JP2018516267A

JP2018516267A - 代謝性疾患を治療するためのサクビトリルおよびバルサルタン

Info

Publication number: JP2018516267A
Application number: JP2017561961A
Authority: JP
Inventors: アルブレヒト，ディエゴ; ランゲニッケル，トーマス; ヨルダン，イェンス; エンゲリ，ステファン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2015-05-29
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2018-06-21
Also published as: WO2016193883A1; US20180140579A1; EP3302460A1

Abstract

本発明は、必要とするヒト患者における代謝性疾患の予防または治療のための方法および医薬組成物に関し、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で前記患者に投与することを含む。

Description

本発明は、必要とするヒト患者における代謝性疾患の予防または治療のための方法および医薬組成物に関し、モル比１：１のサクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩とバルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩の組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で前記患者に投与することを含む。

発明の背景
代謝性疾患−肥満およびメタボリックシンドローム
過体重、脂肪症、および肥満は、健康を損なう可能性のある異常または過剰な脂肪蓄積として定義される状態である。これは、体内におけるエネルギーの摂取、消費、および貯蔵の調節の不均衡によって生じる。

肥満は、成人人口の３分の１超が肥満と認定されている米国において公衆衛生上の問題である。小児の肥満も増加している。肥満は、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、および高血圧などの様々な併発状態のリスク上昇にも関連している。また、肥満はメタボリックシンドロームの主要な危険因子の１つである。メタボリックシンドロームは、心疾患ならびに糖尿病および脳卒中などの他の健康上の問題に対する個体のリスクを上昇させる５つの危険因子の集合体である。その５つの状態または危険因子は、高血圧、血中ＨＤＬコレステロール低レベル、大きい胴囲、血中トリグリセリド高レベル、および空腹時高血糖である。これらの状態のうち３つ以上当てはまる個体は、メタボリックシンドロームと診断される。

米国において、メタボリックシンドローム（Ｘ症候群とも呼ぶ）は、肥満の割合が増加しているため、ますます一般的な診断となりつつある。さらに、メタボリックシンドロームの患者は、心血管疾患のリスクが高く、心血管疾患およびすべての原因のいずれであっても死亡率上昇のリスクが高い。したがって、医療従事者は、近い将来、メタボリックシンドロームが心疾患の主要な危険因子として喫煙を凌ぐであろうと予測している。メタボリックシンドロームは、インスリン刺激による糖取り込みに対する抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、ＬＤＬ−コレステロール増加、ＶＬＤＬトリグリセリド増加、ＨＤＬコレステロール減少、高トリグリセリド血症などの診断基準のいくつかを併発し得る複合症候群である。メタボリックシンドロームの患者において、一般的に発症する疾患の１つが２型糖尿病であることは、公知である。同様に、２型糖尿病の患者における第一位の死因は、アテローム性動脈硬化症であり、この疾患は、動脈内にプラークが構築されることを原因とし、最終的に心臓発作および脳卒中を招く。

その結果、肥満（脂肪症）、メタボリックシンドローム、ならびにインスリン抵抗性および心血管疾患などを結果的に発症し得る状態を予防および治療するための治療法の開発に必要な新規標的を同定することに対する関心が大いに高まっている。

心血管疾患
慢性心不全（ＣＨＦ）は、高い死亡率、頻繁な入院、および生活の質の低下を特徴とする、主要な公衆衛生問題であり、世界中で全体的な有病率が増加しつつある。米国（ＵＳ）のみで、約５００万人の患者が心不全（ＨＦ）に罹患しており、毎年新たに診断される症例は５０万人を超える。欧州におけるＨＦの有病率は２〜３％の間であり、高齢者では、１０〜２０％の間であると推定される。

心不全は、ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）系などの拮抗作用を持つ内因性保護システムの相対的な欠乏により強調されたレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の活性化が優位となっている神経ホルモンの不均衡を特徴とする。該神経ホルモンのパターン（neurohormonal pattern）は、末梢の代謝機能における変化の一因であると考えられており、この変化には、有毒な脂質中間体の蓄積を介してインスリン抵抗性を生じやすくし、さらに運動能力を制限し、不良な臨床転帰の一因となる可能性のある酸化能の低下が含まれる。

ＬＶＥＦ低下を伴うＨＦの転帰改善を目標とする薬物療法は、過去２０年にわたり十分研究されており、生存率の向上と共に、主にＨＦによる再入院の減少という形で罹病率の低下に繋がっている。これらの薬物療法として、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、および鉱質コルチコイド拮抗薬が挙げられる。

しかし、薬理学（および機器療法（device therapies））の進歩にもかかわらず、展望は不透明なままである。全体として患者の５０％が４年以内に死亡し、ＨＦによって入院した患者の４０％が１年以内に死亡または再入院している。したがって、ＨＦは依然として、心臓死および心疾患罹患の主要な原因であり、より良い治療法の必要性が高い。

高血圧もまた主要な公衆衛生問題であり：２０００年には、経済先進国の約３億３３００万人の成人および米国の約６５００万人（３人に１人の成人）が高血圧であった。長期の管理不十分な高血圧性血管疾患は、最終的に心臓および腎臓などの標的器官における様々な病理的変化を引き起こす。持続性高血圧は、脳卒中の発生率上昇を招く可能性もある。高血圧には、Journal of Hypertension 1999, 17:151-183, especially on page 162に定義される軽度、中等度、および重度の高血圧が含まれるが、これらに限定されない。収縮期高血圧（ＩＳＨ）は、５０年を超える期間、ヒトにおける最も一般的な高血圧の形態である。これは、正常な拡張期血圧（９０ｍｍＨｇ未満）に伴う上昇した収縮期血圧（１４０ｍｍＨｇ超）として定義される。上昇した収縮期血圧は、心血管疾患の独立した危険因子であり、例えば、心筋肥大および心不全を引き起こすことがある。さらに、ＩＳＨは収縮期と拡張期の間の血圧差として定義される、脈圧の上昇を特徴とする。上昇した脈圧は、十分な管理が最も困難なタイプの高血圧として認知されつつある。

サクビトリルおよびバルサルタン（ＬＣＺ６９６）
ＬＣＺ６９６は、高血圧および／または心不全などの心血管疾患を治療するために開発された、画期的新薬であるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）である。ＬＣＺ６９６の摂取によって、モル比１：１のサクビトリル（ＡＨＵ３７７；（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル、またＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルとも呼ばれる）、活性型ＬＢＱ６５７（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸）に変換されるネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ２４．１１、ＮＥＰ）阻害剤（ＮＥＰｉ）プロドラッグ、およびアンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体の阻害をもたらすバルサルタンへの全身曝露がもたらされる。

ネプリライシン（ＮＥＰ）の阻害によって、対象における、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）を含む、生理活性のあるナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）レベルが増加するであろう。ＮＰは、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）およびそのセカンドメッセンジャーであるサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の活性化を介したその心血管作用を媒介し、強力な血管拡張、ナトリウム利尿および利尿、レニンおよびアルドステロン放出の減少によるレニンアンジオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害、交感神経活動（sympathetic drive）の低下、ならびに血管内皮および平滑筋細胞に対する抗増殖作用および抗肥大作用をもたらす。アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）遮断は、心血管系におけるアンジオテンシンＩＩの有害作用を媒介するアンジオテンシンタイプ１（ＡＴ１）受容体に特異的かつ競合的である。ＬＣＺ６９６は、ＮＥＰ阻害およびＡＴ１遮断を同時に提供し、それらが相補的に作用すると考えられている。したがって、ＬＣＺ６９６は、血管収縮、体液量増加（volume expansion）、および標的器官損傷が、病態生理学的に重要な役割を果たす、心不全および高血圧を含む心血管疾患の患者に臨床的利益をもたらすと思われる。

本明細書中に開示されている化合物および医薬組成物には、サクビトリルとバルサルタンの組合せが含まれており、サクビトリルおよびバルサルタンの化合物および医薬組成物は、国際公開第２００３／０５９３４５号、国際公開第２００７／０５６５４６号、国際公開第２００９／０６１７１３号、および国際公開第２０１４０２９８４８号で過去に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。

インスリン感受性に対するＬＣＺ６９６の作用は不明である。しかし、アンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、インスリン感受性を改善することが示されている（Jing et al 2012）。耐糖能異常および心血管疾患または危険因子のある患者に対し、生活習慣の改善と併せてバルサルタンを５年間投与したところ、糖尿病発症率が相対的に１４％低下するに至った（McMurray 2010）。アンジオテンシンＩＩとは対照的に、糖代謝におけるＮＰの働きに関する知識は乏しい。健常な対象における短期間クロスオーバー試験によって、静脈内ＢＮＰは、インスリンの分泌およびクリアランスに影響することなく、糖負荷後の血中グルコース濃度を低下させることが示された（Heinisch 2011）。さらに、肥満の個体およびメタボリックシンドロームの個体では、血漿ＮＰレベルが低く、このことは左室肥大および代謝危険因子に逆相関しており（Wang 2007、Beleigoli 2009）、ＮＰ低レベルが、これらの個体における有害心血管イベント発生の一因である可能性を示唆している（Rubattu 2008）。同様に、血中ＮＰレベルが低下している個体は、２型糖尿病に進行する傾向がある（Magnusson et al 2012）。

さらに、ＡＮＰは、脂肪組織からの脂質動員を強力に促進し（Sengenes et al 2000、Birkenfeld et al 2005、Souza et al 2011）、食後の脂質酸化を増加させ（Birkenfeld et al. 2008）、アディポネクチン放出を誘導し（Birkenfeld et al. 2012）、またヒト骨格筋細胞の酸化能を増強させる（Engeli et al. 2012）。実際に、ナトリウム利尿ペプチド系の成分を長期間過剰に発現しているマウスは、食事による肥満およびインスリン抵抗性から保護されている（Miyashita et al 2009）。

しかし、脂肪分解および脂肪酸の酸化的代謝におけるＡＮＰの正味の影響ならびにその臨床的意義は不明である。アンジオテンシンＩＩおよびＡＮＰは、糖代謝および遊離脂肪酸代謝の調節に関連付けられており、また安静時および運動時のアンジオテンシン受容体遮断薬とネプリライシン阻害剤の組合せ（すなわちアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ））の包括的な好ましい作用を示唆すると思われるが、代謝リスクのある集団に対するＡＲＮＩなどの長期投与による正味の代謝作用は不明である。

総合的に、肥満（脂肪症）、メタボリックシンドローム、ならびに結果的にインスリン抵抗性および心血管疾患などを発症し得る状態を治療するための治療法の開発に必要な新規標的を同定する必要性が依然として高い。特に、肥満（脂肪症）、および高血圧などの心血管障害を患っている患者におけるインスリン抵抗性のようなメタボリックシンドロームの治療のため、新規治療法の開発の必要性がある。

発明の概要
驚くべきことに、本明細書で定義されるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮｉ）を治療上有効な量もしくは予防上有効な量で含有する医薬組成物、または本明細書で定義されるアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）であるバルサルタンと中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）であるサクビトリルのモル比１：１の組合せを治療上有効な量もしくは予防上有効な量で含有する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、肥満した高血圧の対象における糖代謝に好ましい影響がもたらされることが示されている。したがって、結果的にＡＲＢおよびＮＰ系の増強を同時に生じる治療的手法によって、ＨＦを含む心血管疾患の患者に有益な代謝作用がもたらされることが示されている。特に、ＬＣＺ６９６は、代謝的に中性な比較物質（comparator）であるアムロジピンと比較して、インスリン感受性、および腹部皮下脂肪組織からの脂質動員を改善することが示されている。

したがって、第１の態様において、本発明は、代謝性疾患の予防または治療を必要とするヒト患者における代謝性疾患の予防または治療のための方法であって、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有する医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法に関する。

その一実施形態では、患者は心血管疾患にも罹患している。

前記医薬組成物は、モル比１：１の
（ｉ）バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩、と
（ｉｉ）サクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩
の組合せを含有する。

一実施形態では、前記組合せは、式（Ｉ）
［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_ｙ・ｘＨ_２Ｏ（Ｉ）
（ここで、
Ａ_１はアニオン形態のバルサルタンであり、
Ａ_２はアニオン形態のサクビトリルであり、
Ｎａ^＋はナトリウムイオンであり、
ｙは１〜３であり、かつ
ｘは０〜３である）
の化合物の形態で提供される。

その一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）である。

一実施形態では、医薬組成物は、さらに１種または複数の薬学的に許容される担体を含有する。

第２の態様において、本発明は、ヒト患者、好ましくは心血管疾患にも罹患している患者における代謝性疾患を予防または治療するための医薬の製造に対し、前述で定義された医薬組成物を使用することに関する。

第３の態様において、本発明は、ヒト患者、好ましくは心血管疾患にも罹患している患者における代謝性疾患の予防または治療に使用するための前述で定義した医薬品組成物に関する。

第４の態様において、ヒト患者、好ましくは心血管疾患にも罹患している患者における代謝性疾患の予防または治療に対し、前述で定義された医薬組成物を使用することに関する。

定義
本明細書および続く特許請求の範囲全体を通して、特に明記されていない限り、次の用語は以下に示す意味で定義される。

「予防」という用語は、本明細書に記載された状態の発症を予防するための健常な対象への予防的投与を指す。さらに、「予防」という用語は、治療される状態の前段階にある患者への予防的投与を意味する。

「治療」という用語は、疾患、状態、または障害に対処する目的で、患者を管理および看護することと理解される。

「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている、組織、器官系（system）、または動物（ヒトを含む）における望ましい生物学的および／または医学的な反応を引き起こすと思われる薬物または治療剤の量を指す。

「患者」という用語は、以下に限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、およびマウスを含む。好ましい患者はヒトである。

化合物「の投与」および／または化合物「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、そのエステル、もしくはそのプロドラッグを、治療を必要とする対象に与えることを意味すると理解されるべきである。本治療方法を実施するための本発明の組成物の投与は、組成物中の化合物を治療上有効な量で、このような治療または予防を必要とする対象に投与することによって行われる。本発明の方法に従った予防的投与の必要性は、周知の危険因子を用いて判定される。各化合物の有効量は、最終分析時に、その症例を担当する医師によって決定されるが、治療対象の疾患、疾患および患者が患っている他の疾患または状態の重症度、選択される投与経路、患者が同時に必要とするであろう他の薬物および治療、ならびに医師の判断による他の要因などの要因に左右される。

本明細書で用いる場合、「予防上有効な量」という用語は、心房拡大および／または心房リモデリングを特徴とするかつ／またはこれらによって判明する疾患の発症を予防するために研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が求めている、組織、器官系、対象、またはヒトにおける生物学的または医学的な反応を引き起こすと思われる、組成物中の活性化合物の量を意味する。

本明細書で用いる場合、「約」という用語は、値の＋／−２０％、＋／−１０％、または＋／−５％を指す。

本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および他の問題となる合併症を伴うことのない、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適当であり、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。

本発明の文脈では、「モル比１：１のサクビトリルとバルサルタン」という用語は、
ａ）三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）、または
ｂ）モル比１：１の
（ｉ）バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩、と
（ｉｉ）サクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩
を治療上有効な量で含む組合せ
であるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮｉ）を指す。

「代謝性疾患」という用語および本明細書で同様に使用される用語は、以下に限定されないが、脂肪症（肥満）、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖症、空腹時血漿グルコース異常の状態、メタボリックシンドローム、２型糖尿病；高インスリン血症、高脂血症、脂質異常症、および高トリグリセリド血症を含む。

本発明の文脈では、「肥満」または「脂肪症」は、互換的に使用される。ヒト対象の用語において、ヒト対象は、体格指数（ＢＭＩ）が３０以上の成人として定義され得る（疾病管理予防センター）。

「インスリン抵抗性」は、正常量のインスリンが正常以下の生物学的反応をもたらす状態として定義される。

「耐糖能異常（Ｇｌｕｃｏｓｅｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）」または「耐糖能異常（ＩｍｐａｉｒｅｄＧｌｕｃｏｓｅＴｏｌｅｒａｎｃｅ）」（ＩＧＴ）は、心血管病変のリスク上昇に関連する糖代謝異常を呈する前糖尿病状態である。前糖尿病状態では、対象におけるグルコースの細胞への効率的な移動および効率的な燃料源としてのその利用が妨げられ、これによって血糖レベルが上昇し、ある程度のインスリン抵抗性が生じる。耐糖能異常は、空腹時血漿グルコースレベルが１デシリットル当たり１４０ｍｇを下回り、耐糖能試験の３０、６０、９０分後の血漿グルコース濃度が１デシリットル当たり２００ｍｇを超える病理学的状態を特徴とする。

「高血糖症」は、血中の糖（グルコース）が過剰であることとして定義される。

「高インスリン血症」は、血中のインスリンレベルが正常よりも高いこととして定義される。高インスリン血症は、体によるインスリンの過剰産生によって生じ、インスリン抵抗性に関連する。

「メタボリックシンドローム」は、次の徴候のうち少なくとも３つの複合として定義され得る：腹部脂肪−大半の男性において、胴囲４０インチ以上、高血糖−空腹時少なくとも１デシリットル当たり１１０ｍｇ（ｍｇ／ｄＬ）、高トリグリセリド−少なくとも血中１５０ｍｇ／ｄＬ、低ＨＤＬ−４０ｍｇ／ｄＬ未満、および１３０／８５ｍｍＨｇ以上の高血圧。

超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）は、トリグリセリドに富んだ大きいリポタンパク質であり、血液を介して循環し、ＶＬＤＬレムナントが修飾され、ＬＤＬに変換されるまで、脂肪組織および筋肉組織にトリグリセリドを供給する。

高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）は、血液中でコレステロールを輸送するリポタンパク質であり、高比率のタンパク質と比較的少ないコレステロールから構成されており、高レベルであることが、冠動脈性心疾患およびアテローム性動脈硬化症のリスクを低下させることに関連すると考えられている。

「２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）」は、インスリン利用能にも関わらず、血中グルコース濃度が過剰であることを特徴とする状態である。

「脂質異常症」は、リポタンパク質の過剰産生または欠乏を含む、リポタンパク質代謝の障害である。脂質異常症は、血中の総コレステロール、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、もしくはトリグリセリド濃度の上昇、または高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって判明されることがある。

「高トリグリセリド血症」は、血中のトリグリセリド濃度上昇によって定義される。

「高脂血症」は、血中の過剰な脂質の存在を特徴とする。

「中心性肥満」または「中心性脂肪症」は、四肢を除く体幹周囲の肥満の沈着を特徴とする。中心性肥満は、ウエスト／ヒップ比の測定によって判定される。ある定義において、中心性肥満は、男性で０．９０を超えるもしくは女性で０．８５を超えるウエスト／ヒップ比および／または３０ｋｇ／ｍ^２を超える体格指数（ＢＭＩ）として定義される。

「腹部肥満」または「腹部脂肪症」は、胴囲の測定によって同定される。一実施形態において、「腹部肥満」または「腹部脂肪症」は、男性で１０２ｃｍを超えるおよび女性で８８ｃｍを超える胴囲として定義される。

代謝性疾患の様々な公知の定義のうち、３つは特定の関連性を持つ：

メタボリックシンドロームは、次の判定基準のうち３つ以上を特徴とする：
１．腹部肥満：男性で１０２ｃｍを超えるおよび女性で８８ｃｍを超える胴囲
２．高トリグリセリド血症：１５０ｍｇ／ｄＬ（１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌ）以上
３．低ＨＤＬコレステロール：男性で４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３６ｍｍｏｌ／Ｌ）未満および女性で５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９５ｍｍｏｌ／Ｌ）未満
４．高血圧：１３０／８５ｍｍＨｇ以上
５．空腹時グルコース高値：１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上）以上。

メタボリックシンドロームは、さらに次の判定基準のうち３つ以上を特徴とすることがある：１５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリド、１３０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（ＢＰ）もしくは８５ｍｍＨｇ以上の拡張期ＢＰまたは降圧剤投与中、４０ｍｇ／ｄＬ未満の高比重リポタンパク質コレステロール、１１０ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血糖（ＦＢＳ）、および２８．８ｋ／ｍ^２を超えるＢＭＩ。

メタボリックシンドロームは、糖尿病、耐糖能異常、空腹時グルコース異常、またはインスリン抵抗性に次の異常のうち２つ以上を合わせ持つことを特徴とすることもある：
１．高血圧：１６０／９０ｍｍＨｇ以上
２．高脂血症：１５０ｍｇ／ｄＬ（１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌ）以上のトリグリセリド濃度および／または男性で３５ｍｇ／ｄＬ（０．９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満および女性で３９ｍｇ／ｄＬ（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満のＨＤＬコレステロール
３．中心性肥満：男性で０．９０を超えるもしくは女性で０．８５を超えるウエスト／ヒップ比および／または３０ｋｇ／ｍ^２を超える体格指数（ＢＭＩ）
４．微量アルブミン尿：２０μｇ／分以上の尿中アルブミン排泄率または２０ｍｇ／ｇ以上のアルブミン／クレアチニン比。

ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類は、心不全症状の重症度を４つの機能クラスの１つにグレード分けする。ＮＹＨＡ分類は、治療に対する反応を評価するため、また管理方針を決めるために使用され得る重症度の標準的記述を提供することから、臨床診療および研究で広く用いられている。ニューヨーク心臓協会機能分類は、症状の重症度および身体活動に基づいている：
クラスＩ：身体活動の制限なし。通常の身体活動によって、過度の息切れ、疲労、または動悸を生じない。
クラスＩＩ：身体活動の軽度の制限。安静時は安定しているが、通常の身体活動によって、過度の息切れ、疲労、または動悸を生じる。
クラスＩＩＩ：身体活動の高度の制限。安静時は安定しているが、通常を下回る身体活動によって、過度の息切れ、疲労、または動悸を生じる。
クラスＩＶ：不快感を伴わずにはいかなる身体活動も続行することができない。安静時、症状が現れることがある。いずれの身体活動を行っても、不快感が増す。

発明の詳細な記載
本発明は、実施例の項でより詳細に記載されている臨床試験に基づいて、８週間のＬＣＺ６９６による治療によって、インスリン感受性が改善され、高血圧および腹部脂肪症の患者において安静時および運動時に、全身の脂肪分解および脂質酸化を変化させることなく腹部皮下脂肪組織からの脂質動員が引き起こされること、これによって、ＡＴ１受容体遮断を背景に、ナトリウム利尿ペプチドなどのネプリライシンの基質が増加し続けることとヒトの糖代謝および脂質代謝との関連性が初めて裏付けられたことを示している。

これらの発見は、ＬＣＺ６９６が、心血管疾患の患者における心血管状態および代謝状態を健全にする可能性があることを意味する。血漿ナトリウム利尿ペプチド濃度と血漿グルコースおよびインスリン濃度の間の逆相関はヒトにおいて説明がついており、肥満の個体（メタボリックシンドロームの個体）では、血漿ナトリウム利尿ペプチドレベルがより低い。このナトリウム利尿ペプチドの相対的な欠乏を改善し、これによって糖代謝および脂質代謝の改善を容易にするため、ＬＣＺ６９６が提案されている。

治療した肥満の高血圧患者は、インスリン感受性異常のためのヒトモデルとすることができる。脂肪症と２型糖尿病リスクの間の密接な関連性および近年の２型糖尿病の発症率の流行的な増加を踏まえると、インスリン感受性に対する付加的効果を持つ心血管系薬剤は、非常に望ましい。

さらに、ＬＣＺ６９６による代謝改善が、心不全の患者においても有益であると思われ、これによって、ＬＣＺ６９６は現在入手可能な心血管系薬物と区別されると結論付け得る。

したがって、本発明は以下に関する：

治療方法
本発明は、心不全または高血圧などの心血管系の疾患または状態の治療に有効な特定の薬物（すなわち、ＬＣＺ６９６）は、ヒト対象において、肥満およびインスリン抵抗性などのメタボリックシンドローム（metabolic disease syndromes）に対しても有益な効果を提供し、これによって、心血管疾患の治療の可能性を高めることが可能であるという驚くべき予想外の発見に基づく。

メタボリックシンドロームに対する有益な効果は、高血圧および腹部脂肪症の患者において、インスリン感受性および腹部の脂質動員を改善することによって示され、これによって、ＮＰが増加し続けることとヒトの糖代謝および脂質代謝との関連性が初めて裏付けられた。

したがって、本発明は、代謝性疾患の予防または治療を必要とするヒト患者における代謝性疾患の予防または治療のための方法であり、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有する医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法を包含する。

その一実施形態では、代謝性疾患は、次の判定基準、肥満、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、メタボリックシンドローム、２型糖尿病；高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、腹部脂肪症、脂質異常症、および高トリグリセリド血症から選択される少なくとも１つによって判明する。

好ましい実施形態では、代謝性疾患は、次の判定基準、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および肥満／脂肪症、具体的には腹部脂肪症から選択される少なくとも１つによって判明する。

別の実施形態では、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される。

本発明は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンを治療上有効な量で含有する医薬組成物が、患者における代謝性疾患を予防または治療するために有効であることを提示する。本発明は、医薬組成物が、哺乳動物において、インスリン感受性の改善およびとりわけ全身の脂肪分解を変化させることのない、腹部皮下脂肪組織からの脂質動員の増加を含む、少なくとも１つの生理学的効果を引き起こすのに有効であることを提示する。

さらに、本発明は、医薬組成物が、アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬のみを相当量で使用した場合に比べ、代謝性疾患のより良い予防または治療を提供することを提示する。

一実施形態では、医薬組成物は、メタボリックシンドロームのより良い予防、進行の遅延または治療を提供し、ここで、メタボリックシンドロームは、次の判定基準のうち３つ以上を特徴とする：
１．腹部肥満：男性で１０２ｃｍを超えるおよび女性で８８ｃｍを超える胴囲
２．高トリグリセリド血症：１５０ｍｇ／ｄＬ（１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌ）以上
３．低ＨＤＬコレステロール：男性で４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３６ｍｍｏｌ／Ｌ）未満および女性で５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９５ｍｍｏｌ／Ｌ）未満
４．高血圧：１３０／８５ｍｍＨｇ以上
５．空腹時グルコース高値：１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上）以上

別の実施形態では、医薬組成物は、メタボリックシンドロームのより良い予防、進行の遅延または治療を提供し、ここで、メタボリックシンドロームは、糖尿病、耐糖能異常、空腹時グルコース異常、またはインスリン抵抗性に次の異常のうち２つ以上を合わせ持つことを特徴とする：
１．高血圧：１６０／９０ｍｍＨｇ以上
２．高脂血症：１５０ｍｇ／ｄＬ（１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌ）以上のトリグリセリド濃度および／または男性で３５ｍｇ／ｄＬ（０．９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満および女性で３９ｍｇ／ｄＬ（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満のＨＤＬコレステロール
３．中心性肥満：男性で０．９０を超えるもしくは女性で０．８５を超えるウエスト／ヒップ比および／または３０ｋｇ／ｍ^２を超えるＢＭＩ
４．微量アルブミン尿：２０μｇ／分以上の尿中アルブミン排泄率または２０ｍｇ／ｇ以上のアルブミン／クレアチニン比。

別の実施形態では、医薬組成物は、メタボリックシンドロームのより良い予防、進行の遅延または治療を提供し、ここで、メタボリックシンドロームは、次のうち３つ以上を特徴とする：１５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリド、１３０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（ＢＰ）もしくは８５ｍｍＨｇ以上の拡張期ＢＰまたは降圧剤投与中、４０ｍｇ／ｄＬ未満の高比重リポタンパク質コレステロール、１１０ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血糖（ＦＢＳ）、および２８．８ｋ／ｍ^２を超えるＢＭＩ。

一実施形態では、ヒト患者は心血管疾患も罹患している。

その実施形態では、心血管疾患は、高血圧、慢性心不全、急性心不全、左室機能不全、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、不整脈、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、僧帽弁狭窄症および僧帽弁逆流、心房粗動、有害な血管リモデリング、心臓標的臓器障害、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、血栓症、血管動脈瘤、血管狭窄および梗塞、血管性認知症、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、肺うっ血、肺水腫、右室肥大、ならびに末梢血管疾患から選択される。

その追加の実施形態では、患者は高血圧または心不全にも罹患している。

具体的には、心不全は、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行した心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率が低下した心不全、または駆出率が保持されている心不全である。

その別の実施形態では、患者は心不全、具体的には駆出率が低下した慢性収縮期心不全（ＨＦ−ｒＥＦ）または駆出率が保持されている心不全（ＨＦ−ｐＥＦ）にも罹患している。

前述の別の実施形態では、慢性収縮期心不全に罹患している患者、具体的には駆出率が低下した慢性収縮期心不全の患者は、次の特徴のうち少なくとも１つを有する：
ｉ）ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの心不全
ｉｉ）血漿ＢＮＰまたはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルの増加、好ましくは、血漿ＢＮＰが１００ｐｇ／ｍＬ以上（またはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが４００ｐｇ／ｍＬ以上）、より好ましくは、血漿ＢＮＰが１５０ｐｇ／ｍＬ以上またはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが６００ｐｇ／ｍＬ以上、および
ｉｉｉ）左室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以下、好ましくは、３５％以下に低下。

さらに、患者は次のうち１つまたは複数を特徴としてもよい：
ｉｖ）最近１２カ月以内の心不全による入院歴
ｖ）安定したＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢ、用量１０ｍｇ以上１日１回のエナラプリル＋β遮断薬（禁忌または不耐性の場合を除く）＋アルドステロン拮抗薬（適応通り）、
ｖｉ）収縮期血圧が９５ｍｍＨｇ以上、
ｖｉｉ）ｅＧＦＲが３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、および
ｖｉｉｉ）血清Ｋが５．４ｍＥｑ／Ｌ。

一実施形態では、患者は、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶとして分類される慢性心不全にも罹患しており、また収縮機能障害を有する。特に、患者は、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以下、より具体的には３５％以下に低下している。

別の実施形態では、患者はＮＹＨＡクラスＩＩとして分類される心不全を有する。追加の実施形態では、患者は、収縮機能障害を伴う、ＮＹＨＡクラスＩＩとして分類される心不全を有し、また左室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以下、具体的には３５％以下に低下している。

別の実施形態では、患者は高血圧、具体的には軽度から中等度の本態性高血圧症にも罹患している。

一実施形態では、本発明は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンを治療上有効な量で含有する医薬組成物が、代謝性疾患および心血管疾患に罹患している、特に肥満（脂肪症）ならびに高血圧および／または心不全に罹患している患者において、インスリン感受性の改善および腹部脂質動員の増加から選択される少なくとも１つの生理学的効果を引き起こすのに有効であることを提示する。

一実施形態では、本発明は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンを治療上有効な量で含有する医薬組成物が、代謝性疾患および心血管疾患に罹患している患者において、糖代謝を改善するために有効であることを提示する。その一実施形態では、患者は高血圧および腹部脂肪症に罹患している。その別の実施形態では、患者は心不全および腹部脂肪症に罹患している。

別の実施形態では、本発明は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンを治療上有効な量で含有する医薬組成物が、心血管疾患および脂肪症に罹患している患者、特に高血圧および腹部脂肪症に罹患している患者において、糖代謝を改善し、かつ腹部脂質動員を増加するために有効であることを提示する。

前述のすべての治療の選択肢を適用する本発明の一態様では、医薬組成物は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せの１日の全用量である約５０ｍｇから約４００ｍｇを送達するために投与される。具体的には、医薬組成物は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを１日２回、用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇで送達するために投与される。

その一実施形態では、
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する。

医薬組成物を用いた特定の実施形態では、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せは、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、ここで
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する。

本発明の予防方法および治療方法に関する前述のすべての実施形態は、
− 本発明に従って使用する医薬を製造するための、本明細書で定義されるモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンを含有する医薬組成物の使用、
− 本明細書で定義されるモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンを含有する医薬組成物の本発明に従った使用、
− 本発明に従って使用するための、本明細書で定義されるモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンを含有する医薬組成物
に等しく適用可能である。

特に、本発明の予防方法および治療方法に関する前述のすべての実施形態は、ヒト患者における代謝性疾患の予防または治療に使用するための本発明の医薬組成物、ヒト患者における代謝性疾患の予防または治療のための本発明に従った医薬組成物の使用、およびヒト患者における代謝性疾患を予防または治療するための医薬を製造するための本発明に従った医薬組成物の使用に等しく適用可能である。

さらに、これらの態様のいくつかは、より詳細に以下に記載されるが、この記載は、限定するものとして解釈されるべきではない。

本発明に従って使用するための化合物および組成物
本発明の文脈では、「モル比１：１のサクビトリルとバルサルタン」という用語は、モル比１：１の
（ｉ）バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）サクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩
を治療上有効な量で含有する組合せを指す。

サクビトリルは、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルのＩＮＮである。これは、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸のプロドラッグである。

バルサルタンは、Ｓ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンである。

その一実施形態では、組合せは、モル比１：１の
（ｉ）バルサルタン、と
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたはナトリウム塩もしくはカルシウム塩などの薬学的に許容されたその塩
を含有する。

その別の実施形態では、前記組合せは、式（Ｉ）
［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_ｙ・ｘＨ_２Ｏ（Ｉ）
（ここで、
Ａ_１はアニオン形態のバルサルタンであり、
Ａ_２はアニオン形態のサクビトリルであり、
Ｎａ^＋はナトリウムイオンであり、
ｙは１〜３、好ましくは１、２、または３であり、かつ
ｘは０〜３、好ましくは０、０．５、１、１．５、２、２．５、または３である）
の化合物の形態で提供される。

一実施形態では、ｙは３であり、ｘは２．５である。

特に、化合物は、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）である。

好ましい実施形態では、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物は、結晶形態で存在する。

好ましい実施形態では、本発明は、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（化合物ＬＣＺ６９６）を治療上有効な量で含有する、使用のための医薬組成物を包含する。このような化合物および医薬組成物は、過去に国際公開第２００７／０５６５４６号および国際公開第２００９／０６１７１３号に開示されており、これらの調製のための教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の追加の実施形態では、本発明に従って使用するための医薬組成物は、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）を含有し、ＮＥＰ阻害剤のプロドラッグおよびアンジオテンシン受容体遮断薬を一緒に、患者に投与することで送達される。

医薬組成物は、すべてのその使用に関する本発明の一実施形態では、ＮＥＰ阻害剤のプロドラッグであるサクビトリル、すなわちＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、およびアンジオテンシン受容体遮断薬であるバルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する。このような組合せは、例えば、国際特許出願国際公開第２００３／０５９３４５号に開示されており、これは参照により本出願に組み込まれる。

一実施形態では、医薬組成物は、モル比１：１のＮＥＰ阻害剤のプロドラッグであるサクビトリル、すなわちＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくは薬学的に許容されるその塩、およびアンジオテンシン受容体遮断薬であるバルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する。
（ｉ）バルサルタンまたは（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル）｝−バリン）もしくは薬学的に許容されるその塩は、市販業者から購入することができ、または米国特許第５，３９９，５７８号および欧州特許第０４４３９８３号に記載されているような公知の方法に従って調製することができ、これらの調製のための教示は、参照により本明細書に組み込まれる。バルサルタンは、本発明の特定の実施形態において、任意の適当な塩の形態と同様にその遊離酸の形態で使用されてもよい。状況に応じて、エステルまたはカルボキシル基（grouping）の他の誘導体を、テトラゾール基の塩および誘導体と同様に用いてもよい。
（ｉｉ）サクビトリル、すなわちＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２１７，９９６号に記載されているような公知の方法に従って調製することができる。

対応する有効成分または薬学的に許容されるその塩は、水和物の形態で使用してもよく、または結晶化のために使用される他の溶媒を含有してよい。

好ましくは、化合物であるサクビトリルまたはその塩、バルサルタンまたはその塩、またはＬＣＺ６９６は、実質的に純粋または実質的に純粋な形態である。本明細書で用いる場合、「実質的に純粋」は、少なくとも約９０％の純度、より好ましくは少なくとも約９５％、および最も好ましくは少なくとも約９８％の純度を指す。

さらに、これらの化合物は固体、または固体の形態、または固体の状態であることが好ましい。固体、固体の形態、または固体の状態は、結晶性、部分的に結晶性、無定形、または多形性であってよく、好ましくは結晶性の形態である。

本発明の医薬組成物は、それ自体が公知である方法で調製することができ、またヒトを含む哺乳動物（温血動物）への経口または直腸投与などの経腸投与および非経口投与に適したものであり、治療上有効な量の薬理学的に活性な化合物を単独で、または特に経腸もしくは非経口投与に適した１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する。

本発明の医薬製剤は、例えば、８０％または９０％など、約０．１％〜約１００％、または約１％〜約６０％の有効成分を含有する。本明細書の各例で用いる場合、「約（ａｂｏｕｔ）」と「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、所定の値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内という意味を有する。

経腸または非経口投与用の本発明の医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、棒状剤、小袋剤、顆粒剤、シロップ剤、水性もしくは油性懸濁液、または坐剤、さらにアンプル剤などの単位剤形のものである。これらは、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解、または凍結乾燥工程を用い、それ自体が公知である方法で調製される。したがって、経口用の医薬製剤は、有効成分と固体担体を組み合わせて含有してよく、もし所望されれば、得られた混合物を造粒してよく、また所望されればまたは必要に応じて、適当な添加剤を加えた後、錠剤または糖衣錠のコアを得るため、混合物または顆粒を処理してよい。

錠剤は、活性化合物と充填剤、例えば、リン酸カルシウム、崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、結合剤、例えば、微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドン、および公知の方法によって混合物を錠剤化するための当該分野に公知である他の任意の成分から形成されてよい。同様に、添加剤を加えたまたは加えていない活性化合物を含有するカプセル剤、例えば、硬または軟ゼラチンカプセルは、公知の方法によって調製されてよい。カプセルの内容物は、活性化合物に徐放性を付与するための公知の方法を用いて製剤化してよい。

経口投与のための他の剤形として、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの非毒性懸濁化剤の存在下、水性媒体中の活性化合物を含有する水性懸濁液、および適当な植物油、例えば、ラッカセイ油中の活性化合物を含有する油性懸濁液が挙げられる。

活性化合物は、添加剤を加えてまたは加えず、顆粒剤に製剤化してよい。顆粒剤は、患者に直接経口摂取されてよく、または経口摂取前に、顆粒剤に適当な液体担体（例えば、水）を加えてよい。顆粒剤は、液体媒体中への分散を容易にするため、崩壊剤、例えば、酸および炭酸塩または重炭酸塩から形成される発泡性の組合せ（effervescent pair）を含有してよい。

組成物の有効成分の投与量は、当然ながら、治療する状態の重症度の性質ならびに組成物中の特定の化合物およびその投与経路によって変更される可能性がある。投与量は、各患者の年齢、体重、および反応によっても変更される可能性がある。

医薬組成物が、本発明の文脈における使用のための医薬組成物中に三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）を含有する実施形態において、治療剤であるサクビトリルおよびバルサルタンを合わせた単位用量は、１日当たり４０ｍｇ〜４００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ）など、約１〜約１０００ｍｇの範囲内であろう。あるいは、低用量を、例えば、１日当たりの用量が０．５〜１００ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、または０．５〜２０ｍｇとすることがある。注釈として、２種類の薬剤であるサクビトリルとバルサルタンを１００ｍｇ送達する、単位用量１００ｍｇのＬＣＺ６９６は、１１３．１ｍｇの三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物に相当する。相応して、単位用量５０ｍｇは５６．６ｍｇ、単位用量２００ｍｇは２２６．２ｍｇ、また単位用量４００ｍｇは４５２．４ｍｇの三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物を、それぞれ必要とする。

医薬組成物に含まれる組合せ中のサクビトリルおよびバルサルタンまたはこれらのそれぞれの塩の各化合物を合計した投与量は、４０ｍｇ〜４００ｍｇなど、約１〜約１０００ｍｇの範囲内とし、以下に限定されないが、５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、および１０００ｍｇを含む。サクビトリルおよびバルサルタンの各化合物のこのような投与量は、治療上有効な量または有効成分含有量（dosage strength）であると判断することができる。依然として心血管系効果を提供しつつ、最適な腎臓保護を成し得るための医薬組成物中の各化合物の量の割合は、好ましくはモル比約１：１である。依然として心血管系効果を提供しつつ、代謝異常に対する治療効果を得るための医薬組成物中の各化合物の量の割合は、好ましくはモル比約１：１である。好ましい実施形態では、サクビトリルおよびバルサルタンの各化合物の投与量は、ＬＣＺ６９６の用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇを含有する医薬組成物におけるものと同じ分子量に相当する。例えば、ＬＣＺ６９６の用量２００ｍｇは、バルサルタン１０３ｍｇとサクビトリル９７ｍｇにおおよそ相当する。

本発明に使用される医薬組成物は、速放性形成物として１日に任意の回数、すなわち１日に１回（ｑ．ｄ．）、２回（ｂ．ｉ．ｄ）、３回、４回、または持続放出性もしくは徐放性形成物としてはより少ない頻回投与することができる。好ましくは、医薬組成物は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）投与される。対応する用量は、例えば、朝、正午、または夕に投与されてもよい。

使用するための医薬組成物
個々の態様において、本発明は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有し、ヒト患者における代謝性疾患の予防または治療に使用するための医薬組成物に関する。

その一実施形態では、代謝性疾患は、次の判定基準、脂肪症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、メタボリックシンドローム、２型糖尿病；高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、脂質異常症、および高トリグリセリド血症から選択される、具体的には、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および脂肪症、特に腰部脂肪症から選択される少なくとも１つによって判明する。

その追加の実施形態で、ヒト患者は、心血管疾患にも罹患している。一実施形態では、心血管疾患は、高血圧、慢性心不全、急性心不全、左室機能不全、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、不整脈、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、僧帽弁狭窄症および僧帽弁逆流、心房粗動、有害な血管リモデリング、心臓標的臓器障害、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、血栓症、血管動脈腫、血管狭窄および梗塞、血管性認知症、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、肺うっ血、肺水腫、右室肥大、ならびに具体的には高血圧または心不全、より具体的には駆出率が低下した慢性収縮期心不全（ＨＦ−ｒＥＦ）または駆出率が保持されている心不全（ＨＦ−ｐＥＦ）による末梢血管疾患から選択される。

その追加の実施形態では、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量で含有し、本明細書で定義される使用のための医薬組成物は、代謝性疾患および心血管疾患に罹患している前記患者において、インスリン感受性の改善、糖代謝の改善、および腹部脂質動員の増加から選択される少なくとも１つの生理学的効果を引き起こすのに有効である。その一実施形態では、患者は高血圧および腹部脂肪症に罹患している。その別の実施形態では、患者は心不全および腹部脂肪症に罹患している。

したがって、一態様において、本発明は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有し、ヒト患者における代謝性疾患の予防または治療に使用するための医薬組成物に関し、ここで、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せの治療上有効な量は、心血管疾患および脂肪症に罹患している患者において、糖代謝を改善し、かつ腹部脂質動員を増加するために有効である。その一実施形態では、患者は高血圧および腹部脂肪症に罹患している。その別の実施形態では、患者は心不全および腹部脂肪症に罹患している。

前述のすべての実施形態において、医薬組成物は、治療上有効な量または予防上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で含有する。

前述のすべての実施形態において、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有する医薬組成物は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを１日２回、用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇで送達するために投与され、ここで、
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する。

その一実施形態では、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、ここで、
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する。

医薬製造用の医薬組成物の使用
別の態様では、本発明は、ヒト患者における代謝性疾患の予防または治療に使用する医薬製造のための、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンを治療上有効な量または予防上有効な量で含有する医薬組成物の使用に関する。

その一実施形態では、代謝性疾患は、次の判定基準、脂肪症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、メタボリックシンドローム、２型糖尿病；高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、脂質異常症、および高トリグリセリド血症から選択される；具体的には、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および脂肪症、特に、腹部脂肪症から選択される少なくとも１つによって判明する。

その追加の実施形態では、ヒト患者は心血管疾患にも罹患している。一実施形態では、心血管疾患は、高血圧、慢性心不全、急性心不全、左室機能不全、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、不整脈、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、僧帽弁狭窄症および僧帽弁逆流、心房粗動、有害な血管リモデリング、心臓標的臓器障害、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、血栓症、血管動脈瘤、血管狭窄および梗塞、血管性認知症、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、肺うっ血、肺水腫、右室肥大、ならびに具体的には高血圧または心不全、より具体的には駆出率が低下した慢性収縮期心不全（ＨＦ−ｒＥＦ）または駆出率が保持されている心不全（ＨＦ−ｐＥＦ）による末梢血管疾患から選択される。

その追加の実施形態では、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量で含有する医薬組成物は、代謝性疾患および心血管疾患に罹患している前記患者において、インスリン感受性の改善、糖代謝の改善、および腹部脂質動員の増加から選択される少なくとも１つの生理学的効果を引き起こすのに有効である。その一実施形態では、患者は高血圧および腹部脂肪症に罹患している。その別の実施形態では、患者は心不全および腹部脂肪症に罹患している。

したがって、一態様において、本発明は、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有し、ヒト患者における代謝性疾患を予防または治療するための医薬を製造するため、医薬組成物を使用することに関し、ここで、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せの治療上有効な量は、心血管疾患および脂肪症に罹患している患者において、糖代謝を改善し、かつ腹部脂質動員を増加するために有効である。その一実施形態では、患者は高血圧および腹部脂肪症に罹患している。その別の実施形態では、患者は心不全および腹部脂肪症に罹患している。

以下の実施例は例示であって、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定するものではない。

肥満した高血圧の対象におけるＬＣＺ６９６およびアムロジピンの代謝作用を評価するための無作為化、二重盲検、並行群間試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１６３１８６４）
被験薬ＬＣＺ６９６：
ＬＣＺ６９６は、超分子複合体である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物を指す。この化合物およびその医薬組成物は、過去に国際公開第２００７／０５６５４６号および国際公開第２００９／０６１７１３号に開示されており、これらの調製のための教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

ＬＣＺ６９６は、単一の化合物として、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１）阻害剤プロドラッグであるＡＨＵ３７７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル）およびアンジオテンシン受容体遮断薬であるバルサルタンの分子部分を含む、画期的新薬であるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤である。ＡＨＵ３７７は、酵素的切断によって、心房性ナトリウム利尿ペプチドの分解を担う主な酵素である中性エンドペプチダーゼの活性な阻害剤であるＬＢＱ６５７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸）に代謝される。

比較物質薬物アムロジピン：
アムロジピンまたはアムロジピンベシル酸塩は、市販業者から購入することができる。アムロジピンは、高血圧および冠状動脈疾患の治療薬として承認されている。

全体的な試験デザイン：
軽度から中等度の高血圧および腹部脂肪症の患者９８名を、二重盲検、ダブルダミー様式で１日１回、８週間、ＬＣＺ６９６を４００ｍｇ投与する群とアムロジピン（ＡＭＬ）を１０ｍｇ投与する群に無作為化に割り付けた。ベースラインおよび８週目に、末梢インスリン感受性（高インスリン正常血糖クランプ法）、腹部皮下脂肪組織の脂肪分解（微小透析法）、全身の脂肪分解（グリセロールトレーサー動態）、エネルギー消費および基質酸化（間接熱量測定法）を判定した。

被験患者
試験集団には、未治療の（スクリーニング時平均座位収縮期血圧［ｍｓＳＢＰ］１３０ｍｍＨｇ以上および１８０ｍｍＨｇ未満）または２つのクラスまでの降圧剤を投与されている（スクリーニング時ｍｓＳＢＰ１６０ｍｍＨｇ以下および４週間のウォッシュアウト期間終了時１８０ｍｍＨｇ未満）高血圧を伴う、年齢１８歳以上の肥満した男性および女性（それぞれ、胴囲１０２ｃｍ以上および８８ｃｍ以上）が含まれている。女性は妊娠の可能性がない必要があった。主な除外基準は、重度の高血圧（スクリーニング時またはウォッシュアウト期間終了時ｍｓＤＢＰ１００ｍｍＨｇ以上および／またはｍｓＳＢＰ１８０ｍｍＨｇ以上）、１型または２型糖尿病（空腹時血漿グルコース１２６ｍｇ／ｄＬ以上またはＨｂＡ_１ｃ６．５％以上）、薬物療法を必要とする脂質異常症、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、もしくは糖代謝や脂質代謝に作用する薬物の併用、心臓の構造異常もしくは機能異常の過去もしくは現行の診断、ＨＦ（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ）の既往歴もしくは現行の診断、心筋梗塞の既往歴、スクリーニング６カ月前までの冠動脈バイパス手術もしくは経皮的冠動脈形成術、血管浮腫の既往歴、または治験薬に対する過敏症であった。

試験手順：
試験デザイン
これは、多施設共同、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、実薬対照、並行群間試験であった。試験は、４週間に及ぶ初期スクリーニング期間、続く４週間のウォッシュアウト期間および８週間の無作為化、二重盲検治療期間を含む。スクリーニング時に抗高血圧薬を投与されていた患者は、ウォッシュアウト期間中に治療薬の投与を中止された。

二重盲検治療期間中、患者を、８週間にわたって、対応するプラセボと共にＬＣＺ６９６を４００ｍｇで１日１回（ＱＤ）またはアムロジピンを１０ｍｇでＱＤ投与される群に無作為に割り付けた。さらに、患者はベースラインにおけるインスリン抵抗性のホメオスタシスモデルアセスメント（ＨＯＭＡ−ＩＲ）（２．５未満および２．５以上）および無作為化前８週間以内のスタチン治療に基づいて４つの群に層別化された。

すべての参加者は、あらゆる試験の評価前にインフォームドコンセントを提出した。治験実施計画書は、各施設の独立倫理委員会または治験審査委員会によって検討され、試験は、ヘルシンキ宣言の倫理的原則に従って実施された。

インスリン感受性の測定
アムロジピンを１０ｍｇでＱＤに対するＬＣＺ６９６を４００ｍｇでＱＤにおけるベースラインから８週目までのインスリン感受性の変化を、高インスリン正常血糖クランプ法（ＨＥＧＣ）によって測定した。ＨＥＧＣ評価は、空腹状態で１日目（ベースライン）および５６日目に実施された。手の甲の静脈にカテーテルを挿入し、動脈血化血液サンプリングのために加温し続け、また反対側の腕にグルコースおよびインスリンを注入するためのカテーテルを挿入した。手順は、プライミング後の２時間のインスリン注入（最初の１０分間にわたるプライミング投与［０〜５分に１０３ｍＵ／ｍ^２／分および５〜１０分に５７ｍＵ／ｍ^２／分］後、４０ｍＵ／ｍ^２／分で２時間後まで持続注入）と血糖レベルを９０．１ｍｇ／ｄＬ（５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）に維持しつつ、定常状態血漿インスリンレベルとするための可変量のグルコース注入で構成された。ＨＥＧＣ中の血糖レベルを確定するための血液サンプルは、連続的に（自動クランプ）または約５分間隔で（手動クランプ）採取された。クランプの最後の３０分間（９０〜１２０分）は、定常状態期間とみなし、この期間の平均グルコース注入速度を算出した。

インスリン感受性指数（ＳＩ）を、定常状態のグルコース注入速度ならびに定常状態の血漿インスリンおよび血漿グルコース濃度から算出した（ＳＩ：グルコース注入速度／［血漿グルコース×血漿インスリン］、μｇ／ｋｇ^＊分／［ｍｍｏｌ／Ｌ^＊ｐｍｏｌ／Ｌ］）。さらに、全身グルコース処理率（Ｍ、ｍｇ／分）を、定常状態の平均グルコース注入速度から算出し、末梢インスリン感受性を評価した。最終的に、代謝クリアランス率（ＭＣＲ）を、Ｍ値および定常状態の平均血糖濃度（ＢＧ）から算出した（ＭＣＲ：Ｍ／ＢＧ、分^＊ｍｍｏｌ）。さらに、定常状態におけるグルコース処理率を、Ｍ値および血漿インスリン濃度から算出し、インスリン単位毎に表示した（Ｍ／Ｉ、Ｕ／分）。

腹部皮下脂肪組織の微小透析法
安静時の脂肪分解の評価は、１日目の最初の投与前および５７日目に実施された。腹部皮下脂肪組織の脂肪分解は、空腹状態での微小透析法によって評価された。前述のとおり、微小透析プローブを、局所麻酔および無菌条件下で、臍から外側に５〜８ｃｍの皮下脂肪組織内に留置した。^２６方法は、プローブを、流速０．３μＬ／分の灌流液（５０ｍＭエタノール＋Ｔ１灌流液、μ ＤｉａｌｙｓｉｓＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）で満たす間の６０分間の回復期間、続く６０分間の流量校正期間で構成された。流量校正期間中、灌流速度を、最初の３０分間は０．３μＬ／分に維持し、その後の残り３０分間は２．０μＬ／分に上げた。分析物を測定するための微小透析液サンプルを、流量校正期間中の３０分および４５分の時点で採取した。

脂肪組織中の組織内濃度を反映する、微小透析液中のグリセロール（局所の脂肪分解の指標）、グルコース、および乳酸（lactate）の濃度を測定した。脂肪組織の血流の指標として、エタノール比（潅流液中のエタノール濃度に対する透析液中のエタノール濃度の比率）を測定した。

全身の脂肪分解
全身の脂肪分解は、［１，１，２，３，３−^２Ｈ］−グリセロールトレーサー動態の測定によって推測された。該評価は、微小透析法の手順と同時に１日目および５７日目に行われた。微小透析法の流量校正期間の開始時にグリセロールトレーサーのボーラスを注入し、続いてサンプリング期間の終了時まで持続的に注入した。血液サンプルを、流量校正期間中の０、３０、４０、５０、および６０分の時点で採取し、その後の１５、３０、および４５分の時点で採取した。内因性グリセロールの出現率（Ｒａ）を、血漿グリセロールトレーサー濃縮物に対するグリセロールトレーサー注入速度の比率として算出した。定常状態において、グリセロールＲａを、Ｓｔｅｅｌｅの式を用いてグリセロールトレーサー濃縮物から算出した。^２７

エネルギー消費および基質酸化
エネルギー消費および基質酸化を、換気フードシステムを使用し、間接熱量測定法によって並行して評価した。換気フード測定は、安静状態で３０分間（流量校正期間中）記録された。安静時エネルギー消費は、Ｗｅｉｒの簡易式^２８（ＲＥＥ＝［３．９（ＶＯ_２）＋１．１（ＶＣＯ_２）］１．４４ｋｃａｌ）（ＶＯ_２およびＶＣＯ_２はＬ／分として表記）を用いて算出され、安静時の２４時間以内に身体が必要とするエネルギーの推定量を提供する（すなわち、治療に伴うＲＥＥの増加は、エネルギー需要とは関係のない安静時の基質酸化の増加を示唆する）。

血圧モニタリング
座位ＢＰを、スクリーニング時および本試験全体を通し、同じ装置を使用してモニタリングした。在宅期間中、患者は、自宅用測定装置を渡され、週２回、各朝のほぼ同じ時間（午前７〜９時）にＢＰをモニタリングするよう指示された。

安全性評価
安全性評価には、有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）が含まれ、これらは本試験全体を通し、バイタルサイン（ＢＰおよび脈拍の測定）、ＥＣＧ、体調、および体重の評価に加え、血液学的検査、血液化学検査、および尿検査の定期的なモニタリングによって実施された。

統計的手法
薬力学（ＰＤ）解析対象集団には、ＰＤデータの入手が可能であり、ＰＤデータに関連する影響を伴う治験実施計画書からの逸脱がないすべての患者が含まれた。安全性解析対象集団には、いずれかの治験薬を投与されたすべての患者が含まれた。

試験を終了した対象９０名（各群に４５名）のサンプルサイズによって、両側対立仮説で有意水準２．５％の場合、８週目のＳＩにおける両投与群間の０．１の差を検出するため、検出力８０％が得られると算出された。アムロジピンに対するＬＣＺ６９６の平均効果の差を評価するため、治療を固定効果、ベースラインのインスリン感受性を共変量とした共分散分析法（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて、８週目のＳＩを分析した。試験終了後、有意水準２．５％における治療効果が同等であるという両側対立仮説のため、点推定および両治療群が同等であるというｐ値と共に、両投与群が異なるという９７．５％ＣＩを報告した。中間解析の実施について説明するため、より低い有意水準（２．５％）を選択した。ＳＩのベースラインからの変化に関する治療群間の差を、上記のとおり分析した。

安静時の腹部皮下脂肪組織の微小透析データ（エタノール比、透析液乳酸、透析液グルコース、ならびに血漿グリセロール、グリセロール、ＮＥＦＡ、グルコース、インスリン、アドレナリン、およびノルアドレナリン）に対して、治療、来院、時間、および治療と来院と時間の相互作用を固定効果とし、対数変換した値による反復測定分析を用いてデータを分析した。各治療群における１日目（１日目に対する５７日目）に対する比および１日目に対する比のアムロジピンに対するＬＣＺ６９６の比を、対応する９５％ＣＩおよびｐ値と共に、３０分および４５分の時点を組み合わせて示した。

酸化的代謝を、治療を固定効果、ベースラインを共変量としたＡＮＣＯＶＡを用いて分析し、９５％ＣＩおよびｐ値と共に治療群の平均差を報告した。

バイオマーカーに対して、治療、来院、時間、および治療と来院と時間の相互作用を固定効果とし、対数変換した値による反復測定分析を用いてデータを分析した。各治療群における１日目に対する比（１日目に対する５７日目）および１日目に対する比のアムロジピンに対するＬＣＺ６９６の比を、対応する９５％ＣＩおよびｐ値と共に示した。

結果：
対象
本試験に登録された患者９８名のうち、９２名の患者（９３．９％）が試験を終了した。ＬＣＺ６９６治療群から２名の患者（動脈瘤のくも膜下破裂１例と掻痒症１例）およびアムロジピン群から３名の患者（腎結石症、高血圧、および末梢性浮腫を各１例ずつ）が、ＡＥによって脱落した。

患者の背景およびベースライン特性は、以下の表１に示した。

インスリン感受性
クランプ中の血漿グルコースおよびインスリンのプロファイルは、手順を反映した。インスリンは、クランプ手順の最後の３０分間にわたって定常状態に達した。

インスリン感受性は、９６名の個体において評価された。

アムロジピンではなく、ＬＣＺ６９６は、ベースライン（平均［ＳＤ］：ＬＣＺ６９６、１．６３［１．０６］；ＡＭＬ、１．６９［０．９７］）から５６日目（それぞれ、＋０．１９２；９５％ＣＩ：０．０２５、０．３５９および＋０．０６５；９５％ＣＩ：−０．１１６；０．２４６）までのＳＩ（μｇ／ｋｇ^＊分／［ｍｍｏｌ／Ｌ^＊ｐｍｏｌ／Ｌ］）における有意な上昇に関連した。しかし、推定される治療群間差は、統計的有意性に達しなかった（表２参照）。

重要な点として、アムロジピンではなく、ＬＣＺ６９６は、ベースライン（３．６８［２．０７］および３．９３［２．０５］）から５６日目（平均変化［９５％ＣＩ］：＋０．６４［０．３０；０．９８］と＋０．０３［−０．３３；０．３９］）までの、体重によって正規化したグルコース注入速度（ｍｇ／分^＊ｋｇ）を有意に増加させ、これは有意な治療群間差となった（ｐ＝０．０１６）。

さらに、グルコースＭＣＲ（分^＊ｍｍｏｌ）は、アムロジピン群に対してＬＣＺ６９６群で、ベースライン（６４．４７［３３．３３］および７１．１９［３１．２８］）から５６日目（＋１０．７４［４．７７、１６．７１］と＋１．０８７（−５．２９；７．４７）；ｐ＝０．０３１）までに有意に増加した。

腹部皮下脂肪組織の微量分析
ベースラインから５７日目までのグリセロールの増加は、ＬＣＺ６９６群のすべての時点で認められた（３０＋４５分における調整幾何平均の比［９５％ＣＩ］：１．０５［０．９３；１．１８］）が、この変化は、統計的有意性に達していなかった。アムロジピン群と比較して、ベースラインからのグリセロールレベルの変化は、５７日目の４５分の時点においてＬＣＺ６９６群で有意に高かった（４５分：１．２６［１．０４、１．５３］、ｐ＝０．０２０；３０＋４５分：１．２２［１．０３、１．４５］、ｐ＝０．０２６）。（表３参照）

グルコースおよび乳酸のレベルは、いずれの治療群においてもベースラインとの有意差はなく、５７日目における治療群間差はなかった（表３）。

エタノール比の変化は、ＬＣＺ６９６群における４５分の時点を除く、いずれの時点においても治療群間に有意差が認められなかった。しかし、この増加は少なく、微小透析実験の分析に適していると判断されなかった。

全身の脂肪分解
１日目におけるベースラインの内因性グリセロール出現の幾何平均の比（９５％ＣＩ）は、ＬＣＺ６９６およびアムロジピン群、それぞれにおいて、１７２．８（１５８．０；１８９．０）および２００．６（１８２．４；２２０．６）μｍｏｌ／ｋｇ．分^−１であった。全身グリセロール放出（出現率）は、アムロジピン治療による有意な影響を受けなかったが、ＬＣＺ６９６投与群において１日目に対し５７日目では有意に低下した（幾何平均の比［９５％ＣＩ］、０．９３［０．８７、１．００］；ｐ＝０．０４５）。

エネルギー消費および基質酸化
１日目の平均ＲＱ（ＬＣＺ６９６およびＡＭＬの群における平均［ＳＤ］：０．７７３［０．０６３］および０．７６８［０．０５１］）および安静時エネルギー消費（２１３４．８１［３９７．９８］ｋｃａｌおよび２１８０．３０［５４８．７８］ｋｃａｌ）は、群間で同程度であった。ＲＱおよびＲＥＥは、いずれの治療群においても、また治療群間においても、５７日目にベースラインとの有意差はなかった（平均群間差：［９５％ＣＩ］：ＲＱ、０．０１２［−０．０２８；０．０５１］、ｐ＝０．５５７；ＲＥＥ、−３１．２６（−１４９．７５；８７．２４）ｋｃａｌ、ｐ＝０．６０１）。（表４参照）

血圧
ベースラインのｍｓＳＢＰ（１４１．７±１１．２および１３９．７±１２．６ｍｍＨｇ）およびｍｓＤＢＰ（９０．２±６．１および９１．９±５．９ｍｍＨｇ）は、それぞれ、ＬＣＺ６９６およびアムロジピン群間で同程度であった。５７日目の、ｍｓＳＢＰ（それぞれ、−２１．０±１６．１ｍｍＨｇと−１２．４±１４．７ｍｍＨｇ）およびｍｓＤＢＰ（それぞれ、−１２．４±９．１ｍｍＨｇと−１０．０±７．８ｍｍＨｇ）における平均低下は、それぞれ、アムロジピン群と比較してＬＣＺ６９６で有意に高かった。

安全性評価
安全性解析対象集団の患者９８名のうち、６７名の患者（６８．４％）が、少なくとも１つのＡＥを経験した。ＡＥの全体的な発生率は、アムロジピン群と比較してＬＣＺ６９６群でより低かった（７７．１％に対して６０．０％）。合計５名の患者がＡＥのため投与中止となった：２名の患者は、治験薬との関連が疑われていないＳＡＥのため投与中止となった（ＬＣＺ６９６群の患者１名に破裂性脳動脈瘤およびアムロジピン群の患者１名に腎結石症）；３名の患者は、治験薬との関連が疑われるＡＥのため投与中止となった（ＬＣＺ６９６群の患者１名に掻痒症およびアムロジピン群で高血圧および末梢性浮腫が１例）。

最も多く発生するＡＥは、鼻咽頭炎、末梢性浮腫、および頭痛であり、それぞれの全体的な発生率は１０％を上回った（表２）。治験薬との関連が疑われるＡＥは、ＬＣＺ６９６投与群においてより、アムロジピン群で発生頻度がより高かった（２４％に対して４６％）。アムロジピンとの関連が公知のＡＥである、末梢性浮腫は、アムロジピン投与群の患者１６名およびＬＣＺ６９６投与群の患者１名で報告された。掻痒症は、患者５名で報告され、その全員がＬＣＺ６９６群であった。ＬＣＺ６９６群の患者２名は、軽度の起立性高血圧と報告されたが、どちらも本試験終了時には回復した。この両事象は、治験薬との関連が疑われた。本試験における死者の報告はなかった。

要約
ＬＣＺ６９６群およびＡＭＬ群は、年齢、血圧、および体格指数（ＬＣＺ６９６で３２．６±４．６ｋｇ／ｍ^２、ＡＭＬで３３．３±４．４ｋｇ／ｍ^２）に関するベースライン特性が同等であった。８週目において、インスリン感受性指数は、ＬＣＺ６９６群で改善傾向を示し（ＬＣＺ６９６で１．８８μｇ／ｋｇ^＊分／（ｍｍｏｌ／Ｌ^＊ｐｍｏｌ／Ｌ）；ＡＭＬで１．７６μｇ／ｋｇ^＊分／（ｍｍｏｌ／Ｌ^＊ｐｍｏｌ／Ｌ）、ｐ＝０．１２８）、グルコース注入速度／体重は、ＬＣＺ６９６群で有意に高かった（ＬＣＺ６９６で４．４９ｍｇ／分^＊ｋｇ；ＡＭＬで３．８８；ｐ＝０．０１５６）。安静時の皮下脂肪組織の脂肪分解は、ＬＣＺ６９６群で増加したが、ＡＭＬ群で減少した（８週目の組織内グリセロールレベル；ＬＣＺ６９６で８０．５３μｍｏｌ／Ｌ；アムロジピンで６３．９９μｍｏｌ／Ｌ；ｐ＝０．００３）のに対して、エタノール比ならびにグルコースおよび乳酸レベルには関連する変化が認められなかった。皮下脂肪組織の脂肪分解における見かけ上の運動による増加は、１５分および３０分の運動時、ＡＭＬ群と比較してＬＣＺ６９６群で多かった（８週目の微小透析液グリセロール；１５分の運動：１２８．８μｍｏｌ／Ｌに対し１５３．１μｍｏｌ／Ｌ、ｐ＝０．０１４；３０分の運動：１４９．１９μｍｏｌ／Ｌに対し１８７．６３μｍｏｌ／Ｌ、ｐ＝０．０１０）。安静時および運動時の全身の脂肪分解に群間差はなかった。呼吸商は、両治療群で運動によって増加したが、安静時および運動時のエネルギー消費および呼吸商に群間差はなかった。

結論
結論として、８週間のＬＣＺ６９６治療によって、インスリン感受性が改善され、高血圧および腹部脂肪症の患者において安静時および運動時に、全身の脂肪分解および脂質酸化を変化させることなく腹部皮下脂肪組織からの脂質動員が引き起こされ、これによって、ＡＴ１受容体遮断の背景に、ナトリウム利尿ペプチドなどのネプリライシンの基質が増加し続けることとヒト糖代謝および脂質代謝との関連性が初めて裏付けられた。

本発明の実施形態：
具体的には、本発明は以下の実施形態に関する：

実施形態１：代謝性疾患の予防または治療を必要とするヒト患者における代謝性疾患の予防または治療のための方法であって、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有する医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。

実施形態２：代謝性疾患が、次の判定基準、脂肪症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、メタボリックシンドローム、２型糖尿病；高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、脂質異常症、および高トリグリセリド血症から選択される少なくとも１つによって判明する、実施形態１に記載の方法。

実施形態３：代謝性疾患が、次の判定基準、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および脂肪症、具体的には腹部脂肪症から選択される少なくとも１つによって判明する、実施形態１または２に記載の方法。

実施形態４：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される、実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５：ヒト患者が心血管疾患にも罹患している、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６：心血管疾患が、高血圧、慢性心不全、急性心不全、左室機能不全、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、不整脈、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、僧帽弁狭窄症および僧帽弁逆流、心房粗動、有害な血管リモデリング、心臓標的臓器障害、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、血栓症、血管動脈瘤、血管狭窄および梗塞、血管性認知症、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、肺うっ血、肺水腫、右室肥大、ならびに末梢血管疾患から選択される、実施形態５に記載の方法。

実施形態７：患者が高血圧または心不全に罹患している、実施形態６に記載の方法。

実施形態８：患者が心不全、具体的には駆出率が低下した慢性収縮期心不全（ＨＦ−ｒＥＦ）または駆出率が保持されている心不全（ＨＦ−ｐＥＦ）に罹患している、実施形態７に記載の方法。

実施形態９：患者が高血圧に罹患している、実施形態７に記載の方法。

実施形態１０：治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、インスリン感受性の改善および腹部脂質動員の増加から選択される少なくとも１つの生理学的効果を引き起こすのに有効である、実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１：治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、糖代謝を改善するために有効である、実施形態１０に記載の方法。

実施形態１２：前記患者が高血圧および腹部脂肪症に罹患している、実施形態１０または１１に記載の方法。

実施形態１３：前記患者が心不全および腹部脂肪症に罹患している、実施形態１０または１１に記載の方法。

実施形態１４：治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、心血管疾患および脂肪症に罹患している患者において、糖代謝を改善し、かつ腹部脂質動員を増加するために有効である、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５：患者が高血圧および腹部脂肪症に罹患している、実施形態１４に記載の方法。

実施形態１６：医薬組成物が、さらに１種または複数の薬学的に許容される担体を含有する、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７：医薬組成物が、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せの１日の全用量である約５０ｍｇから約４００ｍｇを送達するために投与される、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１８：医薬組成物が、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを１日２回、用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇで送達するために投与される、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１９：
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
実施形態１８に記載の方法。

実施形態２０：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、ここで、
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する、
実施形態１９に記載の方法。

実施形態２１：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有し、ヒト患者における代謝性疾患の予防または治療に使用するための医薬組成物。

実施形態２２：代謝性疾患が、次の判定基準、脂肪症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、メタボリックシンドローム、２型糖尿病；高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、脂質異常症、および高トリグリセリド血症から選択される少なくとも１つによって判明する、実施形態２１に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２３：代謝性疾患が、次の判定基準、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および脂肪症、具体的には腹部脂肪症から選択される少なくとも１つによって判明する、実施形態２１または２２に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２４：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される、実施形態２１から２３のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２５：ヒト患者が心血管疾患にも罹患している、実施形態２１から２４のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２６：心血管疾患は、高血圧、慢性心不全、急性心不全、左室機能不全、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、不整脈、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、僧帽弁狭窄症および僧帽弁逆流、心房粗動、有害な血管リモデリング、心臓標的臓器障害、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、血栓症、血管動脈瘤、血管狭窄および梗塞、血管性認知症、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、肺うっ血、肺水腫、右室肥大、ならびに末梢血管疾患から選択される、実施形態２５に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２７：患者が高血圧または心不全に罹患している、実施形態２６に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２８：患者が心不全、具体的には駆出率が低下した慢性収縮期心不全（ＨＦ−ｒＥＦ）または駆出率が保持されている心不全（ＨＦ−ｐＥＦ）に罹患している、実施形態２７に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２９：患者が高血圧に罹患している、実施形態２７に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３０：治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、インスリン感受性の改善および腹部脂質動員の増加から選択される少なくとも１つの生理学的効果を引き起こすのに有効である、実施形態２１から２９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３１：治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、糖代謝を改善するために有効である、実施形態３０に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３２：前記患者が高血圧および腹部脂肪症に罹患している、実施形態３０または３１に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３３：前記患者が心不全および腹部脂肪症に罹患している、実施形態３０または３１に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３４：治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、心血管疾患および脂肪症に罹患している患者において、糖代謝を改善し、かつ腹部脂質動員を増加するために有効である、実施形態２１に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３５：患者が高血圧および腹部脂肪症に罹患している、実施形態３４に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３６：さらに１種または複数の薬学的に許容される担体を含有する、実施形態２１から３５のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３７：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せの１日の全用量である約５０ｍｇから約４００ｍｇを送達するために投与される、実施形態２１から３６のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３８：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを１日２回、用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇで送達するために投与される、実施形態２１から３７のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３９：
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
実施形態３８に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態４０：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、ここで、
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する、
実施形態３９に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態４１：ヒト患者における代謝性疾患の予防または治療に使用する医薬製造のための、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンを治療上有効な量または予防上有効な量で含有する医薬組成物の使用。

実施形態４２：代謝性疾患が、次の判定基準、脂肪症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、メタボリックシンドローム、２型糖尿病；高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、脂質異常症、および高トリグリセリド血症から選択される少なくとも１つによって判明する、実施形態４１に記載の使用。

実施形態４３：代謝性疾患が、次の判定基準、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および脂肪症、具体的には腹部脂肪症から選択される少なくとも１つによって判明する、実施形態４１または４２に記載の使用。

実施形態４４：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される、実施形態４１から４３のいずれか１つに記載の使用。

実施形態４５：ヒト患者が心血管疾患にも罹患している、実施形態４１から４４のいずれか１つに記載の使用。

実施形態４６：心血管疾患が、高血圧、慢性心不全、急性心不全、左室機能不全、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、不整脈、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、僧帽弁狭窄症および僧帽弁逆流、心房粗動、有害な血管リモデリング、心臓標的臓器障害、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、血栓症、血管動脈瘤、血管狭窄および梗塞、血管性認知症、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、肺うっ血、肺水腫、右室肥大、ならびに末梢血管疾患から選択される、実施形態４５に記載の使用。

実施形態４７：患者が高血圧または心不全に罹患している、実施形態４６に記載の使用。

実施形態４８：患者が心不全、具体的には駆出率が低下した慢性収縮期心不全（ＨＦ−ｒＥＦ）または駆出率が保持されている心不全（ＨＦ−ｐＥＦ）に罹患している、実施形態４７に記載の使用。

実施形態４９：患者が高血圧に罹患している、実施形態４７に記載の使用。

実施形態５０：治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、インスリン感受性の改善および腹部脂質動員の増加から選択される少なくとも１つの生理学的効果を引き起こすのに有効である、実施形態４１から４９のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５１：治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、糖代謝を改善するために有効である、実施形態５０に記載の使用。

実施形態５２：前記患者が高血圧および腹部脂肪症に罹患している、実施形態５０または５１に記載の使用。

実施形態５３：前記患者が心不全および腹部脂肪症に罹患している、実施形態５０または５１に記載の使用。

実施形態５４：治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、心血管疾患および脂肪症に罹患している患者において、糖代謝を改善し、かつ腹部脂質動員を増加するために有効である、実施形態５１に記載の使用。

実施形態５５：患者が高血圧および腹部脂肪症に罹患している、実施形態５４に記載の使用。

実施形態５６：医薬組成物が、さらに１種または複数の薬学的に許容される担体を含有する、実施形態４１から５５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５７：医薬組成物が、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せの１日の全用量である約５０ｍｇから約４００ｍｇを送達するために投与される、実施形態４１から５６のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５８：医薬組成物が、モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを１日２回、用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇで送達するために投与される、実施形態４１から５７のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５９：
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
実施形態５８に記載の使用。

実施形態６０：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、ここで、
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する、
実施形態５９に記載の使用。

参考文献
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実施形態６０：モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、ここで、
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する、
実施形態５９に記載の使用。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有し、ヒト患者における代謝性疾患の予防または治療に使用するための医薬組成物。
［２］前記代謝性疾患が、次の判定基準、脂肪症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、メタボリックシンドローム、２型糖尿病；高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、脂質異常症、および高トリグリセリド血症から選択される少なくとも１つによって判明する、上記［１］に記載の使用のための医薬組成物。
［３］前記代謝性疾患が、次の判定基準、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および脂肪症、具体的には腹部脂肪症から選択される少なくとも１つによって判明する、上記［１］または［２］に記載の使用のための医薬組成物。
［４］モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される、上記［１］から［３］のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
［５］前記ヒト患者が心血管疾患にも罹患している、上記［１］から［４］のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
［６］前記患者が高血圧または心不全に罹患している、上記［５］に記載の使用のための医薬組成物。
［７］前記患者が心不全、具体的には駆出率が低下した慢性収縮期心不全（ＨＦ−ｒＥＦ）または駆出率が保持されている心不全（ＨＦ−ｐＥＦ）に罹患している、上記［６］に記載の使用のための医薬組成物。
［８］治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、インスリン感受性の改善および腹部脂質動員の増加から選択される少なくとも１つの生理学的効果を引き起こすのに有効である、上記［１］から［７］のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
［９］治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、糖代謝を改善するために有効である、上記［１］から［８］のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
［１０］前記患者が高血圧および腹部脂肪症に罹患している、または心不全および腹部脂肪症に罹患している、上記［１］から［９］のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
［１１］治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、心血管疾患および脂肪症に罹患している患者において、糖代謝の改善および腹部脂質動員の増加に有効である、上記［１］から［１０］のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
［１２］モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せの１日の全用量である約５０ｍｇから約４００ｍｇを送達するために投与される、上記［１］から［１１］のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
［１３］モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを１日２回、用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇで送達するために投与される、上記［１］から［１２］のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
［１４］ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
上記［１３］に記載の使用のための医薬組成物。
［１５］モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、ここで、
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する、
上記［１４］に記載の使用のための医薬組成物。

Claims

モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを治療上有効な量または予防上有効な量で含有し、ヒト患者における代謝性疾患の予防または治療に使用するための医薬組成物。
前記代謝性疾患が、次の判定基準、脂肪症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、メタボリックシンドローム、２型糖尿病；高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、脂質異常症、および高トリグリセリド血症から選択される少なくとも１つによって判明する、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
前記代謝性疾患が、次の判定基準、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および脂肪症、具体的には腹部脂肪症から選択される少なくとも１つによって判明する、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
前記ヒト患者が心血管疾患にも罹患している、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
前記患者が高血圧または心不全に罹患している、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
前記患者が心不全、具体的には駆出率が低下した慢性収縮期心不全（ＨＦ−ｒＥＦ）または駆出率が保持されている心不全（ＨＦ−ｐＥＦ）に罹患している、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、インスリン感受性の改善および腹部脂質動員の増加から選択される少なくとも１つの生理学的効果を引き起こすのに有効である、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、前記患者において、糖代謝を改善するために有効である、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
前記患者が高血圧および腹部脂肪症に罹患している、または心不全および腹部脂肪症に罹患している、請求項１から９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
治療上有効な量のモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せが、心血管疾患および脂肪症に罹患している患者において、糖代謝の改善および腹部脂質動員の増加に有効である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せの１日の全用量である約５０ｍｇから約４００ｍｇを送達するために投与される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンの組合せを１日２回、用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇで送達するために投与される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
モル比１：１のサクビトリルとバルサルタンが、化合物である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、ここで、
ａ）用量５０ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）用量１００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、かつ
ｃ）用量２００ｍｇのモル比１：１のサクビトリルとバルサルタンは、約２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する、
請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。