JP2015526458A5 - - Google Patents
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Description
治験デザイン及び詳細手順
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01920711に見出すことができる。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
［２］
前記治療、予防、又はその進行遅延が、前記心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患に罹患した患者における左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下により特徴付けられる、上記［１］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
［３］
前記心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動を含む心律動異常、僧帽弁の狭窄及び逆流、心筋症、高血圧症、又は肺性心疾患からなる群より選択される、上記［１］又は［２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［４］
前記疾患が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）である、上記［３］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［５］
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ若しくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩；又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
［６］
前記患者が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患している、上記［５］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［７］
前記患者が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している、上記［５］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［８］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである、上記［１］又は［２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［９］
前記患者が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している、上記［８］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１０］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動の病歴を有さない患者を治療するためのものである、上記［１］又は［２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１１］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動が新規発現するまでの時間を遅延させる、上記［１０］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１２］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルを低下させるのに用いられる、上記［１］から［１１］のいずれか一項記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１３］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤の投与が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的低下を引き起こす、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１４］
前記使用が、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延のためである、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１５］
前記患者が、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している、上記［１０］、［１１］、又は［１５］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１６］
前記ＮＥＰ阻害剤が、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で用いられる、上記［１］から［１５］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１７］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、アンジオテンシン受容体遮断薬ですでに治療されたことのある患者に投与される、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１８］
前記アンジオテンシン受容体遮断薬が、バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩である、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１９］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、前記アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される、上記［１］から［１８］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［２０］
前記アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩が、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で用いられる、上記［１９］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［２１］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬が、１：１のモル比で投与される、上記［２０］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２２］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物としてのＬＣＺ６９６の投与により送達される、上記［１］から［２１］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２３］
ＬＣＺ６９６が、１日当たりの全用量として５０ｍｇ〜４００ｍｇで投与される、上記［２２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２４］
ＬＣＺ６９６が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で１日２回投与される、上記［２２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２５］
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
［２６］
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
［２７］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、アンジオテンシン受容体遮断薬バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される、請求項［２５］又は［２６］に記載の医薬組成物。
［２８］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬が、１：１のモル比で投与される、上記［２５］又は［２６］に記載の医薬組成物。
［２９］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物としてのＬＣＺ６９６の形態で含まれる、上記［２５］又は［２６］に記載の医薬組成物。
［３０］
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患を治療し、予防し、又はその進行を遅延させる方法であって、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
［３１］
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類を改善させる方法であって、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
［３２］
前記対象が、ヒトである、上記［２９］に記載の方法。
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01920711に見出すことができる。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
［２］
前記治療、予防、又はその進行遅延が、前記心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患に罹患した患者における左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下により特徴付けられる、上記［１］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
［３］
前記心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動を含む心律動異常、僧帽弁の狭窄及び逆流、心筋症、高血圧症、又は肺性心疾患からなる群より選択される、上記［１］又は［２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［４］
前記疾患が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）である、上記［３］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［５］
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ若しくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩；又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
［６］
前記患者が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患している、上記［５］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［７］
前記患者が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している、上記［５］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［８］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである、上記［１］又は［２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［９］
前記患者が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している、上記［８］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１０］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動の病歴を有さない患者を治療するためのものである、上記［１］又は［２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１１］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動が新規発現するまでの時間を遅延させる、上記［１０］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１２］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルを低下させるのに用いられる、上記［１］から［１１］のいずれか一項記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１３］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤の投与が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的低下を引き起こす、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１４］
前記使用が、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延のためである、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１５］
前記患者が、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している、上記［１０］、［１１］、又は［１５］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１６］
前記ＮＥＰ阻害剤が、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で用いられる、上記［１］から［１５］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１７］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、アンジオテンシン受容体遮断薬ですでに治療されたことのある患者に投与される、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１８］
前記アンジオテンシン受容体遮断薬が、バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩である、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１９］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、前記アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される、上記［１］から［１８］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［２０］
前記アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩が、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で用いられる、上記［１９］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［２１］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬が、１：１のモル比で投与される、上記［２０］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２２］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物としてのＬＣＺ６９６の投与により送達される、上記［１］から［２１］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２３］
ＬＣＺ６９６が、１日当たりの全用量として５０ｍｇ〜４００ｍｇで投与される、上記［２２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２４］
ＬＣＺ６９６が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で１日２回投与される、上記［２２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２５］
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
［２６］
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
［２７］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、アンジオテンシン受容体遮断薬バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される、請求項［２５］又は［２６］に記載の医薬組成物。
［２８］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬が、１：１のモル比で投与される、上記［２５］又は［２６］に記載の医薬組成物。
［２９］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物としてのＬＣＺ６９６の形態で含まれる、上記［２５］又は［２６］に記載の医薬組成物。
［３０］
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患を治療し、予防し、又はその進行を遅延させる方法であって、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
［３１］
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類を改善させる方法であって、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
［３２］
前記対象が、ヒトである、上記［２９］に記載の方法。
Claims (12)
- ヒト患者における心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延のための医薬組成物であって、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩を含み、
前記疾患が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）であり、
前記治療、予防、又は進行遅延が、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下により特徴付けられる、医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、心房細動を治療若しくは予防するためのものであるか、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、心房細動の病歴を有さない、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している患者を治療するためのものである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 前記治療、予防、又は進行遅延が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルの低下により特徴付けられる、請求項３に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の投与が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的低下を引き起こす、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記治療、予防、又は進行遅延が、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延によって特徴付けられる、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物及びバルサルタンが、１：１のモル比で投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
- １：１のモル比の前記化合物およびバルサルタンが、ＬＣＺ６９６の形態（［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物）で投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
- ＬＣＺ６９６が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
- ヒト患者における心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延のための医薬を製造するための、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩の使用であって、
前記疾患が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）であり、
前記治療、予防、又は進行遅延が、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下により特徴付けられる、使用。 - 前記化合物が、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物としてのＬＣＺ６９６の形態で存在する、請求項１１に記載の使用。
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