤、急性胰腺炎、肾炎、哮喘、外伤性休克、中风、创伤性脑损伤、肾炎、急性和慢性炎症(包括特应性皮炎、牛皮癣、眼色素层炎、视网膜炎和炎症性肠病)。
当前的优选实施方案，本发明提供一种预防或治疗炎症性肠病的方法，该方法包括对需要患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含噻吩并[2，3-c]吡啶化合物2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)和其药物学上可接受的盐；还包含药物学上可接受的稀释剂或载体。
又一个实施方案，GAG-ECAM相互作用介导性自身免疫性疾病有例如(但不限于)类风湿性关节炎和多发性硬化。
当前的优选实施方案，本发明提供一种预防或治疗多发性硬化的方法，该方法包括对需要患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的噻吩并[2，3-c]吡啶化合物2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)和其药物学上可接受的盐；还包含药物学上可接受的载体或稀释剂。
更进一步的实施方案，GAG-ECAM相互作用介导性疾病或病症包括下列相互作用介导性疾病或病症：细胞-细胞、细胞-病毒、细胞-基质和细胞-蛋白相互作用，例如但不限于病毒附着细胞、细胞粘附、血小板聚集、淋巴细胞粘附和迁移以及淀粉样纤维形成。
更进一步的实施方案，本发明提供一种治疗或预防GAG(尤其是HS-GAG)介导性疾病和病症的方法。GAG介导性疾病和病症选自淀粉样病例如阿尔茨海默氏病和II型糖尿病；病毒性疾病例如丙型和乙型肝炎、流感、鼻病毒感染、巨细胞病毒感染、AIDS以及呼吸道合胞病毒感染；细菌感染和疟疾；肾病；癌症例如白血病；以及凝血障碍。
根据下文的详细说明，本发明的更多实施方案以及全部适用范围将是显而易见的。然而，应当知道，当提及本发明优选实施方案时，给出的详细说明和具体实施例仅仅是示例的，因为根据这些详细说明，属于本发明实质和范围的各种变更和修改对本领域技术人员来说是显而易见的。
                附图简要说明
FIG.1显示L-选择蛋白与固定化肝素的结合作用。
FIG.2显示可溶性肝素对L-选择蛋白/IgG与固定化肝素结合的抑制作用。
FIG.3显示抗L-选择蛋白抗体DREGG-55对L-选择蛋白/IgG与固定化肝素结合的抑制作用。抗β-淀粉样抗体作为对照。
FIG-4显示化合物5对小鼠腹膜炎嗜中性白细胞浸润的剂量依赖性抑制作用。
FIG.5显示化合物5对爪水肿的抗炎作用。
FIG.6显示对迟发型超敏反应(DTH)模型静脉内给予的化合物5的抗炎作用。
FIG.7显示在不存在或存在化合物1(100μM)的条件下L-选择蛋白与固定化肝素的结合作用。
FIG.8显示不同抑制剂化合物对L-选择蛋白与固定化牛肾硫酸乙酰肝素结合的抑制作用。
FIG.9显示对小鼠炎症性肠病(IBD)模型腹膜内给予受试化合物11(TC11)的治疗作用。
FIG.10显示对小鼠炎症性肠病(IBD)模型口服给予受试化合物11(TC11)的治疗作用。
FIG.11显示受试化合物11对大鼠多发性硬化(实验性自身免疫性脑脊髓炎)模型的治疗作用。
                      发明详述
定义
除非另有说明，否则在本文使用的下列术语的含义如下。
术语“化合物”是指分子量小于1500道尔顿的有机小分子，优选300-1200道尔顿的化合物。
术语“GAG”是指糖胺聚糖，包括硫酸乙酰肝素(HS-GAG)、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素和硫酸角质素。包括GAG链式的蛋白聚糖(例如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖或硫酸软骨素蛋白聚糖)。包括化学法或酶催法产生的GAG片段。还包括可以通过本领域已知的化学法或酶催法产生的GAG衍生物。GAG可以是游离的或者与接头、载体、细胞或蛋白连接。GAG可以是粗制的或从器官、组织或细胞提纯。
术语“HS-GAG”是指硫酸乙酰肝素糖胺聚糖。包括硫酸乙酰肝素的片段(例如化学法、酶催法或提纯制备的硫酸乙酰肝素片段)。包括HS-GAG链式蛋白聚糖例如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。HS-GAG可以是游离的或者与接头、载体、细胞或蛋白连接的，或其它化学法或酶催法修饰的。HS-GAG可以是粗制的或从器官、组织或细胞提纯。
“HS-PG”是指硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。
“肝素”为多硫酸化多糖，没有蛋白与其结合。本文使用的肝素是指从不同器官或物种例如猪肠粘膜制备的肝素。本发明包括不同分子量的肝素(包括低分子量肝素，例如市售的Fraxiparin)以及通过本领域已知的化学反应或酶催反应制备或修饰的其它肝素衍生物。
“GAG衍生物”或“ECAM衍生物”是分别由GAGS或ECAMS衍化的产物，通过一种或多种化学法或酶催法修饰制备。修饰的目的在于改善分子相关基团的活性。
“低聚糖片段”或“GAG衍化的低聚糖”是用GAG通过控制裂解并且优选裂解后提纯而衍化的产物。
术语“L-选择蛋白/IgG”和“P-选择蛋白/IgG”是指选择蛋白嵌合体分子，其中选择蛋白的N末端蛋白包含与IgG Fc段融合的结合域(Aruffo等，Cell 67：35，1991；Foxall等J.Cell Biol.117：895，1992)。
术语“GAG特异性ECAM”是效应细胞粘附分子，是指参与介导细胞粘附、细胞-细胞和细胞-基质相互作用并且具有GAG结合域的碳水化合物结合性蛋白分子。ECAM的实例是选择蛋白例如L-选择蛋白、P-选择蛋白、整联蛋白、纤连蛋白、细胞因子等。术语“GAG特异性ECAM”还包括突变体ECAM、蛋白域、ECAM衍化的多肽或肽，ECAM的化学或酶催衍生物等，只要突变体ECAM、蛋白域、多肽、肽和ECAM衍生物保持结合GAG的能力。
术语“抑制剂化合物”是指抑制、调节或逆转GAG功能的小分子有机化合物。例如，抑制剂化合物可以抑制以下两种分子之间的相互作用(结合)：(1)GAG，例如但不限于肝素或HS-GAG；(2)GAG特异性ECAM，例如但不限于L-选择蛋白、P-选择蛋白或整联蛋白。
术语“炎症”、“炎性疾病”、“炎性病症”或“炎性病变”是指伴有炎性反应的生理或病理病症。这类病症包括但不限于脓毒症、局部缺血再灌注损伤、Crohn氏病、关节炎、多发性硬化、心肌病、结肠炎、传染性脑膜炎、脑炎、急性呼吸窘迫综合征、器官/组织移植排斥(例如皮肤、肾、心脏、肺、肝、骨髓、角膜、胰腺、小肠)、传染病、皮炎、中风、外伤性脑损伤、炎症性肠病和自身免疫性疾病。
术语“治疗”包括给予患者本发明化合物以达到包括预防、缓解、阻止或治愈细胞粘附或细胞迁移事件介导性病症的目的，具体地说是选择蛋白粘附事件，更具体地说是L-选择蛋白和P-选择蛋白介导性粘附事件。这种治疗不一定彻底改善特定病症相关的炎性反应或其它反应。此外，这种治疗可以与本领域技术人员已知的其它传统治疗法联合使用以减轻所述疾病或病症。
本发明的方法可以在检测到例如炎症前进行“预防性”治疗，以阻止处于高危状态的患者(例如移植患者)形成该病症。
术语“癌症”是指各种癌症相关性病症，包括转移、肿瘤生长和血管生成。本发明癌症的实例为白血病。
除非另有说明，否则在整个说明书和权利要求书中，单数“一个”、“一种”和“所述”、“该”包括复数情况。例如提及例如“一种化合物”时，包括这种化合物的混合物；提及“一种P-选择蛋白”或“一种L-选择蛋白”时，包括所述分子各自的混合物；提及“所述(该)制剂”或“所述(该)方法”时，包括同类型的一种或多种本文介绍的的制剂、方法和/或步骤，和/或根据本文公开内容，对本领域熟练技术人员显而易见的一种或多种产品、方法和/或步骤。
药用组合物
本发明涉及包含作为有效成分的至少一种化合物的药用组合物，所述化合物能够抑制糖胺聚糖(GAG)(尤其是硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(HS-GAG))与效应细胞粘附分子(ECAM)(尤其是GAG特异性ECAM，具体地说是L-选择蛋白和P-选择蛋白)之间的相互作用。
本发明多方面提供药用组合物，其中包含作为有效成分的通式I化合物和其药物学上可接受的盐的药用组合物，而且还包含药物学上可接受的稀释剂或载体，
Figure A20048000936900341
其中：
R1选自H；1-6个碳原子的直链或支链烷基；芳基烷基；取代的芳基烷基；任选被烷基取代的环烷基；烷酰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；环烷基羰基；烷氧基羰基；
R2选自羧基；氰基；氨基羰基；烷基氨基羰基；任选在芳基被取代的芳基氨基羰基；二烷基氨基羰基，其中各烷基为直链或支链C1-C6烷基，或者两个烷基一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的3-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；烷氧基羰基；烷酰基；环烷基羰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；苯并噻唑-2-基；
R3和R4选自任选被羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C1-C6烷基、C2-C4单不饱和烯基、环烷基、芳基、芳基甲基，或者R3和R4一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的任选取代的5-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；
R5、R6、R7和R8选自H或C1-C6烷基，前提条件是当R5、R6、R7和R8都为C1-C6烷基时，R1为氢。
根据一个实施方案，R1选自甲基、乙基、1-甲基乙基、苯基甲基、乙酰基、乙氧基羰基且R5＝R6＝R7＝R8为氢。
再一个实施方案，R1为氢且R5＝R6＝R7＝R8为氢或甲基。
又一个实施方案，R1＝R5＝R6为甲基且R7＝R8为氢。
进一步的实施方案，R2选自氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、苯并噻唑-2-基。
再一个实施方案，R3和R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基乙基、氯丁基、氰基乙基、苯基、环戊基、环己基、苯基甲基、烯丙基或巴豆基，R3和R4可相同或不同。
再一个实施方案，R3和R4形成吡咯烷、哌啶、2-甲基、3-甲基、4-甲基或3，5-二甲基哌啶、全氢吖庚因、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基、3，4-二氢-1(2H)喹啉、1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烷和它们的取代衍生物。取代的衍生物包括但不限于哌嗪基-4-甲酸酯、哌啶基-4-甲酸酯、哌啶基-3-甲酸酯。
一个实施方案，本发明优选的药用组合物包含作为有效成分的选自下列的结构式I化合物：
1)2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物5)；
2)2-[[(4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物1)；
3)2-[[4-(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4)2-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
5)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)；
6)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
7)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
8)2-[[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶；
9)2-[[4-(六氢-1H-吖庚因-1-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
10)2-[[4-[[4-(甲基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
11)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
12)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
13)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
14)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
15)2-[[4-[[4-(3-甲基-1-哌啶基)]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
16)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(苯基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
17)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
18) 2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
19)2-[[4-[(环己基甲基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
20)2-[[4-[(二-2-丙烯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯；
21)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)]磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
22)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1.]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
23)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
24)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
25)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
26)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
27)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
28)2-[[4-[(甲基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
29)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
30)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
31)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
32)2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
33)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
34)2-[[(4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
35)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
36)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
37)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
38)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-吗啉基-甲酰胺。
再一个实施方案，更优选的本发明药用组合物包含作为有效成分的选自下列的结构式I化合物：
1)2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物5)；
2)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)；
3)2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物28)；
4)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物29)。
本发明还提供化合物2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物28)和2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物29)以及它们的药用组合物，所述化合物的合成见下文的实施例1和2。
除非另有说明，否则本发明还包括本发明介绍化合物的所有手性、非对映体和外消旋形式；这些化合物还可能具有不对称中心。许多烯烃、C-和N-双键等的几何异构体也可能存在于本文介绍的化合物中，并且所有这样的稳定异构体属于本发明范畴。应当知道，包含不对称取代的碳原子的本发明化合物可以旋光形式或外消旋形式分离。本领域公知如何制备旋光活性形式，例如拆分外消旋形式或用旋光活性起始原料合成。本发明包括所有手性、非对映体、外消旋形式和所有几何异构形式的结构，除非特别指明具体的立体化学结构或异构体形式。
当连接取代基的键与一个环中连接两个原子的键出现交叉时，那么这样的取代基可以连接到该环上的任何原子。当未具体指出连接取代基与其它基团的键时或者未具体指出在这样的其它基团中键所连接的原子时，那么这样的取代基可与这样的其它基团上的任何原子形成键。
只有在取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，才允许这样的组合。所谓稳定化合物或稳定结构，本文是指其稳定程度足以从反应混合物分离获得有效纯度并可配制成有效治疗药物的化合物。
本文使用的术语“取代(的)”是指指定原子上的任何一个或多个氢被指定基团取代，前提条件是不超过指定原子的常价，且这种取代产生稳定的化合物。
“先导化合物”为所选组合库的化合物，测定表明其对要调控的相关细胞活性具有显著效果。本发明的性质是调控至少一种与GAG或GAG-ECAM相互作用相关的生理活性。
术语“烷基”是指1-12个碳原子的直链或支链或环烃。在一个实施方案中，烷基具有1-10个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有1-8个碳原子。在再一个实施方案中，烷基具有1-6个碳原子。在再一个实施方案中，烷基具有1-4个碳原子。烷基可未被取代或被一个或多个取代基取代，即取代基不干扰化合物的生理活性。合适取代基的非限制性实例包括但不限于卤基、羟基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C1-C10烷硫基、芳硫基、芳氧基、芳基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、二(C1-C10)烷基氨基、C2-C12烷氧基烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基、羟基、羟基(C1-C10)烷基、芳氧基(C1-C10)烷基、C1-C10烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳酰基氧基、取代的烷氧基、氟代烷基、硝基、氰基、氰基(C1-C10)烷基、C1-C10烷酰氨基、芳酰基酰氨基、芳基氨基磺酰基、磺酰氨基、脒基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羰基、脲基、羧基、杂环基、硝基烷基和-(CH2)m-Z-(C1-C10烷基)，其中m为1-8且z为氧或硫。
术语“低级烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。在一个优选实施方案中，低级烷基为甲基。在再一个优选实施方案中，低级烷基为甲基乙基。
术语“芳基”是指具有至少一个碳环芳基的芳基，未被取代或被一个或多个上文定义的惰性取代基取代。
术语“杂环基”或“杂芳基”是指这样的环：包含一个或多个杂原子(例如氧、氮、硫等)、有或没有不饱和现象或芳香性、任选被一个或多个上文定义的惰性取代基取代。杂环取代基的非限制性实例为咪唑、吡唑、吡嗪、噻唑、噻嗪、噁唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、异噁唑等。多环可以是稠合的(如喹啉或苯并呋喃)或不稠合的(如4-苯基吡啶)。
杂环部分是包含一个或多个杂原子(优选氮)的1-2个环状部分，各环状部分可以是独立或稠合的，例如但不限于咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、异噁唑、喹啉、异喹啉等。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(例如F、Cl、Br或I)取代的上文定义的烷基。“羟基”是指OH。“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的基团。“芳基烷基”是指与芳基结合的烷基，其中烷基和芳基的定义同上。芳基烷基的一个实例为苄基。
正如本文预期的一样，本发明进一步包括本发明定义的化合物的类似物、衍生物、异构体、药物学上可接受的盐和水合物。
术语“异构体”包括但不限于旋光异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。因此，本发明包括本发明化合物的各种旋光异构体。本领域技术人员应当知道，本发明化合物包含至少一个手性中心。因此，这些化合物以旋光活性形式或外消旋形式存在和分离。某些化合物也可能有多晶形现象。应当知道，本发明化合物包括任何外消旋、旋光活性、多晶形或立体异构形式或者它们的混合物。在一个实施方案中，化合物为纯(R)-异构体。在再一个实施方案中，化合物为纯(S)-异构体。在再一个实施方案中，化合物为(R)和(S)异构体的混合物。在再一个实施方案中，化合物为包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本领域公知如何制备旋光活性形式，例如用重结晶方法拆分外消旋形式、用旋光活性起始原料合成、用手性合成法或者用手性固定相的色谱法分离。
本发明进一步包括化合物的衍生物。术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。另外，本发明进一步包括本文介绍的化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明化合物的衍生物也可为前体药物形式。前体药物被认为是任何共价结合的载体，当这样的前体药物给予哺乳动物受治疗者时，其在体内释放结构式I的活性母体药物。结构式I化合物的前体药物通过修饰化合物的功能团制备，这样的修饰可通过常规处理或在体内裂解为母体化合物。前体药物包括这样的结构式I化合物：当给予哺乳动物受治疗者后，其中羟基、氨基、巯基或羧基与所结合的任何基团裂解分别形成游离的羟基、氨基、巯基或羧基。前体药物的实例包括但不限于结构式I化合物的醇和胺功能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
一个实施方案，本发明化合物抑制GAG与GAG特异性ECAM的相互作用。
再一个实施方案，本发明化合物抑制HS-GAG与选择蛋白的相互作用，尤其是与L-选择蛋白和P-选择蛋白的相互作用(参见下文的
实施例5和表1)。
又一个实施方案，本发明化合物直接结合到GAG，尤其是HS-GAG(参见下文的实施例6)。本发明化合物因此可用于治疗或预防GAG介导性疾病和病症。
又一个实施方案，本发明提供一种抑制体外细胞粘附和细胞迁移的方法，该方法包括使细胞与至少一种有效量的结构式I化合物接触以抑制GAG与GAG特异性ECAM的相互作用(参见下文的实施例7)。
本发明化合物的抑制作用可以通过几种方法体外评价。一种测定GAG-ECAM结合的方法(一种下文示例方法)检测L选择蛋白/IgG与固定化肝素的结合。另一种测定方法是利用固定化L-选择蛋白或者与IgG之外的蛋白域融合的L-选择蛋白。结合的L-选择蛋白量通过ELISA测定确定，使用例如抗L-选择蛋白的单克隆抗体，其与辣根过氧化物酶结合。FIG.1表示L-选择蛋白/IgG结合肝素的饱和曲线。FIG.2表示可溶性肝素抑制L-选择蛋白/IgG与固定化肝素结合。抗L-选择蛋白碳水化合物结合域的mAb(Dregg-55)抑制L-选择蛋白/IgG与肝素结合(FIG.3)，而非特异性抗体(例如抗β淀粉样蛋白)不能抑制这种结合，因此进一步证实了这种特异性结合。Dregg-55抗体也表现出抑制体外L-选择蛋白依赖性粘附、体外嗜中性白细胞积聚和体内炎症(Co M.S.等，Immunotechnology 493：253-266，1999)。因此，Dregg-55抗体实验表明本发明测定可用于发现抑制细胞相互作用和浸润并且具有治疗潜能的化合物。
可用不同系统测定本发明结构式I化合物的生理活性。例如，可将化合物固定在固体表面，测量表达HS-GAG的细胞的粘附作用。还可测定受试化合物竞争性抑制HS-GAG与可结合HS-GAG的其它蛋白(例如其它细胞粘附分子、细胞因子或病毒蛋白)结合的能力。许多测定形式采用放射性或非放射性标记的测定成分。标记系统可为各种形式。根据本领域公知的方法，标记物可以直接或间接与所需的测定成分偶合。
根据进一步的实施方案，本发明化合物抑制白细胞和嗜中性白细胞体内浸润(参见下文的实施例8和FIG.4)。
本发明化合物降低白细胞迁移到急性炎症位点的能力用巯基乙酸盐诱导BALB/c小鼠腹膜炎的模型评价。在这种动物模型中，L-和P-选择蛋白与HS-GAG的相互作用涉及嗜中性白细胞浸润(Nelson，R.M.，82：3253-3258，1993；Xie，X.等，J.Biol.Chem.，275：34818-34825，2000)。
本发明结构式I化合物有效抑制白细胞和嗜中性白细胞迁移到腹膜腔。化合物还降低淋巴细胞迁移，用小鼠迟发型超敏反应模型评价(参见下文的实施例10和FIG.6；方法参见Lange-Asschenfeldt B.等，Blood，99：538-545，2002)。
必要的时候，具有所需生理活性的本发明化合物可以修饰以提供所需特性例如改善的药理性。
就诊断目的而言，各种标记物可以与化合物连接，可以直接或间接提供可检测的信号。因此，本发明化合物可针对不同的最终目的以各种方式进行修饰，同时仍然保持生理活性。另外，可以在末端引入各种反应性位点用于连接颗粒、固体反应物、大分子等。
在各种体内或体外应用中可以使用标记化合物。可使用的标记物很广泛，例如放射性核素(例如γ射线放射性同位素例如锝-99或铟-111)、萤光剂(例如萤光素)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物等。本领域普通技术人员应当知道可结合化合物的其它合适标记物，或者用常规实验能够确定这类标记物。本领域普通技术人员可以利用常规标准技术完成这些标记的结合。
对于体内诊断成像鉴别例如炎症位点，根据公知技术通常采用放射性同位素。
本发明包括本发明化合物的药物学上可接受的盐。药物学上可接受的盐可以通过处理无机碱(例如氢氧化钠)或无机酸/有机酸(例如盐酸、柠檬酸等)制备。
术语“药物学上可接受的盐”是指用药物学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸。无机碱衍化的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。尤其优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。药物学上可接受的无毒有机碱衍化的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、取代的胺盐(包括天然存在的取代胺的盐)、环胺盐以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
当本发明化合物为碱性时，可以用药物学上可接受的无毒酸制备盐，所述酸包括无机酸和有机酸。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应当明白，本文涉及本发明结构式I化合物时，还包括其药物学上可接受的盐。
药用制剂
本发明药用组合物可配制为适于各种途径给药的剂型，包括经口、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内给药。这样的组合物通过药物学领域公知的方法制备，组合物包含作为有效成分的至少一种上述结构式I化合物和其衍生物，还包含赋形剂或载体。制备本发明药用组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入载体，这样的载体可以为胶囊、小袋、纸袋或其它容器形式。当赋形剂用作稀释剂时，可以是固体、半固体或液体物质，作为活性成分的溶媒、载体或介质。因此，组合物可以为片剂、丸剂、散剂、锭剂、小袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或液体介质)、软膏剂(活性化合物重量占例如至多10％)、软质和硬质明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂和无菌包装散剂。
在制备制剂时，可能需要碾磨活性成分以提供合适大小的颗粒，然后与其它成分混合。如果活性化合物基本不溶解，通常将其碾磨为小于200目大小的颗粒。如果活性成分基本溶于水，通常经碾磨调节颗粒大小以提供大体上均匀分布的制剂，例如约40目。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包括润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化及悬浮剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。使用本领域熟知的方法可以将本发明组合物配制为给予患者后快速、持续或延时释放活性成分的制剂。
优选将组合物配制剂量为约0.1-500mg的单位剂型。术语“单位剂型”是指对人患者和其它哺乳动物适于用作单一剂量的物理离散单位，每个单位包含适合产生所需治疗效果的预定量的活性化合物和合适的药用赋形剂。
活性成分的有效剂量范围大，而通常以治疗有效量给药。然而应当知道，实际给予的化合物量应当通过主治医师根据相关情形而定，这些情形包括要治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药用赋形剂混合形成固体预制剂组合物，其包含本发明化合物的均匀混合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的时，是指有效成分均匀地分散于整个组合物中，因此该组合物可容易地细分为等剂量的有效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将固体预制剂组合物细分为上述类型的单位剂型，其中包含例如0.1至约500mg本发明有效成分。
本发明片剂或丸剂可包衣或其它配制处理，以提供长效剂型。例如，片剂或丸剂可包括内层剂量组分和外层剂量组分，外层包封在内层上。内外两层间为肠包衣层，肠包衣层抑制其在胃崩解，使内层组分完整进入十二指肠或延时释放。多种材料可用作这样的肠包衣层或包衣，这类物质包括许多聚合酸以及聚合酸和例如虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素等物质的混合物。
口服或注射给予的液体剂型(其中掺入本发明组合物)包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和含食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的经调味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。
吸入或吹入的组合物包括药物学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或者它们的混合物中的溶液剂和混悬剂以及散剂。液体或固体组合物可以包含上述合适的药物学上可接受的赋形剂。优选经口或鼻呼吸道给予组合物以局部或全身作用。在优选的药物学上可接受的溶剂中，组合物可以利用惰性气体雾化。雾化溶液可以直接从喷雾装置吸入，或者将雾化装置连接到面罩、帐罩或间歇正压呼吸机。溶液剂、混悬剂或散剂组合物可以适当方式输送制剂的装置给药，优选经口或鼻给药。
本发明方法中使用的再一种优选制剂使用透皮给药装置(“贴剂”)。这样的透皮贴可以用于连续或不连续输注控制量的本发明化合物。输送药物的透皮贴剂的制备和用法是本领域公知的。参见例如美国专利号5,023,252，全文通过引用结合到本文中。可制备这样的贴剂以连续、脉动或按需输送药物。
当需要或必需向大脑引入药用组合物时，可以使用直接或间接给药技术。直接给药技术通常包括将药物输送导管放置到宿主的心室系统以避免血脑屏障。一种将生物因子输送到身体特定解剖区的植入给药系统的介绍见美国专利号5,011,472，全文通过引用结合到本文中。一般优选间接技术，其通常涉及将亲水性药物转化为脂溶性药物以配制提供药物潜伏化作用的组合物。通常如下实现潜伏化作用：封闭存在于药物上的羟基、羰基、硫酸酯基和伯胺基，使得药物的脂溶性更强并且能够透过血脑屏障输送。或者，可以通过动脉内输注高渗溶液增强输送亲水药物，这种方式可以暂时打开血脑屏障。
治疗用途
本发明提供抑制细胞-基质和细胞-细胞相互作用的小分子有机化合物，因此可抑制导致某些疾病和病症发生发展的级联过程。
本发明多方面提供一种治疗或预防GAG-ECAM相互作用介导的细胞粘附和细胞迁移相关性疾病和病症，该方法包括对需要患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含通式I化合物及其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的稀释剂或载体，
其中：
R1选自H；1-6个碳原子的直链或支链烷基；芳基烷基；取代的芳基烷基；任选被烷基取代的环烷基；烷酰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；环烷基羰基；烷氧基羰基；
R2选自羧基；氰基；氨基羰基；烷基氨基羰基；任选在芳基被取代的芳基氨基羰基；二烷基氨基羰基，其中各烷基为直链或支链C1-C6烷基，或者两个烷基一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的3-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；烷氧基羰基；烷酰基；环烷基羰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；苯并噻唑-2-基；
R3和R4选自任选被羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C1-C6烷基、C2-C4单不饱和烯基、环烷基、芳基、芳基甲基，或者R3和R4一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的任选取代的5-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；
R5、R6、R7和R8选自H或C1-C6烷基，前提条件是当R5、R6、R7和R8都为C1-C6烷基时，R1为氢。
用于治疗和预防GAG-ECAM相互作用介导的细胞粘附和细胞迁移相关性疾病和病症的优选药用组合物在上文中介绍。
根据一个实施方案，本发明药用组合物用于治疗GAG-ECAM相互作用相关性疾病或病症，其中GAG选自硫酸乙酰肝素(HS-GAG)、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素及它们的衍生物和片段。
根据当前一个优选实施方案，本发明药用组合物用于治疗GAG-ECAM相互作用相关性疾病或病症，其中GAG为HS-GAG。
根据进一步的实施方案，本发明药用组合物用于治疗GAG-ECAM相互作用相关性疾病或病症，其中GAG特异性ECAM选自选择蛋白、整联蛋白、纤连蛋白和细胞因子。
根据当前一个优选实施方案，本发明药用组合物用于治疗GAG-ECAM相互作用相关性疾病或病症，其中GAG特异性ECAM选自L-选择蛋白和P-选择蛋白。
已经证实抗细胞粘附和抗细胞迁移疗法对治疗许多疾病和病症是高效的，所述疾病和病症包括炎性病变、自身免疫性病变、癌和肿瘤转移以及血小板介导性疾病。
本发明药用组合物可以治疗与L-和P-选择蛋白相关的或涉及选择蛋白介导性白细胞随血流流动的许多炎症性病症。可治疗的病症包括但不限于器官或组织移植排斥(例如，同种移植物排斥或自体骨髓移植)、动脉粥样硬化、视网膜炎、癌转移、类风湿性关节炎、白细胞介导的急性肺损伤(例如成人呼吸窘迫综合症)、哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、炎症性肺病、再狭窄、肾炎、急性和慢性炎症、特应性皮炎、牛皮癣、接触性皮肤过敏、心肌缺血和炎症性肠病。优选实施方案中的药用组合物用于治疗嗜中性白细胞浸润相关的炎症性病症，例如缺血再灌注损伤、急性胰腺炎、脓毒性休克、眼色素层炎、类风湿性关节炎和炎症性肠病。
再灌注损伤是临床心脏病学上的主要难题。降低缺血心肌的白细胞粘附的治疗药物可有效提高溶解血栓药物的疗效。用例如组织型纤溶酶原激活剂或链激酶药物的溶解血栓治疗可以缓减许多在不可逆性心肌细胞死亡前严重心肌缺血患者的冠状动脉阻塞。然而，很多这样的患者尽管恢复了血流仍然会出现心肌坏死。已知“再灌注损伤”与白细胞粘附缺血区血管内皮有关，大概部分是由于凝血酶和细胞因子激活了血小板和内皮，这使它们粘附于白细胞(Romson等，Circulation 67：1016-1023，1983)。这些粘附的白细胞可迁移穿过内皮和缺血性心肌，这和它因血流恢复得到搭救一样。
炎症性肠病是两种类似疾病(Crohn氏病和溃疡性结肠炎)的集合术语。Crohn氏病是一种特发的、慢性溃疡性狭窄性炎症性疾病，特征在于界限清楚并且通常因肉芽肿性炎症反应累及贯穿肠壁各层。尽管该疾病最常发于末端回肠和/或结肠，但可发生于胃肠道(从口腔到肛门)的任何部位。溃疡性结肠炎是一种主要局限于结肠粘膜和粘膜下层的炎性反应。炎症性肠病损害中可见大量淋巴细胞和巨噬细胞并且可促成炎症性损伤。
根据进一步的实施方案，本发明提供一种预防或治疗炎症性肠病的方法，该方法包括对需要患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的噻吩并[2，3-c]吡啶化合物2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)和药物学上可接受的盐；还包含药物学上可接受的载体。如下文实施例8所述，化合物5和化合物11抑制白细胞和嗜中性白细胞浸润进入小鼠腹膜。白细胞和嗜中性白细胞浸润是炎症性肠病的特征。另外，下文的实施例11证明化合物11有效抑制小鼠炎症性肠病模型的结肠损害。如FIG.9和10所示，化合物11的疗效呈剂量依赖性并且腹膜内和口服给药后都具有统计学意义。
哮喘的特征是气管支气管树对各种刺激的强烈反应，加强支气管导气管阵发性收缩的发生强烈反应。刺激导致各种炎症介质释放，募集嗜碱细胞、嗜曙红细胞和嗜中性白细胞，导致炎症性损伤。
类风湿性关节炎是一种慢性复发性炎症性疾病，主要引起关节功能障碍和破坏。通常，类风湿性关节炎首先影响手和足的小关节，不过也可能涉及腕、肘、踝和膝。关节炎由于滑膜细胞与由循环浸润到关节滑膜内衬的白细胞的相互作用引起。
动脉粥样硬化是一种动脉疾病。动脉粥样化基本损害是内膜中隆起的病灶斑块，具有一个脂质核和外层纤维帽。动脉粥样化危害动脉血流并削弱受影响的动脉。心肌梗塞和脑梗塞是这种疾病的主要并发症。巨噬细胞和白细胞募集到动脉粥样化，加剧炎症性损伤。
本发明药用组合物可进一步用于治疗器官或移植排斥。近年来，在运用外科技术移植组织和器官(例如皮肤、肾、肝、心脏、肺、胰腺和骨髓等)方面已经取得了显著成效。或许未解决的主要问题是缺乏令人满意的诱导受者对移植的同种移植物或器官的免疫耐受性的药物。当宿主植入同种异体细胞或器官时，宿主免疫系统可能对外来的移植物抗原产生免疫应答(宿主抗移植物病)，导致破坏移植的组织。CD8+细胞、CD4细胞和单核细胞都涉及排斥移植组织。有效抑制选择蛋白的本发明化合物还阻碍同种抗原产生的免疫应答，从而阻止这类细胞参与破坏移植的组织或器官(参见例如Georczynski等，Immunology 87：573-580，1996)。
本发明药用组合物的相关用途是调控涉及“移植物抗宿主”病(GVHD)的免疫反应。GVHD是当免疫活性细胞转移到同种异体基因受者时发生的可能致命的疾病。在这种情形下，供者的免疫活性细胞可能侵袭受者的组织。皮肤、肠上皮细胞和肝的组织为常见的靶并且可能在GVHD病程中被破坏。当移植免疫组织时(例如骨髓移植)，这种疾病存在特别严重的危险；在其它情形下，例如包括心脏和肝移植，也报道过不太严重的GVHD。调控供者的L-选择蛋白介导性细胞归巢特性的本发明化合物可用于治疗GVHD(Li，B.，Eur JImmunol 31：617-24，2001)。
本发明药用组合物进一步的用途为治疗癌症和转移。如下文实施例13所述，化合物1抑制多种肿瘤细胞系生长。对于某些扩散到患者整个身体的癌症，一定发生细胞-细胞粘附或转移过程。具体地说，癌症细胞必须从它们原发部位迁移并且进入血管从而于较远点推动移生。这种过程的关键方面是在迁移到周围组织前癌症细胞的粘附(粘附到沿着血管壁排列的血小板和内皮细胞)。这种病变可以通过给予本发明化合物阻断，其通常有助于阻滞细胞-细胞粘附。具体地说，P-选择蛋白介导性病变涉及转移(Varki，A.和Varki，N.M.，Braz J Med Biol Res.34：711-7，2001)
本发明药用组合物还包括治疗白血病的用途，例如急性骨髓性白血病，其涉及白血病细胞外渗和肿瘤形成。如实施例14所述，化合物1抑制白血病细胞生长。本发明还包括治疗(包括预防)血管生成病症的方法。本文使用的术语“血管生成病症”包括异常新血管生成的病症，例如肿瘤转移和眼新血管生成(包括例如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼)。
本发明药用组合物进一步的用途是治疗多发性硬化。多发性硬化是一种进行性神经自身免疫性疾病，它被认为是特异性自身免疫反应中的某些白细胞破坏髓磷脂(包裹神经纤维的绝缘鞘)的结果。已证实抗L-选择蛋白的小鼠单克隆抗体对多发性硬化的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)具有抑制作用(Archelos，J.J.，J.Neurol.Sci.，159：127-34，1998)。
本发明还提供一种预防或治疗多发性硬化的方法，该方法包括对需要患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的噻吩并[2，3-c]吡啶化合物2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物11)和药物学上可接受的载体。如FIG.11所示，化合物11于两种测试浓度抑制EAE的症状。
还发现本发明结构式I化合物直接结合HS-GAG，因此可用于治疗HS-GAG介导性病症。HS-GAG介导性病症包括细胞-细胞、细胞-病毒、细胞-基质和细胞-蛋白相互作用介导的病症。HS-GAG介导性病症的实例包括病毒附着细胞、细胞粘附、血小板聚集、淋巴细胞粘附和迁移以及淀粉样纤维形成。
根据再一个实施方案，本发明药用组合物因此还可用于治疗(或预防)病毒性病症例如丙型和乙型肝炎、巨细胞病毒感染、呼吸道合胞病毒感染和AIDS。
根据又一个实施方案，本发明药用组合物可用于治疗或预防动脉粥样硬化、淀粉样病[包括阿尔茨海默氏病和II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)]、炎症性和免疫性病症、癌症、骨退化、骨质疏松症、骨关节炎、肿瘤转移和包括肾小球性肾炎的肾疾病。
根据又一个实施方案，本发明药用组合物用于治疗或预防凝血障碍。本发明化合物可用于阻碍肝素和其它抗凝血剂糖胺聚糖对凝血酶和Xa因子活性的作用，而且同样也可影响其它血液凝固蛋白。肝素通常用于抗凝作用。已经详细总结了外原性给予的肝素与血液凝固和纤溶途径的蛋白的相互作用(参见例如Van Kuppevelt，T.H.等，J Biol Chem，273：12960-12966，1998)。当抗凝作用已经使出血成为一种威胁时，通常必需逆转肝素的作用，特别是在心肺旁路常规使用肝素抗凝后，以及形成内源性肝素样血液凝固抑制剂的患者中。目前，经FDA批准的现有肝素解毒剂仅有鱼精蛋白。鱼精蛋白是从含高浓度氨基酸精氨酸的鱼精核中提取的碱性蛋白混合物。当注射到已经用肝素治疗的人体时，鱼精蛋白迅速络合肝素从而中和它的活性。尽管鱼精蛋白在人体有效抗普通肝素，但它不能抗低分子量肝素或非肝素糖胺聚糖抗凝血剂Orgaran(即硫酸软骨素/硫酸乙酰肝素/硫酸皮肤素的混合物)。鱼精蛋白也有许多副作用(包括肺低血压)，它们难以控制并且严重威胁患者健康。同时，由于鱼精蛋白是天然产物，它没有准确定义并且产物可能变化，因此存在剂量确定问题。完善定义的可结合肝素或其它GAG的化合物可能有效逆转上述过量的特定抗凝血剂制剂。Carson及其同事(Munro，M.S.等，Trans Am Soc Artif Intern Organs，27：499-503，1983)已经鉴定出上皮/内皮细胞表面蛋白的肝素结合性肽，这些肽对影响凝血酶生成的肝素具有一定中和能力，但是仅在高肽浓度以及低肝素和低凝血酶浓度发现最佳效果。本发明小分子有机化合物将明显优于这些肽，因为它们更稳定并且更经济。因此，本发明化合物可用于中和普通肝素、低分子量肝素或Orgaran。
血液凝固和纤溶途径的蛋白与内皮细胞表面PG之间的多种相互作用通常在内皮细胞表面保持平衡，从而保持不形成血栓的状态。本发明肝素结合性化合物作用类似于血小板因子4(PF4)，因为它们可以与肝素结合，降低抗凝血剂活性，这种结合发生在内皮细胞表面，因此使得能够形成凝块。
本发明化合物其它潜在用途是通过阻滞组织中肝素受体与循环肝素的结合而阻滞肝素的摄取和清除，并且因此延长循环肝素的半衰期。使用本发明化合物将减少肝素的给予频率和需要量。这尤其可用于采用低分子量肝素的家庭治疗，低分子量肝素通过皮下注射给药并且正成为住院治疗后的标准抗凝血治疗。
应当知道，选择本发明结构式I化合物，虽然是因为它们能够抑制某些选择蛋白与HS-GAG的结合，而且这种特性有助于它们的医学活性，然而，不能排除化合物也通过其它作用机理并行或协同发挥其有利的医学作用。因此，本领域熟练从业者应当知道，本发明的一个方面是介绍新型药用组合物，而且申请人无意通过解释它们预防或治疗作用的特定作用机理来加以限制。
本发明实质(提供能够抑制GAG-ECAM相互作用的新型化合物、它们的药用组合物及其用途)可以通过下列非限制性实施例更好地理解。
                          实施例
                          实施例1
                    常规合成结构式I化合物
根据Noravyan等(A.S.Noravyan等，Khim.-Farm.Zh.，14，37-40，1980)所述的反应流程合成结构式I化合物。下文的结构式A化合物(R1和R2的定义同结构式I)与下文的结构式B化合物酰基氯(其中R3和R4的定义同结构式I)在无水苯中、回流及存在三乙胺下反应。滤出三乙胺盐酸盐的沉淀晶体，在低真空下蒸发滤液。后续处理残余物，获得结构式I目标化合物，60-80％产率。
                      实施例2
                     合成化合物29
如下合成化合物2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡-3-甲酰胺(化合物29)：
向2.25g(10mmol)2-氨基-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺的无水甲苯溶液加入2.0g(20mmol)三乙胺和含3.6g(12nmol)对-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰氯的30ml无水甲苯。回流反应混合物3h后冷却。滤出三乙胺盐酸盐的沉淀晶体。真空蒸发滤液，加入乙酸乙酯结晶残余物。黄色晶体经乙酸乙酯洗涤后干燥。获得目标化合物，72％产率，熔点232℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.80-8.12(4H，m，苯)，3，8(2H，m，CH2)，2.82(8H，t，CH2-哌嗪），2.28-2.41(6H，m，3CH2)，1.14(3H，t，CH3)，0.90(3H，t，NCH3)。
                      实施例3
                    合成化合物28
如下合成化合物2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物28)：
向2.25g(10mmol)2-氨基-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺的无水甲苯溶液加入2.0g(20mmol)三乙胺和含4.0g(12mmol)对-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰氯的30ml无水甲苯。回流反应混合物3h后冷却。滤出沉淀的三乙胺盐酸盐。真空蒸发滤液，加入乙酸乙酯结晶残余物。黄色晶体经乙酸乙酯洗涤后干燥。获得目标化合物，65％产率，熔点246℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.03-8.10(4H，m，苯)，7.28-7.33(5H，m，苯)，4.36(2H，s，NCH2Ph)，3.58(2H，m，CH2)，3.18(2H，m，CH2)，2.50-2.90(6H，m，CH2)，1.34(3H，t，CH3)，0.88(3H，t，CH3)。
                        实施例4
                       药用组合物
本发明药用组合物通过下列制剂实施例说明：
制剂实施例1
制备包含下列成分的硬质明胶胶囊剂：
  成分 含量(mg/胶囊)
  活性成分 30.0
  淀粉 305.0
  硬脂酸镁 5.0
将上述成分混合后以340mg量填充入硬质明胶胶囊。
制剂实施例2
用下列成分制备片剂：
  成分  含量(mg/片)
  活性成分  25.0
  微晶纤维素  200.0
  胶态二氧化硅  10.0
  硬脂酸  5.0
将上述成分混合后压缩成每片重240mg的片剂。
制剂实施例3
制备包含以下成分的干粉吸入器制剂：
  成分   重量％
  活性成分   5.0
  乳糖   95.0
将活性成分与乳糖混合，然后将混合物加入干粉吸入器。
制剂实施例4
如下制备每片包含30mg活性成分的片剂：
  成分  含量(mg/片)
  活性成分  30.0
  淀粉  45.0
  微晶纤维素  35.0
  聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)  4.0
  羧甲基淀粉钠  4.50
  硬脂酸镁  0.5
  滑石粉  1.0
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目U.S.筛后充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与获得的粉末混合，然后通过16目U.S.筛。于50℃-60℃干燥如此产生的细粒，然后通过16目U.S.筛。先将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉通过30目U.S.筛，然后加入细粒中，混合后用压片机压缩成每片重120mg的片剂。
制剂实施例5
如下制备每个胶囊包含40mg活性成分的胶囊剂：
  成分 含量(mg/胶囊)
  活性成分 40.0
  淀粉 109.0
  硬脂酸镁 1.0
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目U.S.筛，然后以150mg含量填充入硬质明胶胶囊。
制剂实施例6
如下制备每枚包含25mg活性成分的栓剂：
  成分   含量(mg)
  活性成分   25.0
  饱和脂肪酸甘油酯   2000.0
将活性成分通过60目U.S.筛，悬浮于预先用必需的最低热度熔化的饱和脂肪酸甘油酯。然后将混合物倒入标称为2.0g容量的栓剂模具冷却。
制剂实施例7
如下制备每5.0ml剂量包含50mg活性成分的混悬剂：
  成分   含量(mg)
  活性成分   50.0mg
  黄原胶   4.0mg
  羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％)   50.0mg
  蔗糖   1.75g
  苯甲酸钠   10.0mg
  调味剂和着色剂   q.v.mg
  纯水   至5.0ml
将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目U.S.筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和着色剂并搅拌。然后加入足够量的水以获得需要的体积。
制剂实施例8
如下制备每个胶囊包含15mg活性成分的胶囊剂：
  成分 含量(mg/胶囊)
  活性成分 15.0
  淀粉 407.0
  硬脂酸镁 3.0
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合后通过20目U.S.筛，然后将425mg填充入硬质明胶胶囊。
制剂实施例9
可以如下制备静脉内制剂：
  成分   含量
  活性成分   250.0mg
  等渗盐水   1000ml
制剂实施例10
可以如下制备局部制剂：
  成分   含量
  活性成分   1-10g
  乳化蜡   30g
  液体石蜡   20g
  白色软石蜡   至100g
将白色软石蜡加热至熔化。将液体石蜡和乳化蜡混合后搅拌至溶解。加入活性成分，持续搅拌至活性成分分散。然后将混合物冷却固化。
                       实施例5
体外测定以确定抑制剂结构式I化合物抑制L-选择蛋白(P-选择蛋白)
                    与HS-GAG的结合
使用一种体外测定评价结构式I受试化合物抑制L-选择蛋白与HS-GAG相互作用的能力。该测定适于测定各特定化合物产生50％抑制作用(IC-50)的浓度。该测定使用的GAG为肝素。因此，将轭合牛血清白蛋白的猪肠粘膜肝素(肝素-BSA；Sigma Cat.No.H0403)的5mg/ml磷酸缓冲盐水(PBS；pH 6.5)加入96孔聚苯乙烯ELISA板(NUNC Cat.No.442404；0.1ml/孔)，于4℃温育过夜(ON)。然后，将所述板用去离子水和PBS(pH6.5)通过浸泡彻底洗涤。然后将ELISA板用BSA(ICN Cat.No.160069，3％，200μl/孔)于室温(RT)封闭1小时。封闭后，将所述板用去离子水、含吐温20(Sigma Cat.No.P-1379，0.05％)的PBS(pH6.5)依次洗涤。将合成或购自ChemDiv Labs(SanDiego，CA)的化合物溶于DMSO后用PBS稀释，以0.01-300μM的不同浓度加入各孔中。将重组人L-选择蛋白/IgG(Research andDevelopment Systems Cat.No.728-LS)溶于含BSA(0.1％)的PBS，将氯化钙(1mM)加入ELISA板(100μl/孔)，于室温温育60分钟并震荡。温育后，将所述板用去离子水洗涤后用含吐温20的PBS(pH6.5)洗涤3次。将抗人IgG过氧化物酶轭合物(1∶5000；Sigma Product No.A8667)在含BSA(0.1％)的PBS中稀释，将氯化钙(1mM)加入ELISA板(100μl/孔)，于室温温育30分钟并震荡。然后该板经去离子水洗涤后用包含吐温20的PBS(pH 6.5)洗涤3次。将过氧化物酶底物色原TMB(DakoCat.No.S1599)加入ELISA板(100μl/孔)，于室温温育。15分钟后，加入(200μl/孔)ELISA终止溶液(1N盐酸、3N硫酸)以终止过氧化物酶催化的比色反应。用ELISA板阅读器(Dynatech MR5000)于450nm测量样品的光学密度(OD)。用Graphpad Prism软件分析数据后确定IC-50值。以同样方式测定P-选择蛋白，但是使用重组人P-选择蛋白/IgG(Research and Development Systems Cat.No.137-PS)。
上述测定表明，结构式I化合物具有抑制活性。抑制剂化合物的实例参见表1。
表1.所选化合物对L-选择蛋白与肝素结合的抑制作用
Figure A20048000936900641
Figure A20048000936900651
Figure A20048000936900671
Figure A20048000936900681
Figure A20048000936900691
所有测定至少重复2次并给出代表性结果。
另外，在如上所述的体外测定中，使用轭合牛血清白蛋白(SigmaCat.No.A7638)的牛肾硫酸乙酰肝素(Sigma Cat.No.H7640)以证明L-选择蛋白与HS-GAG的结合不同于与肝素的结合，并且证明抑制剂化合物抑制该结合。FIG.8表明结构式I的几种不同抑制剂化合物抑制L-选择蛋白与牛肾硫酸乙酰肝素的结合。
                         实施例6
测定证明抑制剂化合物与肝素和其它HS-GAG的直接相互作用
测定1.
为了证明L-选择蛋白抑制剂化合物的确直接结合到肝素和其它HS-GAG，将个体化合物与固定化肝素在没有L-选择蛋白下温育：用肝素-BSA包被96孔ELISA板，然后用BSA按实施例5所述方法封闭。将抑制剂化合物以0.1-200μM的最终浓度用ELISA板温育90分钟，然后用温育缓冲液洗涤。洗涤后，将L-选择蛋白/IgG加入与化合物预温育的孔中。同时，在单独的对照孔中，将L-选择蛋白与抑制剂化合物一起温育90分钟。温育后，通过轭合辣根过氧化物酶的抗体量化L-选择蛋白与板的结合，按实施例5所述的方法进行OD测量。在预温育或共同温育的实验中，抑制剂化合物5和11在抑制L-选择蛋白与肝素结合方面的水平相同。
测定2.
抑制剂化合物与肝素和其它HS-GAG直接结合的其它证据可通过扩展的测定1证明。用肝素-BSA包被96孔ELISA板，然后用BSA按上述方法封闭。将抑制剂化合物以预定的抑制L-选择蛋白结合的浓度在ELISA板温育60分钟，然后用温育缓冲液洗涤。洗涤后，将L-选择蛋白/IgG以递增浓度(5-250μg/ml)加入该板并温育90分钟。然后，通过轭合辣根过氧化物酶的抗体量化L-选择蛋白与板的结合，然后按实施例5所述方法测定光学密度。在较高L-选择蛋白浓度(50-250μg/ml)证实L-选择蛋白定量结合，证明抑制剂化合物防止L-选择蛋白与肝素结合，因此，这些结果证明抑制剂化合物直接与肝素相互作用，肝素因此为L-选择蛋白受体。实例如FIG.7所示。用空的三角形(对照)绘制的剂量反应曲线代表板与L-选择蛋白在不存在抑制剂化合物1下温育后获得的结果。
                        实施例7
      在剪切流条件下抑制剂化合物抑制白细胞粘附内皮细胞
按Lawrence和Springer的方法(Cell 65：859-873，1991)将人T-淋巴细胞穿过人内皮细胞层。于高剪切流时，HS-GAG-ECAM相互作用的结果是迁移的T-淋巴细胞短暂地间歇性粘附到内皮细胞。产生的T-细胞滚动通过摄像机记录，用相同时间测量每个规定区域的滚动细胞数。在高剪切流条件下可溶性肝素(细胞表面GAG的竞争者)破坏T-细胞滚动。化合物1、11和25以25μM分别抑制90％、90％和70％的细胞滚动。
  受试化合物(TC)   滚动％
  测定缓冲液   ＞60
  肝素(5μg/ml)   0
  化合物11   ＜10
  化合物25   ＜10
  化合物1   30
                       实施例8
         白细胞和嗜中性白细胞渗入小鼠腹膜模型
对BALB/c小鼠(6周龄，～20g重量，15只/组)腹膜内注射含抑制剂化合物的0.2ml DMSO/吐温/无菌盐水1小时，然后给予硫乙醇酸盐(Sigma)。给予对照组溶媒，对假手术对照组不给予硫乙醇酸盐。对小鼠腹膜内注射1ml 3％硫乙醇酸盐肉汤(Xie，X.等，J.Biol.Chem.，275，34818-34825，2000)。3小时后处死小鼠，用含2mM EDTA的5ml冰冷的盐水灌洗腹膜腔预防凝固。红细胞溶解后，用血细胞计数器计数白细胞。用Türck着色后计数嗜中性白细胞。数据表达为平均值±SEM，通过t检验进行统计分析。用P＜0.05的值表明统计学显著性。
给予硫乙醇酸盐诱导腹膜腔的白细胞积聚增加到大约3倍。通过给予包括化合物5和化合物11的抑制剂化合物有效抑制白细胞迁移至腹膜腔。测定嗜中性白细胞计数，得到类似的结果相同。以三种剂量更详细地测试化合物5：2mg/kg、10mg/kg和50mg/kg(FIG.4)。发现该化合物为白细胞迁移的有效抑制剂；在50mg/kg、10mg/kg和2mg/kg剂量时分别降低浸润75％、50％和25％。人们公知体内白细胞迁移和浸润是炎症性、自身免疫性和其它病症的特征。因此，本发明抑制剂化合物抑制白细胞体内浸润的能力对这些病症具有治疗用途。
                      实施例9
                角叉菜胶诱导的爪水肿
在给予受试化合物60分钟后，对Balb/c小鼠的左后爪注射0.02ml新制备的2％角叉菜胶溶液，诱发急性水肿(Torres，S.R.等，EuropeanJournal of Pharmacology 408：199-211，2000)。对右爪给予0.02ml盐水作对照。将角叉菜胶注射于右后爪的跖区，用Mitutoyo工程测微计于给予角叉菜胶后2、4和24小时测量爪的厚度，左右足垫的差表达为平均值±SEM。i.p.给予后，抑制剂化合物明显降低了角叉菜胶诱导的爪水肿。化合物5的剂量反应曲线见FIG.5。这些结果表明抑制GAG结合GAG-ECAM的化合物具有抗炎活性。
                         实施例10
                    迟发型超敏反应(DTH)
对小鼠(15只/组)剃过的腹部(50μl)和每爪(5μl)局部应用2％噁唑酮(4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮；Sigma，St Louis，MO)的丙酮/橄榄油(4∶1 vol/vol)溶液，使其过敏(Lange-Asschenfeldt B.等，Blood 99：538-545，2002)。致敏5天后，对右耳局部给予10μl 1％噁唑酮溶液激发免疫反应，而左耳仅用溶媒处理。在激发前1小时给予化合物。激发24小时后用小鼠耳肿法测量炎症程度。使用未配对的t检验进行统计分析。
如FIG.6所示，激发24小时后，化合物5(剂量3mg/kg，iv给予)抑制DTH至56％的对照值。在p＞0.001时数据具有统计学显著性。
                          实施例11
              三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎
对照小鼠(12只/组)腹膜内(IP)注射受试化合物(TC)溶媒(吐温80，5％，200μl)。实验小鼠(12只/组)IP注射TC(10mg/kg或35mg/kg，200μl)。对照小鼠和实验小鼠每天注射1次，连续注射7天。第一次IP注射24小时后，通过直肠内给予TNBS(150mg/kg溶于NaCl(0.9％)：EtOH(50％)(1∶1；80μl/小鼠))在对照组、实验组和未处理组诱发炎症性肠病(IBD)。给予TNBS 7天后，用颈椎脱臼法处死所有小鼠。在解剖显微镜(X5)下检查小鼠的结肠，以0-10级(结肠损害记分)评价肉眼可见的损害。如FIG.9所示，抑制剂化合物11于10和35mg/kg的剂量有效抑制结肠损害。FIG.10表示在相同实验模型中口服化合物11的效果。每天经口给予1次化合物与0.5％甲基纤维素的混悬剂，连续给药7天。每组12只小鼠，对照小鼠仅接受0.5％甲基纤维素。以3、50和100mg/kg的剂量口服化合物11有效抑制结肠损害(FIG.10)。
                         实施例12
              实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)
在自身免疫性病症中，自身抗原反应性T细胞在胸腺中未被清除并且在外周活化，它们可能在特定的器官诱发损害。在Lewis大鼠诱发的自身免疫性疾病模型EAE与人多发性硬化(MS)疾病具有许多相似之处。脑损害的MS患者的T细胞具有TCR连接重排，与用髓磷脂碱性蛋白肽MBP p87-99免疫的Lewis大鼠的脊髓中发现的T细胞相同。另外，MS患者的主要T细胞和B细胞涉及MBP p87-99反应。
通过MBP p87-99免疫法诱发大鼠EAE。从出现EAE症状前1天开始(EAE诱导后第12天)每天腹膜内注射给予抑制剂化合物1次，连续注射3天。临床疾病的程度划分如下：0＝无症状；1＝尾部肌肉失去张力；2＝后肢瘫痪；3＝四肢瘫痪；4＝四肢瘫痪且处于垂死状态。如FIG.11所示，化合物11以10和35mg/kg的剂量有效抑制EAE的临床症状。
                   实施例13
                抑制癌细胞系生长
将各细胞系(MCF7(乳腺癌)、NCI-H460(非小细胞肺癌)和SF-268(神经胶质瘤)在微量滴定板上预温育。然后加入浓度0.1μM的抑制剂化合物并温育培养基48小时。用alamar蓝(Gray GD，WickstromE，Biotechniques 21(5)780-782，1996)进行终点测定。每种化合物的结果用处理细胞与未经处理细胞相比较的生长百分率表示。将任何一种细胞系生长降至约32％或更少的化合物适合进一步深入地研究(Monks A等，J.Natl.Cancer Inst.，83：757-766，1991。化合物1对细胞系MCF7、NCI-H460和SF-268的生长抑制分别达99％、100％和99％。
                        实施例14
                    抑制白血病细胞生长
将各细胞系(RPMI-8226(多发性骨髓瘤)、MOLT-4(急性淋巴细胞白血病)、CCR-CEM(人T细胞白血病)、K562(慢性骨髓性白血病)、SR(慢性骨髓性白血病)在微量滴定板上预温育(Monks A等，J.Natl.Cancer Inst.，83：757-766，1991)。加入不同浓度(10-8-10-4摩尔)的抑制剂化合物并温育培养基48小时。使用磺酰罗丹明B(SRB)蛋白测定法评价细胞活力或生长(Skehan P等，J.Natl.Cancer Inst.，82；1107-1112，1990)。化合物1对细胞系RPMI-8226、MOLT-4、CCR-CEM、K562和SR的生长抑制分别达100％、100％、100％、100％和93％。可以忽略细胞死亡(少于15％)。
                      实施例15
测量肝素和其它抗凝血剂GAG对血液凝固的抑制作用的方法
测定1.抑制剂化合物对逆转Xa因子活性影响的体外测定方法。
用0.32％柠檬酸钠或正常人血浆制备依诺肝素钠(Rhone PouleneRohrer)、Orgaran(Organan)或普通肝素(Sigma)溶液，制备的溶液包含0.5U/ml抗Xa因子活性。对照Stachrom Heparin(Diagnostica Stago)试剂盒(Dignac M等，Nouv.Res.Fr Hematol.35：545-549，1994)提供的标准进行校准。于37℃2分钟内形成肝素/ATIII络合物，加入抑制剂化合物，再温育混合物1-5分钟，然后加入Xa因子，最后加入显色底物持续1分钟，于405nm读取吸光率。将肝素化对照相对受试样品的吸光率增量除以肝素化对照与无肝素对照在405nm的吸光率差，获得逆转百分率。
测定2.抑制剂化合物对逆转普通肝素对凝血酶活性抑制作用的体外影响。
从正常供体获取血浆。使凝血酶浓度(人α凝血酶，EnzymeResearch Laboratories，South Bend，IN)标准化以获得20-22秒的凝固时间。以0.5IU抗凝血酶活性/ml加入肝素。仅有肝素的凝固时间大约3分钟。为了测试化合物在该系统的影响，向血浆加入肝素1分钟后，以0.1-100μM浓度加入化合物。1分钟后，加入凝血酶并测定凝固时间。
测定3.抑制剂化合物对依诺肝素钠逆转Xa因子活性抑制作用的体内影响。
将大鼠(300-400克)用氯胺酮/乙酰丙嗪麻醉，在左颈静脉和右股静脉插入套管。抽取血液后立即注射依诺肝素钠后以建立Xa因子基础活性。经颈静脉导管注射依诺肝素钠(43IU抗FXa活性/kg 0.1ml盐水，基于用于人的建议剂量)，然后立即注射0.2ml盐水。从股静脉采血(0.1ml)到柠檬酸钠，每30秒1次，持续3分钟。于3分钟时经颈静脉导管注射含化合物的0.1ml磷酸盐缓冲盐水，然后注射0.2ml盐水冲洗。给予化合物后立即重新开始采血，每30秒1次直到首次依诺肝素钠注射后10分钟，然后在第15、20、25和30分钟采血。离心样品获得血浆，用Stachrom Heparin试剂盒通过抗Xa因子活性测定法检测残余的依诺肝素钠。用显色的Xa因子底物温育1分钟后于405nm测量吸光率。
本领域技术人员应当知道，本发明不受上述具体介绍限制。因为本发明范围由下面的权利要求规定。

Claims (43)

1.一种以下结构的噻吩并[2，3-c]吡啶化合物：2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺。
2.一种以下结构的噻吩并[2，3-c]吡啶化合物：2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺。
3.一种药用组合物，其包含作为有效成分的下述通式I化合物及其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的稀释剂或载体，
Figure A2004800093690002C1
其中：
R1选自H；1-6个碳原子的直链或支链烷基；芳基烷基；取代的芳基烷基；任选被烷基取代的环烷基；烷酰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；环烷基羰基；烷氧基羰基；
R2选自羧基；氰基；氨基羰基；烷基氨基羰基；任选在芳基被取代的芳基氨基羰基；二烷基氨基羰基，其中各烷基为直链或支链C1-C6烷基，或者两个烷基一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的3-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；烷氧基羰基；烷酰基；环烷基羰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；苯并噻唑-2-基；
R3和R4选自任选被羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C1-C6烷基、C2-C4单不饱和烯基、环烷基、芳基、芳基甲基，或者R3和R4一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的任选取代的5-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；
R5、R6、R7和R8选自H或C1-C6烷基，前提条件是当R5、R6、R7和R8都为C1-C6烷基时，R1为氢。
4.权利要求3的药用组合物，其中R1选自甲基、乙基、1-甲基乙基、苯基甲基、乙酰基、乙氧基羰基，R5＝R6＝R7＝R8为氢。
5.权利要求3的药用组合物，其中R1为氢，R5＝R6＝R7＝R8为氢或甲基。
6.权利要求3的药用组合物，其中R1＝R5＝R6为甲基且R7＝R8为氢。
7.权利要求3的药用组合物，其中R2选自氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、苯并噻唑-2-基。
8.权利要求3的药用组合物，其中R3和R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基乙基、氯丁基、氰基乙基、苯基、环戊基、环己基、苯基甲基、烯丙基或巴豆基，R3和R4可相同或不同。
9.权利要求3的药用组合物，其中R3和R4形成吡咯烷、哌啶、2-甲基、3-甲基、4-甲基或3，5-二甲基哌啶、全氢吖庚因、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基、3，4-二氢-1(2H)喹啉、1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烷和它们的取代衍生物。
10.权利要求3的药用组合物，其中结构式I化合物选自：
1)2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
2)2-[[(4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
3)2-[[4-(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4)2-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
5)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
6)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
7)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
8)2-[[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶；
9)2-[[4-(六氢-1H-吖庚因-1-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
10)2-[[4-[[4-(甲基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
11)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
12)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
13)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
14)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
15)2-[[4-[[4-(3-甲基-1-哌啶基)]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
16)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(苯基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
17)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
18)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
19)2-[[4-[(环己基甲基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
20)2-[[4-[(二-2-丙烯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯；
21)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)]磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
22)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1.]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
23)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
24)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
25)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
26)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
27)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
28)2-[[4-[(甲基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
29)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
30)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
31)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
32)2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
33)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
34)2-[[(4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
35)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
36)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
37)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
38)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-吗啉基-甲酰胺。
11.权利要求10的药用组合物，其中结构式I化合物为：2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶。
12.权利要求10的药用组合物，其中结构式I化合物为：2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶。
13.权利要求10的药用组合物，其中结构式I化合物为：2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺。
14.权利要求10的药用组合物，其中结构式I化合物为：2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺。
15.权利要求3-14任一项的药用组合物，其能够抑制GAG与GAG特异性ECAM的相互作用。
16.权利要求15的药用组合物，其中GAG选自硫酸乙酰肝素(HS-GAG)、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素以及它们的衍生物和片段。
17.权利要求16的药用组合物，其中GAG为HS-GAG。
18.权利要求15的药用组合物，其中GAG特异性ECAM选自L-选择蛋白和P-选择蛋白。
19.权利要求15的药用组合物，其用于体内抑制嗜中性白细胞浸润，前提条件是该化合物不为2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯。
20.一种体外抑制细胞粘附或细胞迁移的方法，该方法包括使细胞与有效量的权利要求3-19任一项的药用组合物接触以阻止GAG与至少一种GAG特异性ECAM的相互作用。
21.一种治疗或预防GAG-ECAM相互作用介导的细胞粘附或细胞迁移性疾病或病症的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含通式I化合物及其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的稀释剂或载体，
Figure A2004800093690007C1
其中：
R1选自H；1-6个碳原子的直链或支链烷基；芳基烷基；取代的芳基烷基；任选被低级烷基取代的环烷基；低级烷酰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；环烷基羰基；烷氧基羰基；
R2选自羧基；氰基；氨基羰基；烷基氨基羰基；任选在芳基被取代的芳基氨基羰基；二烷基氨基羰基，其中各烷基为直链或支链低级烷基，或者两个烷基一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的3-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；烷氧基羰基；低级烷酰基；环烷基羰基；任选在芳基被取代的芳基羰基；苯并噻唑-2-基；
R3和R4选自任选被羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C1-C6烷基、C2-C4单不饱和烯基、环烷基、芳基、芳基甲基，或者R3和R4一起可形成包含氮、任选包含1-2个额外的杂原子的任选取代的5-7元饱和、不饱和或芳族单环或双环杂环基；
R5、R6、R7和R8选自H或C1-C6烷基，前提条件是当R5、R6、R7和R8都为C1-C6烷基时，R1为氢。
22.权利要求21的方法，其中R1选自甲基、乙基、1-甲基乙基、苯基甲基、乙酰基、乙氧基羰基，R5＝R6＝R7＝R8为氢。
23.权利要求21的方法，其中R1为氢，R5＝R6＝R7＝R8为氢或甲基。
24.权利要求21的方法，其中R1＝R5＝R6为甲基，R7＝R8为氢。
25.权利要求21的方法，其中R2选自氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、(3，5-二甲基-1H-吡唑基)羰基、苯并噻唑-2-基。
26.权利要求21的方法，其中R3和R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基乙基、氯丁基、氰基乙基、苯基、环戊基、环己基、苯基甲基、烯丙基或巴豆基，R3和R4可相同或不同。
27.权利要求21的方法，其中R3和R4形成吡咯烷、哌啶、2-甲基、3-甲基、4-甲基或3，5-二甲基哌啶、全氢吖庚因、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基、3，4-二氢-1(2H)喹啉、1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烷和它们的取代衍生物。
28.权利要求21的方法，其中结构式I化合物选自：
1)2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
2)2-[[(4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
3)2-[[4-(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
4)2-[[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
5)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
6)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
7)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
8)2-[[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶；
9)2-[[4-(六氢-1H-吖庚因-1-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
10)2-[[4-[[4-(甲基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
11)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
12)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
13)2-[[4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
14)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
15)2-[[4-[[4-(3-甲基-1-哌啶基)]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
16)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(苯基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
17)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
18)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
19)2-[[4-[(环己基甲基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
20)2-[[4-[(二-2-丙烯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯；
21)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)]磺酰基]苯甲酰基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
22)2-[[4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1.]辛-6-基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
23)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
24)2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
25)2-[[4-[(二-2-甲氧基乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]-氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
26)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
27)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
28)2-[[4-[(甲基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
29)2-[[4-[[4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-(1-甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
30)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-4，5，6，7-四氢-5，5，7，7-四甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
31)2-[[4-[(甲基苯基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
32)2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
33)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺；
34)2-[[(4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
35)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
36)2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶；
37)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-甲基-甲酰胺；
38)2-[[4-(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-N-吗啉基-甲酰胺。
29.权利要求28的方法，其中结构式I化合物为：2-[[4-[(乙基丁基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶。
30.权利要求28的方法，其中结构式I化合物为：2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶。
31.权利要求28的方法，其中结构式I化合物为：2-[[4-[[乙基(苯基甲基)氨基]磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺。
32.权利要求28的方法，其中结构式I化合物为：2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺。
33.权利要求21的方法，其中细胞粘附或细胞迁移相关性疾病或病症选自炎症性病症、自身免疫性病症或疾病、血小板介导性病症、肿瘤转移、病毒性疾病、动脉粥样硬化、淀粉样病和肾病。
34.权利要求33的方法，其中炎症性病症选自脓毒性休克、局部缺血后白细胞介导性组织损害、冻伤性损伤或休克、白细胞介导的急性肺损伤、急性胰腺炎、哮喘、外伤性休克、中风、创伤性脑损伤、肾炎、急性和慢性炎症、特应性皮炎、牛皮癣、眼色素层炎、视网膜炎以及炎症性肠病。
35.权利要求33的方法，其中自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎和多发性硬化。
36.一种治疗或预防GAG介导性疾病或病症的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的患者给予治疗有效量的权利要求3-14任一项的药用组合物。
37.权利要求36的方法，其中GAG为HS-GAG。
38.权利要求36和37任一项的方法，其中所述疾病或病症选自淀粉样病、病毒性疾病、细菌感染、肾病、癌症、肿瘤转移和凝血障碍。
39.权利要求38的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、II型糖尿病、丙型肝炎、乙型肝炎、流感、鼻病毒感染、巨细胞病毒感染、AIDS、呼吸道合胞病毒感染、疟疾和白血病。
40.一种调控患者体内的糖胺聚糖抗凝血活性的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求3-14任一项的药用组合物，从而调控糖胺聚糖的抗凝血活性。
41.权利要求40的方法，其中糖胺聚糖为肝素。
42.一种预防或治疗炎症性肠病的方法，该方法包括对需要这种预防或治疗的患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的下述结构的噻吩并[2，3-c]吡啶化合物：2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，以及其药物学上可接受的盐；而且还包含药物学上可接受的载体或稀释剂。
43.一种预防或治疗多发性硬化的方法，该方法包括对需要这种预防或治疗的患者给予治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的下述结构的噻吩并[2，3-c]吡啶化合物：2-[[4-[(二乙基氨基)磺酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(苯并噻唑-2-基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，以及其药物学上可接受的盐；而且还包含药物学上可接受的载体或稀释剂。
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