JP6482462B2 - 心房拡大又はリモデリングを特徴とする疾患を治療するためのnep阻害剤 - Google Patents
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Description
心血管系(CV)疾患は、欧米世界における主たる死亡原因である。CV疾患の増加は、死亡率の増加だけでなく、CV疾病率の増加も引き起こした。CV疾病状態の主要な1形態として、心不全(HF)が挙げられる。HFは、高い死亡率、高頻度の入院、劣悪な生活の質、及び複雑な治療計画により特徴付けられる複雑な臨床症候群である。米国単独では、約5百万人がHFに罹患し、また年間推定400,000例の新規診断症例を認める(American Heart Association、2006年、Heart Disease and Stroke Statistics、2006年最新版、Dallas、Texas)。HFは、すべての形態の癌を足し合わせた場合よりも多くの入院と関係し、また65歳より高齢の患者が入院する主たる原因である(American Heart Association、2006年、Heart Disease and Stroke Statistics、2006年最新版、Dallas、Texas; Adamsら、2006年、J Cardiac Fail、第12巻(1):10〜38頁)。薬理学的療法及びデバイス療法が進歩しているにもかかわらず、院内死亡率は非常に高く、また再入院は悲惨なほど一般的である。年々増加する入院に対してこのようなニーズが生じ、その結果直接費が莫大となり、その他のあらゆるメディケア診断よりもHFのメディケア診断及び治療に毎年多くの経費が費やされている(American Heart Association、2006年、Heart Disease and Stroke Statistics、2006年最新版、Dallas、Texas; Adamsら、2006年、J Cardiac Fail、第12巻(1):10〜38頁)。HFは、駆出率低下型HF(HF with reduced ejection fraction)(HF−REF)と駆出率保持型HF(HF with preserved ejection fraction)(HF−PEF)として分類される。
驚くべきことに、NEP(中性エンドペプチダーゼ、3.4.24.11)阻害剤又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを、駆出率保持型の心不全患者(HF−PEF)に投与すると、左房容量、左房容量インデックス(LAVI)及び左房径が低下することが証明された。
(a)心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする及び/又は呈する疾患に罹患した患者の左房容量、左房容量インデックス(LAVI)、及び/又は左房径の低下、
(b)心不全に罹患した患者のNYHA分類における改善、安定化、又は悪化遅延、
(c)心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする及び/又は呈する疾患に罹患した患者における心房細動の治療又は予防、又は心房細動の新規発現予防又は新規発現までの時間遅延、
(d)心房細動の病歴を有さない患者の治療であって、ここで、NEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤が心房細動の新規発現までの時間を遅延させる、治療。
NEP阻害剤の使用又はNEP阻害剤の用途
本発明は、心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする及び/又は呈する疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、NEP阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはNEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩に関する。
クラスI:身体活動に制限はない。日常の身体活動では過度の息切れ、疲労、又は動悸を引き起こさない。
クラスII:身体活動に軽度の制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動により、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスIII:身体活動に顕著な制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動に至らなくても、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスIV:不快感を伴わずにあらゆる身体活動を行うことができない。休息状態でも症状を認め得る。身体活動を行うと不快感が高まる。
本明細書全体を通じて、及び下記の特許請求の範囲において、下記の用語は、別途明記されない限り、下記の意味を有するものとして定義される。
中性のエンドペプチダーゼ(EC3.4.24.11;エンケファリナーゼ;アトリオペプチダーゼ;NEP; Biochem. J.、第241巻、237〜247頁、1987年)は、亜鉛含有メタロプロテアーゼであり、様々なペプチド基質を芳香族アミノ酸のアミノ末端側において開裂させる。この酵素の基質として、心房性ナトリウム利尿因子(ANF、ANPとしても知られている)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、met及びleuエンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンA、及びサブスタンスPが挙げられるが、但しこれらに限定されない。
本発明の方法及び組成物は、NEP阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを含む。本発明の組成物において有用であるNEP阻害剤は、当技術分野において公知の任意のNEP阻害剤であり得る。
R2は、C1〜C7アルキル、トリフルオロメチル、任意選択的に置換されたフェニル、又は−(CH2)1〜4−(任意選択的に置換されたフェニル)であり、
R3は、水素、C1〜C7アルキル、任意選択的に置換されたフェニル、−(CH2)1〜4−(任意選択的に置換されたフェニル)であり、
R1は、ヒドロキシ、C1〜C7アルコキシ、又はNH2であり、
nは、1〜15の整数である]
の化合物又は医薬的に許容されるその塩である。
R2は、ベンジルであり、
R3は、水素であり、
nは、1〜9の整数であり、
R1は、ヒドロキシである、
化合物又は医薬的に許容されるその塩が含まれる。
R2は、ベンジルであり、
R3は、水素であり、
nは、1であり、
R1は、ヒドロキシである
SQ28,603として文献で報告されている、式(I)の選択的NEP阻害剤である。
別の態様では、本発明は、心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする及び/又は呈する疾患の治療、予防、又はその進行遅延で用いられる、本明細書の上記で定義するようなNEP阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはNEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩、及び1つ若しくは複数の医薬的に許容される担体又は添加剤を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする及び/又は呈する疾患を治療し、予防し、又は進行を遅延させる方法であって、治療上有効な量、又は予防上有効な量のNEP阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはNEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象、例えばヒト対象に投与するステップを含む、方法に関する。
慢性の左室駆出率保持型心不全(HF−PEF)患者を対象として、LCZ696の有効性、安全性、及び忍容性をバルサルタンと比較して評価する、36週間、ランダム化、二重盲検、多施設共同、並行群間、実薬対照試験。
LCZ696とは、超分子複合体である[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム2.5水和物を意味する。この化合物及びその医薬組成物は、これまでにWO2007/056546及びWO2009/061713で開示されており、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。
バルサルタン又は(S)−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリン)は、商業的供給源から購入可能、又は米国特許第5,399,578号及びEP0443983等に記載されている公知の方法により調製可能であり、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。
左室駆出率が45%以上で、関連する兆候又は症状(労作性呼吸困難、起坐呼吸、発作性の呼吸困難、及び末梢性浮腫)を伴う心不全の立証済みの病歴を有する40歳以上の男性及び女性が、適格性を有する。患者は、スクリーニング時にNT−proBNP>400pg/mLであり、利尿薬療法を受けており、また収縮期血圧が140mmHg未満、又はランダム化の際に3種類以上の血圧治療薬を服用している場合には160mmHg以下である必要がある。追加の組み入れ基準として、スクリーニング時の推定糸球体濾過率(eGFR)が少なくとも30ml/分/1.73m2(Modification of Diet in Renal Diseaseの式により計算される)、及びカリウムが5.2mmol/L以下を含む。
治験の主要エンドポイントは、第12週目に評価したNT−proBNPのベースラインからの変化、であり、ベースライン実施以降に行われた最後の観察結果を用いて分析する。副次的エンドポイントには、心エコー指標(左室容量と駆出率、左房容量、拡張機能指標)における変化、血圧の変化、並びにニューヨーク心臓協会クラス(NYHA)臨床的複合評価及び生活の質(カンザスシティ心筋症質問票)の変化が含まれる。
LCZ696は、忍容性が良好であり、その副作用はバルサルタンと類似した。
まとめとして、駆出率保持型心不全の患者では、アンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤LCZ696は、12週間治療した後、NT−proBNPを低下させるが、その低下度はバルサルタンよりも大きかった。LCZ696の投与を受けた患者では、NT−proBNPが低下するが、それは4週間目で顕在化し、第36週目まで持続したが、但し群間の差異はもはや統計的に有意ではなかった。左房サイズの低下も更に認められたが、これは、バルサルタンにランダムに割り付けられた患者と比較して、LCZ696にランダムに割り付けられた患者において、36週間後に左房逆リモデリングが生じたことを示唆する。LCZ696にランダムに割り付けられた患者において、NYHAクラスに改善傾向を認め、LCZ696は全体的に忍容性が良好である。これらの所見から、NEP阻害剤は、HF−pEF患者において好ましい効果を有し得ることが示唆される。
慢性症候性心不全患者及び駆出率低下型患者(HF−REF)を対象として、疾病率及び死亡率についてエナラプリル及びLCZ696の長期有効性及び安全性を比較するランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照、2治療群、事象駆動式治験[PARADIGM−HF]。
LCZ696:例1を参照
ACE阻害剤のエナラプリル又は(2S)−1−[(2S)−2−{[(2S)−1−エトキシ−1−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル]アミノ}プロパノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸は、商業的供給源から購入可能、又は公知の方法により調製可能である。
慢性HF、NYHA機能クラスII〜IVの症状を有し、血漿B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)又はNT−proBNPレベルが上昇しており、また初期左室駆出率が≦40%(後日、≦35%に修正)である患者が適格性を有する。患者は、単一盲検エナラプリル導入期間(10mg、1日2回まで用量を漸増する)に参加し、その後忍容性に応じて、LCZ696導入期間(100mg、1日2回を、200mg、1日2回まで用量を漸増する)が継続する。次に、両薬物につき目標用量において忍容性を有する患者は、エナラプリル、10mg、1日2回、又はLCZ696、200mg、1日2回のいずれかに1:1でランダムに割り付けられる。主要転帰は、心血管系の死亡又はHF入院が複合したものであるが、本治験は、エナラプリルと比較して、LCZ696における心血管系の死亡について、15%の相対的リスク低減を検出する検出力を有する。副次的評価項目は、8ヶ月時点におけるカンザスシティ心筋症質問票(KCCQ)臨床概要スコアにおける変化、腎機能変化、及び原因を問わない死亡までの時間であった。
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01035255に見出すことができ、また「慢性収縮期心不全患者を対象とする、アンジオテンシン変換酵素阻害に代わるアンジオテンシン受容体及びネプリリシン二重阻害:心不全臨床試験における全体的死亡率及び疾病率に対する影響を明確にするための、ARNIとACEIとの前方視的比較に関する根拠及びデザイン(PARADIGM−HF)」と題するMcMurrayらによる欧州心臓病学会誌(2013年4月18日付け)で公表されている。
駆出率保持型心不全患者(NYHAクラスII〜IV)を対象として、疾病率及び死亡率に対するLCZ696の有効性及び安全性を、バルサルタンと比較して評価する多施設、ランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照試験[PARAGON−HF]
LCZ696:実施例1を参照
バルサルタン:実施例1を参照
駆出率保持型心不全(HFpEF)は、心不全(HF)症例の半分ほどを占め、かなりの疾病率及び死亡率と関連する。今日までに、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)及びアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)の両方が、HFpEFを対象として臨床試験で試験されているが、主要転帰の改善について明らかにされていない。いくつかの病態生理学的機構が、拡張機能異常及び急性容量膨張に対するナトリウム利尿反応障害を含む本障害と関わっている。
・PARAGON−HFは、HFpEF患者を対象として、転帰(心血管系[CV]の死亡、及び新規、再発性のHF入院数の合計)に対するLCZ696の効果を評価する。
・スクリーニング:最長2週間
・実薬導入期間:3〜8週間(これまでに標準用量のRAAS遮断薬に曝露されたことのある患者では短縮し得る;これまで曝露経験を有さない、又は低用量のACEI又はARBへの暴露経験を有する患者では延長され得る)。
・二重盲検期間:2.75年の実施を予定;最低2年間のフォローアップを伴う。
主目標:この治験の主目標は、保持型EF(左室駆出率[LVEF]≧45%)のHF患者(NYHAクラスII〜IV)を対象に、CV死亡及び合計(新規及び再発性)HF入院数からなる複合エンドポイントの低減率についてLCZ696をバルサルタンと比較することにある。
・CV死亡、合計HF入院数、合計非致死性脳卒中、及び合計非致死性心筋梗塞(MI)からなる複合エンドポイントの低減率について、LCZ696をバルサルタンと比較する。合計とは、新規事象及びすべての再発事象として定義される。
・8ヶ月時点におけるNYHA機能分類の改善について、LCZ696をバルサルタンと比較する。
・ベースライン時に、AFの病歴を認めない、及び心電図(ECG)上でAFを認めない患者を対象として、AFの新規発現までの時間遅延について、LCZ696をバルサルタンと比較する。
・原因を問わない死亡までの時間遅延について、LCZ696をバルサルタンと比較する。
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01920711に見出すことができる。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、NEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
[2]
前記治療、予防、又はその進行遅延が、前記心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする疾患に罹患した患者における左房容量、左房容量インデックス(LAVI)、及び/又は左房径の低下により特徴付けられる、上記[1]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
[3]
前記心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする疾患が、駆出率保持型心不全(HF−PEF)、駆出率低下型心不全(HF−REF)、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動を含む心律動異常、僧帽弁の狭窄及び逆流、心筋症、高血圧症、又は肺性心疾患からなる群より選択される、上記[1]又は[2]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[4]
前記疾患が、駆出率保持型心不全(HF−PEF)である、上記[3]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[5]
心不全に罹患した患者のNYHA分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のための、NEP阻害剤プロドラッグ若しくはNEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩;又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
[6]
前記患者が、駆出率保持型心不全(HF−PEF)又は駆出率低下型心不全(HF−REF)に罹患している、上記[5]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[7]
前記患者が、駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患している、上記[5]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[8]
前記NEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤が、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである、上記[1]又は[2]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[9]
前記患者が、駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患している、上記[8]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[10]
前記NEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤が、心房細動の病歴を有さない患者を治療するためのものである、上記[1]又は[2]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[11]
前記NEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤が、心房細動が新規発現するまでの時間を遅延させる、上記[10]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[12]
前記NEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤が、血漿NT−proBNPのレベルを低下させるのに用いられる、上記[1]から[11]のいずれか一項記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[13]
前記NEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤の投与が、血漿NT−proBNP濃度の持続的低下を引き起こす、上記[1]から[12]のいずれか一項に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[14]
前記使用が、心不全に罹患した患者のNYHA分類における改善、安定化、又は悪化遅延のためである、上記[1]から[13]のいずれか一項に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[15]
前記患者が、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患している、上記[10]、[11]、又は[15]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[16]
前記NEP阻害剤が、約10mg〜約1000mgの用量で用いられる、上記[1]から[15]のいずれか一項に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[17]
前記NEP阻害剤又はNEP阻害剤プロドラッグが、アンジオテンシン受容体遮断薬ですでに治療されたことのある患者に投与される、上記[1]から[16]のいずれか一項に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[18]
前記アンジオテンシン受容体遮断薬が、バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩である、上記[1]から[17]のいずれか一項に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[19]
前記NEP阻害剤又はNEP阻害剤プロドラッグが、前記アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される、上記[1]から[18]のいずれか一項に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[20]
前記アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩が、約10mg〜約1000mgの用量で用いられる、上記[19]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤。
[21]
前記NEP阻害剤又はNEP阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬が、1:1のモル比で投与される、上記[20]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ又はNEP阻害剤プロドラッグ。
[22]
前記NEP阻害剤プロドラッグが、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム2.5水和物としてのLCZ696の投与により送達される、上記[1]から[21]のいずれか一項に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ。
[23]
LCZ696が、1日当たりの全用量として50mg〜400mgで投与される、上記[22]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ。
[24]
LCZ696が、50mg、100mg、又は200mgの用量で1日2回投与される、上記[22]に記載の使用のためのNEP阻害剤プロドラッグ。
[25]
心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、NEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
[26]
心不全に罹患した患者のNYHA分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のための、NEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
[27]
前記NEP阻害剤又はNEP阻害剤プロドラッグが、アンジオテンシン受容体遮断薬バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される、請求項[25]又は[26]に記載の医薬組成物。
[28]
前記NEP阻害剤又はNEP阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬が、1:1のモル比で投与される、上記[25]又は[26]に記載の医薬組成物。
[29]
前記NEP阻害剤プロドラッグが、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム2.5水和物としてのLCZ696の形態で含まれる、上記[25]又は[26]に記載の医薬組成物。
[30]
心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする疾患を治療し、予防し、又はその進行を遅延させる方法であって、治療上有効な量のNEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
[31]
心不全に罹患した患者のNYHA分類を改善させる方法であって、治療上有効な量のNEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
[32]
前記対象が、ヒトである、上記[29]に記載の方法。
Claims (14)
- 駆出率保持型心不全(HF−PEF)を治療する又はその進行を遅延するための医薬組成物であって、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル及びバルサルタンを1:1のモル比で、LCZ696、すなわち[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム2.5水和物の形態で含み、
前記治療又は進行遅延が、左房容量、左房容量インデックス(LAVI)、及び/又は左房径の低下により特徴付けられる、医薬組成物。 - 前記治療又は進行遅延が、心房細動の予防によって、又は心房細動の新規発現までの時間の遅延によってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、心房細動の病歴を有さない、駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患している患者を治療するためのものである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記治療又は進行遅延が、血漿NT−proBNPのレベルの低下によりさらに特徴付けられる、請求項3に記載の医薬組成物。
- 投与された患者において、血漿NT−proBNP濃度の持続的低下を引き起こす、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記治療又は進行遅延が、駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患した患者のNYHA分類における改善、安定化、又は悪化遅延によって特徴付けられる、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- LCZ696が、50mg、100mg、200mg、又は400mgの用量で1日2回投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 心房拡大及び/又はリモデリングを特徴とする疾患の治療又はその進行遅延のための医薬を製造するための、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル及びバルサルタンの使用であって、
前記疾患が、駆出率保持型心不全(HF−PEF)であり、
前記治療又は進行遅延が、左房容量、左房容量インデックス(LAVI)、及び/又は左房径の低下により特徴付けられ、
N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルが、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム2.5水和物であるLCZ696の形態で、バルサルタンと共に1:1のモル比で存在する、使用。 - 前記治療又は進行遅延が、心房細動の予防によって、又は心房細動の新規発現までの時間の遅延によってさらに特徴付けられる、請求項8に記載の使用。
- 前記医薬が、心房細動の病歴を有さない、駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患している患者を治療するためのものである、請求項8又は9に記載の使用。
- 前記治療又は進行遅延が、血漿NT−proBNPのレベルの低下によりさらに特徴付けられる、請求項8から10のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬の投与が、血漿NT−proBNP濃度の持続的低下を引き起こす、請求項8から11のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療又は進行遅延が、駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患した患者のNYHA分類における改善、安定化、又は悪化遅延によって特徴付けられる、請求項8から12のいずれか一項に記載の使用。
- LCZ696が、50mg、100mg、200mg、又は400mgの用量で1日2回投与される、請求項8から13のいずれか一項に記載の使用。
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