KR20050100655A - 티에노〔2,3-ｃ〕피리딘 유도체를 함유하는 약제학적조성물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 티에노[2,3-C]피리딘 유도체, 상기 티에노[2,3-C]피리딘 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다. 글리코사미노글리칸 (GAG) 의 작동 세포 유착 분자 (ECAM) 와의 상호작용을 저해할 수 있는 화합물은 GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 질환 및 장애, 특히 염증 및 자가 면역 질환, 바이러스 질환, 암 및 아밀로이드 장애의 치료에 유용하다.

Description

티에노〔2,3-Ｃ〕피리딘 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THIENO[2,3-C]PYRIDINE DERIVATIVES AND USE THEREOF}
본 발명은 효과기 세포 유착 분자 (ECAM), 특히 셀렉틴과 글리코사미노글리칸 (GAG), 특히 헤파란 설페이트 글리코사미노글리칸 (HS-GAG) 사이의 상호작용을 저해할 수 있는 티에노[2,3-c]피리딘 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 세포 유착 및 세포 이동과 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 특히 염증 및 자가 면역 질환 및 장애 뿐만 아니라 바이러스 질환, 암 및 아밀로이드 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
염증 응답성은 원천적으로 백혈구, 호중구 및 림프구에 의해 매개되며, 이들은 혈액 중에서 순환하며 혈관 내피와 가역적으로 상호작용한다. 염증 자극에 대한 응답에서, 백혈구는 혈관 내피에 단단히 유착되며, 혈관 벽을 통해 이동 (일혈) 하고, 후속적으로 주화성 구배를 따라 염증 자극을 향해 이동한다. 이에 따라, 백혈구와 혈관의 혈관내피 세포의 상호작용은 염증 응답에서 핵심적인 초기 단계이다. 셀렉틴은, 이들이 가슴벽의 혈관 (vasculature) 에 대한 혈액 유래 백혈구의 초기 결합에 대한 원인을 제공하므로, 염증에서 결정적인 역할을 한다. 셀렉틴-매개 세포 유착의 방지는 염증의 열악한 진행을 완화 또는 우회시킬 수 있다. 따라서, 셀렉틴은 세포-유착 장애의 요법, 특히 염증의 치료에 대한 주요 표적이다.
셀렉틴은 림프 조직 및 염증 부위에 대한 호중구 및 림프구 유착 및 이들의 유입을 조절한다 (Rosen, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 3:397-402, 1990). 3 가지 공지된 셀렉틴은 E-셀렉틴 (이전에 ELAM.1 로 공지됨), P-셀렉틴 (이전에 PADGEM, GMP-140 또는 CD61 로 공지됨) 및 L-셀렉틴 (이전에 mLHR, Leu8, TQ-1, gp90, MEL, Lam-1 또는 Lecam-1 로 공지됨) (Lasky, Annul Rev. Biochem. 64:113, 1995, Kansas, Blood 88:3259, 1996) 이다. 각각의 셀렉틴은 상이하게 조절되며, 염증 또는 면역의 과정에 상이한 방식으로 참여한다. 각각의 셀렉틴의 렉틴 도메인은 단백질의 접착 기능에 중요하다. 셀렉틴은 혈액 스트림으로부터의 백혈구 포획에 원인을 제공하며, 결과로써 혈관내피 세포 표면을 따라 "롤링" 하는 백혈구와의 간헐적인 결합을 중재한다. 상기 포획은 2 차적인, 더 강한 세포-유착 발생이 발생하도록 한다. L-셀렉틴은 백혈구에 의해 본질적으로 발현되며, 주변의 림프절 고 내피 세정맥 (peripheral lymph node high endothelial venule) 에 대한 림프구 유착을 중재하며 싸이토카인-활성화 혈관내피 세포에 대한 호중구 유착을 중재한다 (Spertini 등 J. Immunol. 147:2565-2573, 1991). 염증 장애에서, 가장 중요한 역할을 하는 것은 L-셀렉틴일 것이다 (Shimizu 등, Immunol. Today 13:106, 1992; Picker 등, Annul Rev. Immunol. 10:561, 1992).
Buerke 등은 고양이에서의 염증 상태, 예컨대 허혈성 재관류 손상에서의 셀렉틴의 중요한 역할을 증명했다 (Buerke, M. 등, J. Clin. Invest. 93: 1140,1994). 단핵 세포에서의 L-셀렉틴 및 E- 또는 P-셀렉틴 리간드의 존재는 이들이 만성 염증에서의 수용체-리간드 상호작용을 시사한다 (L.Lasky Annul Rev. Biochem.64:113-39, 1995). L-셀렉틴에 대한 모노클로날 항체는 염증성 피부로의 호중구 이동을 방지하며 (Lewinsohn 등, J. Immunol. 138 4313, 1987), 염증성 복수로의 호중구 및 단핵구의 이동을 방지하며 (Jutila 등, J. Immunol 143:3318, 1989), 염증성 복막으로의 호중구 이동을 방지한다. Jasin 등은 염증성 윤활막종에서의 호중구 축적을 방지함에 있어서 항체의 사용에 대해 지지한다 (Jasin 등, Arthritis Rheum. 33:S34, 1990). 모노클로날 항체 EL-246 는, L-셀렉틴 및 E-셀렉틴 모두에 대한 것인데, 패혈증 유도성 폐 손상을 감쇠시킨다 (Ridings, PC 등, Arch Surg. 1199-1208, 1995). 모노클로날 항체 SMART 는 다중 장기 부전 (multiple organ failure) 과 연관된 외상 (상기 상태는 부분적으로는 염증 세포의 침윤에 기원하는 것으로 여겨진다) 에 대한 임상적 시도에서 사용된 L-셀렉틴 블로킹 항체이다. 상기 항-L-셀렉틴 항체는 내피에 대한 호중구 유착을 방지함으로써 그의 치료 효과를 제공할 것으로 예상되며, 심한 외상의 영장류 모델의 생체내에서 활성이다 (Schlag G 등, Critical Care Medicine 1999, 27, 1900-1907). 상기 모노클로날 항체는 또한 성인 호흡곤란 증후군 및 심근 경색증의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
글리코사미노글리칸 (본원에서는 또한 "GAG" 또는 "GAGs" 로도 언급된다) 은, 대부분은 효과기 분자와의 상호작용에 의한, 혈액 응고, 혈관생성, 종양 성장 및 평활근 세포 증식을 포함하는 다수의 세포성 과정 조절에 연관된 자연발생적 탄수화물계 분자이다. GAG 는 종종, 항상 그런 것은 아니나, 프로테오글리칸으로 일컬어지는 구조체 내의 단백질 중심에 공유결합된 것으로 발견된다. 프로테오글리칸 구조체는 세포 표면에 풍부하며, 세포 주변의 세포외 매트릭스와 연합되어 있다. GAGs 는 반복되는 이당류 단위체로 이루어진다. 예를 들어, 헤파란 설페이트 글리코사미노글리칸 (본원에서는 "HS-GAG" 로도 언급된다) 은 D-글루쿠론산 및 N-아세틸- 또는 N-술포-D 글루코사민의 반복되는 이당류 단위체로 이루어진다. HS-GAG 의 높은 분자 다양성은 그의 독특한 황산화 패턴에 기인한다 (Sasisekharan, R. and Venkataraman, G., Current Opinion in Chem. Biol., 4, 626- 631, 2000; Lindahl, U. 등, J. Biol. Chem., 273, 24979-24982, 1998; Esko, J. and Selleck, S.B., Annul Rev. Biochem., 71, 435-471, 2002). 가장 완전히 연구된 HS-GAG 중 하나는 널리 사용되는 항응고제 헤파린이다. 헤파린은 비만 세포에서 발견되는 헤파란 설페이트의 고급 황화 형태이다. 싸이토카인, 성장 인자, 효소 및 세포 유착 분자를 포함하는 다수의 중요한 조절 단백질은 헤파린에 단단히 결합되어 있다.
단백질과 GAG, 예컨대 헤파린 및 헤파란 설페이트의 상호작용이 생물학적으로 매우 중요함에도 불구하고, 단백질-GAG 결합에 대한 구조적인 필요조건은 별로 특징화되어 있지 않다. 이온 상호작용은 단백질-GAG 결합 촉진에 중요하며, 하전된 잔기의 배치가 단백질-GAG 친화성 및 특이성을 결정할 수 있다.
HS-GAG 패러다임은 세포-조직-장기 인터페이스에서의 치료적 개재에 대한 신규한 접근법 및 전략을 제공한다. 예를 들어, 특별한 생물학적 과정에 유효한 특이적인 HS-GAG 서열의 동정은 다당류 서열을 근거로 한 신규한 분자 치료법의 개발을 가능하게 할 것이다. 합성 HS-GAG, 또는 HS-GAG 서열의 분자 모방체는 박테리아 및 바이러스 감염, 죽상동맥경화증, 암 및 알츠하이머 질환과 같은 보건 문제 해결에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다.
셀렉틴은 탄수화물 리간드에 결합하는 렉틴 도메인을 통해 그의 유착 기능을 중재한다. 새로운 증거는 GAG, 특히 HS-GAG 가 셀렉틴이 상호작용하는 탄수화물 수용체임을 나타낸다 (Nelson RM, 등, Blood 82, 3253-3258, 1993; Ma, YQ 및 Geng, JG, J. Immunol. 165, 558-565, 2000; Ginffre, L. 등, J. Cell. Biol. 136, 945-956, 1997; Watanabe N., 등, J. BioChem. 125, 826-831, 1999; Li YF 등, FEBS Lett 444, 201-205, 1999). 상기 관찰사항과 일치하게, 헤파린, HS-GAG 및 헤파린-유도성 올리고당은 L-셀렉틴-의존성 유착을 직접 블로킹한다 (Bevilacqua 등에게 허여된 U.S. 특허 5,527,785). 더욱이, 짧은 황화 헤파린-유도성 4 탄당은 P-셀렉틴을 발현하는 COS 세포에 대한 호중구의 결합을 감소시킨다 (Nelson RM, 등, Blood 82, 3253-3258, 1993). HS 의 다가 특성은 유동 조건 하 L-셀렉틴의 결합에서 중요한 인자일 수 있다 (Sanders 등, 동일 문헌).
GAG 와 셀렉틴 사이의 상호작용이 세포-매트릭스 및 세포-세포 유착에서 중요한 역할을 하므로, 후자는 특정 질환 및 염증 이상에 수반되는 과정이며, 상기 상호작용을 조절하는 것은 치료적 의미를 갖는다.
Bevilacqua 등 (U.S. 특허 5,527,785) 등은 헤파린-유사 올리고당 투여에 의한 대상체에서의 셀렉틴 결합 조절 방법을 제공한다. 올리고당은 L- 또는 P-셀렉틴에 대한 결합에 의해 작용한다.
Xie X 등 (JBC 275, 34818-25, 2000) 은 카르복실 환원성의 황화 헤파린을 포함한 황화 당류에 의한 L- 및 P- 셀렉틴 매개 세포 유착의 저해를 기재한다. 상기 분자들이 염증 치료를 위한 셀렉틴 블로커의 용도를 보이기에 유용하나, 각각은, 생체내 짧은 반감기, 고비용, 잠재적 면역원성 및 기타 가능한 부작용을 포함하는, 치료제로서의 심각한 단점을 갖는다. 상기 접근법의 추가적인 한계점은 상기 분자들의 약학적 특성 개선을 위해 유효한 수단이 없다는 것이다.
또한, 몇몇 그룹이 천연 GAG 및 PG 의 활성 조절을 위한 각종 적용에서 사용하기 위한, 헤파린 또는 헤파린-유사 분자에 대한 높은 친화성을 가진 소형 펩티드를 개발했다 (예를 들어, PG 또는 기타 GAG) (참고로, 예를 들어, Wakefield 등에게 허여된 U.S. 특허 제 5,919,761 호).
비펩티드성의 소형 합성 화합물로서, GAG 의 기능 및 GAG 와 GAG 효과기 단백질 분자 사이의 상호작용을 조절할 수 있는 것에 대한 수요가 여전히 충족되지 않았다.
U.S. 특허 제 6,232,320 호는 염증의 저해제로서 유용한 세포 유착의 저해인자로서의 티에노[2,3-c]피리딘의 용도를 개시한다. 상기 개시된 화합물은 본 발명의 화합물과 상이한데, 이는 이들이 상이한 복소환 계를 가지며 술포닐벤조일아미노기를 갖지 않기 때문이다.
일본 특허 출원 JP 2001151779 에서는 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 TNF-α형성 저해제를 개시하며, 또한 Fujita M, 등 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 12: 1607-1611, 2002) 에 의해서도 개시되었다. 관련된 일본 특허 출원 JP 2001151780 은 TNF-알파 합성의 저해제로서의 신규한 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘을 개시하며, 또한 Fujita 등 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 1897-1900, 2002) 에 의해서도 개시되었다. 상기 두 개의 일본 특허 출원은 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 고리 (2001151779 출원에서의 아릴카르보닐 및 2001151780 출원에서의 카르복시 또는 알콕시카르보닐) 의 위치 3 에서 상이한 치환기를 제공한다. 그러나, 상기 모든 화합물은 본 발명의 것과는 상이한데, 이는 이들이, 본 발명의 화합물의 핵심적인 특징인, 골격의 부분으로서의 술포닐벤조일아미노기를 포함하지 않기 때문이다.
Balakin 등 (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 42: 1332-1342, 2002) 은 화합물의 G-단백질 커플 수용체 (GPCR)-표적화 라이브러리의 전산적 (in silico) 특징을 근거로 한 고안을 기재한다. 전산적으로 스크리닝된 수만개의 구조체들 중 특히, 단일 티에노[2,3-c]피리딘 화합물을 포함한 GPCR-표적화 라이브러리 유래의 특정 화합물이 상기 분석에 적용된 선별 조건에 의해 최고 스코어의 구조체로 지정되었다.
2003 년에 발표된 SciFinder Scholar 데이터베이스 (2003 년 12 월 30 일) 는, 티에노[2,3-c]피리딘의 2846 개의 유도체를 제시하나, 상기 화합물에 대한 용도가 제공되지 않았으며, 화학 합성 데이터가 전혀 기재되지 않았다.
화학 화합물의 공급업체인 Chemical Diversity Labs Inc. (San Diego, CA) 는, CombiLab Probe Libraries (2002 년 6 월 개정; 220,674 개의 화합물 구조체) 으로 명명된 데이터베이스를 공개했는데, 이는 티에노[2,3-c]피리딘의 438 개 유도체를 제시하나, 용도 또는 화학 합성 데이터가 전혀 기재되지 않았다.
화학 화합물의 공급업체인 I.F. Lab (Kiev, Ukraine) 은, IF LAB Libraries (July 2003; 77,098 개의 화합물 구조체) 로 명명된 데이터를 공개하여, 티에노[2,3-c]피리딘의 3145 개 유도체를 제시했으나, 용도 또는 화학 합성 데이터가 전혀 기재되지 않았다.
Chemical Diversity Labs Inc. 데이터베이스 중의 일부 화합물은 I.F. LAB 데이터베이스의 것과 동일하다.
배경 기술의 어느 곳에서도 티에노[2,3-c]피리딘의 술포닐벤조일아미노 유도체가 유리한 약제학적 활성을 갖는다는 것을 교시 또는 제안하지 않았다.
발명의 개요
본 발명의 소정 국면의 목적은 의학적 및 진단적 용도를 위한 소형 유기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 상기 소형 유기 화합물은 효과기 세포 유착 분자 (ECAMs), 특히 L-셀렉틴 및 P-셀렉틴과, 글리코사미노글리칸 (GAG), 특히 헤파란 설페이트 글리코사미노글리칸 (HS-GAG) 사이의 상호작용의 저해제이다. 따라서, 상기 조성물은 L-셀렉틴 및 P-셀렉틴에 의해 매개되는 세포-세포 상호작용, 특히 백혈구 유착, 이동 및 침윤의 저해제로서 유용하다. 또한, 상기 조성물은 HS-GAG 와 직접 상호작용하며, 따라서 임의의 HS-GAG 매개 과정 및 조건의 저해제로서 유용하다.
한 국면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중,
R1 은 H; 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬; 아릴알킬; 치환된 아릴알킬; 알킬기로 치환될 수 있는 시클로알킬; 알카노일; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 시클로알킬카르보닐; 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 는 카르복시; 시아노; 아미노카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴아미노카르보닐; 각각의 알킬이 선형 또는 분지형 사슬인 C1-C6 알킬이거나 또는 두 알킬기가 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 3-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 포함 복소환을 형성할 수 있는 디알킬아미노카르보닐; 알콕시카르보닐; 알카노일; 시클로알킬카르보닐; 아릴기 상에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 알킬아미노로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C2-C4 모노포화 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 함유 복소환을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8 은 H 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R5, R6, R7 및 R8 이 C1-C6 알킬인 경우, R1 은 수소이다].
한 구현예에 따르면, R1 이 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 페닐메틸, 아세틸, 에톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5 = R6 = R7 = R8 은 수소이다.
또다른 구현예에 따르면, R1 이 수소이며, R5 = R6 = R7 = R8 이 수소 또는 메틸기이다.
또다른 구현예에 따르면, R1 = R5 = R6 은 메틸이며, R7 = R8 은 수소이다.
또다른 구현예에 따르면, R2 가 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에 따르면, R3 및 R4 가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 클로로부틸, 시아노에틸, 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐메틸, 알릴 또는 크로틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3 및 R4 가 상동이거나 또는 상이할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, R3 및 R4 가 피롤리딘, 피페리딘, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸 또는 3,5-디메틸 피페리딘, 퍼히드로아조핀, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-1-(2H) 퀴놀린, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-안 및 그의 치환된 유도체를 형성한다. 상기 치환된 유도체에는, 이에 한정되지 않으나, 피페라지닐-4-카르복실산 에스테르, 피페리디닐-4-카르복실산 에스테르, 피페리디닐-3-카르복실산 에스테르가 포함된다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다:
2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 5);
2-[[(4-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 1);
2-[[4-(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 11);
2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-[[4-(메틸)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-[[4-(3-메틸-1-피페리디닐)]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(시클로헥실메틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(디-2-프로페닐아미노)술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)]술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1.]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)술포닐]벤조일]-아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(메틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[(4-(3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 N-메틸아미드;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 모르폴리닐아미드.
더욱더 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 하기로부터 선택되는 화합물을 함유한다:
2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 5);
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 11);
2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 28);
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 29).
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 GAG 의 GAG-특이적-ECAM 에 대한 결합을 저해한다.
추가 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 HS-GAG 와 셀렉틴, 특히 L-셀렉틴 및 P-셀렉틴의 상호작용을 저해한다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 GAG, 특히 HS-GAG 에 대해 직접적으로 결합한다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 생체내 백혈구 및 호중구 침윤을 저해한다.
본 발명이 상기 약제학적 활성이 개시된 임의의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 포함하지는 않는다는 것은 이해될 것이다. 명백하게 화합물 2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1.]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르는 제외된다.
또다른 국면에 따르면, 본 발명은 특정 신규 화합물을 개시하며, 이들은 그대로 청구된다. 한 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 28) 을 가진 소형 유기 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 29) 를 가진 소형 유기 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 시험관내 세포 유착 및 세포 이동의 저해 방법으로서, GAG 의 GAG 특이적 ECAM 에 대한 결합을 저해하는 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 세포를 노출시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 세포 유착 또는 세포 이동 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중,
R1 은 H; 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬; 아릴알킬; 치환된 아릴알킬; 알킬기로 치환될 수 있는 시클로알킬; 알카노일; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 시클로알킬카르보닐; 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 는 카르복시; 시아노; 아미노카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴아미노카르보닐; 각각의 알킬이 선형 또는 분지형 사슬 C1-C6 알킬이거나 또는 두 알킬기가 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 3-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 함유 복소환을 형성할 수 있는 디알킬아미노카르보닐; 알콕시카르보닐; 알카노일; 시클로알킬카르보닐; 아릴기 상에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 알킬아미노로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C2-C4 모노불포화 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 함유 복소환을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8 은 H 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R5, R6, R7 및 R8 이 C1-C6 알킬인 경우, R1 은 수소이다].
특정 바람직한 구현예에 따르면, GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 세포 유착 및 세포 이동과 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법은, 이를 필요로 하는 대상체에게 하기로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물을 함유하는 치료 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 5);
2-[[(4-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-[[4-(메틸)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-[[4-(3-메틸-1-피페리디닐)]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(시클로헥실메틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(디-2-프로페닐아미노)술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)]술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1.]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)술포닐]벤조일]-아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(메틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[(4-(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 N-메틸아미드;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 모르폴리닐아미드.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에 따르면, GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 세포 유착 및 세포 이동과 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 5);
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 11);
2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 28);
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 29).
한 구현예에 따르면, 본 발명은 GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 GAG 는 헤파란 설페이트 (HS-GAG), 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 및 이의 유도체 및 절편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에 따르면, GAG 는 HS-GAG 이다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 GAG 특이적 ECAM 은 셀렉틴, 인테그린, 피브로넥틴 및 싸이토카인으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에 따르면, GAG 특이적 ECAM 은 L-셀렉틴 및 P-셀렉틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에 따르면, GAG ECAM 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 염증 과정 또는 장애, 자가면역 과정 또는 질환, 혈소판-매개 병리, 종양 전이, 바이러스 질환, 응고 장애, 죽상동맥경화증, 아밀로이드 장애 및 신장 질환으로부터 선택된다.
또다른 구현예에 따르면, GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 염증 과정 또는 장애는, 이에 한정되지 않으나, 패혈 쇼크, 허혈 후 백혈구-매개 조직 손상, 동상 손상 또는 쇼크, 급성 백혈구-매개 폐 손상, 급성 췌장염, 천식, 외상 쇼크, 뇌졸중, 외상 뇌 손상, 신장염, 급성 및 만성 염증, 아토피 피부염, 건선, 포도막염 및 망막염, 및 염증성 장질환으로 예시된다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 염증성 장질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 11) 의 티에노[2,3-c]피리딘 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로서 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 구현예에 따르면, GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 자가 면역 질환은, 이에 한정되지 않으나, 류마티스염 및 다발 경화증으로 예시된다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 다발 경화증의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의, 화학식 2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 11) 의 티에노[2,3-c]피리딘 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하며, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 추가 구현예에 따르면, GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애에는 세포-세포, 세포-바이러스, 세포-매트릭스 및 세포-단백질 상호작용에 의해 매개되는, 이에 한정되지 않으나, 세포에 대한 바이러스 결합, 세포 유착, 혈소판 응집, 림프구 유착 및 이동 및 아밀로이드 섬유 형성으로 예시되는 것이 포함된다.
추가 구현예에 따르면, 본 발명은 GAG, 구체적으로는 HS-GAG 에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. GAG 에 의해 매개되는 질환 및 장애는 아밀로이드 장애, 예컨대 알츠하이머 질환 및 제 II 형 당뇨병; 바이러스 질환, 예컨대 C 형 간염 및 B 형, 인플루엔자, 리노바이러스 감염, 싸이토메칼로바이러스 감염, AIDS 및 호흡기 세포 융합 바이러스 감염; 박테리아 감염 및 말라리아; 신장 질환; 암, 예컨대 백혈병; 및 응고 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 구현예 및 완전한 범위는 하기 제시되는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는, 당업자에게는 본 발명의 진의 및 범위 내에서 각종 변화 및 개질이 본 발명의 상세한 설명으로부터 자명하기에, 본 발명의 바람직한 구현예를 지시하면서 단지 설명의 수단으로서만 제공된다는 것이 이해되어야 한다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 고정된 헤파린에 대한 L-셀렉틴의 결합을 나타낸다.
도 2 는 가용성 헤파린에 의한, 고정된 헤파린에 대한 L-셀렉틴/IgG 결합의 저해를 증명한다.
도 3 은 항-L 셀렉틴 항체 DREGG-55 에 의한, 고정된 헤파린에 대한 L-셀렉틴/IgG 의 결합 저해를 나타낸다. 항-베타-아밀로이드 항체가 대조군으로서 사용되었다.
도 4 는 마우스 복막염에서의 호중구 침윤에 대한 화합물 번호 5 의 투여량-의존성 저해를 나타낸다.
도 5 는 족부종에서의 화합물 번호 5 의 항염증 특성을 증명한다.
도 6 은 지연성 유형의 과민 (DTH) 의 모델에서의 정맥내 투여된 화합물 번호 5 의 항염증 특성을 증명한다.
도 7 은 화합물 번호 1 (100 μM) 의 부재 또는 존재시, 고정된 헤파린에 대한 L-셀렉틴의 결합을 나타낸다.
도 8 은 상이한 저해제 화합물에 의한, 고정된 소 신장 헤파란 설페이트에 대한 L-셀렉틴 결합의 저해를 나타낸다.
도 9 는 염증성 장질환 (IBD) 의 마우스 모델에서의 복막내 투여된 시험 화합물 번호 11 (TC11) 의 치료 효과를 증명한다.
도 10 은 염증성 장질환 (IBD) 의 마우스 모델에서의 경구투여된 시험 화합물 번호 11 (TC11) 의 치료 효과를 증명한다.
도 11 은 다발 경화증 (실험에서의 자가면역 뇌척수염) 의 래트 모델에서의 시험 화합물 번호 11 의 치료 효과를 증명한다.
정의
본 발명에 따르고 본원에 사용된 하기 용어들을, 달리 설명하지 않는 한 하기 의미로 정의한다.
용어 "화합물" 은 1500 달톤 미만의 분자량, 바람직하게는 300 내지 1200 달톤의 분자량을 가진 소형 유기 분자를 의미한다.
용어 "GAG" 는 헤파란 설페이트 (HS-GAG), 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트 및 케라탄 설페이트를 포함하는 글리코사미노글리칸을 의미한다. 이는 프로테오글리칸의 GAG 사슬, 예컨대 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 또는 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸을 포함한다. 이는 화학적으로 또는 효소적으로 제조된 GAG 의 절편을 포함한다. 이는 또한 GAG 의 유도체를 포함하는데, 이는 당업계에 공지된 화학적 또는 효소적 수단으로 제조될 수 있다. GAG 는 링커, 지지체, 세포 또는 단백질로부터 유리되거나 또는 이에 결합될 수 있다. GAG 는 미정제이거나 또는 장기, 조직 또는 세포로부터 정제될 수 있다.
용어 "HS-GAG" 는 헤파란 설페이트 글리코사미노글리칸을 의미한다. 이는 헤파란 설페이트의 절편, 예컨대 화학적으로, 효소적으로 또는 정제 동안 제조될 수 있는 것을 포함한다. 이는 프로테오글리판의 HS-GAG 사슬, 예컨대 헤파란 설페이트 프로테오글리칸을 포함한다. HS-GAG 는 링커, 지지체, 세포 또는 단백질로부터 유리되거나 또는 이에 결합될 수 있고, 그렇지 않으면 화학적으로 또는 효소적으로 개질될 수 있다. HS-GAG 는 미정제이거나 또는 장기, 조직 또는 세포로부터 정제될 수 있다.
"HS-PG" 는 헤파란 설페이트 프로테오글리칸을 의미한다.
"헤파린" 은 단백질이 이에 회합되지 않은 폴리설페이트화 다당류이다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤파린은 상이한 장기 또는 종, 예컨대 돼지 소장 점막층으로부터 제조된 헤파린을 의미한다. 본 발명은 저분자량 헤파린, 예컨대 시판되어 입수가능한 Fraxiparin, 및 기타 헤파린 유도체로서, 당업계에 공지된 화학적 또는 효소적 반응에 의해 제조 또는 개질된 헤파린을 포함한다.
"GAG 유도체" 또는 "ECAM 유도체" 는 각각 GAG 또는 ECAM 로부터 유도된, 하나 이상의 화학적 또는 효소적 개질로써 제조된 산물로 이루어진다. 상기 개질은 분자의 관련된 기의 활성을 개질하도록 정해진다.
"이당류 절편" 또는 "GAG 유도성 이당류" 는 제어된 절단으로 GAG 로부터 유도된, 바람직하게는 절단 후 정제된 산물이다.
용어 "L-셀렉틴/IgG" 및 "P-셀렉틴/IgG" 는 셀렉틴 키메라 분자를 의미하며, 여기서 결합 도메인을 포함하는 셀렉틴의 N-말단 부분은 IgG Fc 영역에 융합된다 (Aruffo 등, Cell 67:35, 1991; 및 Foxall 등 J. Cell Biol. 117:895, 1992).
용어 "GAG 특이적 ECAM" 은 작동 세포 유착 분자를 의미하며, 세포 유착, 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용 매개에 수반되며 GAG 결합 도메인을 가진 탄수화물-결합성 단백질 분자를 의미한다. ECAM 의 예는, 셀렉틴, 예컨대 L-셀렉틴, P- 셀렉틴, 인테그린, 피브로넥틴, 싸이토카인 등이다. 용어 "GAG 특이적 ECAM" 은 또한 돌연변이체 ECAM, ECAM 으로부터 유도된 단백질 도메인, 폴리펩티드 또는 펩티드, ECAM 의 화학적 또는 효소적 유도체 등이, 돌연변이체 ECAM, ECAM 의 단백질 도메인, 폴리펩티드, 펩티드 및 유도체가 GAG 에 결합하는 능력을 보유하는 한, 포함된다.
용어 "저해제 화합물" 은 GAG 의 기능을 저해, 조절 또는 역전시키는 소형 유기 화합물을 의미한다. 예를 들어, 저해제 화합물은 하기 두 분자간의 상호작용 (결합) 을 저해할 수 있다: (1) GAG, 이에 제한되지 않지만 예시로서, 헤파린, 또는 HS-GAG, 및 (2) GAG 특이적 ECAM, 이에 제한되지 않지만 예시로서, L-셀렉틴, P-셀렉틴 또는 인테그린.
용어 "염증", "염증 질환", "염증 상태" 또는 "염증 과정은" 생리학적 또는 병리학적 상태를 의미하며, 이는 염증 응답성을 동반한다. 상기 상태에는, 이에 제한되지 않으나, 패혈증, 허혈성-재관류 손상, 크론씨 병, 관절염, 다발 경화증, 심근 질환, 대장염, 감염성 수막염, 뇌염, 급성 호흡 곤란 증후군, 장기/조직 이식 거부 (예컨대, 피부, 신장, 심장, 폐, 간, 골수, 각막, 췌장, 소장), 감염, 피부염, 뇌졸중, 외상 뇌 손상, 염증성 장질환 및 자가 면역 질환이 포함된다.
용어 "치료" 또는 "치료함" 은 세포 유착 또는 세포 이동의 경우, 구체적으로는 셀렉틴 유착의 경우, 더 구체적으로는 L-셀렉틴 및 P- 셀렉틴 매개 유착의 경우 매개되는 장애의 방지, 완화, 예방 또는 치료를 포함할 수 있는 목적으로 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것을 의도로 한다. 상기 치료는 구체적인 장애와 관련된 염증 응답성 또는 기타 응답성을 완전히 완화시키는 것을 필요로 하진 않는다. 추가로, 상기 치료는 당업자에게 공지된 질환 또는 장애의 감소를 위한 기타 전통적인 치료와 병용해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 예를 들어, 염증 상태의 탐지 전에 "예방적" 치료로서 제공되어 예를 들어 이식 환자와 같은, 장애를 예방하려는 환자에서 발생하는 장애를 방지할 수 있다.
용어 "암" 은 전이, 종양 성장 및 혈관생성을 포함하는, 각종 암-연관 상태를 의미한다. 본 발명에 따르면, 암은 백혈병으로서 예시된다.
명세서 및 첨부된 청구의 범위를 통틀어 사용된 바와 같이, 단수 형태의 "a", "an" 및 "the" 에는, 문맥이 명백하게 다른 것을 의미한다고 하지 않는 한 복수의 것을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물" 언급은 상기 화합물의 혼합물을 포함하며, "P-셀렉틴" 또는 "L-셀렉틴" 언급은 상기 분자의 각각의 혼합물을 포함하며, "제형물" 또는 "방법" 의 언급은 하나 이상의, 제형물, 방법 및/또는 본원에 기재된 유형의 단계 및/또는 본 개시를 통해 당업자에게 자명한 것을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명은 글리코사미노글리칸 (GAG), 특히 헤파란 설페이트 글리코사미노글리칸 (HS-GAG) 과 효과기 세포 유착 분자 (ECAMs), 특히 GAG-특이적 ECAM, 구체적으로는 L-셀렉틴 및 P-셀렉틴의 상호작용을 저해할 수 있는 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
소정 국면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 약제적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 희석제 및 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중,
R1 은 H; 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬; 아릴알킬; 치환된 아릴알킬; 알킬기로 치환될 수 있는 시클로알킬; 알카노일; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 시클로알킬카르보닐; 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 는 카르복시; 시아노; 아미노카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴아미노카르보닐; 각각의 알킬이 선형 또는 분지형 사슬인 C1-C6 알킬이거나 또는 두 알킬기가 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 3-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 포함 복소환을 형성할 수 있는 디알킬아미노카르보닐; 알콕시카르보닐; 알카노일; 시클로알킬카르보닐; 아릴기 상에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 알킬아미노로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C2-C4 모노포화 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 함유 복소환을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8 은 H 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R5, R6, R7 및 R8 이 C1-C6 알킬인 경우, R1 은 수소이다].
한 구현예에 따르면, R1 이 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 페닐메틸, 아세틸, 에톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5 = R6 = R7 = R8 은 수소이다.
또다른 구현예에 따르면, R1 이 수소이며, R5 = R6 = R7 = R8 이 수소 또는 메틸기이다.
또다른 구현예에 따르면, R1 = R5 = R6 은 메틸이며, R7 = R8 은 수소이다.
추가 구현예에 따르면, R2 가 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에 따르면, R3 및 R4 가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 클로로부틸, 시아노에틸, 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐메틸, 알릴 또는 크로틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3 및 R4 가 상동이거나 또는 상이할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, R3 및 R4 가 피롤리딘, 피페리딘, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸 또는 3,5-디메틸 피페리딘, 퍼히드로아제핀, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-1-(2H) 퀴놀린, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-안 및 그의 치환된 유도체를 형성한다. 치환된 유도체에는, 이에 제한되지 않지만, 피페라지닐-4-카르복실산 에스테르, 피페리디닐-4-카르복실산 에스테르, 피페리디닐-3-카르복실산 에스테르가 포함된다.
한 구현예에 따르면, 본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 하기로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물을 함유한다:
2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 5);
2-[[(4-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 11);
2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-[[4-(메틸)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-[[4-(3-메틸-1-피페리디닐)]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(시클로헥실메틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(디-2-프로페닐아미노)술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)]술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1.]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)술포닐]벤조일]-아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-[(메틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
2-[[(4-(3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 N-메틸아미드;
2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 모르폴리닐아미드.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 더욱 바람직한 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 하기로부터 선택되는 화합물을 함유한다:
2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 5);
2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 11);
2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 28);
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 29).
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물 및 그의 약제학적 조성물을 제공하며: 2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 28) 및 2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 29), 상기 화합물의 합성법은 본원의 실시예 1 및 2 에 기재되어 있다.
달리 표시되지 않으면, 본 발명에 기재된 화합물의 모든 키랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태가 또한 본 발명에 포함되며; 상기 화합물은 또한 비대칭 중심을 가질 수 있다. 올레핀, C- 및 N- 이중 결합 등의 다수의 기하학적 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며; 본원에서, 상기 안정한 이성질체 전부가 본 발명에서 고려된다. 비대칭 치환 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물이 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 당업자에게는 광학 활성 형태의 제조 방법, 예컨대 라세미 형태의 분할 또는 광학 활성 개시 물질로부터의 합성이 널리 공지되어 있다. 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체를 의미한다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2 개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타난 경우, 상기 치환기는 고리 상의 임의의 원자와 결합될 수 있다. 또다른 기에 대한 치환기에 합류하는 결합이 구체적으로 나타나지 않거나 또는 결합이 합류하는 기타 기가 구체적으로 나타나지 않는 경우, 상기 치환기는 상기 기타 기 상의 임의의 원자와 결합을 형성할 수 있다.
치환기 및/또는 변이의 조합은, 상기 조합이 안정한 화합물을 제공하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는, 본원에서는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리 및 효능성 치료제 형성에 충분하게 강건한 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된" 은, 정해진 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 치환되는 것으로, 단, 정해진 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
"선두 화합물 (lead compound)" 은 검정이 조절될 원하는 세포 활성과 관련된 현저한 유효성을 갖는 것으로 밝혀낸, 선별된 조합적인 라이브러리 내의 화합물을 의미한다. 본 발명의 경우, 상기 특성은 GAG 와 회합된 하나 이상의 생물학적 활성 또는 GAG-ECAM 상호작용의 조절이다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1-12 의 선형 또는 분지형 사슬 또는 환형 탄화수소를 의미한다. 한 구현예에서, 알킬은 1 - 10 개의 탄소를 갖는다. 또다른 구현예에서, 알킬은 1 - 8 개의 탄소를 갖는다. 또다른 구현예에서, 알킬은 1 - 6 개의 탄소를 갖는다. 또다른 구현예에서, 알킬은 1 - 4 개의 탄소를 갖는다. 알킬은 비치환이거나 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 비제한적 예시에는, 이에 한정되지 않으나, 할로, 히드록시, C1-C1O 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C7-C12 아르알킬, C7-C12 알카릴, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴아미노, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, 디(C1-C10)-알킬아미노, C2-C12 알콕시알킬, C1-C6 알킬술피닐, C1-C10 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴, 히드록시, 히드록시(C1-C10)알킬, 아릴옥시(C1-C10)알킬, C1-C10 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴로일옥시, 치환된 알콕시, 플루오로알킬, 니트로, 시아노, 시아노(C1-C10)알킬, C1-C10 알칸아미도, 아릴로일아미도, 아릴아미노술포닐, 술폰아미도, 아미디노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르보닐, 카르바미도, 카르복시, 복소환 라디칼, 니트로알킬 및 (CH2)m-Z-(C1-C1O 알킬) (여기서, m 은 1 내지 8 이며, z 는 산소 또는 황이다) 이 포함된다.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 사슬 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 저급 알킬은 메틸기이다. 또다른 바람직한 구현예에서, 저급 알킬은 메틸에틸기이다.
용어 "아릴" 은 하나 이상의 탄소환 방향족기를 가진 방향족기로서, 비치환이거나 또는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 불활성 치환기로 치환될 수 있는 것을 의미한다.
용어 "복소환" 또는 "헤테로아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 불활성 치환기로 치환될 수 있고 불포화 또는 방향족 특징이 있거나 없는, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황 등을 포함하는 고리를 의미한다. 복소환 치환기의 비제한적 예시는 이미다졸, 피라졸, 피라진, 티아졸, 티아민, 옥사졸, 퓨란, 디히드로퓨란, 테트라히드로퓨란, 피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 이속사졸 등이다. 다중 고리는 퀴놀린 또는 벤조퓨란에서와 같이 융합되거나 또는 4-페닐피리딘에서와 같이 비융합일 수 있다.
복소환 부분은 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 질소를 포함하는 1 또는 2 환화 부분이며, 분리되거나 또는 융합될 수 있는, 예를 들어, 이에 제한되지 않는, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 이속사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등일 수 있다.
"할로알킬" 기는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하며, 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I 로 치환된다. "히드록실" 기는 OH 기를 의미한다. "알케닐" 기는 하나 이상의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는 기를 의미한다. "아릴알킬" 기는 아릴에 결합된 알킬을 의미하는데, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 아릴알킬기의 예는 벤질기이다.
본원에서 고려된 바와 같이, 본 발명은 추가로 본 발명에 의해 정해지는 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 포괄한다.
용어 "이성질체" 에는, 이에 제한되지 않으나, 광학 이성질체 및 유사체, 구조 이성질체 및 유사체, 구조 이성질체 및 유사체 등이 포함된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 각종 광학 이성질체를 포괄한다. 당업자는, 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 상기 화합물들은, 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재 및 분리된다. 일부 화합물들은 다형성 (polymorphism) 을 나타낸다. 본 발명이 임의의 라세미, 광학 활성, 다형성 또는 구조이성질체성 형태, 또는 이들의 혼합물을 포괄한다는 것이 이해될 것이다. 한 구현예에서, 화합물은 순수한 (R)-이성질체이다. 또다른 구현예에서, 화합물은 순수한 (S)-이성질체이다. 또다른 구현예에서, 화합물은 (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물이다. 또다른 구현예에서, 화합물은 (R) 및 (S) 이성질체를 동량으로 포함하는 라세미 혼합물이다. 예를 들어, 재결정화 기법, 광학 활성 개시 재료로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피에 의한 광학 활성 형태의 제조 방법이 당업계에 널리 공지되어 있다.
본 발명은 또한 화합물의 유도체를 포함한다. 용어 "유도체" 에는, 이에 제한되지 않지만, 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 등이 포함된다. 또한, 본 발명은 추가로 본원에 기재된 화합물의 수화물을 포함한다. 용어 "수화물" 에는, 이에 제한되지 않지만, 헤미하이드레이트, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 트리하이드레이트 등이 포함된다.
본 발명의 유도체는 또한 프로드러그의 형태일 수 있다. 프로드러그는, 상기 프로드러그가 포유류 대상체에게 투여되는 경우 생체내에서 화학식 I 의 활성 모(母) 약물을 방출하는 담체에 임의로 공유결합된 것으로 간주된다. 화학식 I 의 화합물의 프로드러그는, 일상적인 취급시 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 개질되는 방식에 의한, 화합물에 존재하는 관능기의 개질에 의해 제조된다. 프로드러그에는, 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실기가 임의의 기에 결합되어, 포유류 대상체에 투여되는 경우 각각 유리된 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실기를 형성하도록 절단되는 화학식 I 의 화합물이 포함된다. 프로드러그의 예시에는, 이에 한정되지 않으나, 화학식 I 의 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 포함된다.
한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 GAG 와 GAG 특이적 ECAM 의 상호작용을 저해한다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 HS-GAG 와 셀렉틴, 구체적으로는 L-셀렉틴 및 P-셀렉틴의 상호작용을 저해한다 (하기 실시예 5 및 표 1 참조).
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 GAG, 구체적으로는 HS-GAG 에 직접 결합한다 (하기 실시예 6 참조). 이에 따라, 본 발명의 화합물은 GAG 에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 GAG 를 GAG 특이적 ECAM 에 대한 상호작용을 저해에 충분한 양으로 하나 이상의 화학식 I 의 화합물에 세포를 노출시키는 단계를 포함하는 시험관내 세포 유착 및 세포 이동 저해 방법을 제공한다 (하기 실시예 7 참조).
본 발명의 화합물의 저해 효과는 시험관내에서의 여러가지 방법으로 평가될 수 있다. 하기에 예시되는, GAG-ECAM 결합을 측정하기 위한 한 가지 검정법은 고정된 L-셀렉틴 또는 IgG 이외의 단백질 도메인에 융합된 L-셀렉틴을 이용하여 L-셀렉틴/IgG 의 고정된 헤파린에 대한 결합을 검출하는 것이다. 결합된 L-셀렉틴의 양은, 예를 들어 L-셀렉틴에 대해 일으킨 모노클로날 항체를 이용한 ELISA 검정법에 의해 결정되는데, 이는 고추냉이 퍼옥시다아제에 콘쥬게이션되어 있다. 도 1 은 헤파린에 대한 L-셀렉틴/IgG 결합의 포화된 곡선을 나타낸다. 도 2 에서 알 수 있는 바와 같이, 가용성 헤파린은 고정된 헤파린에 대한 L-셀렉틴/IgG 결합을 저해했다. L-셀렉틴의 탄수화물-결합 도메인에 대한 mAb (Dregg-55) 는 헤파린에 대한 L-셀렉틴/IgG 의 결합을 저해하며 (도 3), 비특이적 항체, 예컨대 항-베타 아밀로이드는 상기 결합을 저해하지 않아, 결합의 특이성의 추가적 확인을 제공한다. 상기 Dregg-55 항체는 또한 시험관내 L-셀렉틴 의존성 유착, 시험관내 호중구 축적 및 생체내 염증을 저해하는 것으로 나타났다 (Co M.S. 등, Immunotechnology 493: 253-266, 1999). 이에 따라, Dregg-55 항체를 사용한 실험은 본 발명에 따른 검정이 세포 상호작용 및 침윤을 저해하며 치료 잠재성을 가진 화합물의 발견에 유용하다는 것을 보여준다.
본 발명의 화학식 I 에 따른 화합물의 생물학적 활성은 각종 시스템에서 검정될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 고체 표면 상에 고정될 수 있으며, HS-GAG 를 발현하는 세포의 유착을 측정할 수 있다. 시험 화합물은 또한 HS-GAG 와 HS-GAG 에 결합하는 기타 단백질, 예컨대 기타 세포 유착 분자, 싸이토카인 또는 바이러스 단백질 사이의 결합을 경쟁적으로 저해하는 능력에 대해 시험할 수 있다. 다수의 검정법 포맷이 방사성 또는 비방사성 표지된 검정 요소를 이용한다. 표지 시스템은 여러가지 형태일 수 있다. 표지는 당업계에 널리 공지된 방법에 다라 검정의 원하는 요소에 직접적으로 또는 간접적으로 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 생체내에서 백혈구 및 호중구 침윤을 저해한다 (하기 실시예 8 및 도 4 참조).
급성 염증의 부위로의 백혈구 이동을 감소시키는 본 발명의 화합물의 성능은 복막염의 티오글리콜레이트-유도성 모델을 이용하여 BALB/c 마우스에서 평가된다. 상기 동물 모델에서, L- 및 P- 셀렉틴과 HS-GAG 와의 상호작용은 호중구 침윤에서 유의미하다 (Nelson, R.M., 82:3253-3258, 1993; Xie, X. 등, J. Biol. Chem., 275:34818-34825, 2000).
본 발명의 화학식 I 의 화합물은 복강으로의 백혈구 및 호중구 이동을 효과적으로 저해하는 것으로 나타났다. 상기 화합물들은 또한, 지연성 유형 과민의 모델을 이용한 마우스에서 평가된 림프구 이동을 감소시키는 것으로 나타났다 (하기 실시예 10 및 도 6 참조, 방법에 대해서는 문헌 [Lange-Asschenfeldt B. 등, Blood, 99:538-545, 2002] 참조).
원하는 생물학적 활성을 가진 본 발명의 화합물은 원하는 특성, 예컨대 개선된 약학적 특성을 제공하기 위한 필요에 따라 개질될 수 있다.
진단 목적으로는, 광범위한 표지가 화합물에 결합될 수 있으며, 이는 직접적으로 또는 간접적으로 탐지가능한 신호를 제공할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 생물학적 활성을 보유하면서도 여러가지 최종 목적을 위해 각종 방식으로 개질될 수 있다. 또한, 입자, 고체 기질, 고분자 등에 연결하기 위해 말단에 각종 반응성 부위가 도입될 수 있다.
표지된 화합물은 각종 생체내 또는 시험관내 적용에서 사용될 수 있다. 광범위한 표지, 예컨대 방사성핵종 (예를 들어, 감마-방출 방사성동위원소, 예컨대 테크네티움-99 또는 인듐-111), 형광제 (예를 들어, 플루오레신), 효소, 효소 기질, 효소 조인자, 효소 저해제, 화학발광 화합물, 생물발광 화합물 등을 이용할 수 있다. 당업자는 화합물의 결합에 적합한 기타 표지를 알고 있거나, 또는 상기 일상적인 실험을 이용해 이를 확인하는 것을 알 것이다. 상기 표지의 결합은 당업계에 일반적인 표준 기술을 이용하여 달성된다.
예를 들어 염증 부위의 동정을 위한 생체내 진단 조영을 위해, 공지된 기술 이용에 따라 방사성동위원소가 일반적으로 사용된다.
본 발명에는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨 또는 무기/유기산, 예컨대 염산, 시트르산 등의 처리로 제조될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 무기 또는 유기염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도되는 염에는, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철 (2 가), 철 (3 가), 리튬, 마그네슘, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염에는 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아닐린, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베테인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산에는, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 니트르산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 시트르산, 히드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I 의 화합물의 언급은 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
약제학적 제형물
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 항문내를 포함한 각종 경로에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 약제학 분야에 널리 공지된 방법으로 제조되며, 상기 기재된 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및 그의 유도체를 활성 성분으로서 함유하며, 추가로 부형제 또는 담체를 함유한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조 동안, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 사케트 페이퍼 (sachet paper) 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 상기 담체 내에 포위될 수 있다. 부형제가 희석제로서 제공되는 경우, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 재료일 수 있으며, 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 필, 분말, 환약, 사케트, 엘릭서, 현탁물, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용액 및 멸균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다.
제형물의 제조에서, 활성 성분을 기타 성분과 조합하기 전에, 적당한 입자 크기를 제공하기 위해 이를 분쇄할 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 일반적으로 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄된다. 활성 성분이 실질적으로 물에 가용성이라면, 입자 크기는, 일반적으로 제형물 내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예를 들어 약 40 메쉬로 분쇄함으로써 조정된다.
적합한 부형제의 일부 예에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니콜, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸셀룰로오스가 포함된다. 제형물은 추가적으로 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 에멀전화 및 현탁제; 방부제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트; 감미제; 및 풍미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 이용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 속방, 서방 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로, 각각의 투여량이 약 0.1 내지 약 500 mg 를 포함하도록 할 수 있다. 용어 "단위 투여량 형태" 는 인간 대상체 및 기타 포유류에 대해 단일의 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 회합하여 원하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 예정량의 활성 화합물을 포함한다.
활성 성분은 광범위한 투여 상에서 유효하며, 일반적으로 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제적으로 투여되는 화합물의 양은, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개인 환자의 연령, 체중 및 응답성, 환자 징후의 심각성 등을 포함한 제반 상황의 견지에서 내과의에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물 제조를 위해, 주된 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 포함하는 고체 예비 제형화 조성물을 형성한다. 균질로서의 상기 예비 제형화 조성물을 언급할 시, 이는 활성 성분이 조성물에 골고루 분산되어 조성물이 정제, 필 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 단위 투여량으로 바로 나뉘어질 수 있음을 의미한다. 이어서, 상기 고체 예비제형물은, 예를 들어 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500 mg 으로 함유하는 상기 기재된 바와 같은 유형의 단위 투여량 형태로 나뉘어진다.
본 발명의 정제 또는 필은 연장되는 작용의 장점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 또는 그렇지 않으면 혼합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 필은 내부 투여 및 외부 투여 구성원을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대한 봉입체의 형태이다. 상기 두 구성원은 장용층으로 분리될 수 있으며, 이는 위장에서의 붕해에 저항하도록 제공되며, 더 느린 구성원이 십이지장으로 온전히 통과하거나 또는 방출시 지연되도록 한다. 각종 재료가 상기 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있으며; 상기 재료에는 다수의 중합체산 및 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 중합체산의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 조성물이 액체 형태는 예를 들어, 경구 투여 또는 주사용으로 혼입될 수 있으며, 수용액, 적합하게 풍미화된 시럽, 수성 또는 유성 현탁물 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 낙화생유와 같은 식용 오일과의 풍미화된 에멀전, 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다.
흡입 또는 절연 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁물, 또는 이들의 혼합물, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 순환 경로로 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용해 분무될 수 있다. 분무되는 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡되거나, 또는 분무 장치가 안면 마스크 텐트 또는 간헐성 양성 압력 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁물 또는 분말 조성물이, 적당한 방법으로 제형물을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구적으로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서 이용되는 또다른 바람직한 제형물은 경피 전달 장치 ("패치") 를 이용한다. 상기 경피 패치는 본 발명의 화합물을 제어량으로 연속적으로 또는 비연속적으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 전부 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 특허 제 5,023,252 를 참조한다. 상기 패치는 연속적이거나, 간헐적이거나 또는 필요시 약제학적 제제의 전달을 위해 구축될 수 있다.
약제학적 조성물을 뇌에 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요한 경우 직접적 또는 간접적 정치 (placement) 기술이 이용될 수 있다. 직접적 기술은 일반적으로 혈뇌장벽을 통과시키기 위해 대상자의 혈관 시스템으로의 약물 전달 카테터 정치를 이용한다. 생물학적 인자를 신체의 특정 해부학적 영역에 이동시키기 위해 사용되는 그러한 한가지 이식가능한 전달 시스템이, 본원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 U.S. 특허 5,011,472 에 기재되어 있다. 간접적인 기술은, 일반적으로 바람직하며, 일반적으로 친수성 약물을 지용성 약물로 변환시켜 약물 잠복을 제공하기 위한 조성물의 제형화를 수반한다. 잠복은 일반적으로 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 설페이트 및 1 차 아민기의 블로킹을 통해 달성되어 약물로 하여금 더욱 지용성이 되도록 하며 혈뇌장벽을 통한 이동이 용이하도록 한다. 대안적으로, 수용성 약물의 전달은 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 상승될 수 있으며, 이는 바로 혈뇌장벽을 열 수 있다.
치료 용도
본 발명은 세포-세포 상호작용을 저해하는 소형 유기 화합물을 제공하여, 특정 질환 및 장애의 발생을 유도하는 사건의 캐스캐이드를 저해한다.
일부 국면에 따르면, 본 발명은 GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 세포 유착 및 세포 이동과 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 희석제 및 담체를 함유하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중,
R1 은 H; 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬; 아릴알킬; 치환된 아릴알킬; 알킬기로 치환될 수 있는 시클로알킬; 알카노일; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 시클로알킬카르보닐; 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 는 카르복시; 시아노; 아미노카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴아미노카르보닐; 각각의 알킬이 선형 또는 분지형 사슬인 C1-C6 알킬이거나 또는 두 알킬기가 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 3-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 포함 복소환을 형성할 수 있는 디알킬아미노카르보닐; 알콕시카르보닐; 알카노일; 시클로알킬카르보닐; 아릴기 상에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 알킬아미노로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C2-C4 모노포화 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 함유 복소환을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8 은 H 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R5, R6, R7 및 R8 이 C1-C6 알킬인 경우, R1 은 수소이다].
GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 세포 유착 및 세포 이동과 연관된 질환 및 장애의 치료 및 예방을 위한 바람직한 약제학적 조성물은 상기 본원에 열거된다.
한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 GAG 가 헤파란 설페이트 (HS-GAG), 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트, 케라탄 설페이트 및 이들의 유도체 및 절편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, GAG-ECAM 상호작용과 연관된 질환 및 장애의 치료에 사용된다.
한 가지 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 GAG 가 HS-GAG 인 GAG-ECAM 상호작용과 연관된 질환 또는 장애의 치료에 사용된다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 셀렉틴, 인테그린, 피브로넥틴 및 싸이토카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, GAG-ECAM 상호작용과 연관된 질환 또는 장애의 치료에 사용된다.
한 가지 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 GAG-ECAM 상호작용과 연관된 질환 및 장애의 치료에 사용되며, 여기서 GAG 특이적 ECAM 은 L-셀렉틴 및 P-셀렉틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항-세포 유착 및 항-세포 이동 요법은 염증 과정, 자가면역 과정, 암 및 종양 전이 및 혈소판-매개 병리를 포함하는 다수의 질환의 치료에서 매우 유효한 것으로 나타났다.
L- 및 P- 셀렉틴과 회합되거나 또는 혈액 스트림을 따라 셀렉틴-매개 백혈구 유동을 수반하는 다수의 염증은 본 발명의 약제학적 조성물로 치료될 수 있다. 치료가능한 장애에는, 이에 한정되지 않으나, 장기 및 조직 이식 거부 (예를 들어, 동종이식 거부 또는 자가 골수 이식), 죽상동맥경화증, 망막염, 암 전이, 류마티스염, 급성 백혈구-매개 폐 손상 (예를 들어, 성인 호흡곤란 증후군), 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 염증성 폐 질환, 재협착, 신장염, 급성 및 만성 염증, 아토피 피부염, 건선, 접촉성 피부 과민, 심근 허혈 및 염증성 장질환이 포함된다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 호중구 침윤과 연관된 염증 장애, 예컨대 허혈성 재관류 손상, 급성 췌장염, 패혈 쇼크, 포도막염, 류마티스염 및 염증성 장질환의 치료에 사용된다.
재관류 손상은 임상 심장병학에서 주된 문제이다. 허혈성 심근에서의 백혈구 유착을 감소시키는 치료제는 혈전용해제의 치료적 효능을 현저히 증강시킬 수 있다. 조직 플라스미노겐 활성화제 또는 스트렙토키나아제와 같은 제제를 사용하는 혈전용해 요법은 심각한 심근 허혈이 있는 다수의 환자에서 비가역적인 심근 세포 사멸 전에 심장 동맥 폐쇄를 없엘 수 있다. 그러나, 그러한 다수의 환자는 여전히 혈류의 보존에도 불구하고 심근 괴사를 겪는다. 상기 "재관류 손상" 은 허혈성 영역에서의 혈관 내피에 대한 백혈구의 유착과 연관된 것으로 공지되어 있는데, 이는 추측컨대 부분적으로는 백혈구에 대해 유착성이 되도록 하는 트롬빈 및 싸이토카인에 의한 혈소판 및 내피의 활성화가 원인이다 (Romson 등, Circulation 67:1016-1023, 1983). 상기 유착된 백혈구는 혈류의 보존으로써 구제되어 내피 및 허혈성 심근을 통과해 이동할 수 있다.
염증성 장질환은 크론씨 병 및 궤양 대장염으로 언급되는 2 가지 유사한 질환에 대한 집합적인 용어이다. 크론씨 병은 육아종 염증 반응에 의해 장 벽의 모든 층의 명확히 한계지어지며 전형적으로는 전층의 병발을 특징으로 하는 특발성의 궤양협착성 염증 질환이다. 상기 질환이 가장 일반적으로는 회장 말단부 및/또는 대장에 영향을 주지만, 구강에서 항문까지의 임의의 분절의 위장관이 연루될 수 있다. 궤양 대장염은 대개 대장 점막층 및 점막밑으로 한정되는 염증성 응답이다. 림프구 및 포식세포는 다수의 염증성 장질환의 상해에 존재하며, 염증 손상에 기여할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은, 염증성 장질환의 예방 또는 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 11) 의 티에노[2,3-c]피리딘 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 하기 실시예 8 에 기재된 바와 같이, 화합물 번호 5 및 화합물 번호 11 은 마우스 복막에 대한 백혈구 및 호중구 침윤을 저해한다. 백혈구 및 호중구 침윤은 염증성 장질환의 특징으로 간주된다. 또한, 하기 실시예 11 은 화합물 번호 11 가 염증성 장질환의 마우스 모델에서의 대장 손상을 현저히 저해한다는 것을 증명했다. 도 9 및 10 에 나타난 바와 같이, 화합물 번호 11 의 치료 효과는 투여량 의존적이며, 복막내 뿐만 아니라 경구 투여 후에서도 모두 통계적으로 유의했다.
천식은 기관지의 기도의 발작적인 수축을 상승시키는 각종 자극에 대한 기관지 분지의 증가된 응답성을 특징으로 한다. 상기 자극은 염증 손상을 야기하는 호염기구, 호산구 및 호중구를 보강하는 염증의 각종 매개자들의 방출을 야기한다.
류마티스염은 관절의 손상 및 파괴를 원천적으로 야기하는 만성적인 재발성 염증 질환이다. 류마티스염은 일반적으로 우선 수족의 작은 관절에 영향을 주나, 이후 손목, 팔꿈치, 발목 및 무릎에 영향을 줄 수 있다. 상기 염증은 관절의 윤활 라이닝으로의 순환으로부터 걸러지지 않은 백혈구와 윤활 세포의 상호작용으로 인해 초래된다.
죽상동맥경화증은 동맥의 질환이다. 주된 손상인 죽종은, 지질의 중심을 가지며, 섬유성 덮개를 가진, 내막 내의 융기성 국소 플라크로 이루어진다. 죽종은 동맥혈류를 위협하며, 영향을 받은 동맥을 약화시킨다. 심근 및 뇌경색은 상기 질환의 주된 결과이다. 포식세포 및 백혈구는 죽종으로 모여들어 염증성 손상에 기여한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 장기 및 이식편 거부 치료에 사용될 수 있다. 최근, 조직 및 장기, 예컨대 피부, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 및 골수 이식을 위한 외과적 기술의 효율에서 상당한 개선이 있어 왔다. 아마도 주된 드러난 문제점은 이식되는 이식편 또는 장기에 대한 수용자에서의 면역용인능 유도를 위한 만족할만한 제제의 부재이다. 동종이형 세포 또는 장기가 대상체에 이식되는 경우, 숙주 면역계는 이식편 내의 외래 항원에 대한 면역 응답성을 모방하게 되어 (숙주-대-이식편 질환; host-versus-graft disease), 이식된 조직의 파괴를 유도한다. CD8+ 세포, CD4 세포 및 단핵구는 모두 이식 조직의 거부에 수반된다. 본 발명의 화합물은, 셀렉틴을 저해하여, 특히 동종항원-유도성 면역 응답성 블로킹에 유용하며, 이로써 상기 세포가 이식된 조직 또는 장기의 파괴에 참여하는 것을 방지하게 된다 (예를 들어, 문헌 [Georczynski 등, Immunology 87:573-580, 1996] 참조).
본 발명의 약제학적 조성물의 관련된 용도는 "이식편 대 숙주 (graft versus host)" 질환 (GVHD) 에 수반되는 면역 응답성의 조절에 있다. GVHD 는 면역학적으로 수용성이 있는 세포 (competent cell) 가 동종이식 수용자에게 이동되는 경우 발생하는 잠재적으로 치명적인 질환이다. 상기 상황에서, 공여자의 면역수용성 세포는 수용자의 조직을 공격할 수 있다. 피부, 창자상피 및 간의 조직이 종종 표적이 되며, GVHD 의 과정 동안 파괴될 수 있다. 상기 질환은 면역 조직이 이식되는 경우, 예컨대 골수 이식시 특히 심각한 문제점을 나타내나, 심장 및 간 이식을 포함하는 다른 경우에 있어서는 덜 심각한 GVHD 가 보고되었다. L-셀렉틴에 의해 매개되는 수용자 세포 귀소 패턴을 조절하는 본 발명의 화합물은 GVHD 의 치료에 유용하다 (Li, B., Eur J Immunol 31:617-24, 2001).
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 추가적인 용도는 암 및 전이의 치료에 대한 것이다. 하기 실시예 13 에 기재된 바와 같이, 화합물 번호 1 은 몇몇 종양 세포주의 성장을 저해한다. 환자의 전신으로 퍼지는 특정 암에 있어서는, 세포-세포 유착 또는 전이의 과정이 반드시 일어난다. 구체적으로는, 암 세포는 반드시 그의 기원 부위로부터 이동하여 혈관에 대한 접근을 취해 멀리 있는 부위에서의 정착을 촉진한다. 상기 과정의 결정적인 측면은 암 세포의 유착 (혈관벽을 경계짓는 혈관내피 세포 및 혈소판에 대한) 으로, 주변 조직으로의 이동 이전 단계이다. 상기 과정은 본 발명의 화합물의 투여로 방해될 수 있는데, 이는 일반적으로 세포-세포 유착의 블로킹에서 보조한다. 특히, P-셀렉틴 매개 과정은 전이에 있어서 중요하다 (Varki, A. 및 Varki, N.M., Braz J Med Biol Res. 34:711-7, 2001).
또한, 백혈병, 예컨대 급성 골수 백혈병으로, 백혈병 세포의 유출 및 종양 형성을 수반하는 것의 치료에서의 본 발명의 약제학적 조성물 사용이 포함된다. 실시예 14 에 기재된 바와 같이, 화합물 번호 1 은 백혈병 세포 성장을 저해한다. 혈관형성 장애의 치료 (예방 포함) 에 본 발명의 수행이 또한 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈관신생성 장애" 에는 예를 들어, 당뇨 망막병증 및 신생혈관 녹내장을 포함하는, 비정상적인 혈관신생, 예컨대 종양 전이 및 안 신생혈관증식 (ocular neovascularization) 을 수반하는 상태가 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가적인 용도는 다발 경화증의 치료이다. 다발 경화증은 특정 백혈구가 미엘린의 파괴를 개시하며, 신경 섬유를 덮는 피포 (sheath) 를 절연하는 특별한 자가면역 반응의 결과인 것으로 여겨진다. L-셀렉틴에 대한 쥐과동물의 모노클로날 항체는 실험에서의 자가면역 뇌척수염 (EAE) 을, 다발 경화증의 동물 모델에서 억제하는 것으로 나타났다 (Archelos, J.J., J. Neurol. Sci., 159:127-34, 1998).
본 발명은 또한 다발 경화증의 예방 또는 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 티에노[2,3-c]피리딘 화합물 2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (화합물 번호 11) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분으로서 함유하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 도 11 에 나타낸 바와 같이, 화합물 번호 11 은 시험된 두 농도에서 EAE 의 징후를 저해한다.
또한, 본 발명의 화학식 I 의 화합물은 HS-GAG 에 직접 결합하며, 따라서 HS-GAG 에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에 유용할 수 있다. HS-GAG 매개 상태에는, 세포-세포, 세포-바이러스, 세포-매트릭스 및 세포-단백질 상호작용에 의해 매개되는 것이 포함된다. HS-GAG 매개 상태의 예시에는 세포에 대한 바이러스의 결합, 세포 유착, 혈소판 응집, 림프구 유착 및 이동 및 아밀로이드 섬유 형성이 포함된다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 바이러스 장애, 예컨대 C 형 및 B 형 간염, 싸이토메칼로바이러스 감염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염 및 AIDS 의 치료 (또는 예방) 에 유용하다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 죽상동맥경화증, 알츠하이머 질환을 포함한 아밀로이드 장애 및 제 II 형 당뇨병 (인슐린 비의존성 당뇨병), 염증 및 면역 장애, 암, 골 퇴행 (bone degradation), 골다공증, 골관절염, 종양 전이 및 사구체신염을 포함하는 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 응고 장애의 치료 또는 예방에 사용된다. 본 발명의 화합물은 트롬빈 상의 헤파린 및 기타 항응고 글리코사미노글리의 작용 및 인자 Xa 활성 역전에 유용할 수 있으며, 기타 응고 단백질에도 영향을 줄 수 있다. 헤파린은 항응고용으로 일상적으로 사용된다. 외인적으로 투여된 헤파린과 응고 및 섬유용해 과정의 단백질의 상호작용이 상세하게 요약되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Van Kuppevelt, T. H., 등, J Biol Chem, 273: 12960- 12966, 1998] 참조). 특히 심폐기 동안 응고방지를 위한 헤파린의 일상적인 사용 후 출혈이 위협이 되는 단계에 이르는 경우 및 내재적인 헤파린-유사 응고 저해제가 발생하는 환자에서 헤파린의 효과를 종종 반전시킬 필요가 있다. 현재, 이용가능한 유일한 FDA-승인 헤파린 해독제는 프로타민이다. 프로타민은 고농도의 아미노산 아르기닌을 함유하는, 어류 정자 핵 유래의 염기성 단백질의 혼합물이다. 헤파린 처리한 개인에게 주사하는 경우, 프로타민은 헤파린에 신속하게 착화하여, 그의 활성을 중화한다. 프로타민이 비분획화 헤파린에 대해서 인간에서는 유효하지만, 이는 저분자량 헤파린 또는 비-헤파린 글리코사미노글리칸 항응고성 Orgaran, 즉 콘드로이틴 설페이트/헤파란 설페이트/데르마탄 설페이트의 혼합물에 대해서는 유효하지 않다. 프로타민은 또한 제어하기 어렵고 환자에게 심각한 건강상 위험성을 제공하는 폐 저혈압을 포함하는 다수의 부작용을 갖는다. 또한, 프로타민은 천연 공급원으로부터 수득할 수 있으므로, 잘 정의되지 않은, 잠재적으로 가변적인 산물, 투여량 결정이 문제일 수 있다. 잘 정의된 헤파린- 또는 기타 GAG-결합성 화합물은 상기 특이적인 항응고 제제의 과투여량 역전에 상당히 유용할 수 있다. Carson 및 그의 동료들 (Munro, M. S., 등, Trans Am Soc Artif Intern Organs, 27: 499-503,1983) 은 트롬빈 생성에 대한 헤파린의 영향을 중화하는 소정의 능력을 가진 상피/혈관내피 세포 표면 단백질로부터 헤파린-결합 펩티드를 동정했으나, 최적의 효과는 높은 펩티드 농도 및 낮은 트롬빈 농도에서만 발견되었다. 본 발명의 소형 유기 화합물은, 이들이 더욱 안정하며 비용면에서 효율적이므로 상기 펩티드보다 실질적으로 바람직하다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 비분획화 헤파린, 저분자량 헤파린 또는 Orgaran 의 중화에 유용할 수 있다.
응고 및 섬유소용해 경로의 단백질 및 혈관내피 세포 표면 PG 사이의 다중적인 상호작용은 정상적으로는 비-혈전 상태를 창출하기 위해 혈관내피 세포의 표면에서 균형맞춰진다. 헤파린-결합성의 본 발명의 화합물은, 이들이 헤파린에 결합하여 혈관내피 세포의 표면에서 일어나는 항응고 활성을 감소시킨다는 점에서 혈소판 인자 4 (PF4) 와 유사하게 거동하며, 이로써 혈병이 형성될 수 있도록 한다.
본 발명의 화합물에 대한 추가적인 가능한 용도는 순환하는 헤파린에 결합하지 않고 조직에서의 헤파린 수용체를 블로킹하여 헤파린을 흡수 및 제거하는 것을 블로킹하여, 순환 중 헤파린의 반감기를 연장시키는 것이다. 본 발명의 화합물의 사용은 헤파린의 투여 빈도 뿐만 아니라 필요량도 감소시킨다. 이는, 저분자량 헤파린을 사용하는, 피하 주사로 투여되며 퇴원 후 표준 항응고 치료가 되고 있는 가정에서의 요법에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 화학식 I 의 화합물이 특정 셀렉틴의 HS-GAG 에 대한 결합을 저해하는 그의 용량에 대해 선택되며, 상기 특징이 그의 의약 활성을 부여하지만, 작용의 추가적인 메카니즘을 통해 동시에 또는 차례로 그의 선호하는 의약 효과를 또한 발휘할 수 있다는 것이 배제되어서는 안된다는 것이 이해될 것이다. 이에 따라, 당업자는 본 발명의 한 국면이 신규한 약제학적 조성물의 설명이며, 출원인은 이것의 예방 또는 치료 효과를 설명할 수 있는 특별한 작용 메카니즘으로 한정하려는 의도가 아님을 알 것이다.
본 발명에 따라 GAG-ECAM 상호작용을 저해할 수 있는 신규한 화합물, 그의 약제학적 조성물 및 그의 용도를 제공하는 본 발명의 원리는 하기 비제한적 실시예를 참조하여 더욱 잘 이해될 수 있을 것이다.
실시예 1
화학식 I 의 화합물의 일반적인 합성
화학식 I 의 화합물을 Noravyan 등 (A.S. Noravyan 등, Khim-Farm. Zh., 14, 37-40, 1980) 에 의해 기재된 반응식에 따라 합성한다. 하기 화학식 A (R1 및 R2 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 하기 화학식 B (R3 및 R4 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같음) 에 따른 산 염화물과 무수 벤젠 중에서 환류 하에 트리에틸아민의 존재 하에서 반응시킨다. 트리에틸아민 히드로클로라이드의 침전된 결정을 여과제거하고, 여과액을 약한 진공 하에 증발시킨다. 잔사의 워크업은 화학식 I 의 화합물을 60-80% 의 수율로 제공한다.
실시예 2
화합물 번호 29 의 합성
하기 화합물:
2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 29) 의 합성은 하기와 같이 수행했다:
2.25 g (10 mmol) 의 2-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 무수 톨루엔 2.0 g (20 mmol) 중 용액에 트리에틸아민 및 30 ml 의 무수 톨루엔 중 3.6 g (12 mmol) 의 p-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일 클로라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하고 냉각시켰다. 트리에틸아민 히드로클로라이드의 침전된 결정을 여과제거했다. 여과액을 진공 중에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 첨가 상에서 잔사를 결정화했다. 황색 결정을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 표적 화합물을 72% 수율, 융점 232℃로 수득했다.
실시예 3
화합물 번호 28 의 합성
하기 화합물:
2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 번호 28) 의 합성을 하기와 같이 수행했다:
2.25 g (10 mmol) 의 2-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 무수 톨루엔 2.0 g (20 mmol) 중 용액에 트리에틸아민 및 30 ml 의 무수 톨루엔 중의 4.0 g (12 mmol) 의 p-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일 클로라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하고 냉각시켰다. 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과 제거했다. 여과액을 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 첨가 상에서 결정화시켰다. 황색 결정을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 표적 화합물을 65% 수율, 융점 246℃ 으로 수득했다.
실시예 4
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물을 하기 제형예로 상세히 설명한다:
제형예 1
하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조했다:
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고 340 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
제형예 2
정제 제형물을 하기 성분을 이용하여 제조했다:
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미세결정 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
성분들을 블렌딩하고, 각각 240 mg 로 칭량하여 정제로 타정했다.
제형예 3
건조 분말 흡입 제형물을 하기 성분을 포함하도록 하여 제조했다:
성분 중량%
활성 성분 5.0
락토오스 95.0
활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 넣었다.
제형예 4
하기와 같이 각각 30 mg 의 활성 성분을 포함하는 정제를 제조했다:
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 30.0
전분 45.0
미세결정 셀룰로오스 35.0
폴리비닐피롤리돈(10% 수용액) 4.0
나트륨 카르복시메틸 전분 4.50
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1.0
활성 성분, 전분 및 셀루로오로스를 제 20 호 U.S. 체에 통과시키고 완전히 혼합했다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 제 16 호 U.S. 체에 통과시켰다. 그렇게 제조된 과립은 50℃ 내지 60℃ 에서 건조시키고, 제 16 호 US 체에 통과시켰다. 미리 제 30 호 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합 후 타정기로 타정하여 각각 120 mg 중량의 정제를 수득했다.
제형예 5
각각 40 mg 의 활성 성분을 포함하는 캡슐을 하기와 같이 제조했다:
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 40.0
전분 109.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
활성 성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 제 20 호 U.S. 체에 통과시키고, 150 mg 의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
제형예 6
각각 25 mg 의 활성 성분을 포함하는 좌제를 하기와 같이 제조했다:
성분 양 (mg)
활성 성분 25.0
포화 지방산 글리세라이드 2000.0
활성 성분을 제 60 호 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소한의 열을 이용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 명목상 2.0 g 의 용량을 가진 좌제틀에 붓고 냉각시켰다.
제형예 7
5.0 mg 의 투여량 당 각각 50 mg 의 활성 성분을 포함하는 현탁액을 하기와 같이 제조했다:
성분 양 (mg)
활성 성분 50.0 mg
잔탄 검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)미세결정 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg
수크로오스 1.75 g
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
풍미제 및 색소 q.v. mg
정제수 5.0 mg 까지
활성 성분, 수크로오스 및 잔탄 검을 블렌딩하고, 제 10 호 U.S. 체에 통과시킨 후, 미리 제조한 미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 수용액과 혼합했다. 나트륨 벤조에이트, 풍미제 및 색소를 소정의 물로 희석하고, 교반과 함께 첨가했다. 충분한 물을 첨가해 필요한 부피를 만들었다.
제형예 8
각각 15 mg 의 활성 성분을 포함하는 캡슐을 하기와 같이 제조했다:
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 15.0
전분 407.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 제 20 호 U.S. 체에 통과시키고 425 mg 의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
제형예 9
정맥내 제형물을 하기와 같이 제조할 수 있다.
성분 양
활성 성분 250.0 mg
등장 식염수 1000 mg
제형예 10
국소 제형물을 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 1-10 g
에멀전화 왁스 30 g
액체 파라핀 20 g
백색 연질 파라핀 100 g 까지
백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열했다. 액체 파라핀 및 에멀전화 왁스를 혼입시키고 용해될 때까지 교반했다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 교반을 지속했다. 이어서, 고체화될 때까지 혼합물을 냉각시켰다.
실시예 5
화학식 I 에 따른 저해제 화합물에 의한
L- 셀렉틴 (P- 셀렉틴 ) 의 HS-GAG 에 대한 결합 저해 측정을 위한 시험관내 검정
화학식 I 에 따른 시험 화합물이 L-셀렉틴과 HS-GAG 의 상호작용을 저해하는 능력을 평가하기 위해 시험관내 검정을 이용했다. 상기 검정은 각각의 구체적인 화합물에 대해 50% 저해에 필요한 농도 (IC-50) 결정에 적합하다. 본 검정에서, 사용된 GAG 는 헤파린이었다. 이에 따라, 인산염 완충 식염수 (PBS; pH 6.5) 중의 소 혈청 알부민에 5 mg/ml 로 콘쥬게이션된 돼지 소장 점막층 헤파린 (헤파린-BSA; Sigma Cat. No. H0403) 을 96 웰 폴리스티렌 ELISA 플레이트 (NUNC Cat. No. 442404; 웰 당 0.1 ml) 에 첨가하고, 밤새 (ON) 4℃ 에서 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 플레이트를 탈이온수 및 PBS (pH 6.5) 에 침잠시켜 완전히 세척했다. 이어서, ELISA 플레이트를 BSA (ICN Cat. No.160069, 3%, 웰 당 200 ㎕) 로 1 시간 동안 실온 (RT) 에서 블로킹했다. 블로킹 후, 플레이트를 탈이온수로 세척한 후, Tween 20 (Sigma Cat. No. P-1379, 0.05%) 를 함유하는 PBS (pH 6.5) 로 세척했다. 화합물을 합성하거나 또는 ChemDiv Labs (San Diego, CA) 로부터 구입하여, DMSO 에 용해시키고, PBS 로 희석하고, 0.01 내지 300 μM 의 범위인 각종 농도로 웰에 첨가했다. BSA (0.1%) 및 염화칼슘 (1 mM) 으로 보충된, PBS 중에 용해시킨 재조합 인간 L-셀렉틴/IgG (Research and Development Systems Cat. No.728-LS) 을 ELISA 플레이트 (웰 당 100 ㎕) 에 첨가하고, 60 분 동안 RT 에서 쉐이킹하면서 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 플레이트를 탈이온수로 세척하고, Tween 20 을 함유하는 PBS (pH 6.5) 로 3 회 세척했다. BSA (0.1%) 및 염화칼슘(1 mM) 으로 보충된, PBS 중에 희석된 항-인간 IgG 퍼옥시다아제 콘쥬게이트 (1:5000; Sigma Product No. A8667) 를 ELISA 플레이트 (웰 당 100 ㎕) 에 첨가하고, 30 분 동안 RT 에서 쉐이킹하면서 인큐베이션했다. 이어서, 플레이트를 탈이온수로 세척하고, Tween 20 을 함유하는 PBS (pH 6.5) 로 3 회 세척했다. 퍼옥시다아제 기질 크로모겐, TMB (Dako Cat. No. S1599) 을 (웰 당 100 ㎕ 로) ELISA 플레이트에 첨가하고, 실온에서 인큐베이션했다. 15 분 후, ELISA 정지 용액 (염산 1 N, 황산 3 N) 을 (웰 당 200 ㎕) 로 첨가하여, 퍼옥시다아제 촉매화 열량계 반응을 정지시켰다. 시료의 광학 밀도 (OD) 를 ELISA 플레이트 검독기 (Dynatech MR5000) 를 이용하여 450 nm 에서 측정했다. 데이터를 Graphpad Prism 소프트웨어로 분석하고, IC-50 값을 설정했다. P-셀렉틴 검정을 동일한 방식으로 수행했고, 단 재조합 인간 P-셀렉틴 IgG (Research and Development Systems Cat.No.137-PS) 을 사용했다.
화학식 I 의 화합물은 상기 검정에서 저해 활성을 가진 것으로 설정되었다. 저해제 화합물의 예시는 표 1 에 제공했다.
모든 검정은 2 회 이상 반복하고, 대표적인 결과를 나타냈다.
또한, 소 혈청 알부민 (Sigma Cat. No. A7638) 에 콘쥬게이션된 소 신장 헤파란 설페이트 (Sigma Cat. No. H7640) 를 상기 기재된 바와 같은 시험관내 검정에 사용하여, L-셀렉틴의, 헤파린과 상이한 HS-GAG 에 대한 결합을 증명하고, 저해제 화합물에 의한 결합 저해를 증명했다. 도 8 은 각종 상이한 저해제인 화학식 I 의 화합물에 의한, L-셀렉틴의 소 신장 헤파란 설페이트에 대한 결합의 저해를 보여준다.
실시예 6
저해제 화합물과 헤파린 및 기타 HS- GAG 와의
직접적인 상호작용 증명을 위한 검정
검정 1
L-셀렉틴 저해제 화합물이 실제로 헤파린 및 기타 HS-GAG 에 직접 결합하는 것을 증명하기 위해, 하기와 같이 개별 화합물들을 L-셀렉틴의 부재 하에 고정된 헤파린과 인큐베이션했다: 96 웰 ELISA 플레이트를 헤파린-BSA 로 코팅하고, 이어서 실시예 5 에 기재된 바와 같이 BSA 로 블로킹했다. 최종 농도 0.1-200 μM 으로 저해제 화합물을 ELISA 플레이트에서 90 분 동안 인큐베이션한 후, 인큐베이션 완충액으로 세척했다. 세척 후, L-셀렉틴/IgG 를 화합물로 미리 인큐베이션한 웰에 첨가했다. 동시에, 별도의 대조군 웰에는 L-셀렉틴을 저해제 화합물과 함께 90 분 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 플레이트에 결합된 L-셀렉틴을 고추냉이 퍼옥시다아제 (Horse Radish Peroxidase) 에 콘쥬게이션된 항체로 정량하고, OD 측정은 실시예 5 에 기재된 바와 같이 수행했다. 저해제 화합물 5 번 및 11 번은 예비 인큐베이션 또는 공동-인큐베이션 (co-incubation) 실험에서 헤파린에 대한 L-셀렉틴 결합에 대하여 동일한 저해 수준을 나타냈다.
검정 2
헤파린 및 기타 HS-GAG 에 대한 저해제 화합물의 직접적인 결합에 대한 추가적인 증거는 검정 1 의 연장에 의해 증명했다. 96 웰 ELISA 플레이트를 헤파린-BSA 로 코팅한 후, 상기 기재된 바와 같이 BSA 로 블로킹했다. 저해제 화합물은, L-셀렉틴 결합을 저해하도록 미리정해진 농도로, ELISA 플레이트에서 60 분 동안 인큐베이션한 후, 인큐베이션 완충액으로 세척했다. 세척 후, L-셀렉틴/IgG 을 농도를 증가시키며 (5 - 250 ㎍/ml) 플레이트에 첨가하고, 90 분 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 플레이트에 결합된 L-셀렉틴은 고추냉이 퍼옥시다아제에 콘쥬게이션된 항체로 정량하고, 실시예 5 에 기재된 바와 같이 광학 밀도를 측정했다. 정량적인 L-셀렉틴 결합을 더 높은 L-셀렉틴 농도 (50 - 250 ㎍/ml) 에서 증명함으로써, 저해제 화합물이 L-셀렉틴의 헤파린에 대한 결합을 방해한다는 것을 증명했으며, 따라서 상기 결과는 저해제 화합물이 헤파린과 직접 상호작용한다는 것을 확인시켜주므로, 후자는 L-셀렉틴 수용체이다. 한 예시가 도 7 에 제시된다. 속이 빈 삼각형 (대조군) 으로 나타낸 투여량 응답성 곡선은 저해제 화합물 번호 1 의 부재 하에 L-셀렉틴과 플레이트의 인큐베이션 후 수득된 결과를 나타낸다.
실시예 7
저해제 화합물에 의한 전단 흐름 하의
혈관내피 세포에 대한 백혈구 유착의 저해.
인간 T-림프구는 Lawrence and Springer (Cell 65: 859-873, 1991) 법에 따라 인간 혈관내피 세포의 층 상에서 지나가게 했다. 높은 전단 흐름에서, 이동하는 T-림프구는 HS-GAG-ECAM 상호작용의 결과로서, 혈관내피 세포에 일시적으로 간헐적으로 유착된다. 그 결과인 T-세포 롤링 (rolling) 을 비디오 카메라로 기록하여, 일정한 기간 동안 정해진 면적 당 롤링 세포의 갯수를 측정했다. 가용성 헤파린 (세포 표면 GAG 의 경쟁자) 은 높은 전단 흐름 조건 하에 T-세포 롤링을 무효화한다. 화합물 번호 1, 11 및 25 은, 각각 25 μM 에서, 각각 90, 90 및 70% 으로 세포 롤링을 저해했다.
시험 화합물 (TC) 롤링%
검정 완충액 >60
헤파린 (5 ㎍/ml) 0
화합물 번호 5 <10
화합물 번호 25 <10
화합물 번호 1 30
실시예 8
마우스 복막으로의 백혈구 및 호중구 침윤 모델
BALB/c 마우스 (6 주령, ~ 20 g 체중, 15 마우스/군) 에게 티오글리콜산염 (Sigma) 의 투여 1 시간 전 0.2 ml DMSO/Tween/멸균 식염수 중의 저해제 화합물의 복강내 주사를 투여했다. 대조군에는 비히클을 투여하고, 샴 대조군 (sham control) 에는 티오글리콜산염을 투여하지 않았다. 마우스에 복강내로 1 ml 의 3% 티오글리콜산염 브로쓰 (Xie, X. 등, J. Biol. Chem., 275, 34818-34825, 2000) 을 주사했다. 마우스를 3 시간 후 희생시키고, 복강을 2 mM EDTA 를 함유하는 빙냉 식염수 5 ml 로 채워 응고를 방지했다. 적혈구 세포 분해 후, 백혈구를 혈구계산기로 계수했다. Turck 를 사용해 염색한 후 호중구를 계수했다. 데이터를 평균 ± SEM 으로 나타냈고, 통계학적 분석을 Student t 테스트로 수행했다. P < 0.05 의 값을 취해 통계학적 유의성을 나타냈다.
티오글리콜산염 투여는 복강 내 백혈구 누적에서 약 3 배의 증가를 유도했다. 복강으로의 백혈구 이동은 화합물 번호 5 및 화합물 번호 11 을 포함하는 저해제 화합물의 투여로 유효하게 저해되었다. 호중구 계수시와 유사한 결과가 수득되었다. 화합물 번호 5 는 3 가지 투여량에서 더욱 자세히 시험되었다: 2 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg (도 4). 상기 화합물은 백혈구 이동의 강력한 저해제인 것으로 발견되었으며, 침윤은 50 mg/kg 의 투여량에서 75%, 10 mg/kg 에서 50%, 2 mg/kg 에서 25% 감소했다. 생체내 백혈구 이동 및 침윤은 염증, 자가면역 및 기타 장애의 표시인 것으로 널리 공지되어 있다. 따라서, 생체내 백혈구 침윤을 저해하는 본 발명의 저해제 화합물의 성능은 상기 장애에 대한 치료 적용성을 갖는다.
실시예 9
카라기난 유도성 족부종
시험 화합물 투여 60 분 후 바로 제조된 2% 카라기난의 용액 0.02 ml 를 주사함으로써 Balb/c 마우스의 좌측 뒷다리에서 급성 부종을 유도했다 (Torres, S. R. 등, European Journal of Pharmacology 408: 199-211, 2000). 우측 다리에는 0.02 ml 의 식염수를 투여하여, 대조군으로 제공했다. 카라기난을 우측 뒷다리의 평평한 영역 하에 주사하여, 발 두께를 카라기난 변화 후 2, 4 및 24 시간 후에 미투토요 엔지니어 마이크로미터 (Mitutoyo engineer's micrometer) 를 이용하여 측정하고, 평균 ± SEM 으로서 우측 및 좌측 발바닥 사이의 차이로서 나타냈다. 저해제 화합물은 i.p. 투여 후 카라기난 유도성 족부종을 현저하게 감소시켰다. 화합물 번호 5 에 대한 투여량 응답성 곡선을 도 5 에 나타냈다. 상기 결과는 GAG-ECAM 에 대한 GAG 결합을 저해하는 화합물이 항염증 활성을 나타낸다는 것을 증명한다.
실시예 10
지연 과민 (DTH)
마우스 (군 당 15 마리의 동물) 를, 아세톤/올리브유 (4:1 vol/vol) 중의 2% 옥사졸론 (4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온; Sigma, St Louis, MO) 용액을 면도한 복부 (50 ㎕) 및 각각의 발바닥 (5 ㎕) 에 국소투여하여 민감화시켰다 (Lange-Asschenfeldt B. 등, Blood 99:538-545, 2002). 민감화 후 5 일째에, 우측 귀를 10 ㎕ 의 1% 옥사졸론 용액의 국소투여로 면역성테스트 (challenge) 하고, 좌측 귀에는 비히클만을 처리했다. 면역성테스트 1 시간 전에 화합물을 투여했다. 염증 정도는 면역성테스트 후 24 시간 째에 마우스 귀-팽윤 테스트를 이용하여 측정했다. 통계학적 분석을 위해서는 Unpaired Student t test 를 이용했다.
도 6 에서 설명한 바와 같이, 화합물 번호 5 (i.v. 투여로 투여량 3 mg/kg) 는 면역성테스트 24 시간 후 DTH 를 대조군의 56% 까지 감소시켰다. 데이터는 P > 0.001 에서 통계적으로 유의했다.
실시예 11
트리니트로벤진 술폰산 ( TNBS ) 유도성 장염
대조군 마우스 (군 당 12 마리) 에 복강내로 (IP) 시험 화합물 (TC) 비히클 (Tween 80, 5%, 200 ㎕) 을 투여했다. 실험군 마우스 (군 당 12 마리) 에 IP 로 TC (10 mg/kg, 또는 35 mg/kg, 200 ㎕) 를 투여했다. 대조군 및 실험군 마우스에 7 일 연속 매일 1 회 주사했다. 첫번째 IP 투여 후 24 시간째에, 염증성 장질환 (IBD) 을, TNBS (NaCl (0.9%): EtOH (50%) 에 용해된 150 mg/kg (1:1; 80 ㎕ 마우스) 의 직장내 투여에 의해 대조군, 실험군 및 비처리군에서 유도했다. 모든 마우스를 TNBS 투여 후 7 일째에 경추이탈로 희생시켰다. 마우스의 대장을 해부 현미경 (×5) 하에서 검사하여, 0 내지 10 (대장 손상 스코어) 의 스케일 상에서 육안 병변을 평가했다. 도 9 에 나타낸 바와 같이 저해제 화합물 번호 11 은 10 및 35 mg/kg 의 투여량에서 대장 손상을 현저하게 저해했다. 도 10 은 동일한 실험 모델에서 화합물 번호 11 의 경구 투여 효과를 나타낸다. 화합물은 0.5% 메틸셀룰로오스와의 현탁액에서 7 일 동안 매일 1 회 경구투여 (o.s.) 했다. 군 당 12 마리의 마우스가 있었으며, 대조군 마우스에는 0.5% 메틸셀룰로오스만을 투여했다. 화합물 번호 11 은 3, 50 및 100 mg/kg 의 경구투여 (o.s.) 량으로 대장 손상을 현저히 저해했다 (도 10).
실시예 12
실험적 자가면역 뇌척수염 ( EAE )
자가면역 조건에서, 자가 항원에 반응성인 T 세포는 흉선 내의 제거를 피해, 주변부에서 활성화되고, 이들은 특정 장기에서의 손상을 유발시킬 수 있다. 루이스 래트 (Lewis rat) 에서 유발되는 자가 면역 질환의 모델인 EAE 는 인간 질환 다발 경화증 (MS) 와 많은 유사성을 가진다. MS 환자의 뇌부종에서 발견되는 T 세포는 미엘린 기본 단백질 MBP p87-99 의 펩티드로 면역화된 루이스 래트의 척수에서 발견되는 T 세포와 동일하다. 또한, MS 환자에서의 주된 T 및 B 세포 응답성은 MBP p87-99 에 대한 것이다.
EAE 는 MBP p87-99 를 사용한 면역화에 의해 래트에서 유발된다. 저해제 화합물은 EAE 징후의 출현 전 1 일에 출발하여 3 일 연속 복강 투여로 매일 1 회 투여했다 (EAE 유도 후 12 일). 임상 질환의 정도는 하기와 같이 스코어링한다: 0 = 신호 없음, 1= 꼬리 등장성의 소실; 2 = 뒷다리의 마비, 3 = 모든 사지의 마비, 4 = 죽어가는 상태에서의 사지마비 동물. 도 11 에 나타낸 바와 같이, 화합물 번호 11 는 10 및 35 mg/kg 의 투여량으로 EAE 의 임상적인 징후를 현저히 저해했다.
실시예 13
암 세포주의 성장 저해
각각의 세포주 (MCF7 (유방암), NCI-H460 (비소세포 폐암) 및 SF-268 (신경아교종) 를 미세적가 플레이트 (microtiter plate) 상에서 미리 인큐베이션했다. 이어서, 저해제 화합물을 0.1 μM 의 농도로 첨가하고, 48 시간 동안 인큐베이션했다. 종말점 결정은 알라마르 블루 (alamar blue) (Gray GD, Wickstrom E, Biotechniques 21(5) 780-782, 1996) 로 했다. 각각의 화합물에 대한 결과를 비처리 세포와 비교하여 처리된 세포의 성장 백분율로 나타낸다. 화합물은, 세포주의 성장을 약 32% 미만까지 감소시키는데, 이는 추가의 심도있는 연구에 적합할 것으로 간주되었다 (Monks A 등, J. Natl. Cancer Inst., 83:757-766, 1991). 화합물 번호 1 은 세포주 MCF7, NCI-H460 및 SF-268 의 성장을 각각 99%, 100% 및 99% 로 저해했다.
실시예 14
백혈병 세포 성장의 저해
각각의 세포주 (RPMI-8226 (다발성 골수종), MOLT-4 (급성 림프성 백혈병), CCR-CEM (인간 T 세포 백혈병), K562 (만성 골수 백혈병), SR (만성 골수 백혈병) 를 미세적가 플레이트 상에서 미리 인큐베이션했다 (Monks A 등, J. Natl. Cancer Inst., 83:757-766, 1991). 이어서, 저해제 화합물을 상이한 농도 (10-8 ~ 10-4 M) 로 첨가하고, 배양물을 48 시간 동안 인큐베이션했다. 세포 생존성 또는 성장을 평가하기 위해 술포히드로아민 B (SRB) 단백질 검정 (Skehan P 등, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107- 1112, 1990) 을 이용했다. 화합물 번호 1 은 세포주 RPMI- 8226, MOLT-4, CCR-CEM, K562 및 SR 의 성장을 각각 100%, 100%, 100%, 100% 및 93% 로 저해했다. 무시할 수 있는 세포 사멸이 있었다 (15% 미만).
실시예 15
응고에 대한 헤파린 및 기타 항응고 GAG 의 반(대)작용성 작용의 측정 방법
검정 1. 인자 Xa 활성의 반전에 대한 저해제 화합물의 유효성의 시험관내 측정 방법.
로베녹스 (Rhone Poulenc Rohrer), 오르가란 (Organan) 또는 비분획화 헤파린 (Sigma) 의 용액을 0.32% 나트륨 시트레이트 또는 정상 인간 혈청 중에서 0.5 U/ml 의 항-인자 Xa 활성을 갖도록 제조했다. 보정은 Stachrom 헤파린 (Diagnostica Stago) 검정 키트에 의해 제공되는 표준에 대해 했다 (Dignac M 등, Nouv. Res. Fr Hematol. 35:545-549, 1994). 헤파린/ATIII 복합체는 37℃ 에서 2 분 동안 형성되도록 했고, 저해제 화합물을 첨가하고, 혼합물을 1-5 분 더 인큐베이션한 후, 인자 Xa 를 첨가하고, 최종적으로 발색성 기질을 1 분 동안 첨가하고, 흡광도를 405 nm 에서 읽었다. 헤파린화 대조군의 흡광도에서의 증분 대 테스트 시료의 것을 헤파린화 대조군 및 헤파린이 없는 대조군 사이의 405 nm 에서의 흡광도 차로 나누어 반전% 을 수득했다.
검정 2. 비분획화 헤파린에 의한 트롬빈 활성 저해의 반전에 대한 저해제 화합물의 시험관내 유효성.
혈청을 정상 공여자로부터 수득했다. 20-22 초의 응고 시간을 제공하도록 트롬빈 농도 (인간 알파 트롬빈, Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) 를 표준화했다. 헤파린을 0.5 IU 항-트롬빈 활성/ml 으로 첨가했다. 헤파린 단독에 대한 응고 시간은 약 3 분이었다. 본 시스템에서의 화합물의 유효성을 시험하기 위해, 혈청에 헤파린을 첨가하고 1 분 후, 화합물을 0.1-100 μM 범위의 농도로 첨가했다. 1 분 후, 트롬빈을 첨가하고, 응고 시간을 측정했다.
검정 3. 인자 Xa 활성에 대한 로베녹스의 유효성 반전에서의 저해제 화합물의 시험관내 유효성.
래트 (300 - 400 gm) 를 케타민/아세프로마진으로 마취하고, 좌측 목정맥 및 우측 대퇴 정맥에 삽관했다. 기준선 인자 Xa 활성을 확립하기 위해 로베녹스의 주사 직전에 혈액을 채취했다. 로베녹스 (0.1 ml 식염수 중 43 IU 항-FXa 활성/kg, 인간에 대해 제안된 투여량 기준) 를 목정맥 카테터를 통해 주사한 후, 바로 0.2 ml 의 식염수를 주사했다. 3 분 동안 매 30 초마다 대퇴정맥 유래의 나트륨 시트레이트로 혈액 (0.1 ml) 을 수집했다. 화합물을 목정맥 카테터를 통해 0.1 ml 의 포스페이트 완충 식염수 중으로 수집했다. 상기 화합물은 0.1 ml 의 포스페이트 완충 식염수 중으로 목정맥 카테터를 통해 3 분째에 주입한 후, 0.2 ml 식염수 플러쉬로 주입했다. 화합물을 투여하고, 혈액 채취를 초기 로베녹스 주사 후 10 분이 될 때까지 매 30 초마다 바로 다시 시작하고, 이후, 15, 20, 25 및 30 분째에 다시 시작했다. 시료를 원심분리하여 혈청을 수집하고, Stachrom 헤파린 테스트 키트로 항-인자 Xa 활성의 검정으로써 잔류 로베녹스에 대해 검정했다. 405 nm 에서의 흡광도를 발색성 인자 Ma 기질과의 인큐베이션 1 분 후 측정했다.
하기 본원에 나타내고 기재된 것에 의해 본 발명이 제한되지 않는다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 본 발명의 범위는 하기 청구범위에 의해 정해진다.

Claims (43)

  1. 화학식 2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 티에노[2,3-c]피리딘 화합물.
  2. 화학식 2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 티에노[2,3-c]피리딘 화합물.
  3. 활성 성분으로서 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    [식 중,
    R1 은 H; 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬; 아릴알킬; 치환된 아릴알킬; 알킬기로 치환될 수 있는 시클로알킬; 알카노일; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 시클로알킬카르보닐; 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2 는 카르복시; 시아노; 아미노카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴아미노카르보닐; 각각의 알킬이 선형 또는 분지형 사슬인 C1-C6 알킬이거나 또는 두 알킬기가 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 3-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 포함 복소환을 형성할 수 있는 디알킬아미노카르보닐; 알콕시카르보닐; 알카노일; 시클로알킬카르보닐; 아릴기 상에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4 는 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 알킬아미노로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C2-C4 모노포화 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 함유 복소환을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8 은 H 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R5, R6, R7 및 R8 이 C1-C6 알킬인 경우, R1 은 수소이다].
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 페닐메틸, 아세틸, 에톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5 = R6 = R7 = R8 은 수소인 약제학적 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, R1 이 수소이며, R5 = R6 = R7 = R8 이 수소 또는 메틸기인 약제학적 조성물.
  6. 제 3 항에 있어서, R1 = R5 = R6 은 메틸이며, R7 = R8 은 수소인 약제학적 조성물.
  7. 제 3 항에 있어서, R2 가 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  8. 제 3 항에 있어서, R3 및 R4 가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 클로로부틸, 시아노에틸, 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐메틸, 알릴 또는 크로틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3 및 R4 가 상동이거나 또는 상이할 수 있는 약제학적 조성물.
  9. 제 3 항에 있어서, R3 및 R4 가 피롤리딘, 피페리딘, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸 또는 3,5-디메틸 피페리딘, 퍼히드로아제핀, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-1-(2H) 퀴놀린, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-안 및 그의 치환된 유도체를 형성하는 약제학적 조성물.
  10. 제 3 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 하기로부터 선택되는 약제학적 조성물:
    2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[(4-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-[[4-(메틸)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-[[4-(3-메틸-1-피페리디닐)]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(시클로헥실메틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(디-2-프로페닐아미노)술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)]술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1.]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)술포닐]벤조일]-아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(메틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[(4-(3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 N-메틸아미드;
    2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 모르폴리닐아미드.
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘인 약제학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘인 약제학적 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드인 약제학적 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드인 약제학적 조성물.
  15. 제 3 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, GAG 와 GAG 특이적 ECAM 의 상호작용을 저해할 수 있는 약제학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, GAG 가 헤파란 설페이트 (HS-GAG), 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트, 케라탄 설페이트 및 이의 유도체 및 절편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, GAG 가 HS-GAG 인 약제학적 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서, GAG 특이적 ECAM 가 L-셀렉틴 및 P-셀렉틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서, 생체내 호중구 침윤 저해를 위한 것으로, 단, 화합물이 2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1.]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 이외의 것인 약제학적 조성물.
  20. GAG 와 하나 이상의 GAG 특이적 ECAM 의 상호작용을 방지하기에 충분한 양의 제 3 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물에 세포를 노출시키는 단계를 포함하는, 시험관 내 세포 유착 또는 세포 이동 저해 방법.
  21. GAG-ECAM 상호작용에 의해 매개되는 세포 유착 또는 세포 이동 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    [식 중,
    R1 은 H; 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬; 아릴알킬; 치환된 아릴알킬; 저급 알킬기에서 치환될 수 있는 시클로알킬; 저급 알카노일; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 시클로알킬카르보닐; 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2 는 카르복시; 시아노; 아미노카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 아릴기에서 치환될 수 있는 아릴아미노카르보닐; 각각의 알킬이 선형 또는 분지형 사슬 저급 알킬이거나 또는 두 알킬기가 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 3-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 함유 복소환을 형성할 수 있는 디알킬아미노카르보닐; 알콕시카르보닐; 저급 알카노일; 시클로알킬카르보닐; 아릴기 상에서 치환될 수 있는 아릴카르보닐; 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4 는 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 알킬아미노로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C2-C4 모노불포화 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-7 원의 포화, 불포화 또는 방향족 단환 또는 이환 질소 함유 복소환을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8 은 H 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R5, R6, R7 및 R8 이 C1-C6 알킬인 경우, R1 은 수소이다].
  22. 제 21 항에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 페닐메틸, 아세틸, 에톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5 = R6 = R7 = R8 은 수소인 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, R1 은 수소이며, R5 = R6 = R7 = R8 은 수소 또는 메틸기인 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, R1 = R5 = R6 은 메틸이며, R7 = R8 은 수소인 방법.
  25. 제 21 항에 있어서, R2 가 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, (3,5-디메틸-1H-피라졸릴)카르보닐, 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 21 항에 있어서, R3 및 R4 는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 클로로부틸, 시아노에틸, 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐메틸, 알릴 또는 크로틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3 및 R4 는 상동이거나 또는 상이할 수 있는 방법.
  27. 제 21 항에 있어서, R3 및 R4 가 피롤리딘, 피페리딘, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸 또는 3,5-디메틸 피페리딘, 퍼히드로아제핀, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-1-(2H)퀴놀린, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-안 및 이의 치환된 유도체를 형성하는 방법.
  28. 제 21 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 하기로부터 선택되는 방법:
    2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[(4-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸 티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-[[4-(메틸)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(모르폴리닐술포닐)벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-[[4-(3-메틸-1-피페리디닐)]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(페닐메틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(시클로헥실메틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(디-2-프로페닐아미노)술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)]술포닐]벤조일]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7-테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1.]옥트-6-일)술포닐]벤조일]아미노]-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(디-2-메톡시에틸아미노)술포닐]벤조일]-아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-[(메틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-[[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]술포닐]벤조일]아미노]-6-(1-메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로-5,5,7,7 테트라메틸티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(메틸페닐아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    2-[[(4-(3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 N-메틸아미드;
    2-[[4-(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 모르폴리닐아미드.
  29. 제 28 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 2-[[4-[(에틸부틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘인 방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘인 방법.
  31. 제 28 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 2-[[4-[[에틸(페닐메틸)아미노]술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드인 방법.
  32. 제 28 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 2-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조일]아미노]-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드인 방법.
  33. 제 21 항에 있어서, 세포 유착 또는 세포 이동과 관련된 질환 또는 장애가 염증 과정, 자가면역 과정 또는 질환, 혈소판 매개 병리, 종양 전이, 바이러스 질환, 죽상동맥경화증, 아밀로이드 장애 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 염증 장애가 패혈 쇼크, 허혈 후 백혈구-매개 조직 손상, 동상 손상 또는 쇼크, 급성 백혈구-매개 폐 손상, 급성 췌장염, 천식, 외상 쇼크, 뇌졸중, 외상 뇌 손상, 신장염, 급성 및 만성 염증, 아토피 피부염, 건선, 포도막염 및 망막염, 및 염증성 장질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, 자가 면역 질환이 류마티스염 및 다발 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  36. GAG 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법으로, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제 3 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, GAG 가 HS-GAG 인 방법.
  38. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 질환 또는 장애가 아밀로이드 장애, 바이러스 질환, 박테리아 감염, 신장 질환, 암, 종양 전이 및 응고 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 질환 또는 장애가 알츠하이머 질환, 제 II 형 당뇨병, C 형 간염, B 형 간염, 인플루엔자, 리노바이러스 감염, 싸이토메칼로바이러스 감염, AIDS, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 말라리아 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  40. 대상체에서 글리코사미노글리칸의 항응고 활성 조절 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 제 3 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여함으로써 글리코사미노글리칸의 항응고 활성을 조절하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 헤파린인 방법.
  42. 염증성 장질환의 치료 또는 예방 방법으로, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘의 티에노[2,3-c]피리딘 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로서 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  43. 다발 경화증의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 2-[[4-[(디에틸아미노)술포닐]벤조일]아미노]-3-(벤조티아졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘의 티에노[2,3-c]피리딘 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하며; 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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