CN110169962B - 用于治疗癌症的氧烯洛尔组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种S‑对映体富集氧烯洛尔的组合物及其在对癌症患者治疗癌症和治疗或防止恶病质、体重减轻、瘦体重减轻和脂肪组织损失、以及提高生活品质和延长生存期方面的用途。

Description

用于治疗癌症的氧烯洛尔组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时专利申请序列号61/786,241的优先权，在此以引用的方式将其全部并入到本文中。

技术领域

本发明涉及氧烯洛尔组合物及其用途，包括氧烯洛尔组合物在治疗癌症方面的用途。

技术背景

癌症在美国是第二个最常见的死亡原因，仅次于心脏病。在美国，癌症占死亡人数的四分之一。随着人口的增长和老龄化，预计新的癌症患者人数在2050年前会增加一倍，达到260万人。

肝癌在全球是第六个最常见的癌症，也是与癌症相关的死亡的第三个最常见的原因。肝癌最常见的形式是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。HCC在临床表现上通常被诊断为晚期。其结果是，只有10％-15％的患者是根治性手术的候选人。对于大多数HCC患者，全身化疗或支持疗法是主要的治疗方式。然而，大多数化疗剂所显示出的效果有限，并没有能够提高患者的生存率。例如参见Ma YT.Palmer DH.Impact of restrictingaccess to high-cost medications for hepatocellular carcinoma.[Review]ExpertReview of Pharmacoeconomics&Outcomes Research.12(4):465-73,2012 Aug。

氧烯洛尔是一种具有一定的内在拟交感活性的非选择性β受体阻滞剂。由于其β受体阻滞剂的作用，氧烯洛尔已用于治疗各种疾病，如心绞痛、异常心脏节律和高血压。氧烯洛尔是亲脂性的，且比其他水溶性更高的β受体阻滞剂更容易穿越血脑屏障。其结果是，相比于其他β受体阻滞剂，氧烯洛尔与CNS相关副作用的更高发病率相关，但也具有更中心的CNS作用模式。

在本文中提到的所有出版物、专利、专利申请以及公布的专利申请的公开内容在此以引用的方式全部被并入到本文中。

发明内容

本发明涉及氧烯洛尔组合物及其用途，包括氧烯洛尔组合物在治疗癌症方面的用途。

本发明在一些实施方式中提供了一种用于治疗患癌个体的癌症的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

本发明在一些实施方式中提供了一种用于延长患癌个体的生存期的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

本发明在一些实施方式中提供了一种用于防止患癌个体的体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

本发明在一些实施方式中提供了一种用于提高患癌个体的生活品质的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

本发明在一些实施方式中提供了一种用于防止和/或治疗患癌个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

本发明在一些实施方式中提供了一种用于防止和/或治疗患癌个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约50％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约80％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少99.9％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，癌症选自下列类型：肝癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，黑色素瘤，以及脑癌。在一些实施方式中，癌症选自下列类型：胃癌，胰腺癌，肺癌，食道癌，结肠癌，头颈癌，以及恶性血液病。在一些实施方式中，癌症是肝癌。在一些实施方式中，癌症是早期癌症。在一些实施方式中，癌症是晚期癌症。在一些实施方式中，组合物被口服。在一些实施方式中，S-氧烯洛尔在组合物中的量为每天约80mg至约160mg。在一些实施方式中，组合物被每天施用或每天两次施用。

本发明在一些实施方式中提供了一种包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约50％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约80％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少99.9％的S-氧烯洛尔。

本发明在一些实施方式中提供了一种试剂盒，该试剂盒装有包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物、以及用于治疗癌症的药物组合物的用法说明，其中组合物是对于S-氧烯洛尔而言对映体富集的。

附图说明

图1是针对癌症恶病质的涉及到吉田肝癌模型的设计研究。

图2显示施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的生存百分比。种群的样品数量用“n”表示，“HR”是指危险比，“CI”是指置信区间，“95％CI”是指95％置信区间，“p”是指p值。

图3显示施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠种群的生存百分比。种群的样品数量用“n”表示，“HR”是指危险比，“CI”是指置信区间，“95％CI”是指95％置信区间。

图4显示服用了各种剂量的S-氧烯洛尔的大鼠种群的生存百分比。还与安慰剂(plac)和S-吲哚洛尔作了对比。种群的样品数量用“n”表示，“HR”是指危险比，“CI”是指置信区间，“95％CI”是指95％置信区间，“p”是指p值。

图5显示服用了各种剂量的S-氧烯洛尔的大鼠种群的生存百分比。种群的样品数量用“n”表示，“HR”是指危险比，“CI”是指置信区间，“95％CI”是指95％置信区间，“p”是指p值。

图6显示服用了各种剂量的R-氧烯洛尔的大鼠种群的生存百分比。种群的样品数量用“n”表示，“HR”是指危险比，“CI”是指置信区间，“95％CI”是指95％置信区间，“p”是指p值。

图7显示施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的体重变化(以克(“g”)为单位)。还与安慰剂(P)作了对比。两个星号(**)表示p<0.01，三个星号(***)表示p<0.001。

图8显示施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠种群的体重变化(以克(“g”)为单位)。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。

图9显示施用了各种剂量的氧烯洛尔的大鼠种群的体重变化(以克(“g”)为单位)。还与安慰剂和S-吲哚洛尔作了对比。星号(*)表示p<0.05，两个星号(**)表示p<0.01，三个星号(***)表示p<0.001。

图10显示施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的瘦体重变化(以克(“g”)为单位)。还与安慰剂(P)作了对比。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。两个星号(**)表示相对于安慰剂，p<0.01。

图11A显示施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠种群的瘦体重变化(以克(“g”)为单位)。图11B示出施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠种群的瘦体重变化(以克(“g”)为单位)，且包括生存天数因素。星号(*)表示p<0.05，两个星号(**)表示p<0.01。

图12A显示施用了各种剂量的S-氧烯洛尔、S-吲哚洛尔或安慰剂的大鼠种群的瘦体重变化(以克(“g”)为单位)。图12B示出施用了S-氧烯洛尔、S-吲哚洛尔或安慰剂的大鼠种群的瘦体重变化(以克(“g”)为单位)，且包括生存天数因素。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。三个星号(***)表示相对于安慰剂，p<0.001。

图13A显示在研究终点施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的腓肠肌质量(单位为每100克瘦体重对应的克数(“g/100g瘦”))。图13B示出在研究终点施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的胫骨前肌质量(单位为每100克瘦体重对应的克数(“g/100g瘦”))。图13C示出在研究终点施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的比目鱼肌质量(单位为每100克瘦体重对应的克数(“g/100g瘦”))。图13D示出在研究终点施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的趾长伸肌(extensor digitorum longus,EDL)质量(单位为每100克瘦体重对应的克数(“g/100g瘦”))。还与安慰剂(P)和sham(S)作了对比。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。两个星号(**)表示相对于安慰剂，p<0.01。三个星号(***)表示相对于安慰剂，p<0.001。

图14显示施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的脂肪质量(以克(“g”)为单位)。还与安慰剂(P)作了对比。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。两个星号(**)表示相对于安慰剂，p<0.01。三个星号(***)表示相对于安慰剂，p<0.001。

图15A显示在研究终点施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)的重量(以克(“g”)为单位)。图15B示出在研究终点施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的棕色脂肪组织(brownadipose tissue,BAT)的重量(以克(“g”)为单位)。还与安慰剂(P)和sham(S)作了对比。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。两个星号(**)表示相对于安慰剂，p<0.01。三个星号(***)表示相对于安慰剂，p<0.001。

图16A显示在研究终点施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠种群的白色脂肪组织(WAT)的重量(以克(“g”)为单位)。图16B示出在研究终点施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠种群的棕色脂肪组织(BAT)的重量(以克(“g”)为单位)。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。三个星号(***)表示相对于安慰剂，p<0.001。符号(#)表示相对于20mg S-氧烯洛尔，p<0.05。

图17显示施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的食物摄入量(单位为每24小时摄入的食物克数(“g/24h”))。还与安慰剂(P)和sham(S)作了对比。两个星号(**)表示相对于安慰剂，p<0.01。三个星号(***)表示相对于安慰剂，p<0.001。

图18显示施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的活动能力(单位为每24小时的计数(“计数/24h”))。还与安慰剂(P)和sham(S)作了对比。三个星号(***)表示相对于安慰剂，p<0.001。

图19A显示施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的肿瘤体积变化(单位为mL)。还与安慰剂(P)作了对比。图19B显示施用了各种剂量的S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的肿瘤中总细胞数的变化。还与安慰剂(P)作了对比。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。

图20显示S-氧烯洛尔、R-氧烯洛尔或阿霉素对肿瘤生长的影响，这是通过对各种肿瘤细胞—即Kelly(神经母细胞瘤)、Hela-93(宫颈癌)和B16V(黑色素瘤)—进行BrdU掺入和XTT分析得到的。

图21显示采用以下方式处理过的大鼠种群的体重变化(以克(“g”)为单位)：施用了75％S-氧烯洛尔(sox)/25％R-氧烯洛尔(rox)；施用了90％S-氧烯洛尔(sox)/10％R-氧烯洛尔(rox)；或施用了安慰剂。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。

图22A显示采用以下方式处理过的大鼠种群的瘦体重变化(以克(“g”)为单位)：施用了75％S-氧烯洛尔(sox)/25％R-氧烯洛尔(rox)；施用了90％S-氧烯洛尔(sox)/10％R-氧烯洛尔(rox)；或施用了安慰剂。图22B显示采用以下方式处理过的大鼠种群的脂肪质量变化(以克(“g”)为单位)：施用了75％S-氧烯洛尔(sox)/25％R-氧烯洛尔(rox)；施用了90％S-氧烯洛尔(sox)/10％R-氧烯洛尔(rox)；或施用了安慰剂。

图23显示采用以下方式处理过的大鼠种群的心肌质量(以克(“g”)为单位)：施用了75％S-氧烯洛尔(sox)/25％R-氧烯洛尔(rox)；施用了90％S-氧烯洛尔(sox)/10％R-氧烯洛尔(rox)；或在研究终点施用了安慰剂。

图24显示采用以下方式处理过的大鼠种群的棕色脂肪组织(BAT)的重量(以克(“g”)为单位)：施用了75％S-氧烯洛尔(sox)/25％R-氧烯洛尔(rox)；施用了90％S-氧烯洛尔(sox)/10％R-氧烯洛尔(rox)；或在研究终点施用了安慰剂。星号(*)表示相对于安慰剂，p<0.05。

图25显示采用以下方式处理过的大鼠种群的胫骨前肌质量(以毫克(“mg”)为单位)：施用了75％S-氧烯洛尔(sox)/25％R-氧烯洛尔(rox)；施用了90％S-氧烯洛尔(sox)/10％R-氧烯洛尔(rox)；或在研究终点施用了安慰剂。

具体实施方式

本发明提供了对映体富集的S-氧烯洛尔组合物在患癌个体身上获得有益效果的用途，这些有益效果例如是指治疗癌症、延长生存期、防止体重减轻、提高生活品质、以及/或治疗肌肉萎缩。本发明还提供了一种氧烯洛尔的药物组合物，即对映体富集的S-氧烯洛尔。

本发明是以以下惊人的发现为基础的：是S-氧烯洛尔而非R-氧烯洛尔显著延长了患癌动物在实验中的生存期，其中动物按公认的动物肝瘤模型接种了肝细胞癌。我们还惊讶地发现，S-氧烯洛尔当以孤立的形式被提供且与存在于外消旋混合物中的那些数量相等时，具有比外消旋混合物更好的生存效果。据观察，组合物对防止体重减轻、保留瘦体重以及保留动物脂肪质量具有类似的差异效应。这些差异效应表明，S-氧烯洛尔当存在于对映体富集组合物中时，能够显著地更有效地治疗癌症和延长生存期。此外，这些差异效应是在未发展恶病质的动物身上或在动物发展恶病质之前被观察到的，表明我们观察到的至少一些S-氧烯洛尔可以是独立于和/或附加于其对治疗癌症恶病质的影响。

因此，本发明一方面提供了一种用于治疗癌症、延长生存期、防止体重减轻、防止和/或治疗肌肉萎缩、或提高患癌个体的生活品质的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

另一方面，本发明提供了一种包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

本发明也提供了对于本文描述的方法有用的试剂盒、单位剂量、药物和制品。

定义

下文中的术语具有以下含义，除非另有说明。任何未定义的术语具有其领域公认的含义。

如本文所用，“治疗/处理(treatment)”或“治疗/处理(treating)”是一种用于获得包括临床结果在内的有益或期望结果的方式。对于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括—但不限于—以下一种或多种：缓解由疾病导致的一种或多种症状，延迟或减慢疾病的发展，改善疾病的状况，延缓疾病的发展，提高生活品质，以及/或延长生存期。“治疗/处理(treatment)”也包括缓解癌症的病理结果。本发明的方法关注到这些治疗方面中的任何一个或多个。

术语“个体”是指哺乳动物，且包括—但不限于—人、牛、马、猫、犬、啮齿类动物或灵长类动物。在一些实施方式中，个体是指人。

如本文所用，一“处境危险”的个体是指一具有患癌危险的个体。一“处境危险”的个体可以患有或未患有可检测的疾病，且在采用本文描述的治疗方法之前可以已显示出或未显示出可检测的疾病。“处境危险”表明该个体具有一种或多种所谓的危险因素，这些因素是与癌症的发展相关的可测量参数。相比于不具有这些危险因素的个体，具有一个或多个这些危险因素的个体具有发展癌症的更高可能性。

“辅助治疗”是指一种临床处置，其中个体已有癌症病史，且通常(但不一定)已响应于治疗，这些治疗包括—但不限于—手术(例如，手术切除)、放射疗法和化疗。然而，由于其癌症病史，这些个体被认为有疾病发展的危险。在“辅助治疗”中的治疗或施用是指一种后续治疗模式。危险程度(例如，当处于辅助治疗中的个体被认为是“高危险”或“低危险”时)取决于几个因素，最常见的是首次治疗时疾病的严重程度。

“新辅助治疗”是指一种临床处置，其中所述方法在主要/明确治疗之前进行。

如本文所用，“延缓”疾病的发展是指延迟、阻碍、减慢、阻止、稳定和/或推迟疾病的发展。取决于病史和/或被治疗的个体，这种延缓可具有不同的时间长短。对本领域技术人员显而易见的是，充分或显著的延缓实际上可包括预防，因为这未使个体的疾病发展。一种“延缓”疾病发展的方法是指，相比于未使用该方法，该方法能够在一给定的时间范围内降低疾病发展的可能性和/或减弱疾病的程度。这样的比较通常是以临床研究为基础的，且使用统计上显著大量的受试者。

如本文所用，“组合疗法”是指第一药剂与另一药剂一起被施用。“与......一起”是指在施用了一种治疗方式以外还施用了另一种治疗方式，例如对于同一个体，除了施用其他药剂以外，还施用了本文描述的一种纳米粒子组合物。这样，“与......一起”是指在对个体施用一种治疗方式之前、之中或之后，还施用了另一种治疗方式。这样的组合被认为是单一治疗方法或方案的一部分。

本文使用的术语“有效量”是指足以治疗特定不适、病症或疾病的化合物或组合物的量，例如改善、缓解、减轻和/或延缓其一种或多种症状。

如本文所用，术语“同时施用”是指在一组合疗法中的第一疗法和第二疗法在不超过约15min的时间间隔内被施用，例如时间间隔不超过约10、5或1min。当第一和第二疗法被同时施用时，第一和第二疗法可被施用在同一组合物上(例如，一种施用了第一和第二疗法的组合物)，或被施用在不同的组合物上(例如，被施用在一种组合物上的第一疗法和被施用在另一种组合物上的第二疗法)。

如本文所用，术语“依次施用”是指在一组合疗法中的第一疗法和第二疗法在不超过约15min的时间间隔内被施用，例如时间间隔超过约20、30、40、50、60min或更长时间。无论是第一疗法还是第二疗法，都可被首先施用。第一和第二疗法被施用在不同的组合物上，这些组合物可被装在相同或不同的包装或试剂盒中。

如本文所用，术语“并行施用”是指在一组合疗法中第一疗法和第二疗法被相互重叠施用。

如本文所用，“药学上可接受的”或“药理学上可相容的”的材料是指一种不是在生物学上或其它方面不期望的材料，例如该材料可被掺入到施用给一个体的药物组合物中，且未引起任何显著的不期望的生物效应，或未以一种有害的方式与其所在组合物中的任何其他成分互相作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选已符合毒理学和生产测试所要求的标准，以及/或被包括在由美国食品药物管理局制定的非活性成分指南内。

“无发展生存期(progression free survival,PFS)”表示在治疗之中和之后癌症未发展的时间长短。无发展生存期包括个体经历完整反应或部分反应所用的时间量，以及个体经历稳定病情所用的时间量。在一些实施方式中，个体在无发展生存期期间具有接受更多化疗的能力。

术语“异构体”或“立体异构体”是指其化学组成相同、但其原子或基团在空间中排列不同的化合物。

术语“手性”分子是指不可与其镜像完全重合的分子，而术语“非手性”分子是指可与其镜像完全重合的分子。

术语“非对映体”是指具有两个或更多个不对称中心的立体异构体，且其分子非互为镜像。

术语“对映体”是指一种化合物的两种互为不可重合镜像的立体异构体。两种对映体的等摩尔混合物被称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。

术语“对映体富集”是指外消旋混合物(即按比例50/50混合的对映体)已被纯化，使得一种对映体在所述化合物总量中的比例高于50％。例如，对于S-氧烯洛尔而言的对映体富集组合物是指一种其中超过50％的氧烯洛尔是氧烯洛尔的S-对映体(S-氧烯洛尔)的组合物。

组合物的对映体富集度可由“对映体过量(enantiomeric excess)”值或ee值确定。“对映体过量”值表示一种对映体多出另一种对映体的百分比。例如，具有S-氧烯洛尔与R-氧烯洛尔的75:25混合物的组合物的ee值为75％-25％＝50％，而50:50外消旋混合物的ee值为50％-50％＝0％。ee值将是一从0％至100％的数字，0％是指外消旋，而100％是指纯的单一对映体。

术语“药学上可接受的盐”是指一种可以施用给诸如哺乳动物之类的受试者的盐(对于给定的剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的具有抗衡离子的盐)。这些盐可衍生自药学上可接受的无机或有机碱，以及衍生自药学上可接受的无机或有机酸。“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，这些盐衍生自现有技术中公知的各种有机和无机抗衡离子，例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵离子等；所述盐的分子包含碱性官能团，可以是一种有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

术语“其盐”是指当酸的质子被阳离子—如金属阳离子或有机阳离子等—置换时形成的化合物。在适用的情况下，该盐是一种药学上可接受的盐，虽然这对于不是用于施用给受试者的中间化合物的盐而言是不要求的。例如，本发明化合物的盐包括那些通过无机或有机酸的质子化而形成阳离子的化合物的盐，且无机或有机酸的共轭碱成为该盐的阴离子组分。

“溶剂化物”是指一种由溶剂分子与溶质分子或离子组合而形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物、或二者的混合物。溶剂的一些例子包括—但不限于—甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和水。当溶剂是水时，所形成的溶剂化物是水合物。

应理解的是，术语“或其盐或溶剂化物”意在包括所有排列方式的盐和溶剂化物，所述溶剂化物例如可以是本发明化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。

如本文所用，“与......一起”是指在施用了一种治疗方式以外还施用了另一种治疗方式。这样，“与......一起”是指在对个体施用了一种治疗方式之前、之中或之后，还施用了另一种治疗方式。

如在本文和所附权利要求中所用，单数形式“一/一个(a/an)”和“这个/该(the)”包括复数含义，除非上下文另有明确说明。

在本文中用“大约/约”修饰一数值或参数的内容包括(和描述)涉及该数值或参数本身的实施方式。例如，有关“约X”的描述包括对“X”的描述。

应理解的是，本文描述的本发明的各方面和变化包括“由”这些方面和变化“组成”、以及/或“基本上由”这些方面和变化“组成”的方面和变化。

发明方法

本申请一方面提供了用于治疗癌症的方法。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患癌个体的癌症的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患癌个体的癌症的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患癌个体的癌症的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于延长患癌个体的生存期的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延长患癌个体的生存期的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延长患癌个体的生存期的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。在一些实施方式中，该方法将个体的生存期至少延长了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24个月。

在一些实施方式中，提供了一种用于延长患癌个体的疾病无恶化生存期的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延长患癌个体的疾病无恶化生存期的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延长患癌个体的无发展生存期的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于缓解与个体所患癌症相关的一种或多种症状的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于缓解与个体所患癌症相关的一种或多种症状的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于缓解与个体所患癌症相关的一种或多种症状的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的体重减轻的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体的体重减轻量不超过总体重的约20％(例如，不超过约15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％或5％)。在一些实施方式中，对体重减轻量的评估是在为期约1个月至2年的时段(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月)进行的。

在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患癌个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患癌个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患癌个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体的肌肉萎缩量不超过总体重的约10％(例如，不超过约10％、9％、8％、7％、6％或5％)。在一些实施方式中，对肌肉萎缩量的评估是在为期约1个月至2年的时段(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月)进行的。在一些实施方式中，该方法使得肌肉萎缩量减少，即减慢个体的肌肉损失。在一些实施方式中，该方法使得肌肉萎缩逆转，即使得个体的肌肉重量增加。

在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患癌个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体的瘦体重减轻量不超过总瘦体重的约10％(例如，不超过约10％、9％、8％、7％、6％或5％)。在一些实施方式中，对瘦体重减轻量的评估是在为期约1个月至2年的时段(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月)进行的。

在一些实施方式中，提供了一种用于防止(或延缓)患癌个体的癌症恶病质发展的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止(或延缓)患癌个体的恶病质发展的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止(或延缓)患癌个体的癌症恶病质发展的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状，且本文描述的方法可用于改善患癌个体的一种或多种癌症恶病质症状，这些方法包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于改善患癌个体的一种或多种癌症恶病质症状的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于改善患癌个体的一种或多种癌症恶病质症状的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。恶病质症状包括—但不限于—重量减轻、肌肉萎缩、疲劳、无力和食欲不振。

在一些实施方式中，提供了一种用于提高患癌个体的生活品质的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于提高患癌个体的生活品质的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于提高患癌个体的生活品质的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。例如可通过以下方面或方式来评估生活品质的高低：食物摄入，活动能力，疲劳或呼吸困难状况，或全球患者评估得分，短的物理性能电池得分，功能表现的标准临床评估，肌力，步速，腿部力量和手的握力，6min走廊步行测试，爬楼梯能力，对化疗和其他测试或仪器的耐受能力，或用于评估患者生活品质的调查问卷。

在一些实施方式中，提供了一种用于增加患癌个体的食物摄入量的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于增加患癌个体的食物摄入量的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于增加患癌个体的食物摄入量的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于增强患癌个体的活动能力的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于增强患癌个体的活动能力的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于增强患癌个体的活动能力的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于改善患癌个体的疲劳或呼吸困难状况的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于改善患癌个体的疲劳或呼吸困难状况的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于改善患癌个体的疲劳或呼吸困难状况的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的体内脂肪损失的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的体内脂肪损失的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的体内脂肪损失的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体的体内脂肪减轻量不超过体内总脂肪的约10％(例如，不超过约15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％或5％)。在一些实施方式中，对体内脂肪减轻量的评估是在为期约1个月至2年的时段(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月)进行的。

脂肪组织显示为两种类型：白色脂肪组织和棕色脂肪组织。白色脂肪组织的细胞包含单个大的脂肪滴，其将细胞核挤压在外围边缘。它具有胰岛素、生长激素、去甲肾上腺素和糖皮质激素的受体。白色脂肪组织用于储存能量。白色脂肪组织还起到绝热体的作用，有助于维持体温。棕色脂肪组织的细胞包含大量的更小液滴和更多的(含铁)线粒体，由此使细胞呈棕色。棕色脂肪还比白色脂肪含有更多的毛细管，因为其比大多数组织对氧有更大的需求。本文提供的方法对于防止患癌个体的白色脂肪组织和棕色脂肪组织的损失都是有用的。

在一些实施方式中，提供了一种用于对患癌个体起心脏保护作用的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的心肌萎缩的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于对患癌个体起心脏保护作用的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的心肌萎缩的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于对患癌个体起心脏保护作用的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体的心肌萎缩的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。心脏保护作用包括以下一种或多种：预防和治疗心房纤颤和心室纤颤，改善心律失常，改善心脏舒张功能，以及预防和治疗心脏纤维化。因此，本文描述的方法对于这些心脏保护作用中的任意一种或多种是有用的。

在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体猝死和/或心血管死亡的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体猝死和/或心血管死亡的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体猝死和/或心血管死亡的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

本文描述的方法可对以下各项中的任意一个或多个是有用的：1)防止与癌症有关的骨骼肌损失；2)治疗与癌症有关的疲劳；3)治疗与癌症有关的肌无力；4)增强患癌个体的骨骼肌；5)治疗与癌症有关的肌肉萎缩；6)治疗与癌症中的肌肉变化有关的呼吸困难；以及7)提高癌症中肌肉的耐疲劳性。骨骼肌包括—但不限于—腓肠肌、胫骨肌、比目鱼肌、趾长伸(EDL)肌、四头肌、腿筋、姿势肌、手肌、三头肌、两头肌、咬肌和其他颚肌、以及肋间肌和其他呼吸肌。本申请包括这些方法中的任一。

在一些实施方式中，个体已被诊断为或怀疑为患有癌症。在一些实施方式中，个别表现出与癌症有关的一种或多种症状。在一些实施方式中，个体具有低肿瘤负荷。在一些实施方式中，个体是指人。在一些实施方式中，个体的年龄至少约为35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85岁。在一些实施方式中，个体的年龄不超过约35、30、20、15、10、5、或1岁。在一些实施方式中，个体是男性。在一些实施方式中，个体是女性。在一些实施方式中，个体显示有单发病灶。在一些实施方式中，个体显示有多发病灶。在一些实施方式中，个体先前接受过癌症治疗。在一些实施方式中，个体先前未接受过癌症治疗。

本文描述的癌症可处于任意阶段。大体上，癌症可根据整体阶段分组(OverallStage Grouping)进行评估，概述如下：

在一些实施方式中，癌症可通过手术而治疗。在一些实施方式中，癌症不可以通过手术而治疗。

在一些实施方式中，癌症是早期癌症，例如0期、I期或II期。在一些实施方式中，癌症是晚期癌症，例如III期或IV期。在一些实施方式中，癌症处于IIIA期。在一些实施方式中，癌症处于IIIB期或IV期。在一些实施方式中，癌症处于IV期。

在一些实施方式中，癌症是早期癌症、非转移性癌症、原发性癌症、发展癌症、局部发展癌症、转移性癌症、缓解性癌症或复发性癌症。在一些实施方式中，癌症是局部可切除的、局部不可切除的、或不可切除的。在一些实施方式中，癌症是渐进性癌症。在一些实施方式中，癌症对于激素疗法基本上是难以治愈的。在一些实施方式中，癌症是HER2阳性。在一些实施方式中，癌症是HER2阴性。在一些实施方式中，癌症是雌激素受体和/或孕激素受体阳性。在一些实施方式中，癌症是雌激素受体和/或孕激素受体阴性。

本文提供的方法可用于辅助治疗中。或者，该方法可用于新辅助治疗中，即该方法可在主要/明确治疗之前进行。在一些实施方式中，该方法是一线疗法。在一些实施方式中，该方法是二线疗法。

本文描述的方法对于治疗患癌个体并使其获得有益效果可以是有用的。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症是腺癌。在一些实施方式中，癌症是肉瘤。

在一些实施方式中，癌症任意选自下列类型：胆道癌(例如，肝胆管型肝癌)，膀胱癌，乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)，脑癌(例如，成胶质细胞瘤、脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星细胞瘤、少突神经胶质瘤；成髓细胞瘤)，宫颈癌(例如，宫颈腺癌)，结肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠腺癌)，食道癌，胃癌(例如，胃腺癌)，胃肠道间质瘤(GIST)，头颈癌(例如，头部和颈部的鳞状细胞癌)，口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))，肾癌(例如，肾胚细胞瘤又名肾母细胞瘤、肾细胞癌)，肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝瘤)，肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)，白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL))，淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL))，多发性骨髓瘤(MM)，骨髓增生异常综合征(myelodysplasia syndrome,MDS)，骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(polycythemia Vera,PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明的骨髓组织异生(agnogenic myeloid metaplasia,AMM)又名原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))，神经母细胞瘤，神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万瘤病)，神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendoctrinetumor,GEP-NET)、癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、胰腺癌(例如，胰脏腺癌、导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN))，前列腺癌(例如，前列腺腺癌)，皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))，以及软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(,MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、粘液肉瘤)。

在一些实施方式中，癌症选自下列类型：膀胱癌，乳腺癌，成髓细胞瘤，结肠癌，头颈癌，肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC))，白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL))，淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL))，多发性骨髓瘤(MM)，慢性骨髓增殖性疾病(原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症)，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，基底细胞癌(BCC)，以及软骨肉瘤。

在一些实施方式中，癌症是难以治疗的癌症。难以治疗的癌症例子包括—但不限于—脑癌(例如，成胶质细胞瘤)、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、以及皮肤癌(例如，黑色素瘤)。

在一些实施方式中，癌症是一种恶病质癌症或已知与恶病质相关的癌症。与恶病质相关的癌症例子包括—但不限于—胃癌、胰腺癌、肺癌、食道癌、结肠癌、头颈癌、以及恶性血液病。

在一些实施方式中，癌症是肝癌，例如肝癌(HCC)、肝母细胞瘤、肝胆管型肝癌、血管肉瘤、血管肉瘤或肝脏淋巴瘤；在一些实施方式中，肝癌(例如，HCC)是缓解中的早期的、非转移的、原发的、发展的、局部发展的、转移的肝癌(例如，HCC)，或复发性肝癌(例如，复发性HCC)。在一些实施方式中，肝癌(例如，HCC)是局部可切除的(即肿瘤被限制在肝脏的一部分且允许通过手术而被完全切除)、局部不可切除的(即局部肿瘤不可以被切除，这是因为涉及到重要的血管结构，或会使肝脏受损)、或不可切除的(即肿瘤涉及到肝脏的所有叶和/或已扩散而涉及到其他器官(例如，肺、淋巴结、骨头))。在一些实施方式中，根据TNM分类，肝癌(例如，HCC)是如下类型：I期肿瘤(未侵犯血管的单个肿瘤)，II期肿瘤(侵犯血管的单个肿瘤，或多个肿瘤，不大于5cm)，III期肿瘤(多个肿瘤，任何一个都大于5cm，或涉及到门静脉或肝静脉的大分支的肿瘤)，IV期肿瘤(直接侵犯除了胆囊以外的邻近器官的肿瘤，或内脏腹膜穿孔)，N1肿瘤(区域淋巴结转移)或M1肿瘤(远处转移)。在一些实施方式中，根据AJCC(American Joint Commission on Cancer，美国癌症联合委员会)分期标准，肝癌(例如，HCC)是T1、T2、T3或T4期HCC。在一些实施方式中，肝癌是肝细胞癌、HCC的纤维板层变体和混合肝细胞肝胆管型肝癌中的任一。

在一些实施方式中，个体是亚洲血统。在一些实施方式中，个体是HBsAg阳性。在一些实施方式中，个体是HBsAg阴性。在一些实施方式中，个体有潜在的肝硬化。在一些实施方式中，个体无潜在的肝硬化。在一些实施方式中，个体因遗传基因或其他因素(例如，具有危险因子)而易罹患肝癌(例如，HCC)。这些危险因子包括—但不限于—年龄、性别、种族、饮食、以前的病史、先兆疾病(例如，B型肝炎或C型肝炎病毒感染、肝硬化)的存在、遗传(例如，遗传性)因素、以及环境暴露。在一些实施方式中，具有罹患肝癌(例如，HCC)危险的个体例如是指那些有亲戚已患过肝癌(例如，HCC)的人、以及那些通过遗传或生化标记分析而确定有危险的那些人。

因此，例如，在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患有肝癌(例如，HCC)的个体的肝癌(例如，HCC)的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患有肝癌(例如，HCC)的个体的肝癌(例如，HCC)的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患有肝癌(例如，HCC)的个体的肝癌(例如，HCC)的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于延长患有肝癌(例如，HCC)的个体的生存期的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延长患有肝癌(例如，HCC)的个体的生存期的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延长患有肝癌(例如，HCC)的个体的生存期的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。在一些实施方式中，该方法将个体的生存期至少延长了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24个月。

在一些实施方式中，提供了一种用于防止患有肝癌(例如，HCC)的个体的体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量约99％的S-氧烯洛尔)。在一些实施方式中，提供了一种用于防止(或延缓)患有肝癌(例如，HCC)的个体的癌症恶病质发展的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量约99％的S-氧烯洛尔)。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患有肝癌(例如，HCC)的个体的瘦体重减轻的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量约99％的S-氧烯洛尔)。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患有肝癌(例如，HCC)的个体的体内脂肪损失的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量约99％的S-氧烯洛尔)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于缓解与个体所患肝癌(例如，HCC)相关的一种或多种症状的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于缓解与个体所患肝癌(例如，HCC)相关的一种或多种症状的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于缓解与个体所患肝癌(例如，HCC)相关的一种或多种症状的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于延长患有肝癌(例如，HCC)的个体的无发展生存期的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延长患有肝癌(例如，HCC)的个体的无发展生存期的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于延长患有肝癌(例如，HCC)的个体的无发展生存期的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患有肝癌(例如，HCC)的个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患有肝癌(例如，HCC)的个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患有肝癌(例如，HCC)的个体的肌肉萎缩的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状，在一些实施方式中，该方法使得肌肉萎缩量减少，即肌肉损失减缓。在一些实施方式中，该方法使得肌肉萎缩逆转，即肌肉重量增加。

在一些实施方式中，提供了一种用于提高患有肝癌(例如，HCC)的个体的生活品质的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于提高患有肝癌(例如，HCC)的个体的生活品质的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于提高患有肝癌(例如，HCC)的个体的生活品质的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于增加患有肝癌(例如，HCC)的个体的食物摄入量的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于增加患有肝癌(例如，HCC)的个体的食物摄入量的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于增加患有肝癌(例如，HCC)的个体的食物摄入量的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于增强患有肝癌(例如，HCC)的个体的活动能力的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、96％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于增强患有肝癌(例如，HCC)的个体的活动能力的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于增强患有肝癌(例如，HCC)的个体的活动能力的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，提供了一种用于改善患有肝癌(例如，HCC)的个体的疲劳或呼吸困难状况的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于改善患有肝癌(例如，HCC)的个体的疲劳或呼吸困难状况的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，提供了一种用于改善患有肝癌(例如，HCC)的个体的疲劳或呼吸困难状况的方法，包括给个体施用(例如，口服)有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物中的量为约50mg至约160mg(例如，约80mg至约160mg，例如约100mg至约160mg)。在一些实施方式中，个体没有癌症恶病质症状。在一些实施方式中，个体有一种或多种癌症恶病质症状。

在一些实施方式中，被治疗的个体不超过约18岁。例如，在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患有儿童癌症的个体的癌症的方法，包括给个体施用有效量的包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的，其中个体不超过约18岁。在一些实施方式中，提供了一种用于促进患癌个体生长的方法，其中个体不超过约18岁。在一些实施方式中，提供了一种用于防止患癌个体生长损失的方法，其中个体不超过约18岁。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患癌个体的肌肉萎缩的方法，其中个体不超过约18岁。在一些实施方式中，提供了一种用于延长患癌个体的生存期的方法，其中个体不超过约18岁。在一些实施方式中，提供了一种用于提高患癌个体的生活品质的方法，其中个体不超过约18岁。在一些实施方式中，个体的年龄不超过约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁。在一些实施方式中，个体的年龄为约9岁至约15岁。在一些实施方式中，个体的年龄为约5岁至约9岁。在一些实施方式中，个体的年龄为约1岁至约5岁。在一些实施方式中，个体的年龄不超过约1岁。例如约6个月至约1岁、不到约6个月、或不到约3个月。在一些实施方式中，所述组合物包含一种由氧烯洛尔或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约10％(例如，至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约99％(例如，至少约99.9％)的S-氧烯洛尔。

在一些实施方式中，使用本文所述方法的年龄不超过约18岁的个体有实体瘤。在一些实施方式中，实体瘤是肉瘤。在一些实施方式中，实体瘤是癌症(例如，腺癌)。在一些实施方式中，实体瘤是神经内分泌肿瘤。在一些实施方式中，实体瘤是结缔组织癌症。在一些实施方式中，实体瘤是由间充质细胞(例如，骨骼肌祖细胞)产生的癌症。在一些实施方式中，实体瘤是软组织肿瘤(例如，软组织肉瘤)。在一些实施方式中，实体瘤是神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、CNS(中枢神经系统)肿瘤、胚胎性癌肉瘤、以及尤因氏肉瘤。在一些实施方式中，实体瘤是腹部肿瘤、软组织肿瘤、骨肿瘤或眼部肿瘤。在一些实施方式中，实体瘤是脑肿瘤。在一些实施方式中，实体瘤是黑色素瘤。在一些实施方式中，实体瘤是软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，实体瘤是神经母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方式中，实体瘤是视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是遗传性眼癌。

在一些实施方式中，使用本文所述方法的年龄不超过约18岁的个体有中枢神经系统(CNS)肿瘤，例如星细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤或成髓细胞瘤。儿童的中枢神经系统肿瘤通常不在大脑和脊髓之外扩散。在一些实施方式中，CNS肿瘤是复发性CNS肿瘤。

在一些实施方式中，使用本文所述方法的年龄不超过18岁的个体有韦尔姆斯氏瘤(也被称为肾胚细胞瘤)。在一些实施方式中，个体有I期韦尔姆斯氏瘤。在一些实施方式中，个体有II期韦尔姆斯氏瘤。在一些实施方式中，个体有III期韦尔姆斯氏瘤。在一些实施方式中，个体有IV期韦尔姆斯氏瘤。在一些实施方式中，个体有V期韦尔姆斯氏瘤。在一些实施方式中，个体有复发性韦尔姆斯氏瘤。

在一些实施方式中，使用本文所述方法的年龄不超过18岁的个体有软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体有I期软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体有II期软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体有III期软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体有IV期软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体有复发性软组织肉瘤。

在一些实施方式中，使用本文所述方法的年龄不超过约18岁的个体有尤因氏肉瘤。在一些实施方式中，个体有局部性尤因氏肉瘤。在一些实施方式中，个体有转移性尤因氏肉瘤。在一些实施方式中，个体有1期尤因氏肉瘤。在一些实施方式中，个体有2期尤因氏肉瘤。在一些实施方式中，个体有3期尤因氏肉瘤。在一些实施方式中，个体有4期尤因氏肉瘤。在一些实施方式中，个体有复发性尤因氏肉瘤。

在一些实施方式中，使用本文所述方法的年龄不超过约18岁的个体有肝母细胞瘤。

在一些实施方式中，使用本文所述方法的年龄不超过约18岁的个体有血液病，例如白血病(例如，急性白血病)。

对映体富集的氧烯洛尔组合物

本文描述的方法包括施用由氧烯洛尔或其药学上可接受的盐组成的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)。本发明也提供了这类对在本文中公开的方法有用的组合物。

氧烯洛尔是l-[2-(烯丙氧基)苯氧基]-3-(异丙氨基)丙-2-醇。氧烯洛尔的结构如下所示。

氧烯洛尔以光学活性的形式存在。光学活性化合物具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀R和S用于表示分子围绕其手性中心(多个)的绝对构型。前缀“d”和“l”或(+)和(-)用于指示由化合物发生的平面偏振光旋转的符号，且(-)或l表示化合物是“左旋的”，而(+)或d表示化合物是“右旋的”。在用于绝对立体化学和用于对映体旋转的命名法之间不存在相关性。对于一给定的化学结构，这些被称为“立体异构体”的化合物除了互为镜像以外，是相同的。特定的立体异构物也可被称为“对映体”，且这类异构体的混合物通常被称为“对映体”或“外消旋”混合物。

氧烯洛尔是一种手性化合物。作为一种外消旋混合物，存在(R)-(+)-氧烯洛尔与(S)-(-)-氧烯洛尔的混合物。使用诸如HPLC之类的分析方法可分离和定量在混合物中的(R)-(+)-氧烯洛尔和(S)-(-)-氧烯洛尔。(R)-(+)-氧烯洛尔和(S)-(-)-氧烯洛尔的结构如下所示。

本文描述的组合物是对于S-氧烯洛尔而言对映体富集的。例如，在一些实施方式中，该组合物包含对映体过量至少约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约90％、95％、98％、99％或100％直至纯度可检测极限的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量约1-4％、5-9％、10-11％、20-29％、30-39％、40-49％、50-59％、60-69％、70-79％、80-89％、90-99％或100％的S-氧烯洛尔。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔或100％的S-氧烯洛尔(即纯的S-氧烯洛尔)。在一些实施方式中，组合物包含对映体过量至少为99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％的S-氧烯洛尔或100％的S-氧烯洛尔(即纯的S-氧烯洛尔)。用于生产氧烯洛尔的对映体富集组合物的方法在本领域中已知。

确立了两条主要的用于获得对映体富集化合物的途径：(1)不对称合成和(2)外消旋体拆分。(R.A.Sheldon:The Industrial Synthesis of Optically Active Compounds,in Miklós Simonyi,Problems and Wonders if Chiral Molecules,Akadémiai Kiadó,Budapest,1990,S.349-386)。由合成得到中高收益和优良的对映体过量，但分辨率受50％收益率的限制。这两种技术都涉及到诸如动态动力学拆分(dynamic kinetic resolution,DKR)和膜基萃取之类的技术(Augustian J et al.,Process Biochemistry Volume 45,Issue 10,October 2010,Pages 1587-1604)。一种方法描述了通过使用由纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(CTPC)涂覆的人造丝带，获得了对映体过量高达68％的氧烯洛尔的对映体富集(Yashima E.et al.,Tetrahedron:Asymmetry Volume 6,Issue 8,August1995,Pages 1889-1890)。

本文在一些实施方式中描述的组合物存在于药物组合物中。这些药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的载体(或赋形剂)。药学上可接受的赋形剂是一种无毒的且在生物学上适于施用给受试者的物质。这样的赋形剂有利于本文描述的化合物的施用，且与活性组分相容。药学上可接受的赋形剂的实施例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂或味觉改良剂。在一些实施方式中，药物组合物是无菌的。

此外，还提供了一种包含本文描述的药物组合物的单位剂型。这些单位剂型可被存储在单个或多个单位剂量的合适包装中，且可被进一步灭菌和密封。单位剂型例如可以以片剂、胶囊、小瓶以及本文描述的任何其他形式来提供。

在一些实施方式中，提供了一种包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物(例如，诸如单位剂量的药物组合物)，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的(例如，组合物包含对映体过量至少约99％的S-氧烯洛尔)，其中S-氧烯洛尔在组合物(例如，药物组合物)中的量在以下任一范围内：约5mg至约10mg，约10mg至约20mg，约20mg至约30mg，约30mg至约40mg，约40mg至约50mg，约50mg至约60mg，约60mg至约70mg，约70mg至约80mg，约80mg至约90mg，约90mg至约100mg，约100mg至约110mg，约110mg至约120mg，约120mg至约130mg，约130mg至约140mg，约140mg至约150mg，约150mg至约160mg。在一些实施方式中，S-氧烯洛尔在组合物中的量为约20mg至约160mg，例如约50mg至约150mg、80mg至约150mg、约90mg至约140mg、约100mg至约120mg。在一些实施方式中，组合物适于口服。

在一些实施方式中，组合物以缓释形式提供。例如，氧烯洛尔可以以缓释形式被施用。(Eur J Drug Metab Pharmacokinet.1998 Apr-Jun；23(2):178-84；Bennett PN,Bennett J,Bradbrook I,Francis J,John VA,Rogers H,Turner P,Warrington SJ.Br JClin Pharmacol.1985:19 Suppl 2:171S-175S；and Woods KL,Jack DB,Kendall MJ,Halsey A,O'Donnell ML,Warrington SJ,John VA.Br J Clin Pharmacol.1985；19 Suppl2:177S-184S.)

还提供了包含所述组合物的制品、配方，以及本文描述的用于治疗方法的具有合适包装的单位剂量、施用方法和本文描述的给药方案。本文描述的用于组合物的合适包装在本领域中已知，且例如包括小瓶(例如，密封小瓶)、容器(例如，密封容器)、安瓿、瓶子、广口瓶，软包装(例如，密封聚酯薄膜或塑料袋)等。这些制品可被进一步灭菌和/或密封。

剂量和给药途径

本文描述的施用给个体(例如，人类)的组合物的剂量可因特定组合物、施用方法、以及癌症的特定阶段而变化。其量应足以产生期望的反应，例如对于癌症的治疗或预防反应。在一些实施方式中，组合物的量是治疗有效量。在一些实施方式中，组合物的量是预防有效量。在一些实施方式中，氧烯洛尔在组合物中的总量低于诱导毒理学效应的水平(即该水平高于在临床上可接受的毒性水平)，或处于当组合物被施用给个体时潜在副作用可被控制或容忍的水平。

在一些实施方式中，S-氧烯洛尔在所述组合物中的量在以下任一范围内：约0.5mg至约5mg，约5mg至约10mg，约10mg至约15mg，约15mg至约20mg，约20mg至约25mg，约20mg至约50mg，约25mg至约50mg，约50mg至约75mg，约50mg至约100mg，约75mg至约100mg，约100mg至约125mg，约125mg至约150mg，约150mg至约175mg，约175mg至约200mg。在一些实施方式中，S-氧烯洛尔在所述组合物中的量在以下任一范围内：约5mg至约10mg，约10mg至约20mg，约20mg至约30mg，约30mg至约40mg，约40mg至约50mg，约50mg至约60mg，约60mg至约70mg，约70mg至约80mg，约80mg至约90mg，约90mg至约100mg，约100mg至约110mg，约110mg至约120mg，约120mg至约130mg，约130mg至约140mg，约140mg至约150mg，约150mg至约160mg。在一些实施方式中，S-氧烯洛尔在组合物中的量为约20mg至约160mg，例如约50mg至约150mg、80mg至约150mg、约90mg至约140mg、约100mg至约120mg。

在一些实施方式中，S-氧烯洛尔在组合物中的量至少约为0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg。在一些实施方式中，S-氧烯洛尔在组合物中的量少于约35mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、15mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg、2mg/kg、I mg/kg、0.5mg/kg或0.1mg/kg。

示例性给药频率包括—但不限于—每周，不间断；四周中三周的每周；每三周一次；每两周一次；三周中两周的每周。在一些实施方式中，组合物大约按照以下给药频率被施用：每2周一次，每3周一次，每4周一次，每6周一次，每8周一次。在一些实施方式中，组合物按照以下任一大约的给药频率被施用：每周l天、2天、3天、4天、5天、6天或7天(即每天)。在一些实施方式中，在每次给药之间的时间间隔小于大约以下任一时间：6个月，3个月，1个月，20天，15天，12天，10天，9天，8天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，或1天。在一些实施方式中，在每次给药之间的时间间隔大于大约以下任一时间：1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，8个月，或12个月。在一些实施方式中，给药方案无中断。在一些实施方式中，在每次给药之间的时间间隔不超过约一周。在一些实施方式中，组合物每天被施用。在一些实施方式中，组合物每天被施用两次。在一些实施方式中，组合物每天被施用至少一次(例如，至少2次、3次或4次)。

组合物的施用时段可被扩展，例如从约一个月起直至约七年或终生。在一些实施方式中，组合物被施用了至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个月或终生。在一些实施方式中，组合物被施用了至少一个月，其中在每次给药之间的时间间隔不超过约一周。

本文描述的组合物可通过各种途径施用给个体(例如，人类)，例如静脉内、动脉内、腹膜内、门静脉内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内、透粘膜和透皮。在一些实施方式中，可使用组合物的持续连续释放型制剂。

一旦患者的疾病已得到改善，剂量可被调节为预防或维持治疗。例如，可将给药的剂量和/或频率作为症状的函数而降低至维持期望的治疗或预防效果所需的水平。当然，如果已将症状缓解到适当的水平，则可停止治疗。然而，患者可能需要针对任何复发症状的长期间歇治疗。患者也可能需要长期的慢性治疗。

药学制剂和给药

根据在本领域中已知的用于制备各种剂型的常规方法，本文描述的药物组合物可被配制成溶液、乳液、悬浮液、分散液，或诸如环糊精之类的在合适药物溶剂或载体中的包合配合物，或被配制成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、小药囊、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、重组粉剂、或连同固体载体的胶囊。实施方式中的药物组合物可通过适当的递送路径被施用，例如口服、肠胃外、直肠、鼻部、局部、或眼部途径，或通过吸入。优选地，组合物被配制成用于静脉内或口服给药。

对于口服给药，组合物可以以固体的形式来提供，例如片剂或胶囊，或被配制成溶液、乳液或悬浮液。口服片剂可包括与药学上可接受的相容赋形剂混合的活性组分，所述赋形剂例如稀释剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适当的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。示例性崩解剂包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和藻酸。结合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂—如果存在的话—可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可通过诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类的材料而被包衣，以延缓在胃肠道中的吸收，或可通过肠溶衣而被包衣。口服制剂可以以下列形式存在：以离散单位的形式，例如胶囊、扁囊剂或片剂，各包含预定量的活性组分；以粉剂或颗粒剂的形式；以溶液或在水性液体或非水性液体中的悬浮液形式；或以水包油液体乳液或油包水液体乳液的形式。活性组分也可被制成大丸剂、药糖剂或糊剂。

口服胶囊包括硬的和软的明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，活性组分可与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊的制备可通过将活性组分与以下物质混合而实现：水，诸如花生油或橄榄油之类的油，液体石蜡，短链脂肪酸的甘油单酯与甘油二酯的混合物，聚乙二醇400，或丙二醇。

可通过压制或模制而制成片剂，且可任选一种或多种辅助组分加入到片剂中。可通过在适当的机器中压制以诸如粉末或颗粒之类的自由流动形式存在的活性组分而制得制片剂，且可向其中任选混入粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、分解剂(例如，淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。可通过在适当的机器中对被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制而制得模制片剂。片剂可任选被包衣或刻痕，且可被配制成使其中的活性组分缓慢或受控制地被释放，这例如可通过按不同比例使用羟丙基甲基纤维素而实现，以获得所需的释放曲线。

口服液可具有以下形式：悬浮液、溶液、乳液、或糖浆，或可被冻干或呈现为干燥产品，其可在被服用之前使用水或其他适当的载体重新配制。这类液体组合物可任选包含下列物质：药学上可接受的诸如悬浮剂之类的赋形剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；诸如油之类的非水性载体(例如，杏仁油或分馏椰子油)，丙二醇，乙醇或水；防腐剂(例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸或山梨酸)；诸如卵磷脂之类的润湿剂；以及—如果需要—调味剂或着色剂。

对于包括静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径在内的肠胃外施用，可将组合物制成如下形式：缓冲至适当pH值和等渗性的无菌水溶液或悬浮液，或肠胃外可接受的油。适当的水性载体包括林格氏溶液和等渗氯化钠。这类形式可被呈现如下：单位剂量形式，例如安瓿或一次性注射装置；多剂量形式，例如从中可抽取适当剂量的小瓶；或可用于制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物。适用于包括静脉内给药在内的肠胃外给药的制剂包括以下形式：可包含抗氧化剂的水性和非水性无菌注射液，缓冲液，抑菌剂，以及使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可被存放在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，且可被存储在冷冻干燥(冻干)状态下，仅需在使用之前即刻加入无菌液态载体，例如注射用水。临时注射液和悬浮液可由先前所述的无菌粉剂、颗粒剂和片剂类型制得。

优选的单位剂量制剂是指那些包含一活性组分的每日剂量或单位、每天亚剂量或适当分量的制剂。

药物组合

实施方法包括施用有效量的至少一种实施化合物；可将化合物任选与一种或多种另外的治疗剂组合施用，特别是那些已知可用于治疗使受试者受到折磨的癌症的治疗剂。

另外的活性组分可以以独立于实施化合物的药物组合物的形式被施用，或者可以以单一药物组合物的形式被包含在实施化合物中。另外的活性组分可与实施化合物同时被施用，也可在其之前或之后被施用。

在某些实施方式中，另外的治疗剂选自下列物质：孕激素，皮质类固醇，胃复安，大麻素，沙利度胺，退黑激素，瘦肉精，合成代谢类固醇，欧米加3脂肪酸，NSAID，b-阻断受体药剂，5HT调节剂，SARM，生长素，生长激素，IGF-1，肌肉生长抑制素抗体，素受体拮抗剂，以及抑制肾素-血管紧张素系统的药剂(例如，肾素抑制剂、ACE抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)。

试剂盒

本申请还提供了用于本文描述的任一方法的试剂盒、药物、组合物和单位剂型。

本文提供的试剂盒包括装有本文描述的任一组合物和/或其他药剂的一个或多个容器，且在一些实施方式中，进一步包括本文描述的任何方法的用法说明。试剂盒可进一步包括对适合于治疗的个体的描述。在本发明的试剂盒中提供的指导通常是指在标签或包装插页上的书面说明(例如，装在试剂盒中的纸页)，但也可使用机器可读指令(例如，磁存储盘或光存储盘上携带的指令)。

例如，在一些实施方式中，试剂盒包括：a)一种包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物，其中组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的；以及b)用于治疗癌症(例如，肝癌)的组合物的用法说明。

本发明的试剂盒在适当的包装中。适当的包装包括—但不限于—小瓶，瓶子、广口瓶，软包装(例如，密封聚酯薄膜或塑料袋)等。试剂盒可任选装有另外的组分，例如缓冲剂和解释性信息。本申请由此还提供制品，包括小瓶(例如，密封小瓶)、瓶子、广口瓶、软包装等。

与组合物的使用有关的用法说明通常包括用于预期治疗的有关剂量、给药时间表以及给药途径方面的信息。容器可以是单位剂量、散装包(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，所提供的试剂盒可装有本文公开的足够剂量的S-氧烯洛尔，以对个体提供例如如下任一时段的较长时间的有效治疗：1周，8天，9天，10天，11天，12天，13天，2周，3周，4周，6周，8周，3个月，4个月，5个月，7个月，8个月，9个月，或更长。试剂盒也可装有多个单位剂量的药物组合物和用法说明，且其包装数量足以使其在诸如医院药房和复合药房之类的药房中存储和使用。

还提供了对于本文描述的方法有用的药物、组合物和单位剂型。例如，本发明在一些实施方式中提供了一种包含S-氧烯洛尔的用于治疗患癌个体的癌症的组合物。本发明在一些实施方式中提供了一种包含S-氧烯洛尔的用于延长患癌个体的生存期的组合物。本发明在一些实施方式中提供了一种包含S-氧烯洛尔的用于防止患癌个体的体重减轻的组合物。

例如，本发明在一些实施方式中提供了一种包含S-氧烯洛尔的组合物，可使用该组合物来制造用于治疗患癌个体的癌症的药物。本发明在一些实施方式中提供了一种包含S-氧烯洛尔的组合物，可使用该组合物来制造用于延长患癌个体的生存期的药物。本发明在一些实施方式中提供了一种包含S-氧烯洛尔的组合物，可使用该组合物来制造用于防止患癌个体的体重减轻的药物。

本领域技术人员将认识到，在本发明的范围和精神内有可能存在几种实施方式。现在将参考以下非限制性实施例对本发明作更详细的说明。以下的实施例进一步阐述了本发明，但不应被解释为以任何方式限制了本发明的范围。

实施例

实施例1.S-氧烯洛尔的合成

方案1显示S-氧烯洛尔的合成。

方案1

2-(烯丙氧基)苯酚的制备

在室温下向儿茶酚(1)(40.0g,0.364mol)的丙酮溶液(160mL)中分批加入碳酸钾(50.0g,0.363mol)，用时30min。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌1h。然后加入烯丙基溴(31.0mL,0.358mol)，历时30min，并将反应物加热至60℃-70℃达6h。将反应物冷却，然后加入水和乙酸乙酯，并将混合物分离。将有机层干燥(MgSO4)，并蒸发溶剂，得到2-(烯丙氧基)苯酚(2)(46.2g)，其是单和双烷基化材料的比例为7:3的混合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.93-6.77(m,4H),6.05(m,1H),5.41(dd,1H),5.30(m,1H),4.61(d,2H).LCMS:Rt 0.70min,[M+H]⁺148.9,70％.

S-氧烯洛尔的制备

向2-(烯丙氧基)苯酚(7.50g,0.050mol)的DMF溶液(100mL)中加入CsF(22.8g,0.150mol)，并在室温下搅拌1h。加入(S)-缩水甘油基间硝基苯磺酸酯(13.0g,0.050mol)，且将反应物在室温下搅拌72h，然后逐滴加入到iPrNH2(97mL,1.26mol)中，并搅拌过夜。使用EtOAc(150mL)和水(200mL)将反应混合物稀释，并将固体过滤除去。分离各相，并先后使用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。使用柱色谱法(5-10％MeOH/DCM，然后5％(17％NH3/MeOH)的DCM溶液)进行纯化，得到呈棕色固体的(S)-氧烯洛尔(4.67g,20％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.92-6.89(m,2H),6.82-6.79(m,2H),5.99(m,1H),5.37(d,1H),5.21(d,1H),4.87(br s,1H),4.51(d,2H),3.85(d,2H),3.80(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.47(m,1H),1.48(br s,IH),0.93(d,6H).

LCMS:Rt 1.78min,[M+H]⁺266.1,100％.

实施例2.R-氧烯洛尔的合成

方案2显示了S-氧烯洛尔的合成。

方案2

R-氧烯洛尔的制备

向2-(烯丙氧基)苯酚(14.4g,96.2mmol)的DMF溶液(250mL)中加入CsF(2.95g,19.4mmol)和K2CO3(17.3g,125mmol)，并在室温下搅拌30min。加入(R)-缩水甘油基间硝基苯磺酸酯(25.0g,96.4mmol)，且将反应物在室温下搅拌48h。一次性加入iPrNH2(190rnL,2.21mol)，并将反应物搅拌72h。将反应混合物用水(1.0L)稀释，并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机物用HC1(2.0M,3×300mL)洗涤。将水层的pH值用NaOH(2.0M)调至12，并萃取到EtOAc(2×500mL)内。将其先后用1:1的水/盐水(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤，并用NaSO4干燥并浓缩。将粗固体用庚烷研磨，过滤，并在真空下在40℃干燥过夜，得到呈棕色固体的(R)-氧烯洛尔(24.5g,69％)。

¹H NMR(300MHz,CDC1₃)δ6.92-6.89(m,2H),6.82-6.79(m,2H),5.99(m,1H),5.37(d,1H),5.21(d.1H).4.87(br s,1H),4.51(d,2H),3.85(d,2H),3.80(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.47(m,1H),1.48(br s,1H),0.93(d,6H).

LCMS:Rt 1.79min,[M+H]⁺266.1,99％.

实施例3.使用吉田肝癌模型的研究方案

将腹水肝瘤吉田AH-130细胞(108细胞)通过腹腔注射而接种到约200克重的雄性Wistar大鼠体内。或者只对动物进行盐水注射(sham)。在接种之日后，将动物随机分成不同的组，然后每天两次通过口服灌食而使用安慰剂或各种测试组合物进行处理达17天之久。该研究的主要终点包括对体重、身体组成(有无肿瘤)和生存期的评估。由NMR监测身体组成。在实例中使用超声心动图监测心脏状况。作为次要终点，在研究终点(或死亡之后)对器官重量进行评估。此外，还对活动能力和食物摄入量进行评估。图1示出该设计研究的一图表。R-氧烯洛尔和S-氧烯洛尔是向如下供货方订购的：Peakdale Molecular,PeakdaleScience Park,Sheffield Road,Chapel-en-le-Frith,High Peak SK230PG,UK。

实施例4.S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔对生存的影响

为研究S-氧烯洛尔和R-氧烯洛尔对生存的影响，对生存状况随时间的变化进行了监测。图2显示按25mg/kg/d或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的生存百分率。如图2所示，施用了S-氧烯洛尔的大鼠的生存期超过了那些在安慰剂组中的或施用了R-氧烯洛尔的大鼠的生存期。相比于安慰剂组中的那些大鼠，施用了R-氧烯洛尔的大鼠未显示出统计上显著提高的生存期。

图3显示分别按20mg/kg/d和40mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠的生存百分率。由于该外消旋混合物包含50％S-氧烯洛尔和50％R-氧烯洛尔，S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的。如图3所示，虽然S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的，相比于那些施用了外消旋混合物的大鼠，施用了S-氧烯洛尔的大鼠具有更长的生存期。

图4为按12.5、25、50、70或100mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠的生存百分率。一个对照组按其优选剂量3mg/kg/d施用了S-吲哚洛尔。图5进一步示出按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠的生存百分率。如图4和5所示，50mg/kg/d S-氧烯洛尔在所有测试的剂量中对生存期具有最好的效果。此外，如图4所示，S-氧烯洛尔在其优选剂量下显著优于安慰剂或S-吲哚洛尔。

图6为按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了R-氧烯洛尔的大鼠的生存百分率。如图6所示，在施用了R-氧烯洛尔的大鼠身上未观察到相比于安慰剂而言统计上显著的生存获益。

实施例5.S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔对体重的影响

为研究测试化合物对体重的影响，对体重随时间的变化进行了监测。sham体重为71.6±1.8g。

图7为按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的体重变化(以“克”为单位)。如图7所示，相比于那些在安慰剂组中的大鼠以及那些施用了R-氧烯洛尔的大鼠，施用了S-氧烯洛尔的小鼠的体重减轻量更少。

图8显示分别按20mg/kg/d和40mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠种群的体重变化(以“克”为单位)。由于该外消旋混合物包含50％S-氧烯洛尔和50％R-氧烯洛尔，S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的。如图8所示，虽然S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的，相比于那些施用了外消旋混合物的大鼠，施用了S-氧烯洛尔的大鼠的体重减轻量更少。

图9显示按12.5、25、50、70或100mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠的体重变化(以“克”为单位)。如图9所示，按50mg/kg/d或100mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠的体重减轻量最少。

实施例6.S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔对保留瘦体重的影响

为研究测试化合物对瘦体重的影响，在研究终点测定了瘦体重。sham瘦体重为48.6±1.5克。

图10显示按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的瘦体重变化(以“克”为单位)。如图10所示，相比于那些施用了R-氧烯洛尔的大鼠，按12.5mg/kg/d或更高的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠的瘦体重变化更少。

图11A显示了分别按20mg/kg/d和40mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠的瘦体重变化(以“克”为单位)。由于该外消旋混合物包含50％S-氧烯洛尔和50％R-氧烯洛尔，S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的。如图11A所示，虽然S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的，相比于那些施用了外消旋混合物的大鼠，施用了S-氧烯洛尔的大鼠瘦体重变化更少。

要考虑到的是，在活得更长的大鼠身上观察到更大的瘦体重减轻量，图11A所示结果根据“瘦体重/生存天数”被进一步示于图11B中。如图11B所示，即使考虑到生存天数，相比于那些施用了外消旋混合物的大鼠，施用了S-氧烯洛尔的大鼠的瘦体重变化更少。

图12A显示按12.5、25、50、70或100mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠的瘦体重变化(以“克”为单位)。一个对照组按其优选剂量3mg/kg/d施用了S-吲哚洛尔。如图12A所示，相比于按其他剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠，按100mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠具有最少的瘦体重变化量。要考虑到的是，在活得更长的大鼠身上观察到更大的瘦体重减轻量，并将图12A所示结果根据“瘦体重/生存天数”进一步示于图12B中。如图12B所示，相比于按其他剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠，按100mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠具有最少的“瘦体重/生存天数”的变化。

实施例7.S-氧烯洛尔和R-氧烯洛尔对骨骼肌萎缩和心脏重量的影响

为研究测试化合物对骨骼肌萎缩和心脏重量的影响，在研究终点测定了骨骼肌质量和心脏重量。

图13A-13D显示了按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠种群的各种骨骼肌的质量(以“克/100克瘦体重”为单位)。图13A为腓肠肌的结果。图13B示出胫骨前肌的结果。图13C为比目鱼肌的结果。图13D为趾长伸(EDL)肌的结果。图13A-13D显示S-氧烯洛尔降低个体的后肢肌肉萎缩，且独立于其慢和快肌纤维组合物(混合纤维型：腓肠肌和胫骨肌；慢纤维型：比目鱼肌；快纤维型：EDL)。R-氧烯洛尔没有这种保护作用。更高的肌肉质量与更好的肌肉功能有关。

实施例8.S-氧烯洛尔和R-氧烯洛尔对保留脂肪质量的影响

为研究测试化合物对脂肪质量的影响，在研究终点测定了脂肪质量。

图14显示了按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的脂肪质量变化(以“克”为单位)。如图14所示，相比于那些在安慰剂组中的或施用了R-氧烯洛尔的大鼠，按12.5mg/kg/d或更高的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠的脂肪损失更少。

图15A显示了按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的白色脂肪组织(WAT)的重量(以“克”为单位)。如图15A所示，S-氧烯洛尔比R-氧烯洛尔具有更好的减少脂肪损耗的效果。

图15B显示了按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的棕色脂肪组织(BAT)的重量(以“克”为单位)。如图15B所示，氧烯洛尔的两种对映体保护了BAT质量，由此使处理过的大鼠保留了更好的生热控制。

图16A显示了分别按20mg/kg/d或40mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠的白色脂肪组织(WAT)的重量(以“克”为单位)。由于该外消旋混合物包含50％S-氧烯洛尔和50％R-氧烯洛尔，S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的。如图16A所示，虽然S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的，相比于那些施用了外消旋混合物的大鼠，施用了S-氧烯洛尔的大鼠具有明显更好的保留白色脂肪组织的效果。

图16B显示了分别按20mg/kg/d和40mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或氧烯洛尔的外消旋混合物的大鼠的棕色脂肪组织(BAT)的重量(以“克”为单位)。由于该外消旋混合物包含50％S-氧烯洛尔和50％R-氧烯洛尔，S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的。如图16B所示，虽然S-氧烯洛尔在每种组合物中的有效量是相等的，相比于那些施用了外消旋混合物的大鼠，施用了S-氧烯洛尔的大鼠具有更好的保留棕色脂肪组织的效果。

实施例9.S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔对生活品质的影响

为研究测试化合物对生活品质的影响，在第11天对诸如食物摄入量和活动能力之类的生活品质参数进行了评估。

图17显示了按5mg/kg/d或25mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的食物摄入量。如图17所示，相比于那些在安慰剂组中的大鼠，施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠具有更高的食物摄入量。相比于那些按相等的剂量施用了R-氧烯洛尔的大鼠，按25mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠具有更高的食物摄入量。

图18显示了按5mg/kg/d或25mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的活动能力。如图18所示，相比于那些在安慰剂组中的大鼠，施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠具有更高的活动能力。相比于那些按相等的剂量施用了R-氧烯洛尔的大鼠，按25mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔的大鼠具有更强的活动能力。

实施例10.S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔对肿瘤生长的影响

为研究测试化合物对肿瘤生长的影响，在研究终点评估了肿瘤生长。

图19A显示了按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的肿瘤体积(以mL为单位)。图19B显示了按5、12.5、25或50mg/kg/d的剂量施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠的肿瘤中的细胞总数。如图19A和19B所示，相比于那些在安慰剂组中的大鼠，施用了S-氧烯洛尔或R-氧烯洛尔的大鼠对肿瘤生长不具有任何显著的影响。

还在体外实验中使用各种肿瘤细胞—即Kelly(神经母细胞瘤)、Hela-93(宫颈癌)和B16V(黑色素瘤)—对测试化合物对肿瘤生长的影响进行了评估。对细胞生长的评估是通过BrdU掺入(图20左侧)和XTT分析(图20右侧)进行的。阿霉素被用作阳性对照。如图20所示，S-氧烯洛尔和R-氧烯洛尔都未对肿瘤细胞增殖显示出任何抑制效果。

实施例11.S-氧烯洛尔和R-氧烯洛尔的外消旋混合物的影响

采用一定百分比的对映体混合物作为测试化合物，对大鼠种群进行了测试。

为研究作为测试化合物的对映体混合物对体重的影响，对体重随时间的变化进行了监测。图21显示了采用以下方式处理过的大鼠种群的体重变化(以“克”为单位)：按40mg/kg/d的剂量施用了75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔；按40mg/kg/d的剂量施用了90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔；或施用了安慰剂。如图21所示，相比于那些施用了安慰剂的大鼠，施用了“75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔”或“90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔”的大鼠的体重减轻量更少。

为研究作为测试化合物的对映体混合物对瘦体重的影响，在研究终点测定了瘦体重。图22A显示了采用以下方式处理过的大鼠的瘦体重变化(以“克”为单位)：按40mg/kg/d的剂量施用了75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔；按40mg/kg/d的剂量施用了90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔；或施用了安慰剂。如图22A所示，相比于那些施用了安慰剂的大鼠，施用了“75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔”或“90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔”的大鼠具有更少的瘦体重变化量。

为研究作为测试化合物的对映体混合物对脂肪质量的影响，在研究终点测定了脂肪质量。图22B示出采用以下方式处理过的大鼠的脂肪质量变化(以“克”为单位)：按40mg/kg/d的剂量施用了75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔；按40mg/kg/d的剂量施用了90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔；或施用了安慰剂。如图22B所示，相比于那些施用了安慰剂的大鼠，施用了“75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔”或“90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔”的大鼠的脂肪质量损失更少。

为研究作为测试化合物的对映体混合物对心脏重量的影响，在研究终点测定了心脏重量。图23显示了采用以下方式处理过的大鼠种群的心脏质量(以“毫克”为单位)：按40mg/kg/d的剂量施用了75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔；按40mg/kg/d的剂量施用了90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔；或施用了安慰剂。如图23所示，相比于那些施用了安慰剂的大鼠，施用了“75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔”或“90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔”的大鼠具有更高的心脏质量。更高的肌肉质量与更好的肌肉功能有关。

为研究作为测试化合物的对映体混合物对脂肪质量的影响，在研究终点测定了脂肪质量。图24显示了采用以下方式处理过的大鼠的棕色脂肪组织(BAT)的重量(以“克”为单位)：按40mg/kg/d的剂量施用了75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔；按40mg/kg/d的剂量施用了90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔；或施用了安慰剂。如图24所示，相比于那些施用了安慰剂的大鼠，施用了“75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔”或“90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔”的大鼠具有更多的棕色脂肪组织和的保留了更好的生热控制。

为研究作为测试化合物的对映体混合物对骨骼肌萎缩的影响，在研究终点测定了骨骼肌质量。图25显示了采用以下方式处理过的大鼠种群的胫骨前肌质量(以“毫克”为单位)：按40mg/kg/d的剂量施用了75％S-氧烯洛尔/25％R-氧烯洛尔；按40mg/kg/d的剂量施用了90％S-氧烯洛尔/10％R-氧烯洛尔；或施用了安慰剂。更高的肌肉质量与更好的肌肉功能有关。

Claims (17)

1.一种包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物用于制备预防和治疗患癌个体的癌症恶病质药物的用途，其中，所述组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

2.一种包含氧烯洛尔或其药学上可接受的盐的组合物用于制备预防和治疗患癌个体的肌肉萎缩药物的用途，其中，所述组合物对于S-氧烯洛尔是对映体富集的。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述组合物包含对映体过量至少50％的S-氧烯洛尔。

4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述组合物包含对映体过量至少80％的S-氧烯洛尔。

5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述组合物包含对映体过量至少99％的S-氧烯洛尔。

6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述组合物包含对映体过量至少99.9％的S-氧烯洛尔。

7.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述癌症选自下列种类：肝癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，黑色素瘤，脑癌，胃癌，食道癌，结肠癌，头颈癌，以及恶性血液病。

8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述癌症选自肺癌、胰腺癌、食道癌、结肠癌和头颈癌。

9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述癌症选自肝癌、肺癌和胰腺癌。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述癌症是肝癌。

11.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述癌症是早期癌症。

12.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述癌症是晚期癌症。

13.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述癌症是转移性癌症。

14.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述组合物被口服。

15.根据权利要求1或2所述的用途，其中，S-氧烯洛尔在所述组合物中的量为约20mg至约160mg。

16.根据权利要求15所述的用途，其中，S-氧烯洛尔在所述组合物中的量为约40mg或约80mg。

17.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述组合物被每天施用、每天两次施用或每天三次施用。

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