TWI669113B - 用於治療癌症之氧烯洛爾（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於氧烯洛爾(oxprenolol)組合物及其用途，包括該等氧烯洛爾組合物用於治療癌症之用途。該等氧烯洛爾組合物亦可用於治療惡病質、預防個體體重減輕、預防瘦體質量減輕、預防個體脂肪組織損失、改善個體生活品質及延長癌症患者存活期。

Description

用於治療癌症之氧烯洛爾(OXPRENOLOL)組合物 交叉參考

本申請案主張2013年3月14日申請之美國臨時專利申請案第61/786,241號之優先權，該文獻以全文引用的方式併入本文中。

本發明係關於氧烯洛爾(oxprenolol)組合物及其用途，包括該等氧烯洛爾組合物用於治療癌症之用途。

在美國癌症為第二大常見死因，僅次於心臟病。在美國中，每4例死亡中癌症佔1例。隨著人口增長及人口老齡化，預期2050年新穎癌症患者之數目會加倍至2.6百萬人。

肝癌為全世界第六大常見癌症且為第三大常見癌症相關死因。最常見形式之肝癌為肝細胞癌(HCC)。HCC在臨床表現的過程中通常較晚被診斷出。因此，僅10%-15%患者為治癒手術之候選者。對於大部分HCC患者，全身性化學療法或支援性療法為支柱治療選項。然而，大多數化學治療劑展示有限有效性且尚不能改良患者存活期。參見例如Ma YT.Palmer DH.Impact of restricting access to high-cost medications for hepatocellular carcinoma.[綜述]Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research.12(4)：465-73,2012年8月。

氧烯洛爾為具有一些內在擬交感神經活性之非選擇性β阻斷劑。 因為氧烯洛爾之β阻斷劑功能，所以其已用於治療多種疾病，諸如心絞痛、心臟節律異常及高血壓。氧烯洛爾為親脂性的且與其他更可溶於水之β阻斷劑相比更容易地穿過血腦障壁。因此，與其他β阻斷劑相比，氧烯洛爾與CNS相關副作用之較高發病率有關，而且具有更多種中樞CNS作用方式。

本文中所提及之所有公開案、專利、專利申請案及公開專利申請案之揭示內容因此以全文引用的方式併入本文中。

本發明係關於氧烯洛爾組合物及其用途，包括該等氧烯洛爾組合物用於治療癌症之用途。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患有癌症之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

在一些實施例中，本發明提供一種延長患有癌症之個體之存活期的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

在一些實施例中，本發明提供一種預防患有癌症之個體之體重減輕的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

在一些實施例中，本發明提供一種改良患有癌症之個體之生活品質的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

在一些實施例中，本發明提供一種預防及/或治療患有癌症之個體之瘦體質量減輕的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

在一些實施例中，本發明提供一種預防及/或治療患有癌症之個體之肌肉萎縮的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約50%之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約80%之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少99.9%之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，癌症係選自由肝癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、黑素瘤及腦癌組成之群。在一些實施例中，癌症係選自由胃癌、胰臟癌、肺癌、食道癌、結腸直腸癌、頭頸癌及血液惡性疾病組成之群。在一些實施例中，癌症為肝癌。在一些實施例中，癌症為早期癌症。在一些實施例中，癌症為晚期癌症。在一些實施例中，組合物係經口投與。在一些實施例中，組合物中S-氧烯洛爾之量為每天約80至約160mg。在一些實施例中，組合物係每天一次投與或每天兩次投與。

在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約50%之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約 80%之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少99.9%之S-氧烯洛爾。

在一些實施例中，本發明提供一種包含醫藥組合物及使用該醫藥組合物治療癌症之說明書的套組，該醫藥組合物包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

圖1為涉及用於癌症惡病質之吉田肝癌模型(Yoshida Hepatoma Model)之設計研究圖。

圖2為展示投與S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之存活百分比的圖。群體中之樣品量由「n」指示。「HR」係指風險比。「CI」係指信賴區間。「95% CI」為95%信賴區間。「p」係指p值。

圖3為展示投與S-氧烯洛爾或氧烯洛爾之外消旋混合物之大鼠群體之存活百分比的圖。群體中之樣品量由「n」指示。「HR」係指風險比。「CI」係指信賴區間。「95% CI」為95%信賴區間。

圖4為展示投與多種劑量之S-氧烯洛爾之大鼠群體之存活百分比的圖。亦提供與安慰劑(plac)及S-品多洛爾(pindolol)之比較。群體中之樣品量由「n」指示。「HR」係指風險比。「CI」係指信賴區間。「95% CI」為95%信賴區間。「p」係指p值。

圖5為展示投與多種劑量之S-氧烯洛爾之大鼠群體之存活百分比的圖。群體中之樣品量由「n」指示。「HR」係指風險比。「CI」係指信賴區間。「95% CI」為95%信賴區間。「p」係指p值。

圖6為展示投與多種劑量之R-氧烯洛爾之大鼠群體之存活百分比的圖。群體中之樣品量由「n」指示。「HR」係指風險比。「CI」係指信賴區間。「95% CI」為95%信賴區間。「p」係指p值。

圖7為展示投與S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之體重變化(以公克(「g」)計)的圖。亦提供與安慰劑(P)之比較。兩個星號(**)指示p<0.01。三個星號(***)指示p<0.001。

圖8為展示投與S-氧烯洛爾或氧烯洛爾之外消旋混合物之大鼠群體之體重變化(以公克(「g」)計)的圖。星號(*)指示相對於安慰劑p值小於0.05。

圖9為展示投與多種劑量之S-氧烯洛爾之大鼠群體之體重變化(以公克(「g」)計)的圖。亦提供與安慰劑及S-品多洛爾之比較。星號(*)指示p值小於0.05。兩個星號(**)指示p值小於0.01。三個星號(***)指示p值小於0.001。

圖10為展示投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之瘦體質量變化(以公克(「g」)計)的圖。亦提供與安慰劑(P)之比較。星號(*)指示相對於安慰劑P<0.05。兩個星號(**)指示相對於安慰劑p<0.01。

圖11A為展示投與S-氧烯洛爾或氧烯洛爾之外消旋混合物之大鼠群體之瘦體質量變化(以公克(「g」)計)的圖。圖11B為展示投與S-氧烯洛爾或氧烯洛爾之外消旋混合物之大鼠群體之瘦體質量變化(以公克(「g」)計)的圖，其包括存活天數因素。星號(*)指示p值小於0.05。兩個星號(**)指示p值小於0.01。

圖12A為展示投與多種劑量之S-氧烯洛爾、S-品多洛爾或安慰劑之大鼠群體的瘦體質量變化(以公克(「g」)計)之圖。圖12B為展示投與S-氧烯洛爾，S-品多洛爾或安慰劑之大鼠群體之瘦體質量變化(以公克(「g」)計)的圖，其包括存活天數因素。星號(*)指示相對於安慰劑p值小於0.05。三個星號(***)指示相對於安慰劑p值小於0.001。

圖13A為展示在研究終點投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之腓腸肌質量(以公克/100公克瘦肌肉質量計(「g/100g 瘦肉」))的圖。圖13B為展示在研究終點投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之脛骨前肌質量(以公克/每100公克瘦肌肉質量計(「g/100g瘦肉」))的圖。圖13C為展示在研究終點投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之比目魚肌質量(以公克/每100公克瘦肌肉質量計(「g/100g瘦肉」))的圖。圖13D為展示在研究終點投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之伸趾長肌(EDL)質量(以公克/每100公克瘦肌肉質量計(「g/100g瘦肉」))的圖。亦提供與安慰劑組(P)與假處理組(S)之比較。星號(*)指示相對於安慰劑p<0.05。兩個星號(**)指示相對於安慰劑p<0.01。三個星號(***)指示相對於安慰劑p<0.001。

圖14為展示投與S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之脂肪質量變化(以公克(「g」)計)的圖。亦提供與安慰劑(P)之比較。星號(*)指示相對於安慰劑p<0.05。兩個星號(**)指示相對於安慰劑p<0.01。三個星號(***)指示相對於安慰劑p<0.001。

圖15A為展示在研究終點投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之白色脂肪組織(WAT)之重量(以公克計(「g」))的圖。圖15B為展示在研究終點投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之棕色脂肪組織(WAT)之重量(以公克計(「g」))的圖。亦提供與安慰劑組(P)及假處理組(S)之比較。星號(*)指示相對於安慰劑p<0.05。兩個星號(**)指示相對於安慰劑p<0.01。三個星號(***)指示相對於安慰劑p<0.001。

圖16A為展示在研究終點投與S-氧烯洛爾或氧烯洛爾之外消旋混合物之大鼠群體之白色脂肪組織(WAT)之重量(以公克計(「g」))的圖。圖16B為展示在研究終點投與S-氧烯洛爾或氧烯洛爾之外消旋混合物之大鼠群體之棕色脂肪組織(WAT)之重量(以公克計(「g」))的圖。星號(*)指示相對於安慰劑p值小於0.05。三個星號(***)指示相對 於安慰劑p值小於0.001。井號(#)指示相對於20mg S-氧烯洛爾p值小於0.05。

圖17為展示投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之食物攝入(以食物之公克數/24小時(「g/24h」)計)的圖。亦提供與安慰劑組(P)及假處理組(S)之比較。兩個星號(**)指示相對於安慰劑p<0.01。三個星號(***)指示相對於安慰劑p<0.001。

圖18為展示投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之自主活動性(計數/24小時(「計數/24h」))的圖。亦提供與安慰劑組(P)及假處理組(S)之比較。三個星號(***)指示相對於安慰劑p<0.001。

圖19A為展示投與一定劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體的腫瘤體積變化(以mL計)之圖。亦提供與安慰劑(P)之比較。圖19B為展示投與多種劑量之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之腫瘤中總細胞變化(以mL計)的圖。亦提供與安慰劑(P)之比較。星號(*)指示相對於安慰劑p<0.05。

圖20為展示如多種腫瘤細胞(亦即Kelly(神經母細胞瘤)、Hela-93(子宮頸癌)及B16V(黑素瘤))之BrdU吸收量及XTT分析所評定之S-氧烯洛爾、R-氧烯洛爾或小紅莓(doxorubicin)對腫瘤生長之作用的圖。

圖21為展示投與75% S-氧烯洛爾(sox)/25% R-氧烯洛爾(rox)；90% S-氧烯洛爾(sox)/10% R-氧烯洛爾(rox)；或安慰劑之大鼠群體之體重變化(以公克(「g」)計)的圖。星號(*)指示相對於安慰劑p<0.05。

圖22A為展示投與75% S-氧烯洛爾(sox)/25% R-氧烯洛爾(rox)；90% S-氧烯洛爾(sox)/10% R-氧烯洛爾(rox)；或安慰劑之大鼠群體之瘦體質量變化(以公克(「g」)計)的圖。圖22B為展示投與75% S-氧烯洛爾(sox)/25% R-氧烯洛爾(rox)；90% S-氧烯洛爾(sox)/10% R-氧烯洛爾(rox)；或安慰劑之大鼠群體之脂肪質量變化(以公克(「g」)計)的圖。

圖23為展示在研究終點投與75% S-氧烯洛爾(sox)/25% R-氧烯洛爾(rox)；90% S-氧烯洛爾(sox)/10% R-氧烯洛爾(rox)；或安慰劑大鼠群體之心肌質量(以公克(「g」)計)的圖。

圖24為展示在研究終點投與75% S-氧烯洛爾(sox)/25% R-氧烯洛爾(rox)；90% S-氧烯洛爾(sox)/10% R-氧烯洛爾(rox)；或安慰劑之大鼠群體之棕色脂肪組織(BAT)之重量(以公克(「g」)計)的圖。星號(*)指示相對於安慰劑p<0.05。

圖25為展示在研究終點投與75% S-氧烯洛爾(sox)/25% R-氧烯洛爾(rox)；90% S-氧烯洛爾(sox)/10% R-氧烯洛爾(rox)；或安慰劑之大鼠群體之脛骨前肌質量(以毫克(「mg」)計)的圖。

本發明提供鏡像異構物超越量之S-氧烯洛爾組合物之用途，其係用於在患有癌症之個體中獲得有益結果，諸如治療癌症、延長存活期、預防體重減輕、改良生活品質及/或治療肌肉萎縮。亦提供S-氧烯洛爾鏡像異構物超越量之氧烯洛爾之醫藥組合物。

本發明係基於令人驚奇之發現：在動物接種公認之肝癌動物模型中之肝細胞癌細胞的實驗中S-氧烯洛爾(而非R-氧烯洛爾)會顯著改良患有癌症之動物之存活期。進一步出人意料地發現，與外消旋混合物相比，S-氧烯洛爾在以分離形式以與外消旋混合物中所存在相同之量提供時會改良對存活期之作用。在動物中觀察到組合物對預防體重減輕、保持瘦體質量及保持脂肪質量之類似差別作用。此等差別作用表明S-氧烯洛爾在存在於鏡像異構物超越量組合物中時對於治療癌症及延長存活期顯著更有效。此外，在不顯現惡病質之動物中或在動物顯現惡病質之前觀察到此等差別作用，表明至少一些所觀察到之S-氧烯洛爾之作用可獨立於其對治療癌症惡病質之作用及/或為其對治療癌症惡病質之作用外之作用。

因此，本發明一方面提供在患有癌症之個體中治療癌症、延長存活期、預防體重減輕、預防及/或治療肌肉萎縮或改良生活品質之方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

在另一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。

亦提供適用於本文所述方法之套組、單位劑量、藥物及製品。

定義

除非另外指出，否則以下術語具有以下含義。任何未定義之術語均具有其領域內認可之含義。

如本文所用，「治療(treatment/treating)」為獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。就本發明而言，有益或所需臨床結果包括(但不限於)以下一或多者：減輕一或多種由疾病產生之症狀、遲延或減緩疾病進程、改善疾病病況、遲延疾病進程、增進生活品質及/或延長存活期。「治療」亦涵蓋減少癌症之病理後果。本發明之方法涵蓋此等治療態樣中之任何一或多者。

術語「個體」係指哺乳動物且包括(但不限於)人類、牛、馬、貓科動物、犬科動物、嚙齒動物或靈長類動物。在一些實施例中，個體為人類。

如本文所用，「有風險」個體為有顯現癌症風險之個體。「有風險」個體可能具有或可能不具有可偵測之疾病，且在本文所述治療方法之前可能展示或可能不展示可偵測之疾病。「有風險」表示個體具有一或多種所謂風險因素，其為與癌症顯現有關之可量測參數。與無此等風險因素之個體相比，具此等風險因素中之有一或多者之個體具 有較高之顯現癌症之機率。

「輔助環境」係指個體具有癌症病史，且一般(而非必定)對療法有反應之臨床環境，該治療包括(但不限於)手術(例如手術切除術)、放射線療法及化學療法。然而，因為其癌症病史，所以認為此等個體有顯現疾病之風險。在「輔助環境」中治療或投藥係指後續治療模式。風險程度(例如當講輔助環境中之個體視為「高風險」或「低風險」時)視若干因素而定，大多通常視第一次治療之疾病之程度而定。

「新輔助環境」係指該方法在主要/決定性療法之前進行之臨床環境。

如本文所用，「遲延」疾病顯現意謂延期、阻止、減緩、延緩、穩定及/或推遲疾病顯現。視疾病病史及/或所治療之個體而定，此延遲可具有變化之時間長度。如熟習此項技術者所明瞭，充分或顯著之遲延實際上可涵蓋預防，其中該個體並不顯現該疾病。「遲延」疾病顯現之方法為相比於不使用該方法時在既定時間範圍內減小疾病顯現機率及/或在既定時間範圍內減小疾病程度之方法。該等比較通常基於使用統計學上大量個體之臨床研究。

如本文所用，「組合療法」意謂第一藥劑聯合另一藥劑一起投與。「聯合」係指除一種治療模式之外投與另一種治療模式，諸如向同一個體除投與本文所述奈米粒子組合物之外投與其他藥劑。因而，「聯合」係指在向個體遞送一種治療模式之前、期間或之後投與另一種治療模式。將該等組合視為單一治療方案之一部分。

本文所用之術語「有效量」係指足以治療指定病症、病狀或疾病，諸如改善、緩解、減輕及/或遲延一或多種其症狀之化合物或組合物之量。

如本文所用，術語「同時投與」意謂組合療法中之第一療法及 第二療法以不超過約15分鐘，諸如不超過約10、5或1分鐘中之任一者之時間間隔投與。當同時投與第一及第二療法時，第一及第二療法可含在同一組合物(例如包含第一與第二療法之組合物)或各別組合物中(例如第一療法含在一種組合物中且第二療法含在另一組合物中)。

如本文所用，術語「連續投與」意謂組合療法中之第一療法及第二療法以超過約15分鐘，諸如超過約20、30、40、50、60分鐘或60分鐘以上中之任一者之時間間隔投與。可首先投與第一療法或第二療法。第一及第二療法含在各別組合物中，該等組合物可含在同一或不同封裝或套組中。

如本文所用，術語「並行投藥」意謂在組合療法中投與第一療法及第二療法互相重疊。

如本文所用，「醫藥學上可接受」或「藥理學上相容」意謂物質並非生物學上或其他方面不合需要的，例如可將物質併入投與個體之醫藥組合物中而不會與所含組合物之其他組分中之任一者以有害方式產生任何明顯不合需要之生物作用或相互作用。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳意謂毒理學及製造測試之所要標準物及/或包括在美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug administration)製造之非活性成分指南中。

「無進展存活期」(PFS)指示治療期間及之後癌症不發展之時間長度。無進展存活期包括個體經歷完全反應或部分反應之時間量以及個體經歷穩定疾病之時間量。在一些實施例中，個體具有在無進展存活期期間接受更多個化學療法療程之能力。

術語「異構體」或「立體異構體」係指具有相同化學組成，但關於原子或基團之空間排列不同之化合物。

術語「對掌性」係指具有鏡像搭配物之不可重疊性特性之分子，而術語「非對掌性」係指可重疊於其鏡像搭配物上之分子。

術語「非鏡像異構體」係指具有兩個或兩個以上不對稱中心，且分子彼此不成鏡像之立體異構體。

術語「鏡像異構體」係指彼此成不可重疊鏡像之化合物之兩種立體異構體。兩種鏡像異構體之等莫耳混合物稱為「外消旋混合物」或「外消旋體」。

術語「鏡像異構物超越量」意謂外消旋混合物(亦即鏡像異構體之50/50混合物)經純化以便一種鏡像異構體佔所存在之化合物總量之50%以上。舉例而言，S-氧烯洛爾鏡像異構物超越量之組合物為超過50%之氧烯洛爾為氧烯洛爾之S-鏡像異構體(S-氧烯洛爾)的組合物。

組合物之對映異構增濃程度可藉由「鏡像異構性超越量」或ee測定。「鏡像異構性超越量」表示一種鏡像異構體超過另一種之百分比。舉例而言，具有S-氧烯洛爾及R-氧烯洛爾之75：25混合物的組合物具有75-25=50% ee，而50：50外消旋混合物具有50-50=0% ee。ee值為0至100之數目，0為外消旋的且100為純單一鏡像異構體。

術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂對於向個體(諸如哺乳動物)投與可接受之鹽(對於既定給藥方式具有可接受之哺乳動物安全性的具有相對離子之鹽)。該等鹽可源自醫藥學上可接受之無機或有機鹼，且源自醫藥學上可接受之無機或有機酸。「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之醫藥學上可接受之鹽，該等鹽衍生自此項技術中熟知之各種有機及無機相對離子且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似離子之鹽；且當分子含有鹼式官能基時，有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸酯、灑石酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似鹽。

術語「其鹽」意謂酸之質子經陽離子(諸如金屬陽離子或有機陽離子及其類似離子)置換時所形成之化合物。適當時，該鹽為醫藥學上可接受之鹽，但對於不欲向個體投與之中間化合物之鹽則不需為醫 藥學上可接受之鹽。舉例而言，本發明化合物之鹽包括化合物藉由無機或有機酸質子化以形式陽離子之鹽，其中無機或有機酸之共軛鹼作為鹽之陰離子組分。

「溶劑合物」係指藉由溶劑分子與溶質之分子或離子組合形成的複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑之一些實例包括(但不限於)甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。當溶劑為水時，形成之溶劑合物為水合物。

應瞭解，術語「或其鹽或溶劑合物」意欲包括鹽及溶劑合物之所有排列，諸如本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物。

如本文所用，「聯合」係指除投與一種治療模式以外投與另一種治療模式。因此，「聯合」係指在對個體投與一種治療模式之前、期間或之後投與另一種治療模式。

除非上下文另外明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括多個指示物。

本文中提及「約」一值或參數包括(且描述)有關彼數值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。

應瞭解，本文所述之本發明之態樣及變化包括「由態樣及變化組成」及/或「基本上由態樣及變化組成」。

本發明之方法

本申請案一方面提供治療癌症之方法。在一些實施例中，提供一種治療患有癌症之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種治療患有癌症之 個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種治療患有癌症之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種延長患有癌症之個體之存活期的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種延長患有癌症之個體之存活期的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種延長患有癌症之個體之存活期的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質 症狀。在一些實施例中，該方法會使個體之存活期延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24個月中之任一者。

在一些實施例中，提供一種延長患有癌症之個體之無進展存活期的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種延長患有癌症之個體之無進展存活期的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種延長患有癌症之個體之無進展存活期的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種減輕個體之一或多種與癌症相關之症狀的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種減輕個體之一或多種與癌症相關之症狀的方法，其 包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種減輕個體之一或多種與癌症相關之症狀的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之體重減輕的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之體重減輕的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之體重減輕的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡 病質症狀。在一些實施例中，個體之體重減輕不超過總體重之約20%(例如不超過約15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%或5%中之任一者)。在一些實施例中，經約1個月至2年(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月)時間評估體重減輕。

在一些實施例中，提供一種治療患有癌症之個體之肌肉萎縮的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種治療患有癌症之個體之肌肉萎縮的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種治療患有癌症之個體之肌肉萎縮的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體之肌肉萎縮不超過總體重之約10%(例如不超過約10%、9%、8%、7%、6%或5%中之任一者)。在一些實施例中，經約1個月至2年(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月)時間評估肌肉萎縮。在一些實施例中，該方法導致肌肉萎縮減 輕，亦即個體之肌肉損失減慢。在一些實施例中，該方法導致肌肉萎縮逆轉，亦即個體之肌肉重量增加。

在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之瘦體質量減輕的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，提供一種治療患有癌症之個體之瘦體質量減輕的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之瘦體質量減輕的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之瘦體質量減輕的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體之瘦體質量減輕不超過總瘦體質量之約10%(例如不超過約10%、9%、8%、7%、6%或5%中之任一者)。在一些實施例中，歷經約1個月至2年(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月)時間評估瘦體質量減輕。

在一些實施例中，提供一種預防(或遲延)患有癌症之個體之癌症惡病質顯現的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防(或遲延)患有癌症之個體之惡病質顯現的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防(或遲延)患有癌症之個體之癌症惡病質顯現的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀，且可使用本文所述方法改良患有癌症之個體之一或多種癌症惡病質症狀，該等方法包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種改良患有癌症之個體之一或多種癌症惡病質症狀的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受 之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種改良患有癌症之個體之一或多種癌症惡病質症狀的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。惡病質之症狀包括(但不限於)體重減輕、肌肉萎縮、疲勞、無力及食慾不振。

在一些實施例中，提供一種改良患有癌症之個體之生活品質的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種改良患有癌症之個體之生活品質的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種改良患有癌症之個體之生活品質的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡 病質症狀。生活品質之改良可例如藉由以下評定：食物攝入、自主活動性、疲勞或呼吸困難或整體患者評定評分改良、簡短身體功能量表評分改良、功能性能、肌力、步速、腿力及握手力之標準臨床評定改良、6分鐘走廊步行測試、爬樓梯力、耐受化學療法療程之能力及評定患者生活品質之其他測試或儀器或問卷。

在一些實施例中，提供一種增加患有癌症之個體之食物攝入的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種增加患有癌症之個體之食物攝入的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種增加患有癌症之個體之食物攝入的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種增加患有癌症之個體之自主活動性的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約 10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種增加患有癌症之個體之自主活動性的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種增加患有癌症之個體之自主活動性的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種改良患有癌症之個體之疲勞或呼吸困難的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種改良患有癌症之個體之疲勞或呼吸困難的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種改良患有癌症之個體之疲勞或呼吸困難的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超 越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之體脂肪損失的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之體脂肪損失的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之體脂肪損失的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體之體脂肪損失不超過總體脂肪之約10%(例如不超過約15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%或5%中之任一者)。在一些實施例中，經約1個月至2年(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月)時間評估體脂肪損失。

脂肪組織表現為兩種類型：白色脂肪組織及棕色脂肪組織。白色脂肪組織細胞含有單個大脂肪滴，其迫使細胞核擠入周邊薄邊中。其具有胰島素、生長激素、去甲腎上腺素及糖皮質激素之受體。使用白色脂肪組織作為能量儲存。白色脂肪組織亦充當熱絕緣體，從而有助於維持體溫。棕色脂肪組織細胞含有大量較小液滴及更多數量之給予細胞棕色顏色的(含鐵)線粒體。與白色脂肪相比，棕色脂肪亦含有更多毛細管，此係因為其比大多數組織更需要氧氣。本文提供之方法適用於預防患有癌症之個體之白色脂肪組織與棕色脂肪組織之損失。

在一些實施例中，提供一種在患有癌症之個體中提供心臟保護作用的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之心肌萎縮的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種在患有癌症之個體中提供心臟保護作用的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之心肌萎縮的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種在患有癌症之個體中提供心臟保護作用的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受 之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之心肌萎縮的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。心臟保護作用包括以下一或多者：預防與治療心房纖維性顫動及心室纖維性顫動、改良心律不整、改良心臟之舒張功能，及預防與治療心臟纖維化。因此本文所述方法適用於此等心臟保護作用中之任何一或多者。

在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之猝死及/或心臟血管死亡的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之猝死及/或心臟血管死亡的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之猝死及/或心臟血管死亡的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之 鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

本文所述方法可適用於以下任何一或多者：1)預防與癌症相關之骨骼肌損失；2)治療與癌症相關之疲勞；3)治療與癌症相關之肌肉無力；4)增強患有癌症之個體之骨骼肌；5)治療與癌症相關之肌肉萎縮；6)治療與癌症中肌肉變化相關之呼吸困難；及7)改良癌症中肌肉之抗疲勞性。骨骼肌包括(但不限於)腓腸肌、脛骨肌、比目魚肌及伸趾長肌(EDL)、四頭肌、腿筋、姿勢肌、手肌、三頭肌、二頭肌、咬肌及其他顎肌、及肋間及其他呼吸肌。本申請案涵蓋任一此等方法。

在一些實施例中，個體已診斷患有或懷疑患有癌症。在一些實施例中，個體展示一或多種與癌症相關之症狀。在一些實施例中，個體具有低腫瘤負荷。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為至少約35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲中之任一者。在一些實施例中，個體不超過約35、30、20、15、10、5或1歲中之任一者。在一些實施例中，個體為男性。在一些實施例中，個體為女性。在一些實施例中，個體發病時具有單一病變。在一些實施例中，個體發病時具有多個病變。在一些實施例中，個體先前已對癌症進行治療。在一些實施例中，個體先前尚未對癌症進行治療。

本文所述癌症可具有任何分期。一般而言，可根據如下概述之總體分期分類(Overall Stage Grouping)對癌症進行評估：

在一些實施例中，癌症可外科治療。在一些實施例中，癌症不可外科治療。

在一些實施例中，癌症為早期癌症，諸如0期、I期或II期。在一些實施例中，癌症為晚期癌症，諸如III期或IV期。在一些實施例中，癌症為IIIA期。在一些實施例中，癌症為IIIB期或IV期。在一些實施例中，癌症為IV期。

在一些實施例中，癌症為早期癌症、非轉移性癌症、原發性癌、晚期癌症、局部晚期癌症、轉移性癌症、緩解性癌症或復發性癌症。在一些實施例中，癌症可局部切除、不可局部切除或不可切除。在一些實施例中，癌症為進行性癌症。在一些實施例中，癌症實質上難以激素療法治癒。在一些實施例中，癌症為HER2陽性的。在一些實施例中，癌症為HER2陰性的。在一些實施例中，癌症為雌激素受體及/或孕激素受體陽性的。在一些實施例中，癌症為雌激素受體及/或孕激素受體陰性的。

本文提供之方法可在輔助環境中實踐。或者，該等方法可在新輔助環境中實踐，亦即該方法可在主要/決定性療法之前進行。在一些實施例中，該方法為第一線療法。在一些實施例中，該方法為第二線療法。

本文所述方法可適用於對患有癌症之個體治療及提供有益作用。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為腺癌。在一些實施例中，癌症為肉瘤。

在一些實施例中，癌症為以下任一者：膽管癌(例如膽管細胞 癌)、膀胱癌、乳癌(例如乳房腺癌、乳房乳頭狀癌、乳腺癌、乳房髓性癌)、腦癌(例如神經膠母細胞瘤、腦膜瘤；神經膠質瘤，例如星形細胞瘤、少枝膠質瘤；神經管胚細胞瘤)、子宮頸癌(例如子宮頸腺癌)、結腸直腸癌(例如結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、食道癌、胃癌(例如胃腺癌)、胃腸基質腫瘤(GIST)、頭頸癌(例如頭頸鱗狀細胞癌、口腔癌(例如口腔鱗狀細胞癌(OSCC))、腎癌(例如腎母細胞瘤(亦稱為韋爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor))、腎細胞癌)、肝癌(例如肝細胞癌(HCC)、惡性肝癌)、肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、白血病(例如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL))、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL))、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生病(MPD)(例如真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓細胞化生(AMM)(亦稱為原發性骨髓纖維化(PMF))、慢性髓細胞白血病(CML)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)、嗜伊紅血球增多症候群(HES))、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(例如1型或2型多發性神經纖維瘤(NF)、神經鞘瘤)、神經內分泌癌(例如胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、胰臟癌(例如胰腺癌、管內乳頭狀黏液瘤(IPMN))、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底細胞癌(BCC))及軟組織肉瘤(例如惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、黏液肉瘤)。

在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：膀胱癌、乳癌、神經管胚細胞瘤、結腸直腸癌、頭頸癌、肺癌(例如小細胞肺癌 (SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC))、白血病(例如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL))、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL))、多發性骨髓瘤(MM)、慢性骨髓增生病(原發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症)、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、基底細胞癌(BCC)及軟骨肉瘤。

在一些實施例中，癌症為難以治療之癌症。難以治療之癌症的實例包括(但不限於)腦癌(諸如神經膠母細胞瘤)、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌及皮膚癌(諸如黑素瘤)。

在一些實施例中，癌症為與惡病質相關或已知與惡病質相關之癌症。與惡病質相關之癌症的實例包括(但不限於)胃癌、胰臟癌、肺癌、食道癌、結腸直腸癌、頭頸癌及血液惡性疾病。

在一些實施例中，癌症為肝癌，諸如肝細胞癌(「HCC」)、肝母細胞瘤、膽管細胞癌、肝臟之血管肉瘤、血管內皮瘤或淋巴瘤。在一些實施例中，肝癌(諸如HCC)為早期、非轉移性、原發性、晚期、局部晚期、轉移性、緩解性肝癌(諸如HCC)或復發性肝癌(諸如復發性HCC)。在一些實施例中，肝癌(諸如HCC)為可局部切除的(亦即腫瘤限制於允許完全外科移除之一部分肝臟中)、不可局部切除的(亦即局部腫瘤因涉及關鍵血管結構或因肝臟受損而不可切除)或不可切除的(亦即腫瘤涉及肝臟之所有髒葉及/或已擴散至涉及其他器官(例如肺、淋巴結、骨骼))。在一些實施例中，根據TNM分類，肝癌(諸如HCC)為I期腫瘤(單一腫瘤而無血管侵入)、II期腫瘤(單一腫瘤且有血管侵入，或多個腫瘤但均不超過5cm)、III期腫瘤(多個腫瘤，任一者皆大於5cm，或腫瘤涉及門或肝靜脈之主要分支)、IV期腫瘤(腫瘤直接侵入除膽外之鄰近器官，或使腹膜髒層穿孔)、N1腫瘤(區域淋巴結轉移)或M1腫瘤(遠轉移)。在一些實施例中，根據AJCC(美國癌症聯合 會(American Joint Commission on Cancer))分期準則，肝癌(諸如HCC)為T1、T2、T3或T4期HCC。在一些實施例中，肝癌為肝臟細胞癌、HCC之纖維板層變異體及混合肝細胞性膽管細胞癌中之任一者。

在一些實施例中，個體具有亞洲血統。在一些實施例中，個體為HBsAg陽性的。在一些實施例中，個體為HBsAg陰性的。在一些實施例中，個體具有潛在肝硬化。在一些實施例中，個體不具有潛在肝硬化。在一些實施例中，個體易以基因或其他方式(例如具有風險因素)感染以顯現肝癌(諸如HCC)。此等風險因素包括(但不限於)年齡、性別、種族、飲食、先前病史、前驅疾病(例如B型肝炎或C型肝炎病毒感染、肝硬化)之存在、基因(例如遺傳)因素及環境暴露。在一些實施例中，有肝癌(諸如HCC)風險之個體包括例如具有已經歷肝癌(諸如HCC)之親戚的個體及風險藉由基因或生物化學標記之分析確定的個體。

因此，舉例而言，在一些實施例中，提供一種治療患有肝癌(諸如HCC)之個體之肝癌(諸如HCC)的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種治療患有肝癌(諸如HCC)之個體之肝癌(諸如HCC)的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種治療患有肝癌(諸如HCC)之個體之肝癌(諸如HCC)的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係 具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種延長患有肝癌(諸如HCC)之個體之存活期的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種延長患有肝癌(諸如HCC)之個體之存活期的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種延長患有肝癌(諸如HCC)之個體之存活期的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。在一些實施例中，該方法會使個體之存活期延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24個月中之任一者。

在一些實施例中，提供一種預防患有肝癌(諸如HCC)之個體之體重減輕的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥 學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量約99%之S-氧烯洛爾)。在一些實施例中，提供一種預防(或遲延)患有肝癌(諸如HCC)之個體之癌症惡病質顯現的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量約99%之S-氧烯洛爾)。在一些實施例中，提供一種預防患有肝癌(諸如HCC)之個體之瘦體質量減輕的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量約99%之S-氧烯洛爾)。在一些實施例中，提供一種預防患有肝癌(諸如HCC)之個體之體脂肪損失的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量約99%之S-氧烯洛爾)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種減輕個體之一或多種與肝癌(諸如HCC)相關之症狀的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種減輕個體之一或多種與肝癌(諸如HCC)相關之症狀的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中， 提供一種減輕個體之一或多種與肝癌(諸如HCC)相關之症狀的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種延長患有肝癌(諸如HCC)之個體之無進展存活期的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種延長患有肝癌(諸如HCC)之個體之無進展存活期的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種延長患有肝癌(諸如HCC)之個體之無進展存活期的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種治療患有肝癌(諸如HCC)之個體之肌肉萎縮的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥 學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種治療患有肝癌(諸如HCC)之個體之肌肉萎縮的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種治療患有肝癌(諸如HCC)之個體之肌肉萎縮的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。在一些實施例中，該方法導致肌肉萎縮減輕，亦即肌肉損失減慢。在一些實施例中，該方法導致肌肉萎縮逆轉，亦即肌肉重量增加。

在一些實施例中，提供一種改良患有肝癌(諸如HCC)之個體之生活品質的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種改良患有肝癌(諸如HCC)之個體之生活品質的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例 如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種改良患有肝癌(諸如HCC)之個體之生活品質的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種增加患有肝癌(諸如HCC)之個體之食物攝入的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種增加患有肝癌(諸如HCC)之個體之食物攝入的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種增加患有肝癌(諸如HCC)之個體之食物攝入的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種增加患有肝癌(諸如HCC)之個體之自 主活動性的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種增加患有肝癌(諸如HCC)之個體之自主活動性的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種增加患有肝癌(諸如HCC)之個體之自主活動性的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，提供一種改良患有肝癌(諸如HCC)之個體之疲勞或呼吸困難的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種改良患有肝癌(諸如HCC)之個體之疲勞或呼吸困難的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物為包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，提供一種 改良患有肝癌(諸如HCC)之個體之疲勞或呼吸困難的方法，其包含向該個體投與(諸如經口投與)有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物中S-氧烯洛爾之量為約50mg至約160mg(諸如約80至約160mg，例如約100mg至約160mg)。在一些實施例中，個體無癌症惡病質症狀。在一些實施例中，個體具有一或多種癌症惡病質症狀。

在一些實施例中，所治療之個體不超過約18歲。例如，在一些實施例中，提供一種治療患有兒科癌症之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量之包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量，其中該個體不超過約18歲。在一些實施例中，提供一種促進患有癌症之個體之生長的方法，其中該個體不超過約18歲。在一些實施例中，提供一種預防患有癌症之個體之生長衰減的方法，其中該個體不超過約18歲。在一些實施例中，提供一種治療患有癌症之個體之肌肉萎縮的方法，其中該個體不超過約18歲。在一些實施例中，提供一種延長患有癌症之個體之存活期的方法，其中該個體不超過約18歲。在一些實施例中，提供一種改良患有癌症之個體之生活品質的方法，其中該個體不超過約18歲。在一些實施例中，該個體不超過約17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1歲中之任一者。在一些實施例中，個體為約9至約15歲。在一些實施例中，個體為約5至約9歲。在一些實施例中，個體為約1至約5歲。在一些實施例中，個體不超過約1歲，諸如約6月齡至約1歲，小於約6月齡，或小於約3月齡。在一些實施例中，組合物包括含有氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%(諸 如至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%(例如至少約99.9%)之S-氧烯洛爾。

在一些實施例中，用於本文所述方法之不超過約18歲之個體患有實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為肉瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為癌瘤(諸如腺癌)。在一些實施例中，實體腫瘤為神經內分泌腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為結締組織癌。在一些實施例中，實體腫瘤為由間質細胞(例如骨骼肌祖細胞)產生之癌症。在一些實施例中，實體腫瘤為軟組織腫瘤(諸如軟組織肉瘤)。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、視網膜胚細胞瘤、CNS腫瘤、韋爾姆斯氏腫瘤及尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)。在一些實施例中，實體腫瘤為腹部腫瘤、軟組織腫瘤、骨腫瘤或眼腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為腦腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為黑素瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為軟組織肉瘤，諸如橫紋肌肉瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為神經母細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為骨肉瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為視網膜胚細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為可遺傳性視網膜母細胞瘤。

在一些實施例中，用於本文所述方法之不超過約18歲之個體患有中樞神經系統(CNS)腫瘤，諸如星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞腫瘤或神經管胚細胞瘤。兒童中樞神經系統腫瘤通常不會擴散至腦及脊髓外。在一些實施例中，CNS腫瘤為復發性CNS腫瘤。

在一些實施例中，用於本文所述方法之不超過約18歲之個體患有韋爾姆斯氏腫瘤(亦稱為腎母細胞瘤)。在一些實施例中，個體患有I 期韋爾姆斯氏腫瘤。在一些實施例中，個體患有II期韋爾姆斯氏腫瘤。在一些實施例中，個體患有III期韋爾姆斯氏腫瘤。在一些實施例中，個體患有IV期韋爾姆斯氏腫瘤。在一些實施例中，個體患有V期韋爾姆斯氏腫瘤。在一些實施例中，個體患有復發性韋爾姆斯氏腫瘤。

在一些實施例中，用於本文所述方法之不超過約18歲之個體患有軟組織肉瘤。在一些實施例中，個體患有I期軟組織肉瘤。在一些實施例中，個體患有II期軟組織肉瘤。在一些實施例中，個體患有III期軟組織肉瘤。在一些實施例中，個體患有IV期軟組織肉瘤。在一些實施例中，個體患有復發性軟組織肉瘤。

在一些實施例中，用於本文所述方法之不超過約18歲之個體患有尤因氏肉瘤。在一些實施例中，個體患有局部尤因氏肉瘤。在一些實施例中，個體患有轉移性尤因氏肉瘤。在一些實施例中，個體患有1期尤因氏肉瘤。在一些實施例中，個體患有2期尤因氏肉瘤。在一些實施例中，個體患有3期尤因氏肉瘤。在一些實施例中，個體患有4期尤因氏肉瘤。在一些實施例中，個體患有復發性尤因氏肉瘤。

在一些實施例中，用於本文所述方法之不超過約18歲之個體患有肝母細胞瘤。

在一些實施例中，用於本文所述方法至不超過約18歲之個體患有血液病，諸如白血病(例如急性白血病)。

鏡像異構物超越量之氧烯洛爾組合物

本文所述方法包含投與包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)。本發明亦提供適用於本文所揭示之方法的此類組合物。

氧烯洛爾為1-[2-(烯丙氧基)苯氧基]-3-(異丙胺基)丙-2-醇。氧烯 洛爾之結構如下所示。

氧烯洛爾以光學活性形式存在。光學活性化合物能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，字首R及S用於表示分子關於其對掌性中心之絕對組態。採用字首「d」及「l」或(+)及(-)命名藉由化合物產生之平面偏振光之旋轉標誌，其中(-)或l意謂化合物為「左旋的」且(+)或d意謂化合物為「右旋的」。絕對立體化學與鏡像異構體旋轉之命名法之間無相關性。對於既定化學結構，此等化合物(稱為「立體異構體」)除其彼此成鏡像外均一致。特定立體異構體亦可稱為「鏡像異構體」，且該等異構體之混合物通常稱為「鏡像異構」或「外消旋」混合物。

氧烯洛爾為對掌性化合物。作為外消旋混合物，存在(R)-(+)-氧烯洛爾與(S)-(-)-氧烯洛爾之混合物。可使用諸如HPLC之分析方法分離並定量混合物中之(R)-(+)-氧烯洛爾及(S)-(-)-氧烯洛爾。(R)-(+)-氧烯洛爾及(S)-(-)-氧烯洛爾之結構如下所示。

本文所述組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。舉例而言，在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約90%、 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約90%、95%、98%、99%或100%至可偵測純度界限之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量約1-4%、5-9%、10-11%、20-29%、30-39%、40-49%、50-59%、60-69%、70-79%、80-89%、90-99或100%中之任一者之之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%或100%(亦即純S-氧烯洛爾)之S-氧烯洛爾。在一些實施例中，組合物包含鏡像異構性超越量至少99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9或100%(亦即純S-氧烯洛爾)之S-氧烯洛爾。製造鏡像異構物超越量氧烯洛爾組合物之方法在此項技術中為已知的。

建立兩種主要途徑以獲得鏡像異構物超越量之化合物：(1)不對稱合成及(2)外消旋解析。(R.A.Sheldon：The Industrial Synthesis of Optically Active Compounds,Miklós Simonyi(編)，Problems and Wonders if Chiral Molecules,Akadémiai Kiadó,Budapest,1990,S.349-386)。合成得到中高產率及極佳鏡像異構性超越量，但解析限於50%之產率。兩種技術涉及諸如動態動力學解析(DKR)及基於膜之萃取的技術(Augustian J等人，Process Biochemistry第45卷，第10期，2010年10月，第1587-1604頁)。一種方法描述藉由使用塗佈纖維素參(3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)(CTPC)之人造絲芯帶獲得鏡像異構性超越量至多68%之氧烯洛爾鏡像異構體增濃。(Yashima E.等人，Tetrahedron：Asymmetry第6卷，第8期，1995年8月，第1889-1890頁)。

在一些實施例中，本文所述組合物存在於醫藥組合物中。醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑(或賦形劑)。醫藥學上可接受之賦形劑為無毒且在其他方面生物學上適用於向個體投與之物質。該等賦形劑有助於投與本文所述化合物且與活性成分相 容。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括穩定劑、潤滑劑、界面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、膨化劑、乳化劑或改味劑。在一些實施例中，醫藥組合物為無菌的。

此處亦提供包含本文所述醫藥組合物之單位劑型。此等單位劑型可以單次或多次單位劑量儲存於適合之包裝中且亦可進一步滅菌並密封。可提供例如呈錠劑、膠囊、小瓶及本文所述之任何其他形式之形式的單位劑型。

在一些實施例中，提供一種包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的組合物(諸如醫藥組合物，例如單位劑量)，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量(例如包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾)，其中該組合物(諸如醫藥組合物)中S-氧烯洛爾之量包括在任一以下範圍內：約5至約10mg、約10至約20mg、約20至約30mg、約30至約40mg、約40至約50mg、約50至約60mg、約60至約70mg、約70至約80mg、約80至約90mg、約90至約100mg、約100至約110mg、約110至約120mg、約120至約130mg約130至約140mg、約140至約150mg、約150至約160mg。在一些實施例中，組合物中S-氧烯洛爾之量為約20至約160mg，包括例如約50至約150mg、80至約150mg、約90至約140mg、約100至約120mg。在一些實施例中，組合物適用於經口投與。

在一些實施例中，提供呈緩慢釋放形式之組合物。舉例而言，可投與呈緩慢釋放形式之氧烯洛爾。(Eur J Drug Metab Pharmacokinet.1998年4月-6月；23(2)：178-84；Bennett PN,Bennett J,Bradbrook I,Francis J,John VA,Rogers H,Turner P,Warrington SJ.Br J Clin Pharmacol.1985；19增刊2：171S-175S；及Woods KL,Jack DB,Kendall MJ,Halsey A,O'Donnell ML,Warrington SJ,John VA.Br J Clin Pharmacol.1985；19增刊2：177S-184S。)

亦提供在適用於本文所述治療方法、投與方法及給藥方案之包裝中包含本文所述組合物、調配物及單位劑量之製品。適用於本文所述組合物之包裝在此項技術中為已知的，且包括例如(諸如密封小瓶)、容器(諸如密封容器)、安瓿、瓶子、罐、軟包裝(例如密封聚酯薄膜或塑膠袋)及其類似物。此等製品可進一步滅菌及/或密封。

劑量及投藥途徑

向個體(諸如人類)投與之本文所述組合物之劑量可隨特定組合物、投與方法及特定癌症分期而變。量應足以產生合乎需要之反應，諸如對癌症之治療性或預防性反應。在一些實施例中，組合物之量為治療有效量。在一些實施例中，組合物之量為預防有效量。在一些實施例中，組合物中總氧烯洛爾之量低於誘導毒理學作用(亦即高於臨床上可接受之毒性水準的作用)之水準或處於向個體投與組合物時潛在副作用可控制或可耐受之水準。

在一些實施例中，組合物中S-氧烯洛爾之量包括在任一以下範圍內：約0.5至約5mg、約5至約10mg、約10至約15mg、約15至約20mg、約20至約25mg、約20至約50mg、約25至約50mg、約50至約75mg、約50至約100mg、約75至約100mg、約100至約125mg、約125至約150mg、約150至約175mg、約175至約200mg。在一些實施例中，組合物中S-氧烯洛爾之量包括在任一以下範圍內：約5至約10mg、約10至約20mg、約20至約30mg、約30至約40mg、約40至約50mg、約50至約60mg、約60至約70mg、約70至約80mg、約80至約90mg、約90至約100mg、約100至約110mg、約110至約120mg、約120至約130mg、約130至約140mg、約140至約150mg、約150至約160mg。在一些實施例中，組合物中S-氧烯洛爾之量為約20至約160mg，包括例如約50至約150mg、80至約150mg、約90至約140mg、約100至約120mg。

在一些實施例中，組合物中S-氧烯洛爾之量包括至少約0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg中之任一者。在一些實施例中，組合物中S-氧烯洛爾之量包括小於約35mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、15mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg、2mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg或0.1mg/kg中之任一者。

例示性給藥頻率包括(但不限於)每週一次不間斷；四週中的三週，每週一次；每三週一次；每兩週一次；三週中的兩週，每週一次。在一些實施例中，組合物係約每2週一次、每3週一次、每4週一次、每6週一次或每8週一次投與。在一些實施例中，組合物係一週至少約1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次(亦即每天)投與。在一些實施例中，各次投藥之間的時間間隔小於約6個月、3個月、1個月、20天、15天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一者。在一些實施例中，各次投與之間的時間間隔大於約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、8個月或12個月中之任一者。在一些實施例中，在給藥時程中無間斷。在一些實施例中，各次投與之間的時間間隔不超過約一週。在一些實施例中，組合物係每天一次投與。在一些實施例中，組合物係每天兩次投與。在一些實施例中，組合物係每天至少一次(諸如至少2次、3次或4次中之任一者)投與。

組合物之投與可延長至較長時間，諸如由約一個月至多約七年或終身。在一些實施例中，組合物係經至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84個月或終身中之任一者之時間投與。在一些實施例中，組合物係經至少一個月之時間投與，其中各次投與之間的時間間隔不超過約一週。

本文所述組合物可經由多種途徑向個體(諸如人類)投與，該等途 徑包括例如靜脈內、動脈內、腹膜內、門靜脈內、肺內、經口、吸入、囊泡內、肌肉內、氣管內、皮下、眼內、鞘內、經黏膜及經皮途徑。在一些實施例中，可使用組合物之持續不斷釋放調配物。

一次出現患者之疾病改良，則可調節劑量以用於預防性或維持性治療。舉例而言，可根據症狀減小投藥劑量或頻率或兩者至維持所需治療性或預防性作用之水準。當然，若症狀已減輕至適當水準，則可停止治療。然而，當出現任何症狀復發時，患者可需要長期的間歇治療。患者亦可需要長期的慢性治療。

藥物調配物及投藥

可根據此項技術中已知用於製備多種劑型之習知方法將本文所述醫藥組合物調配成溶液、乳液、懸浮液、分散液或包合複合物(諸如含環糊精之適合藥物溶劑或載劑)、或調配成丸劑、錠劑、口含錠、栓劑、藥囊、糖衣藥丸、顆粒劑、散劑、供復原用散劑或與固體載劑一起調配成膠囊。實施例之醫藥組合物可藉由適合遞送途徑，諸如經口、非經腸、直腸、經鼻、局部或眼部途徑或藉由吸入來投與。較佳地，組合物經調配用於靜脈內或經口投與。

對於經口投與，可提供呈固體(諸如錠劑或膠囊)或呈溶液、乳液或懸浮液形式之組合物。經口錠劑可包括與相容醫藥學上可接受之賦形劑混合之活性成分，該等賦形劑為諸如稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。適合惰性填充劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物。例示性液體經口賦形劑包括乙醇、甘油、水及其類似物。澱粉、聚乙烯-吡咯啶酮(PVP)、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及褐藻酸為例示性崩解劑。結合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。需要時，錠劑可塗有諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之物 質以延遲在胃腸道中之吸收或可塗有腸溶衣。經口調配物可以諸如膠囊、扁囊劑或錠劑之個別單元形式呈現，各個別單元含有預定量之活性成分；以散劑或顆粒劑形式呈現；以於水性液體或非水液體中之溶液或懸浮液形式呈現；或以水包油液體乳液或油包水液體乳液形式呈現。活性成分亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。

用於經口投與之膠囊包括硬及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，可使活性成分與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由使活性成分與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單及二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。

錠劑可藉由視情況與一或多種配合劑壓縮或模製來製備。壓縮錠劑可藉由在適合機械中壓縮視情況與黏合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基、纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合之呈自由流動形式(諸如散劑或顆粒劑)之活性成分來製備。模製型錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造。錠劑可視情況塗佈或劃痕且可使用例如羥丙基甲基纖維素以不同比例進行調配以便提供其中活性成分之減慢或控制釋放，提供所需釋放概況。

經口投與之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿形式，或可凍乾或以使用之前用水或其他適合媒劑復原之乾燥產物形式呈現。該等液體組成物可視情況含有：醫藥學上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及其類似物)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或椰子油分離物)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤劑，諸如卵磷脂；及(需要時)調味劑或著色劑。

對於非經腸用途，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內或皮下途徑，可提供呈緩衝至適當pH值及等張性之無菌水溶液或懸浮液、或非經腸可接受之油形式的組合物。適合水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉。該等形式可以單位劑量形式，諸如安瓿或拋棄式注射裝置；多劑量形式，諸如可抽取適當劑量之小瓶；或可用以製備可注射調配物之固體形式或預濃縮物形式呈現。適用於非經腸(包括靜脈內)投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。該等調配物可以單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)呈現，且可儲存於僅需要在即將使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)之冷凍乾燥(凍乾)條件下。可自先前所述種類之無菌散劑、顆粒劑及錠劑製備即用注射溶液及懸浮液。

較佳單位劑量調配物為含有日劑量或每天單位子劑量或其適當部分之活性成分的彼等調配物。

藥物組合

實施例之方法包含投與有效量之至少一種實施例化合物；該化合物視情況可與一或多種其他治療劑、尤其已知適用於治療罹患癌症之個體的治療劑組合投與。

其他活性成分可與實施例化合物以各別醫藥組合物投與，或可與實施例化合物一起包括在單一醫藥組合物內。其他活性成分可在投與實施例化合物同時、之前或之後投與。

在某些實施例中，其他治療劑係選自由以下組成之群：助孕素、皮質類固醇、甲氧氯普胺、類大麻酚、沙立度胺(thalidomide)、褪黑素、克侖特羅(clenbuterol)、同化類固醇、ω3脂肪酸、NSAID、β-阻斷劑、5HT-調節劑、SARM、胃內激素、生長激素、IGF-1、肌肉 抑制素抗體、活化素受體拮抗劑及抑制腎素-血管緊張素系統之藥劑(諸如腎素抑制劑、ACE抑制劑及血管收縮素受體拮抗劑)。

套組

本申請案亦提供用於任一本文所述方法之套組、藥物、組合物及單位劑型。

本文提供之套組包括一或多個包含任一本文所述組合物及/或其他藥劑之容器、且在一些實施例中，進一步包含根據任一本文所述方法之使用說明書。套組可進一步包含對選擇適用於治療之個體的描述。本發明之套組所提供之說明書通常為書寫於標籤或封裝插頁(例如套組中包括之紙單)上之說明書，但機器可讀說明書(例如磁性或光學儲存碟片上所載之說明書)亦可接受。

舉例而言，在一些實施例中，套組包含a)包含氧烯洛爾或其醫藥學上可接受之鹽且醫藥學上可接受之載劑的組合物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量，及b)投與組合物以治療癌症(諸如肝癌)說明書。

本發明之套組位於適合包裝中。適合包裝包括(但不限於)小瓶、瓶子、罐、軟包裝(例如密封聚酯薄膜或塑料袋)及及其類似物。套組可視情況提供諸如緩衝液之其他組分及解釋資訊。本申請案因此亦提供製品，其包括小瓶(諸如密封小瓶)、瓶子、罐、軟包裝及其類似物。

與組合物之用途有關之說明書一般包括關於預定治療之劑量、給藥時程及投藥途徑之資訊。容器可為單位劑量、散裝(例如多劑量包裝)或子單位劑量。舉例而言，可提供含有足夠劑量之如本文所揭示之S-氧烯洛爾以長期有效治療個體之套組，諸如一週、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或個月以上中之任一者。套組亦可 包括多單位劑量之醫藥組合物及使用說明書且以足以儲存及用於藥房(例如醫院藥房及配製藥房)之數量封裝。

提供亦適用於本文所述方法之藥物、組合物及單位劑型。例如，在一些實施例中，本發明提供一種包含S-氧烯洛爾之組合物，其係用於治療患有癌症之個體之癌症。在一些實施例中，本發明提供一種包含S-氧烯洛爾之組合物，其係用於延長患有癌症之個體之存活期。在一些實施例中，本發明提供一種包含S-氧烯洛爾之組合物，其係用於預防患有癌症之個體之體重減輕。

舉例而言，在一些實施例中，本發明提供一種包含S-氧烯洛爾之組合物，其係用於製造用以治療患有癌症之個體之癌症的藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種包含S-氧烯洛爾之組合物，其係用於製造用以延長患有癌症之個體之存活期的藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種包含S-氧烯洛爾之組合物，其係用於製造用以預防患有癌症之個體之體重減輕的藥劑。

熟習此項技術者將認識到若干實施例均可能在本發明之範疇及精神內。現將參看以下非限制性實例更詳細地描述本發明。以下實例進一步說明本發明，但當然不應理解為以任何方式限制本發明之範疇。

實例 實例1. 合成S-氧烯洛爾

S-氧烯洛爾之合成示於流程1中。

製備2-(烯丙氧基)苯酚

在室溫下經30分鐘時間向兒茶酚(1)(40.0g，0.364mol)於丙酮(160mL)中之溶液中逐份添加碳酸鉀(50.0g，0.363mol)。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物1小時。接著經30分鐘時間添加溴丙烯(31.0mL，0.358mol)，且將反應物加熱至60℃-70℃，持續6小時。使反應物冷卻，接著添加水及乙酸乙酯，且分離混合物。乾燥(MgSO₄)有機層且蒸發溶劑，得到呈單及雙烷基化物質之7：3混合物的2-(烯丙氧基)苯酚(2)(46.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 6.93-6.77(m,4H),6.05(m,1H),5.41(dd,1H),5.30(m,1H),4.61(d,2H)。LCMS：Rt 0.70min,[M+H]⁺ 148.9,70%。

製備S-氧烯洛爾

將CsF(22.8g，0.150mol)添加至2-(烯丙氧基)(7.50g，0.050mol)苯酚於DMF(100mL)中之溶液中且在室溫下攪拌1小時。添加(S)-硝基苯磺酸縮水甘油酯(13.0g，0.050mol)且在室溫下攪拌反應物72小時，接著逐滴添加至ⁱPrNH₂(97mL，1.26mol)中且攪拌隔夜。用EtOAc(150mL)及水(200mL)稀釋反應混合物且藉由過濾移除固體。分離各相且依序用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機層，經MgSO₄乾燥且濃縮。藉由管柱層析(5-10% MeOH/DCM，接著含5%(17% NH₃/MeOH)之DCM)純化，得到呈棕色固體狀之(S)-氧烯洛爾(4.67g，20%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 6.92-6.89(m,2H),6.82-6.79(m,2H),5.99(m,1H),5.37(d,1H),5.21(d,1H),4.87(br s,1H),4.51(d,2H),3.85(d,2H),3.80(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.47(m,1H),1.48(br s,1H),0.93(d,6H)。

LCMS：Rt 1.78min,[M+H]⁺ 266.1,100%。

實例2. 合成R-氧烯洛爾

S-氧烯洛爾之合成示於流程2中。

製備R-氧烯洛爾

將CsF(2.95g，19.4mmol)及K₂CO₃(17.3g，125mmol)添加至2-(烯丙氧基)苯酚(14.4g，96.2mmol)於DMF(250mL)中之溶液中且在室溫下攪拌30分鐘。添加(R)-硝基苯磺酸縮水甘油酯(25.0g，96.4mmol)且在室溫下攪拌反應物48小時。一次性添加ⁱPrNH₂(190mL，2.21mol)且攪拌反應物72小時。用水(1.0L)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×300mL)萃取。用HCl(2.0M，3×300mL)洗滌合併之有機物。用NaOH(2.0M)將水層之pH值調節至pH 12，且萃取至EtOAc(2×500mL)中。依序用1：1水/鹽水(3×500mL)、鹽水(500mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。自庚烷濕磨粗固體，過濾且在40℃下真空乾燥隔夜，得到呈棕色固體狀之(R)-氧烯洛爾(24.5g，69%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 6.92-6.89(m,2H),6.82-6.79(m,2H),5.99(m,1H),5.37(d,1H),5.21(d,1H),4.87(br s,1H),4.51(d,2H),3.85(d,2H),3.80(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.47(m,1H),1.48(br s,1H),0.93(d,6H)。

LCMS：Rt 1.79min,[M+H]⁺ 266.1,99%。

實例3. 關於吉田肝癌模型之研究方案

藉由腹膜內注射將腹水性肝癌吉田AH-130細胞(10⁸個細胞)接種於約200公克雄性韋斯塔(Wistar)大鼠中。或者，動物僅接受鹽水注 射(假處理)。接種次日，將動物隨機化至多個群組中，且接著經至多17天藉由經口管飼法每天兩次接受安慰劑或多種測試組合物處理。研究之主要終點包括評定體重、體組成(有及無腫瘤)及存活期。體組成藉由NMR監測。在大多數情況下，使用心臟超音波監測心臟狀況。在研究結束時(或死後)評定器官重量作為次要終點。另外，亦評定自主活動性及食物攝入。圖1提供展示設計研究之圖。R-氧烯洛爾及S-氧烯洛爾藉由Peakdale Molecular,Peakdale Science Park,Sheffield Road,Chapel-en-le-Frith,High Peak SK23 0PG,UK定製

實例4. S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾對存活期之作用

為研究S-氧烯洛爾及R-氧烯洛爾對存活期之作用，隨時間推移監測存活期。圖2展示投與劑量為每天25mg/kg或每天50mg/kg之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠的存活百分比。如圖2中所示，與安慰劑組中之大鼠或接受R-氧烯洛爾之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾之大鼠具有較長存活期。接受R-氧烯洛爾之大鼠不展示優於安慰劑組中之大鼠的對存活期之統計上顯著之改良。

圖3展示投與劑量分別為每天20mg/kg及每天40mg/kg之S-氧烯洛爾或氧烯洛爾外消旋混合物之大鼠的存活百分比。因為外消旋混合物含有50% S-氧烯洛爾及50% R-氧烯洛爾，所以各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。如圖3中所示，與接受外消旋混合物之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾之大鼠具有較長存活期，儘管各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。

圖4展示投與劑量為每天12.5、25、50、70或100mg/kg之S-氧烯洛爾之大鼠的存活百分比。一個對照組接受每天3mg/kg之較佳劑量之S-品多洛爾。圖5進一步展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之S-氧烯洛爾之大鼠的存活百分比。如圖4與圖5中所示，在所 有測試劑量中，每天50mg/kg之S-氧烯洛爾對存活期有最佳作用。此外，如圖4中所示，S-氧烯洛爾顯著優於安慰劑或較佳劑量之S-品多洛爾。

圖6展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之R-氧烯洛爾之大鼠的存活百分比。如圖6中所示，在投與R-氧烯洛爾之大鼠中未觀察到優於安慰劑之統計上顯著之存活益處。

實例5. S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾對體重之作用

為研究測試化合物對體重之作用，隨時間推移監測體重。假處理組體重為71.6±1.8g。

圖7展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠之體重變化(以公克計)。如圖7中所示，與安慰劑組中之大鼠及投與R-氧烯洛爾之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾之大鼠具有較小體重減輕。

圖8展示投與劑量分別為每天20mg/kg及40mg/kg之S-氧烯洛爾或氧烯洛爾外消旋混合物之大鼠群體的體重變化(以公克計)。因為外消旋混合物含有50% S-氧烯洛爾及50% R-氧烯洛爾，所以各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。如圖8中所示，與接受外消旋混合物之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾之大鼠具有較小體重減輕，儘管各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。

圖9展示投與劑量為每天12.5、25、50、70或100mg/kg之S-氧烯洛爾之大鼠的體重變化(以公克計)。如圖9中所示，接受每天50mg/kg或每天100mg/kg S-氧烯洛爾之大鼠具有最小體重減輕。

實例6. S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾對保持瘦體質量之作用

為研究測試化合物對瘦體質量之作用，在研究結束時測定瘦體質量。假處理組瘦體質量為48.6±1.5公克。

圖10展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之S-氧烯洛爾 或R-氧烯洛爾之大鼠的瘦體質量變化(以公克計)。如圖10中所示，與接受R-氧烯洛爾之大鼠相比，接受劑量為每天12.5mg/kg或更高之S-氧烯洛爾的大鼠具有較小瘦體質量變化。

圖11A展示投與劑量分別為每天20mg/kg及40mg/kg之S-氧烯洛爾或氧烯洛爾外消旋混合物之大鼠的瘦體質量變化(以公克計)。因為外消旋混合物含有50% S-氧烯洛爾及50% R-氧烯洛爾，所以各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。如圖11A中所示，與接受外消旋混合物之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾之大鼠具有較小瘦體重變化，儘管各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。

為考慮在存活較長之大鼠中觀察到更多瘦體質量減輕之事實，圖11A中之結果進一步以瘦體重量/存活天數顯示於圖11B中。如圖11B中所示，甚至在考慮存活天數之後，與接受外消旋混合物之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾之大鼠仍具有較小瘦體質量變化。

圖12A展示投與劑量為每天12.5、25、50、70或100mg/kg之S-氧烯洛爾之大鼠的瘦體質量變化(以公克計)。一個對照組接受每天3mg/kg之較佳劑量之S-品多洛爾。如圖12A中所示，相比於接受其他劑量S-氧烯洛爾之大鼠，接受每天100mg/kg S-氧烯洛爾之大鼠具有最小瘦體質量變化。為考慮在存活較長之大鼠中觀察到更多瘦體質量減輕之事實，圖12A中之結果進一步以瘦體重量/活著天數顯示於圖12B中。如圖12B中所示，相比於接受其他劑量S-氧烯洛爾之大鼠，接受每天100mg/kg S-氧烯洛爾之大鼠具有最小之瘦體質量/存活天數變化。

實例7. S-氧烯洛爾及R-氧烯洛爾對骨骼肌萎縮及心臟重量之作用

為研究測試化合物對骨骼肌萎縮及心臟重量之作用，在研究結束時測定骨骼肌質量及心臟重量。

圖13A-13D展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之S-氧烯 洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠群體之各種類型之骨骼肌的質量(以公克/100公克瘦肌肉計)。圖13A展示腓腸肌之結果。圖13B展示脛骨前肌之結果。圖13C展示比目魚肌之結果。圖13D展示伸趾長肌(EDL)之結果。圖13A-13D展示S-氧烯洛爾會減輕個體後肢肌肉萎縮而與其慢縮及快縮肌纖維之組成無關(混合纖維類型：腓腸肌及脛骨肌；慢縮纖維類型：比目魚肌；快縮纖維類型：EDL)。R-氧烯洛爾不具有此保護作用。較高肌肉質量與較佳肌肉功能有關。

實例8. S-氧烯洛爾及R-氧烯洛爾對保持脂肪質量之作用

為研究測試化合物對脂肪質之作用，在研究結束時測定脂肪質量。

圖14展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠的脂肪質量變化(以公克計)。如圖14中所示，與安慰劑組中之大鼠或接受R-氧烯洛爾之大鼠相比，接受劑量為每天12.5mg/kg或更高之S-氧烯洛爾的大鼠具有較小脂肪質量減輕。

圖15A展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠的白色脂肪組織(WAT)之重量(以公克計)。如圖15A中所示，與R-氧烯洛爾相比，S-氧烯洛爾具有較佳減輕脂肪萎縮之作用。

圖15B展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠的棕色脂肪組織(BAT)之重量(以公克計)。如圖15B中所示，氧烯洛爾之兩種鏡像異構體皆會保護BAT質量且因此經處理之大鼠保持較佳生熱控制。

圖16A展示投與劑量分別為每天20mg/kg或每天40mg/kg之S-氧烯洛爾或氧烯洛爾之外消旋混合物之大鼠的白色脂肪組織(WAT)之重量(以公克計)。因為外消旋混合物含有50% S-氧烯洛爾及50% R-氧烯洛爾，所以各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。如圖16A中所示， 與接受外消旋混合物之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾之大鼠具有顯著較佳之保持白色脂肪組織作用，儘管各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。

圖16B展示投與劑量分別為每天20mg/kg及每天40mg/kg之S-氧烯洛爾或氧烯洛爾之外消旋混合物之大鼠的棕色脂肪組織(BAT)之重量(以公克計)。因為外消旋混合物含有50% S-氧烯洛爾及50% R-氧烯洛爾，所以各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。如圖16B中所示，與接受外消旋混合物之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾之大鼠具有較佳之保持棕色脂肪組織作用，儘管各組合物中S-氧烯洛爾之有效量相同。

實例9. S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾對生活品質之作用

為研究測試化合物對生活品質之作用，在第11天評定生活品質之參數，諸如食物攝入及自主活動性。

圖17展示投與劑量為每天5mg/kg或25mg/kg之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠的食物攝入。如圖17中所示，與安慰劑組中之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠具有較高食物攝入。接受每天25mg/kg S-氧烯洛爾之大鼠相比於接受相同量之R-氧烯洛爾之大鼠具有較高食物攝入。

圖18展示投與劑量為每天5mg/kg或25mg/kg之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠的該自主活動性。如圖18中所示，與安慰劑組中之大鼠相比，接受S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠具有較高自主活動性。接受每天25mg/kg S-氧烯洛爾之大鼠相比於接受相同量之R-氧烯洛爾的大鼠具有較高自主活動性。

實例10. S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾對腫瘤生長之作用

為研究測試化合物對腫瘤生長之作用，在研究結束時評定腫瘤生長。

圖19A展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之S-氧烯洛爾 或R-氧烯洛爾之大鼠的腫瘤體積(以毫升計)。圖19B展示投與劑量為每天5、12.5、25或50mg/kg之S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠的總腫瘤細胞數。如圖19A及19B中所示，相比於安慰劑組中之大鼠，接受S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾之大鼠對腫瘤生長不具有任何明顯作用。

亦在多種腫瘤細胞(亦即方鑽桿(神經母細胞瘤)、Hela-93(子宮頸癌)及B16V(黑素瘤))之活體外實驗中評估測試化合物對腫瘤生長之作用。細胞生長，藉由BrdU吸收量(圖20之左圖)及XTT分析(圖20之右圖)評定細胞生長。使用小紅莓作為陽性對照。如圖20中所示，S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾均不對腫瘤細胞增殖展示任何抑制作為。

實例11. S-氧烯洛爾與R-氧烯洛爾之外消旋混合物之作用

用大鼠群體測試呈某些百分比之鏡像異構體之混合物形式的測試化合物。

為研究呈鏡像異構體混合物形式之測試化合物對體重之作用，隨時間推移監測體重。圖21展示投與劑量為每天40mg/kg之75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾；劑量為每天40mg/kg之90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾；或安慰劑之大鼠群體之體重變化(以公克計)。如圖21中所示，與接受安慰劑之大鼠相比，接受75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾或90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾之大鼠具有較小體重減輕。

為研究呈鏡像異構體混合物形式之測試化合物對瘦體質量之作用，在研究結束時測定瘦體質量。圖22A展示投與劑量為每天40mg/kg之75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾；劑量為每天40mg/kg之90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾；或安慰劑之大鼠之瘦體質量變化(以公克計)。如圖22A中所示，與接受安慰劑之大鼠相比，接受75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾或90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾之大鼠具有較小瘦體質量變化。

為研究呈鏡像異構體混合物形式之測試化合物對脂肪質量之作用，在研究結束時測定脂肪質量。圖22B展示投與劑量為每天40mg/kg之75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾；劑量為每天40mg/kg之90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾；或安慰劑之大鼠之脂肪質量變化(以公克計)。如圖22B中所示，與接受安慰劑之大鼠相比，接受75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾或90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾之大鼠具有較小脂肪質量減輕。

為研究呈鏡像異構體混合物形式之測試化合物對心臟重量之作用，在研究結束時測定心臟重量。圖23展示投與劑量為每天40mg/kg之75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾；劑量為每天40mg/kg之90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾；或安慰劑之大鼠群體的心臟質量(以毫克計)。如圖23中所示，與接受安慰劑之大鼠相比，接受75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾或90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾之大鼠具有更大心臟質量。較高肌肉質量與較佳肌肉功能有關。

為研究呈鏡像異構體混合物形式之測試化合物對脂肪質量之作用，在研究結束時測定脂肪質量。圖24展示投與劑量為每天40mg/kg之75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾；劑量為每天40mg/kg之90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾；或安慰劑之大鼠的棕色脂肪組織(BAT)重量(以公克計)。如圖24中所示，與接受安慰劑之大鼠相比，接受75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾或90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾之大鼠具有更多棕色脂肪組織且保持較佳生熱控制。

為研究呈鏡像異構體混合物形式之測試化合物對骨骼肌萎縮之作用，在研究結束時測定骨骼肌質量。圖25展示投與劑量為每天40mg/kg之75% S-氧烯洛爾/25% R-氧烯洛爾；劑量為每天40mg/kg之90% S-氧烯洛爾/10% R-氧烯洛爾；或安慰劑之大鼠群體的脛骨前肌 質量(以毫克計)。較高肌肉質量與較佳肌肉功能有關。

Claims (15)

1. 一種包含氧烯洛爾(oxprenolol)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物之用途，其係用於製備治療患有癌症之個體之肝癌的藥物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。
2. 一種包含氧烯洛爾(oxprenolol)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物之用途，其係用於製備預防患有癌症之個體之體重減輕及/或預防及治療患有癌症之個體之肌肉萎縮的藥物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。
3. 如請求項1或2之用途，其中該個體無癌症惡病質症狀。
4. 一種包含氧烯洛爾(oxprenolol)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物之用途，其係用於製備治療癌症惡病質症狀的藥物，其中該組合物中之S-氧烯洛爾係具鏡像異構物超越量。
5. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約10%之S-氧烯洛爾。
6. 如請求項5之用途，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約80%之S-氧烯洛爾。
7. 如請求項6之用途，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99%之S-氧烯洛爾。
8. 如請求項7之用途，其中該組合物包含鏡像異構性超越量至少約99.9%之S-氧烯洛爾。
9. 如請求項2之用途，其中該癌症係選自由肝癌、肺癌、胰臟癌、腦癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌及頭頸癌組成之群。
10. 如請求項9之用途，其中該癌症為肝癌。
11. 如請求項1或2之用途，其中該癌症為早期癌症。
12. 如請求項1或2之用途，其中該癌症為晚期癌症。
13. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其中該藥物係經口投與。
14. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其中該組合物中之S-氧烯洛爾含量為每天約80至約160mg。
15. 如請求項1、2及4中任一項之用途，其中該藥物係每天投藥一次或每天投藥兩次。