JP2006516610A - チエノ[2,3−c]ピリジン誘導体を含む薬剤組成物、及びその使用 - Google Patents
チエノ[2,3−c]ピリジン誘導体を含む薬剤組成物、及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
R1は、H;直鎖又は分岐の炭素原子1〜6個のアルキル;アリールアルキル;置換アリールアルキル;アルキル基で場合によっては置換されたシクロアルキル;アルカノイル;場合によってはアリール基が置換されているアリールカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R2は、カルボキシ;シアノ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;場合によってはアリール基が置換されているアリールアミノカルボニル;アルキルがそれぞれ直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルである、或いは2つのアルキル基が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、3〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよいジアルキルアミノカルボニル;アルコキシカルボニル;アルカノイル;シクロアルキルカルボニル;アリール基が場合によっては置換されているアリールカルボニル、ベンゾチアゾル−2−イルからなる群から選択され、
R3及びR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はアルキルアミノで場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C4一不飽和アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールメチルからなる群から選択され、或いはR3とR4が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、R5、R6、R7及びR8がC1〜C6アルキルの場合、R1は水素であることを条件として、H又はC1〜C6アルキルからなる群から選択される]、
及び薬剤として許容できるその塩を含み、さらに薬剤として許容できる希釈剤又は担体を含む薬剤組成物を提供する。
2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号5);
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物番号1);
2−[[4−(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号11);
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(メチル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(3−メチル−1−ピペリジニル)]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(フェニルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(シクロヘキシルメチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジ−2−プロペニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)]スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシミド;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1.]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸N−メチルアミド;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸モルホリニルアミド。
2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号5);
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号11);
2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物番号28);
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物29)。
[式中、
R1は、H;直鎖又は分岐の炭素原子1〜6個のアルキル;アリールアルキル;置換アリールアルキル;アルキル基で場合によっては置換されたシクロアルキル;アルカノイル;場合によってはアリール基が置換されているアリールカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R2は、カルボキシ;シアノ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;場合によってはアリール基が置換されているアリールアミノカルボニル;アルキルがそれぞれ直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルである、或いは2つのアルキル基が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、3〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよいジアルキルアミノカルボニル;アルコキシカルボニル;アルカノイル;シクロアルキルカルボニル;アリール基が場合によっては置換されているアリールカルボニル、ベンゾチアゾル−2−イルからなる群から選択され、
R3及びR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はアルキルアミノで場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C4一不飽和アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールメチルからなる群から選択され、或いはR3とR4が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、R5、R6、R7及びR8がC1〜C6アルキルの場合、R1は水素であることを条件として、H又はC1〜C6アルキルからなる群から選択される]、
及び薬剤として許容できるその塩を含み、さらに薬剤として許容できる希釈剤又は担体を含む薬剤組成物の治療上有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、GAG−ECAM相互作用によって媒介される細胞接着及び細胞遊走に関連する疾患及び障害の治療又は予防方法を提供する。
2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号5);
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物番号1);
2−[[4−(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号11);
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(メチル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(3−メチル−1−ピペリジニル)]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(フェニルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(シクロヘキシルメチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジ−2−プロペニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)]スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシミド;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1.]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸N−メチルアミド;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸モルホリニルアミド。
2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号5);
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号11);
2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物番号28);
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物番号29)。
本発明によれば、本明細書では、下記の用語は別段の記載がない限り、下記の意味をもつものとして定義される。
本発明は、有効成分として、グリコサミノグリカン(GAG)、特にヘパラン硫酸グリコサミノグリカン(HS−GAG)と、エフェクター細胞接着分子(ECAM)、特にGAG特異的ECAM、具体的にはL−セレクチン及びP−セレクチンとの相互作用を阻害することができる化合物を少なくとも1種含む薬剤組成物に関する。
[式中、
R1は、H;直鎖又は分岐の炭素原子1〜6個のアルキル;アリールアルキル;置換アリールアルキル;アルキル基で場合によっては置換されたシクロアルキル;アルカノイル;場合によってはアリール基が置換されているアリールカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R2は、カルボキシ;シアノ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;場合によってはアリール基が置換されているアリールアミノカルボニル;アルキルがそれぞれ直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルである、或いは2つのアルキル基が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、3〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよいジアルキルアミノカルボニル;アルコキシカルボニル;アルカノイル;シクロアルキルカルボニル;アリール基が場合によっては置換されているアリールカルボニル、ベンゾチアゾル−2−イルからなる群から選択され、
R3及びR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はアルキルアミノで場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C4一不飽和アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールメチルからなる群から選択され、或いはR3とR4が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、R5、R6、R7及びR8がC1〜C6アルキルの場合、R1は水素であることを条件として、H又はC1〜C6アルキルからなる群から選択される]、
及び薬剤として許容できるその塩を含み、さらに薬剤として許容できる希釈剤又は担体を含む薬剤組成物を提供する。
2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号5);
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物番号1);
2−[[4−(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物11);
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(メチル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(3−メチル−1−ピペリジニル)]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(フェニルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(シクロヘキシルメチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジ−2−プロペニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)]スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシミド;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1.]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸N−メチルアミド;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸モルホリニルアミド。
2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号5);
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号11);
2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物番号28);
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物番号29)。
経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、及び鼻腔内を含めて、様々な経路によって投与するための本発明の薬剤組成物を調製することができる。このような組成物は、製薬分野でよく知られた方式で調製され、本明細書で上記に記載したように、有効成分として少なくとも1種の式Iの化合物及びその誘導体を含み、さらに賦形剤又は担体を含む。本発明による薬剤組成物の調製中に、その有効成分を通常は、賦形剤と混合し、賦形剤で希釈し、或いはカプセル、サッシェ、紙又は他の容器の形でよい担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として働く場合は、有効成分用のビヒクル、担体又は媒体として働く、固体、半固体又は液体材料とすることができる。したがって、この組成物を、錠剤、丸薬、散剤、トローチ、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、(固体としての、又は液体媒体中の)エアゾール、例えば最高10重量%の有効化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射剤、滅菌包装散剤の形とすることができる。
本発明は、細胞−マトリックス及び細胞−細胞相互作用を阻害し、それによって、ある種の疾患及び障害の発症を招く事象のカスケードを阻害する小有機化合物を提供する。
[式中、
R1は、H;直鎖又は分岐の炭素原子1〜6個のアルキル;アリールアルキル;置換アリールアルキル;アルキル基で場合によっては置換されたシクロアルキル;アルカノイル;場合によってはアリール基が置換されているアリールカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R2は、カルボキシ;シアノ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;場合によってはアリール基が置換されているアリールアミノカルボニル;アルキルがそれぞれ直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルである、或いは2つのアルキル基が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、3〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよいジアルキルアミノカルボニル;アルコキシカルボニル;アルカノイル;シクロアルキルカルボニル;アリール基が場合によっては置換されているアリールカルボニル、ベンゾチアゾル−2−イルからなる群から選択され、
R3及びR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はアルキルアミノで場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C4一不飽和アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールメチルからなる群から選択され、或いはR3とR4が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、R5、R6、R7及びR8がC1〜C6アルキルの場合、R1は水素であることを条件として、H又はC1〜C6アルキルからなる群から選択される]、
及び薬剤として許容できるその塩を含み、さらに薬剤として許容できる希釈剤又は担体を含む薬剤組成物の治療上有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、GAG−ECAM相互作用によって媒介される細胞接着及び細胞遊走に関連する疾患及び障害の治療又は予防方法を提供する。
(実施例)
Noravyanらによって記述された反応スキームに従って、式Iの化合物を合成する(A.S.Noravyanら、Khim.−Farm.Zh.、1980年、14巻、37〜40頁)。本明細書で下記の式Aの化合物(R1及びR2は、式Iと同様に定義される)を本明細書で下記の式Bの化合物の酸塩化物(式中、R3及びR4は、式Iと同様に定義される)と乾燥ベンゼン中、還流下でトリエチルアミンの存在下に反応させる。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩の結晶をろ別し、ろ液をわずかに減圧下で蒸発させる。残渣を処理すると、式Iの標的化合物が収率60〜80%で得られる。
下記の化合物:2−[[4−[(4−メチル−l−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物No.29)の合成を下記のとおり行った。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.80〜8.12(4H,m,ベンゼン)、3,8(2H,m,CH2)、2.82(8H,t,CH2−ピペラジン)、2,28〜2.41(6H,m,3CH2)、1.14(3H,t,CH3)、0.90(3H,t,NCH3)。
下記の化合物:2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物No.28)の合成を下記のとおり行った。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.03〜8.10(4H,m,ベンゼン)、7.28〜7.33(5H,m,ベンゼン)、4.36(2H,s,NCH2Ph)、3.58(2H,m,CH2)、3.18(2H,m,CH2)、2.50〜2.90(6H,m,CH2)、1.34(3H,t,CH3)、0.88(3H,t,CH3)。
本発明の薬剤組成物を下記の処方例によって示す。
下記の材料を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する。
上記の材料を混合し、硬質ゼラチンカプセルに340mgずつ充填する。
錠剤製剤は、下記の材料を使用して調製する。
この成分をブレンドし、加圧して、240mg/錠の錠剤を形成する。
下記の成分を含有する乾燥散剤吸入用製剤を調製する。
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥散剤吸入用装置に添加する。
有効成分30mg/錠を含有する錠剤は、下記のとおり調製する。
有効成分、デンプン、及びセルロースを米国篩メッシュ20番に通し、よく混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで米国篩メッシュ16番に通した。このようにして生成された顆粒を50℃〜60℃で乾燥し、米国篩メッシュ16番に通した。次いで、予め米国篩メッシュ30番に通したカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをこの顆粒に添加し、混合した後、錠剤機で加圧して、重量120mg/錠の錠剤を得る。
有効成分40mg/カプセルを含有するカプセルは、下記のとおり作製する。
有効成分、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、米国篩メッシュ20番に通し、硬質ゼラチンカプセルに150mg量ずつ充填する。
有効成分25mg/坐剤を含有する坐剤は、下記のとおり作製する。
有効成分を米国篩メッシュ60番に通し、必要最小限の熱を用いて予め溶融させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、この混合物を公称用量2.0gの坐剤型に注ぎ込み、放置して冷却する。
5.0ml服用当たり有効成分50mgを含有する懸濁剤は、下記のとおり作製する。
有効成分、スクロース、及びキサンタンガムをブレンドし、米国篩メッシュ10番に通し、次いで予め作製した微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、着香剤、及び着色剤を水の一部で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、必要とされる体積を得るのに十分な量の水を加える。
有効成分15mg/カプセルを含有するカプセルは、下記のとおり作製する。
有効成分、セルロース、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、米国篩メッシュ20番に通し、硬質硬質ゼラチンカプセルに425mgずつ充填する。
静脈内製剤は、下記のとおり調製することができる。
局所用製剤は、下記のとおり調製することができる。
白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。流動パラフィン、及び乳化ロウを組み込み、溶解するまで攪拌する。有効成分を添加し、分散するまで攪拌を続ける。次いで、この混合物を、固化するまで冷却する。
式Iの試験化合物の、L−セレクチンとHS−GAGの相互作用を阻害する能力を評価するために、in vitroアッセイ法を使用した。このアッセイ法は、特定の各化合物について50%阻害(IC−50)に必要とされる濃度を決定するのに適していた。このアッセイで、使用したGAGは、ヘパリンであった。したがって、ウシ血清アルブミンに結合させたブタ腸粘膜ヘパリン(ヘパリン−BSA;シグマカタログ番号H0403)を5mg/mlで溶かしたリン酸緩衝生理食塩水(PBS;pH6.5)を96穴のポリスチレン製ELISAプレート(NUNCカタログ番号442404;0.1ml/穴)に添加し、4℃で終夜(ON)インキュベートした。インキュベートに続いて、このプレートを液浸によって脱イオン水、及びPBS(pH6.5)で十分洗浄した。次いで、ELISAプレートを室温(RT)で1時間、BSA(ICNカタログ番号160069、3%、200μl/ウェル)でブロックした。ブロックした後、このプレートを、脱イオン水で、次いでツィーン20(シグマカタログ番号P−1379、0.05%)を含むPBS(pH6.5)で洗浄した。化合物を合成、又はChemDiv Labs(米国カリフォルニア州サンディエゴ)から購入し、DMSOに溶かし、PBSで希釈し、0.01〜300μMの範囲の様々な濃度でこのウェルに添加した。BSA(0.1%)及び塩化カルシウム(1mM)を補充したPBSで溶かした組換えヒトL−セレクチン/IgG(Research and Development Systemsカタログ番号728−LS)を、ELISAプレート(100μl/穴)に添加し、振盪しながら室温で60分間インキュベートした。インキュベートに続いて、このプレートを脱イオン水で洗浄し、ツィーン20を含むPBS(pH6.5)で3回洗浄した。BSA(0.1%)及び塩化カルシウム(1mM)を補充したPBSで希釈した抗ヒトIgGペルオキシダーゼコンジュゲート(1:5000;シグマ製品番号A8667)を、ELISAプレート(100μl/穴)に添加し、振盪しながら室温で30分間インキュベートした。次いで、このプレートを脱イオン水で洗浄し、ツィーン20を含むPBS(pH6.5)で3回洗浄した。ペルオキシダーゼ基質クロモゲンであるTMB(Dakoカタログ番号S1599)をELISAプレートに添加し(100μl/穴)、室温でインキュベートした。15分後、ELISA反応停止液(塩酸1N、硫酸3N)を添加(200μl/穴)して、ペルオキシダーゼを触媒とする比色反応を停止する。ELISAプレートリーダ(Dynatech MR5000)を使用して、試料の光学密度(OD)を450nmにおいて測定した。データをグラフパッドプリズム(Graphpad Prism)ソフトウェアで分析し、IC−50値を求めた。組換えヒトP−セレクチン/IgG(Research and Development Systemsカタログ番号137−PS)を使用した点以外は同様の方式で、P−セレクチンのアッセイを実施した。
アッセイはすべて少なくとも2回繰返し、代表的な結果を示す。
アッセイ1.
L−セレクチン阻害剤化合物が実際にヘパリン及び他のHS−GAGに直接結合することを実証するために、下記のとおり、L−セレクチンなしで、個々の化合物を固定化ヘパリンとインキュベートした。実施例5に記載したように、96穴のELISAプレートをヘパリン−BSAでコーティングし、次いでBSAでブロックした。最終濃度0.1〜200μMの阻害剤化合物を、このELISAプレート中で90分インキュベートし、次いでインキューベーションバッファで洗浄した。洗浄した後、L−セレクチン/IgGを、化合物を加えてプレインキュベートしたウェルに添加した。同時に、別の対照ウェルで、L−セレクチンを阻害剤化合物と90分間共インキュベート(co−incubate)した。インキュベートに続いて、プレートに結合されたL−セレクチンを、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合させた抗体で定量し、実施例5に記載したようにOD測定を行った。プレインキュベーション又は共インキュベーション(co−incubation)の実験で、阻害剤化合物No.5及びNo.11は、L−セレクチンのヘパリンへの結合に対して同じレベルの阻害作用を及ぼした。
アッセイ1を拡張して、阻害剤化合物のヘパリン及び他のHS−GAGへの直接結合の追加の証拠を実証した。69穴のELISAプレートを、ヘパリン−BSAでコーティングし、次いで上記に記載したように、BSAでブロックした。L−セレクチン結合を阻害するように予め決定した濃度の阻害剤化合物を、このELISAプレート中で60分インキュベートし、次いでインキューベーションバッファで洗浄した。洗浄した後、このプレートに、L−セレクチン/IgGを濃度を上げながら(5〜250μg/ml)添加し、90分間インキュベートした。インキュベートした後、プレートに結合されたL−セレクチンを、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合させた抗体で定量し、続いて実施例5に記載した光学密度測定を行った。L−セレクチン濃度がより高い(50〜250μg/ml)場合、L−セレクチンは定量的に結合することが実証され、またこの阻害剤化合物はL−セレクチンのヘパリンへの結合を阻止することが実証され、したがってこれらの結果から、この阻害剤化合物はヘパリンと直接相互作用し、すなわち後者はL−セレクチン受容体であることが確認される。図7に、一例を示す。白三角でプロットした容量応答曲線(対照)は、阻害剤化合物No.1なしで、プレートをL−セレクチンとインキュベートした後に得られた結果を表す。
ローレンス及びスプリンガーの方法(Cell、1991年、65巻、859〜873頁)に従って、ヒトT−リンパ球をヒト内皮細胞層を通り抜けさせた。高せん断流において、遊走するT−リンパ球は、HS−GAG−ECAM相互作用の結果として、内皮細胞に一時的にかつ間欠的に付着した。結果として起こるT細胞ローリングをビデオカメラで記録し、一定の時間中における規定面積当たりのローリング細胞数を決定した。可溶性ヘパリン(細胞表面GAGの競合相手)は、高せん断流条件下でのT細胞ローリングを停止させた。それぞれ25μMの化合物No.1、11及び25は、細胞ローリングをそれぞれ90、90及び70%阻害した。
BALB/cマウス(6週齢、体重約20g、マウス15匹/群)に、チオグリコレート(シグマ)を投与する1時間前に、DMSO/ツィーン/滅菌生理食塩水0.2ml中の阻害剤化合物を腹腔内注射した。対照群には、ビヒクルを与え、シャム対照にはチオグリコレートを与えなかった。マウスに、3%チオグリコレートブロス1mlを腹腔内注射した(Xie,X.ら、J.Biol.Chem.、2000年、275巻、34818〜34825頁)。マウスを3時間後に屠殺し、腹膜腔を、EDTA2mMを含む氷冷生理食塩水5mlで洗浄して、凝固するのを防いだ。赤血球溶解後に、白血球を血球計で計数した。チュルク染色した後、好中球を計数した。データを平均値±SEMで示し、スチューデントt−検定で統計的解析を行った。P<0.05の値を統計的有意を示すものと見なした。
Balb/cマウスの左後足に、試験化合物を投与して60分後に、新たに調製した2%カラゲナン溶液0.02mlを注射することによって、急性浮腫を誘発させた(Torres,S.R.ら、European Journal of Pharmacology、2000年、408巻、199〜211頁)。右足には、対照として生理食塩水0.02mlを与えた。右後足の足底領域下に、カラゲナンを注射し、カラゲナン攻撃の2、4及び24時間後に、ミツトヨエンジニア(Mitutoyo engineer)のマイクロメータを使用して、その足の厚さを測定し、左右足の差異を平均±SEMで表した。腹膜内投与した後、阻害剤化合物は、カラゲナン誘発足浮腫を大幅に低減した。図5に、化合物No.5の場合の用量応答曲線を示す。これらの結果から、GAGのGAG−ECAMへの結合を阻害する化合物は抗炎症活性を示すことが実証される。
2%オキサゾロン(4−エトキシメチレン−2−フェニル−2−オキサゾリン−5−オン;米国ミズーリ州セントルイスのシグマ)のアセトン/オリーブオイル(4:1体積/体積)溶液を毛を剃った腹部(50μl)及び各足(5μl)に局所塗布することにより、マウス(15匹/群)を感作させた(Lange−Asschenfeldt B.ら、Blood、2002年、99巻、538〜545頁)。感作して5日後、右耳を1%オキサゾロン溶液10μlの局所塗布によって攻撃し、左耳はビヒクルだけで処置した。攻撃の1時間前に、化合物を投与した。攻撃の24時間後に、マウス耳腫脹試験によって、炎症の範囲を測定した。統計的解析のために、独立スチューデントt−検定を用いた。
対照マウス(12匹/群)に、試験化合物(TC)ビヒクル(ツィーン80、5%、200μl)を腹腔内(IP)注射した。実験マウス(12匹/群)に、TC(200μl中、10mg/kg、又は35mg/kg)をIP注射した。この対照及び実験マウスに、連続7日間、1日に1回注射した。最初のIP注射の24時間後に、この対照、実験、及び非処置群に、TNBS(NaCl(0.9%):EtOH(50%)(1:1;80μl、マウス))に溶かした150mg/kgの直腸下投与により、炎症性腸疾患(IBD)を誘発させた。TNBS投与の7日後に、マウスをすべて頚部脱臼によって殺した。マウスの結腸を解剖顕微鏡下(×5)で検査し、肉眼的病変を0〜10の尺度(結腸損傷スコア)で評価した。図9に示すように、阻害剤化合物No.11は、用量10及び35mg/kgで結腸損傷を大幅に抑制した。図10は、同じ実験モデルにおける化合物No.11の経口投与の効果を示している。この化合物を、0.5%メチルセルロースを加えた懸濁剤として、7日間、1日に1回経口投与した。マウス12匹を1群とし、対照マウスには0.5%メチルセルロースのみ与えた。化合物No.11は、用量3、50及び100mg/kgの経口投与で、結腸損傷を大幅に抑制した(図10)。
自己免疫状態では、自己抗原に反応するT細胞は、胸腺で除去されるのを免れ、末梢で活性化され、そこで特定の器官で損傷を引き起こす恐れがある。ルイスラットにおいて誘発される自己免疫性疾患モデルであるEAEは、ヒトの疾患である多発性硬化症(MS)との類似点が多数ある。MS患者の脳病変で見られるT細胞は、ミエリン塩基性タンパク質MBPのp87〜99のペプチドで免疫したルイスラットの脊髄で見られるT細胞と同一のTCR接合部の再配列を生じている。さらに、MS患者におけるT及びB細胞応答は主にMBPのp87〜99を対象としている。
各細胞系(MCF7(乳癌)、NCI−H460(非小細胞肺癌)、及びSF−268(神経膠腫)をマイクロタイタープレート上でプレインキュベートした。次いで、阻害剤化合物を、0.1μMの濃度で添加し、培養物を48時間インキュベートした。アラマーブルーで終点を決定した(Gray GD、Wickstrom E、Biotechniques、1996年、21巻、5号、780〜782頁)。各化合物ごとの結果を、非処置細胞に対する処置細胞の成長のパーセントで示す。この細胞系のいずれか1種の成長を約32%以下に低減する化合物は、さらに進んだより詳細な研究に適していると見なされた(Monks Aら、J.Natl.Cancer Inst.、1991年、83巻、757〜766頁)。化合物No.1は、細胞系MCF7、NCI−H460、及びSF−268の成長をそれぞれ99%、100%、及び99%抑制した。
各細胞系(RPMI−8226(多発性骨髄腫)、MOLT−4(急性リンパ性白血病)、CCR−CEM(ヒトT細胞白血病)、K562(慢性骨髄性白血病)、SR(慢性骨髄性白血病)をマイクロタイタープレート上でプレインキュベートした(Monks Aら、J.Natl.Cancer Inst.、1991年、83巻、757〜766頁)。次いで、阻害剤化合物を、様々な濃度で(10−8〜10−4モル)で添加し、培養物を48時間インキュベートした。スルホロダミンB(SRB)タンパク質アッセイを使用して、細胞の生死又は成長を推定した(Skehan Pら、J.Natl.Cancer Inst.、1990年、82巻、1107〜1112頁)。化合物No.1は、細胞系RPMI−8226、MOLT−4、CCR−CEM、K562、及びSRの成長をそれぞれ100%、100%、100%、100%、及び93%阻害した。細胞壊死は無視できるほどであった(15%未満)。
アッセイ1.因子Xa活性に対する阻害剤化合物の逆転効果のin vitro決定方法
0.5U/mlの抗因子Xa活性を有する、0.32%クエン酸ナトリウム又は正常ヒト血漿に溶かしたロベノックス(ローヌプーランローラー)、オルガラン(オルガノン)又は非分画ヘパリン(シグマ)の溶液を調製する。Stachrom Heparin(Diagnostica Stago)アッセイキットによって提供された標準物質とつき合わせて較正を行う(Dignac Mら、Nouv.Res.Fr Hematol.、1994年、35巻、545〜549頁)。ヘパリン/ATIII複合体を37℃、2分間で形成することができ、阻害剤化合物を添加し、その混合物をさらに1〜5分間インキュベートし、次いで因子Xaを添加し、最後に発色性基質を1分間添加し、405nmにおける吸光度を読み取る。試験試料の吸光度に対するヘパリンを添加した対照の吸光度の増加分を、ヘパリンを添加した対照とヘパリンを添加していない対照の405nmにおける吸光度の差異で割って、逆転率(%)を得る。
正常供給者から血漿を得る。トロンビン濃縮物(ヒトα−トロンビン、米国インディアナ州サウスベンドのエンザイムリサーチラボラトリーズ)を、凝固時間が20〜22秒になるように標定する。0.5IU抗トロンビン活性/mlのヘパリンを添加する。ヘパリン単独の場合の凝固時間は、約3分である。この系における化合物の効果を試験するために、ヘパリンを血漿に添加して1分後に、化合物を0.1〜100μMの範囲の濃度で添加する。1分後に、トロンビンを添加し、凝固時間を決定する。
ラット(300〜400gm)をケタミン/アセプロマジンで麻酔し、左頚静脈及び右大腿静脈にカニューレを挿入する。ロベノックスを注入する直前に血液を抜き取り、因子Xa活性のベースラインを確立する。ロベノックス(生理食塩水0.1ml中43IU抗FXa活性/kg、ヒトの場合に示唆された用量に基づく)を、続いてすぐに生理食塩水0.2mlを、頚静脈カテーテル経由で注入する。3分間は、大腿静脈から30秒ごとに血液(0.1ml)を採り、クエン酸ナトリウム中に集める。3分後に、リン酸緩衝生理食塩水0.1mlに溶かした化合物を、続いて生理食塩水フラッシュ0.2mlを頚静脈カテーテル経由で注入する。化合物を投与してすぐに採血を再開し、最初にロベノックスを注入してから10分間は30秒ごとに、その後は15、20、25及び30分後に採血する。試料を遠心して、血漿を得、Stachrom Heparin試験キットによる抗因子Xa活性のアッセイによって残渣ロベノックスについて定量する。発色性因子Xa基質を加えて1分間インキュベートした後、405nmにおける吸光度を測定する。
Claims (43)
- 式2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミドのチエノ[2,3−c]ピリジン化合物。
- 式2−[[4−[(4−メチル−lピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミドのチエノ[2,3−c]ピリジン化合物。
- 有効成分として、一般式Iの化合物
[式中、
R1は、H;直鎖又は分岐の炭素原子1〜6個のアルキル;アリールアルキル;置換アリールアルキル;アルキル基で場合によっては置換されたシクロアルキル;アルカノイル;場合によってはアリール基が置換されているアリールカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R2は、カルボキシ;シアノ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;場合によってはアリール基が置換されているアリールアミノカルボニル;アルキルがそれぞれ直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルである、或いは2つのアルキル基が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、3〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよいジアルキルアミノカルボニル;アルコキシカルボニル;アルカノイル;シクロアルキルカルボニル;アリール基が場合によっては置換されているアリールカルボニル、ベンゾチアゾル−2−イルからなる群から選択され、
R3及びR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はアルキルアミノで場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C4一不飽和アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールメチルからなる群から選択され、或いはR3とR4が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、R5、R6、R7及びR8がC1〜C6アルキルの場合、R1は水素であることを条件として、H又はC1〜C6アルキルからなる群から選択される]、
及び薬剤として許容できるその塩を含み、さらに薬剤として許容できる希釈剤又は担体を含む薬剤組成物。 - R1が、メチル、エチル、1−メチルエチル、フェニルメチル、アセチル、エトキシカルボニルからなる群から選択され、R5=R6=R7=R8が水素である請求項3に記載の薬剤組成物。
- R1が水素であり、R5=R6=R7=R8が水素又はメチル基である請求項3に記載の薬剤組成物。
- R1=R5=R6がメチルであり、R7=R8が水素である請求項3に記載の薬剤組成物。
- R2が、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ベンゾチアゾル−2−イルからなる群から選択される請求項3に記載の薬剤組成物。
- R3及びR4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、クロロブチル、シアノエチル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、アリル又はクロチルからなる群から選択され、R3及びR4が、同じでも異なってもよい請求項3に記載の薬剤組成物。
- R3及びR4が、ピロリジン、ピペリジン、2−メチル、3−メチル、4−メチル又は3,5−ジメチルピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モルホリン、ピペラジン、4−メチルピペラジン、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−1(2H)キノリン、1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−アン、及びその置換誘導体を形成する請求項3に記載の薬剤組成物。
- 前記式Iの化合物が下記から選択される請求項3に記載の薬剤組成物。
2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(メチル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(3−メチル−1−ピペリジニル)]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(フェニルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(シクロヘキシルメチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジ−2−プロペニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)]スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシミド;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1.]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸N−メチルアミド;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸モルホリニルアミド。 - 前記式Iの化合物が2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾル−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンである請求項10に記載の薬剤組成物。
- 前記式Iの化合物が2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾル−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンである請求項10に記載の薬剤組成物。
- 前記式Iの化合物が2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミドである請求項10に記載の薬剤組成物。
- 前記式Iの化合物が2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミドである請求項10に記載の薬剤組成物。
- GAGとGAG特異的ECAMの相互作用を阻害することができる請求項3から14までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 前記GAGがヘパラン硫酸(HS−GAG)、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、並びにその誘導体及び断片からなる群から選択される請求項15に記載の薬剤組成物。
- 前記GAGがHS−GAGでアル請求項16に記載の薬剤組成物。
- 前記GAG特異的ECAMがL−セレクチン及びP−セレクチンからなる群から選択される請求項15に記載の薬剤組成物。
- 前記化合物が2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1.]オクト−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル以外であることを条件とする、好中球浸潤をin vivoで阻害するための請求項15に記載の薬剤組成物。
- GAGと少なくとも1種のGAG特異的ECAMとの相互作用を妨げるのに十分な量の請求項3から19までのいずれか一項に記載の薬剤組成物に細胞を暴露するステップを含む、細胞接着又は細胞遊走をin vitroで阻害する方法。
- 一般式Iの化合物
[式中、
R1は、H;直鎖又は分岐の炭素原子1〜6個のアルキル;アリールアルキル;置換アリールアルキル;低級アルキル基で場合によっては置換されたシクロアルキル;低級アルカノイル;場合によってはアリール基が置換されているアリールカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R2は、カルボキシ;シアノ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;場合によってはアリール基が置換されているアリールアミノカルボニル;アルキルがそれぞれ直鎖又は分岐鎖の低級アルキルである、或いは2つのアルキル基が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、3〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよいジアルキルアミノカルボニル;アルコキシカルボニル;低級アルカノイル;シクロアルキルカルボニル;アリール基が場合によっては置換されているアリールカルボニル、ベンゾチアゾル−2−イルからなる群から選択され、
R3及びR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はアルキルアミノで場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C4一不飽和アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールメチルからなる群から選択され、或いはR3とR4が一緒になって、追加のヘテロ原子1個又は2個を場合によっては含む、5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の窒素含有へテロシクリルを形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、R5、R6、R7及びR8がC1〜C6アルキルの場合、R1は水素であることを条件として、H又はC1〜C6アルキルからなる群から選択される]、
及び薬剤として許容できるその塩を含み、さらに薬剤として許容できる希釈剤又は担体を含む薬剤組成物の治療上有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、GAG−ECAM相互作用によって媒介される細胞接着又は細胞遊走に関連する疾患又は障害の治療又は予防方法。 - R1が、メチル、エチル、1−メチルエチル、フェニルメチル、アセチル、エトキシカルボニルからなる群から選択され、R5=R6=R7=R8が水素である請求項21に記載の方法。
- R1が水素であり、R5=R6=R7=R8が水素又はメチル基である請求項21に記載の方法。
- R1=R5=R6がメチルであり、R7=R8が水素である請求項21に記載の方法。
- R2が、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、(3,5−ジメチル−1H−ピラゾリル)、ベンゾチアゾル−2−イルからなる群から選択される請求項21に記載の方法。
- R3及びR4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、クロロブチル、シアノエチル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、アリル又はクロチルからなる群から選択され、R3及びR4が、同じでも異なってもよい請求項21に記載の方法。
- R3及びR4が、ピロリジン、ピペリジン、2−メチル、3−メチル、4−メチル又は3,5−ジメチルピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モルホリン、ピペラジン、4−メチルピペラジン、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−1(2H)キノリン、1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−アン、及びその置換誘導体を形成する請求項21に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が下記から選択される請求項21に記載の方法。
2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(メチル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(モルホリニルスルホニル)ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(3−メチル−1−ピペリジニル)]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(フェニルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(シクロヘキシルメチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジ−2−プロペニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)]スルホニル]ベンゾイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシミド;
2−[[4−[(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1.]オクタ−6−イル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(ジ−2−メトキシエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−[(メチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−(1−メチルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5,5,7,7−テトラメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−[[(4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸N−メチルアミド;
2−[[4−(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸モルホリニルアミド。 - 前記式Iの化合物が2−[[4−[(エチルブチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾル−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンである請求項28に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾル−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンである請求項28に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が2−[[4−[[エチル(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミドである請求項28に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が2−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミドである請求項28に記載の方法。
- 前記細胞接着又は細胞遊走に関連する疾患又は障害が、炎症性プロセス、自己免疫プロセス又は疾患、血小板によって媒介される疾患、腫瘍転移、ウィルス性疾患、アテローマ性動脈硬化症、アミロイド疾患、及び腎疾患からなる群から選択される請求項21に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、敗血症性ショック、白血球によって媒介される虚血後性組織損傷、凍傷損傷又はショック、白血球を介した急性肺損傷、急性膵炎、喘息、外傷性ショック、発作、外傷性脳損傷、腎炎、急性及び慢性炎症、アトピー性皮膚炎、乾癬、ブドウ膜炎、網膜炎、並びに炎症性腸疾患からなる群から選択される請求項33に記載の方法。
- 前記自己免疫性疾患が、慢性関節リウマチ及び多発性硬化症からなる群から選択される請求項33に記載の方法。
- 請求項3から14までのいずれか一項に記載の薬剤組成物の治療上有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、GAGによって媒介される疾患又は障害治療又は予防方法。
- 前記GAGがHS−GAGである請求項36に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、アミロイド疾患、ウィルス性疾患、細菌性感染症、腎疾患、癌、腫瘍転移、及び凝固障害からなる群から選択される請求項36及び37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、アルツハイマー病、II型糖尿病、C型肝炎、B型肝炎、インフルエンザ、ライノウィルス感染症、サイトメガロウィルス感染症、AIDS、呼吸器合胞体ウィルス感染症、マラリア、及び白血病からなる群から選択される請求項38に記載の方法。
- 請求項3から14までのいずれかに記載の薬剤組成物の治療上有効量を投与し、それによってグリコサミノグリカンの抗凝固活性を変調させるステップを含む、被験者におけるグリコサミノグリカンの抗凝固活性の変調方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヘパリンである請求項40に記載の方法。
- 有効成分として式2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾル−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンのチエノ[2,3−c]ピリジン化合物、及び薬剤として許容できるその塩を含み、さらに薬剤として許容できる担体又は希釈剤を含む薬剤組成物の治療上有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む炎症性腸疾患の予防又は治療方法。
- 有効成分として式2−[[4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]アミノ]−3−(ベンゾチアゾル−2−イル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジンのチエノ[2,3−c]ピリジン化合物、及び薬剤として許容できるその塩を含み、さらに薬剤として許容できる担体又は希釈剤を含む薬剤組成物の治療上有効量を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む多発性硬化症の予防又は治療方法。
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