JP4783733B2 - バルサルタンを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
一つの態様において、本発明は、症候性心不全を有する患者におけるAFの発生を予防または減少し、それにより罹病率および死亡率のリスクを低下させる方法であり、このような患者に、有効量のバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩を、所望により、薬学的に許容される担体の存在下で投与することを含む、方法に関する。
このような薬剤は、CART(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、カテコールアミン作動性薬(例えばジエチルプロピオン、メフェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、マジンドール)、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニスト、MC 4(メラノコルチン4)アゴニスト、MC 3(メラノコルチン3)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、β3アドレナリン作用性受容体アゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニストまたは模倣物、MCH(メラニン細胞凝集ホルモン)アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ−関連タンパク質アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、生長ホルモン、生長因子、例えばプロラクチンまたは胎盤ラクトゲン、生長ホルモン放出化合物、TRH(チロトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP 2または3(非結合タンパク質2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害薬、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TRβアゴニスト、AGRP(アグーチ関連タンパク質)阻害薬、オピオイドアンタゴニスト(例えばナルトレキソン)、エキセンジン−4、PACAP(脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(pituitary adenylyl cyclase activationg peptide))、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、GLP−1および繊毛様神経栄養因子からなる群から選択し得る。
その塩を含む本化合物は、その水和物形で得ることができ、または、それらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
AFの発生は、Val−HeFT試験(実施例2に記載)に登録された、症候性HF(EF<40%および拡張期心室−LVIDD>2.9)の患者において報告された有害事象を基に評価した。患者を、無作為に、心不全の定められた処置に加えて、バルサルタンまたはプラセボに分けた。本試験の23ヶ月のフォローアップ中、AFは328/5000患者(6.6%)で報告され、132/2506(5.27%)がバルサルタンに割り振られた患者であり、196/2494(7.86%)がプラセボに割り振られた患者であった(p=0.0002)。ロジスティック回帰解析は、心不全の虚血性の病因(RR:1.35;95%信頼区間(CI):1.06−1.71)、70歳以上の年齢(RR:1.49;95%CI:1.17−1.89)、およびバルサルタン処置(RR:0.65;95%CI:0.52−0.82)がAF発生と独立して関連することを示した。Cox多変数回帰解析は、AFの発生が独立して、悪い予後と関連することを示した:23ヶ月のすべての原因の死亡率は、AF発生ありおよびなしの患者で各々30.2%および18.8%であった(RR:1.43;95%CI:1.16−1.76)。
1. 導入
CHFは、病態生理学および臨床的発現が様々である、複合臨床症候群である。顕性心不全は、RASおよび他の神経内分泌系の活性化により特徴付けられることが既知である[1,2]。RASの増加した活性は血管収縮、ナトリウム貯留と容量拡大、心臓交感神経からのノルエピネフリン放出および心臓肥大を起こすと考えられている。心不全患者で代償機能がないために、これらの病理学的工程は、進行性左心室機能不全に至る[3]。
安定、慢性鬱血性心不全(NYHAクラスII−IV)の患者における罹病率および死亡率、徴候および症状、および生活の質に対する、プラセボと比較した、バルサルタンの効果を評価するため。
3.1. 試験デザインおよびデザイン原理
デザイン
多国、無作為、二重盲、フォースド・タイトレーション(forced titration)、平行、プラセボ−対照試験である。患者を、無作為化において、ベータブロッカーの使用にしたがい層化する。
フローチャートバルサルタンプロトコール107
・臨床デザイン
二重盲、無作為、プラセボ−対照、平行デザインは、効果および安全性に関する異なる処置レジメンの比較に置いて偏りを減少することが示されている。無作為処置割り振りは、基底ベータブロッカー/無ベータブロッカーバックグラウンド治療により層化し(来院2)、このバックグラウンド治療に関する2つの処置群の間をできるだけ同じにする。
1日2回のバルサルタン投与が、第II相試験で安全と証明された方法で、試験薬への最大暴露を可能にする。
フォースド・タイトレーションを下記のために使用する:
(i)患者の大多数をバルサルタン160mg b.i.d.にし、故にバルサルタンに対する患者レスポンダーの数を理論的に最大にするために、上限を用量決定(up-titrate)する;
(ii)効用量に対する耐容性に問題のある患者を、治療投与量と推定される用量で試験に残す;そして
(iii)バルサルタン160mg b.i.d.投与量に徐々に暴露する。
処置の目標集団は、NYHAクラスII−IVの鬱血性心不全の症候性患者である。この患者集団は、レニン−アンギオテンシン系の活性化により、そして、現在利用可能な処置の優れた効果にもかかわらず、少なくとも部分的に、高い死亡率(合計で1年以内に12%)であると見なされることにより特徴付けられる。
包含/除外基準により定義される試験集団は、処置比較における可変性を制限するために幾分少し均一であると期待されるが、それ以外は、目標治療集団の代表である。
標準CHFバックグラウンド治療の使用を、倫理的および実際的理由から許可する。
この試験において、患者は、バルサルタンまたはプラセボを、標準CHFバックグラウンド治療に加えて受けるであろう。プラセボがこの試験で罹病率または死亡率に影響することは期待されない。プラセボ処置群の包含は、薬剤の有効性の客観的測定を提供するはずであるバルサルタンとプラセボの直接の、同時の比較を可能にするであろう。
患者を、一重盲検プラセボ導入期間の間盲にし、患者と調査者を、二重盲積極的治療期間の間盲にする。加えて、処置コードを、データベースが最終解析のために固定されるまで、試験のモニタリングに関与するすべてのCiba(または他の契約した)社員に対して盲のままにするであろう。これらの盲検化条件は、データ収集およびモニタリングの間に偏りが入る機会を減少するであろう。
バルサルタンの効果は、CHFの診断および予後に関する有効な測定、すなわち、死亡の記録;セクション5.2.1に定義の病的事象の記録;ECG、駆出分画および左室拡張末期径を含む、CHFの徴候および症状の詳細な病歴および身体検査;および生活の質のためのMinnesota Living with Heart Failure質問票を使用して決定するであろう。
本試験で行う医薬品の経済性評価を使用して、経済学的データを提供し、別の試験プロトコールで記載し、別に報告するであろう。
合計906名の患者の死亡(これは、患者がまだ二重盲検薬物療法中、すなわち、患者の二重盲検薬物療法の永久的な中止前に起こる)が試験のために必要である(統計的に有意な中間解析結果が、事前に発生しない限り)。無作為化および906名の患者の死亡に必要な完了した患者の数は、患者収集速度、収集期間の長さ、最初の無作為化後の試験の合計の長さ、および、観察される死亡率に依存して、変化するであろう。
サンプルサイズに関するさらなる記載は、セクション5.1に提供する。
試験進行にしたがい、適当と思われる試験における任意の修正は、治験運営委員会とCibaの間で同意されるであろう。修正は、実行前に、書面にした承認についてERB/IRBに提供され、プロトコールの正式な一部となるであろう。修正のための予測される再検討工程(特定の国で利用可能であれば)は、患者の危険を変えない、プロトコールにおける微細な変化を行うときのみ適切である。ERB/IRBからの書面の署名された承認書は、調査者およびプロトコール番号を明記し、適用される修正の番号を記載しなければならない。
下記の評議会および委員会をこの試験のために設置するであろう:
・データおよび安全性監視評議会
・エンドポイント委員会
・運営委員会
・執行委員会
個々の評議会/委員会の機能および会員は、添付文書7.4に示す。
一重盲プラセボ導入期間は、2から4週間であろう。
統計的に有意な中間解析結果のために早く完了しない限り、試験は、試験薬物療法の永久中止の前に起こる、906名が死亡するまで継続するであろう。したがって、二重盲期間は変わる。二重盲処置の目標期間は、患者が本試験を早期に中止しない限り、各患者について24から36ヶ月である(セクション3.7参照)。患者収集の計画時間は12ヶ月である。したがって、最初と最後に登録された患者の目標合計試験期間は、37ヶ月(最初の患者)および25ヶ月(最後の患者)である。
試験完了に関するさらなる記載は、セクション5.1に記載する。
3.2.1. 包含基準
・男性または女性;最低18年歳、来院1の少なくとも3ヶ月前に、鬱血性心不全(NYHAクラスII−IV)が始まっている。女性は閉経後1年経っているか、外科的に不妊にしているかまたは有効な避妊法を、すなわち、禁欲、ホルモン避妊薬、殺精子剤を伴うIUDまたはバリアー法使用しており、そして試験中、妊娠検査で陰性でなければならない。
・妊婦、授乳婦または有効な避妊法を行っていない妊娠する可能性がある女性
・肺疾患による右心不全
・分娩後心筋症の診断
・急速に悪化している心不全の存在
・過去3ヶ月以内に心筋梗塞または経皮的経血管的冠動脈形成術(PTCA)を含む心臓手術
・心臓移植の病歴または移植リストに載っている患者
・不安定狭心症または冠動脈バイパス術(CABG)またはPTCAが必要になりそうな冠状動脈疾患
・過去3ヶ月以内に、未処置の、失神を伴う持続する心室不整脈
・血行動態に影響する僧帽弁狭窄または左心室拡張拡張に二次的な僧帽弁逆流以外の僧帽弁逆流
・血行動態に影響する、大動脈弁狭窄を含む左心室流出路の閉塞性病巣の存在
・持続する立位収縮期血圧<90mmHg
・過去3ヶ月以内に卒中
・生命を脅かすと見なされる原発性肝臓疾患
・生命を脅かしそうなまたは血清クレアチニン>2.5mg/dLの腎疾患
・余命5年以内でありそうな悪性腫瘍
・余命<5年の他の何らかの疾患の病歴または存在
・アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの使用禁忌
・バルサルタンCHF試験の以前のまたは現在の二重盲検
・過去30日以内の治験への参加
・調査者または医療モニターの意見では、効果または安全性の評価を脅かす何らかの状態
・医療レジメンに対するノンコンプライアンスの過去および信頼できない可能性のある患者。
・クラスIC抗不整脈薬、例えば、フレカイニドおよびプロパフェノン
・慢性の断続的静脈内変力薬または静脈内血管拡張薬治療
・バルサルタンを含むアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト
3.3.1. 患者番号付け
来院1時に、患者に、米国試験施設に関しては0001−5000のおよび米国以外の試験施設に関しては10001−15000の連続番号を付すであろう。
患者を、無作為時に、ベータブロッカーの使用に関して層化する。無作為時にベータブロッカーを摂取していない患者を層1に、および無作為時にベータブロッカーを摂取している患者を層2に振り分ける。
3.4.1. 投与量/投与
試験中、試験薬物の1日用量は、朝(A.M.6:00から8:00の間)の間に1カプセルおよび晩(P.M.6:00から8:00の間)に1カプセルである。患者は、その計画された来院日に、試験薬物の朝の用量を摂取するであろう。
来院1のときに、適格患者は、2から4週間の一重盲プラセボ導入期間に入る。
来院2のときに、無作為化基準に合う患者を、ベータブロッカーの使用に関して層化し、バルサルタン40mg b.i.d.またはプラセボ(レベル1)の投与に関して無作為化する。処置2週間後(来院3)、患者の摂取用量を各々バルサルタン80mg b.i.d.またはプラセボに増量する(レベル2)。用量決定の基準は下記に示す。さらに2週間の処置期間後(来院4)、患者の摂取用量を再びバルサルタン160mg b.i.d.またはプラセボに増量する(レベル3)。用量決定の基準は下記に示す。バルサルタンの高用量に耐容性ではない患者の摂取用量は、一つ下の段階に2週間の処置後に減らす(来院5)。
1)ジギタリスの投与量は、適用できるならば、毒性の徴候があれば、減少しなければならない。
2)利尿薬の投与量は、適用できるならば、患者が血液量減少または正の体液平衡(positive fluid balance)のいずれかの徴候を示したとき、調節しなければならない。
3)患者が正常血液量で、ACEI、またはヒドララジン/ニトレート、または試験処置のいずれかの治療の調節を考慮しなければならないとき、例えば、低血圧、腎不全、CHFの症状の悪化のとき、調査者は、個々の患者に最も適した治療の進行を決定しなければならない。一般に、試験薬物を、バックグラウンド治療を変える前に調節すべきである。
来院3および4において、次に高い用量への増量は、下記の全3つの基準すべてに合うとき、行うであろう:
・持続する立位収縮期血圧>90mmHg
および
・低血圧の症状(失神、気絶、起立性のめまい)が現在の用量で報告されない
および
・基底値(来院2)から血清クレアチニンの>50%の上昇がない。
すべての薬物を、同じ見かけのカプセルとして提供するであろう。
試験のモニタリングまたは実施に関与する調査者側の人員およびCibaの人員は、試験薬剤コードについて盲であろう。試験薬剤コードは、試験と最終データ再考が完了するまで、緊急時以外、上記人員に入手可能ではないであろう。
パッケージ内容物の緊急同定を含む、個々のデコーディングユニットが、薬物の各容器に提供されるであろう。
1. これらのデコーディングユニットは、現実の緊急事態が発生しない限り、開けるべきではない。調査者はまた開封の日付、時間および理由を注意深く記す。
2. デコーディングユニットを開封する事象において、Cibaモニター/MA(医学的アドバイザー)に、調査者は直ぐに知らせなければならない。
3. 試験の終結時に、すべてのデコーディングユニットをCibaに未使用提供薬剤と共に戻し、それを試験するであろう。
薬物を個々の患者に渡しているとき、各来院時に未使用薬物を返却するよう指示しなければならない。
すべての未使用試験薬物をCibaに戻さなければならない。試験薬物を返却するための指示は、Cibaにより成されるであろう。
来院1以外の各来院時に、患者当たりの未使用および返却カプセル数を、薬物計算シードに記録するであろう。
試験薬物を患者に渡すときはすべて、ビンのラベル部分を症例報告書に添付するであろう。このラベルは、患者が正しい試験薬を受けたかの確認に使用するであろう。
下記の試験薬物を提供するであろう:
・経口投与すべきプラセボカプセル
・経口投与すべきバルサルタン40mg カプセル
・経口投与すべきバルサルタン80mg カプセル
・経口投与すべきバルサルタン160mg カプセル
試験薬物はビンとして提供する。試験薬は鍵のかかる貯蔵用設備に、それらをCibaに返却するまで貯蔵するであろう。
来院7まで(来院7を含む)、調査者は、各無作為患者および来院に関して、すべての可能性のある用量レベルについて包装された支給品を受領するであろう。
来院7以降、試験薬物の補給法は、米国と米国以外の試験施設で異なるであろう。
来院7(またはその後2日以内)に、調査者は、Cibaに来院7以降の患者の指定された用量レベルを通知し、その後12ヶ月分の補給を要求するであろう。
来院11(またはその後2日以内)に、調査者は、Cibaに来院12以降の患者の指定された用量レベルを通知し、その後12ヶ月分の補給を要求するであろう。
来院15(またはその後2日以内)に、調査者は、Cibaに来院16以降の患者の指定された用量レベルを通知し、その後12ヶ月分の補給を要求するであろう。
調査者が試験薬物を患者に渡す各時点で、患者番号および来院回数を示す、来院パックの切り取り式ラベルを、CRFに貼付する。
Cibaは、米国以外の施設に、全3種の用量レベルのコード化した試験薬を提供するであろう。
来院8に、調査者はCibaと接触し、患者の指定された用量レベルのコードを要求するであろう。次いで、コード番号を使用して、調査者は患者の試験薬物を、提供されたコード化試験薬物から次の12ヶ月(来院11まで(来院11を含む))のための患者の試験薬物を同定するであろう。調査者が患者の指定された用量レベルを、来院8−12のときまたはその間に変更するときは、彼/彼女はCibaと接触し、患者の新しい指定された用量レベルのコードを要求するであろう。次いで、コード番号を使用して、調査者は次の12ヶ月分の患者の新しい試験薬物を提供されたコード化試験薬物から同定するであろう。
調査者が試験薬物を患者に渡す各時点で、患者番号および来院回数を示す、来院パックの切り取り式ラベルを、CRFに貼付する。
患者は、心不全の安定な薬理学的処置を、来院1の前少なくとも2週間およびプラセボ導入期間に受けなければならない。加えて、各患者のバックグラウンドCHF薬物療法が、無作為化まで一定に続くようにあらゆる努力をしなければならない(ディスカッションセクション3.4.1.参照)。心不全の薬理学的処置は、利尿薬、ACE阻害薬、ジゴキシン、ヒドララジン塩酸塩、およびニトレートの使用を含む。不整脈の薬物処置(フレカイニドおよびプロパフェノンのようなクラスIC薬を除く)は可能であり、安定したレジメンにしたがうべきである。ニトログリセリンおよび誘導体を使用した急性および安定な予防的抗狭心症処置は可能である。試験中の併用する心臓血管疾患の薬物のいかなる変化も、CRFに記録しなければならない。
低ナトリウム食は、それが、通常提供されているならば、可能である。
すべての試験来院は、常にA.M.8:00からA.M.11:00の間に予定しなければならない。
予定される試験来院について、半月を2週間(14日)、1ヶ月を4週間(28日)、2ヶ月を9週間(63日)、および3ヶ月を13週間(91日)と数えるであろう。
試験薬物の提供法はセクション3.4.6に記載する。
来院1(日−28から−14)
・来院1に患者に試験についての情報提供および書面のインフォームド・コンセントの所得。
・患者の適格性チェック。患者は、来院1の前少なくとも2週間、心不全の安定な薬理学的処置に付されていなければならない。
・個人データ、明らかな病歴/併用する疾患および併用する投薬/非薬物療法の記録。
・患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票の記入を要求(選択した国のみ)。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2.参照)。
・立位胸部X線の実施、ただし、来院1の前6ヶ月以内に行っていないときのみ。
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定、ただし、来院1の前1週間以内に行っていないときのみ。
・安息時12誘導心電図検査の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション3.6.2参照)。
・試験薬物を渡し、患者に、来院日から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび、来院日翌日から開始して毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセルを摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に2週間から4週間後に再び来るよう指示。
来院2(日0、無作為化)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ciba医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2参照.)。
・安息時12誘導心電図検査の実施。
・医薬品の経済性評価の実施。
・神経ホルモン測定のための、患者を30分仰向けで休息させた後の採血。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション3.6.2参照)。
・患者の適格性チェック。適格であれば、患者をベータブロッカーの使用に関して層化し、CRFに無作為化番号を記録(セクション3.3参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に2週間後に再び来るよう指示。
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録後に、患者にEuroQol質問票の記入を要求(選択した国のみ)。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ciba医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血(セクション3.6.2参照)。
・試験薬物の用量を増やすか、減少させるか、このままにしなければならないかを決定するために用量漸増の基準をチェック(セクション3.4.1.参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に2週間後に再び来るよう指示。
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ciba医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血(セクション3.6.2参照)。
・試験薬物の用量を増やすか、減少させるか、このままにしなければならないかを決定するために用量漸増の基準をチェック(セクション3.4.1.参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に2週間後に再び来るよう指示。
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録後に、患者にEuroQol質問票の記入を要求(選択した国のみ)。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ciba医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血(セクション3.6.2参照)。
・試験薬物の前回の用量レベルを減少させるか、このままにしなければならないかを決定するために用量漸増の基準をチェック(セクション3.4.1.参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に2週間後に再び来るよう指示。
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録後に、患者にEuroQol質問票の記入を要求(選択した国のみ)。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ciba医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に9週間後に再び来るよう指示。
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ciba医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2参照.)。
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・安息時12誘導心電図検査の実施。
・医薬品の経済性評価の実施。
・神経ホルモン測定のための、患者を30分仰向けで休息させた後の採血。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション3.6.2参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に9週間後に再び来るよう指示。
・Cibaに患者の試験薬物の指定された用量レベルを通知し、補給を要求。
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ciba医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション3.6.2参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に13週間後に再び来るよう指示。
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ciba医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に13週間後に再び来るよう指示。
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ciba医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション3.6.2参照.)。
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・安息時12誘導心電図検査の実施。
・立位胸部X線の実施、ただし、来院日の前2ヶ月以内に行っていないときのみ。
・医薬品の経済性評価の実施。
・神経ホルモン測定のための、患者を30分仰向けで休息させた後の採血。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション3.6.2参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日P.M.6:00からP.M.8:00の間に1カプセルおよび毎日A.M.6:00からA.M.8:00の間に1カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に13週間後に再び来るよう指示。
来院9と同じ来院手順。加えて:
・Cibaに患者の試験薬物の指定された用量レベルを通知し、補給を要求。
来院9と同じ来院手順。加えて:
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション3.6.2参照)。
来院9と同じ来院手順。
来院10と同じ来院手順。
来院9と同じ来院手順。加えて:
・Cibaに患者の試験薬物の指定された用量レベルを通知し、補給を要求。
来院9と同じ来院手順。加えて:
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション3.6.2参照)。
来院9と同じ来院手順。
来院10と同じ来院手順。
来院9と同じ来院手順。加えて:
・Cibaに患者の試験薬物の指定された用量レベルを通知し、補給を要求。
来院9と同じ来院手順。加えて:
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション3.6.2参照)。
来院9と同じ来院手順。
来院10と同じ来院手順。
来院10と同じ来院手順。
・さらなる試験薬物を患者に渡さない。
・CRFの修了書を完成させ、それをこの来院報告に貼付。
有害事象
来院1以外の試験中の各来院時に、最初の来院(来院1)時には存在しなかったすべての新しいまたは継続する有害事象を記録しなければならない。試験中にどのように有害事象を記録するかの詳細な指示はセクション3.8に示す。
血圧
収縮期および拡張期血圧を、各来院時に、水銀血圧計で、WHOガイドライにしたがい、測定するであろう(5分休息後に座位で2回測定、続いて、少なくとも2分平衡の後、立位で1回測定)。血圧は、同じ医師が、同じ血圧計を使用し、同じ患者の利き腕で測定するであろう。すべての測定は、2mmHgの位の概数にする。拡張期血圧測定のために、V相(Korotkoff音の消失)を使用するであろう。測定は常に朝の用量を摂取後、1日の内の同じ時間に行うであろう。
心拍数を、各来院時に、5分休息後に座位で1回測定、続いて、少なくとも2分平衡の後、立位で1回測定するであろう。心拍数を30秒はかり、それは血圧測定の前であろう。
体重を同じ体重計で各来院ごとに測定する。
後部/前部および側部の胸部X線を、来院1(来院1の前6ヶ月以内に行っていない限り)およびその後12ヶ月毎(その前2ヶ月以内に行っていない限り)に行うであろう。
心エコー検査を使用した左心室駆出分画および左室拡張末期径を、来院1または来院2の前(結果は来院2時には入手できなければならない)、および来院7、10およびその後6ヶ月毎に行うであろう。
安息時12誘導心電図検査を来院1、2、7、10およびその後12ヶ月毎に行うであろう。
生活の質を、選択した国で、来院1、2、4、7、8、9、10およびその後3ヶ月毎に、Minnesota Living with Heart Failure質問票(引用文献12)を使用して評価するであろう。質問票を、有害事象および併用薬物情報収集後であって、他の試験手順を行う前に、患者が静かな部屋で記入するであろう。
慣用の臨床評価は血液学、血液化学、および尿検査を含み、来院1、2、7、8、およびその後6ヶ月毎に行うであろう。来院3、4、および5には、血清クレアチニン、BUN、ナトリウム、カリウム、クロライドおよびビカーボネートを測定するであろう。
血液学:RBC、ヘモグロビン、ヘマトクリット、WBC、白血球分画、血小板。
血液化学:グルコース、クレアチニン、尿酸、BUN、カリウム、ナトリウム、クロライド、カルシウム、ホスフェート、ビカーボネート、総タンパク質、アルブミン、SGOT(AST)、SGPT(ALT)、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、総コレステロール。
尿検査:タンパク質、グルコース、血液。
子供を生む可能性のある女性患者は、各来院時に血清妊娠試験を受けるであろう。
神経ホルモン測定は、すべての患者で、来院2時に、30分仰向けの後に、血漿レニン活性(PRA)、アルドステロン、ノルエピネフリン、エンドセリンおよび脳性ナトリウム利尿ペプチドについて行う。来院7、10およびその後12ヶ月毎に、ノルエピネフリンをすべての患者で仰向けで測定するであろう。
選択した国でのEUROQOL患者質問票(引用文献13)を含む医薬品の経済性評価を、来院2およびその後のすべての来院時に行う。
患者の試験処置からの除外
すべての無作為患者(死亡以外の病的事象を有する患者を含む)は、患者が試験処置を中止するのに十分な理由であると見なされる下記事象以外、死亡または試験終了まで、試験薬物処置に残すべきである:
・患者が、それが彼/彼女の一番の利益であると決めたとき
・調査者が、それを賢明と見なすか、患者の一番の利益であると見なしたとき
・耐えられない有害事象
・臨床試験および/またはバックグラウンド処置の手技にもかかわらず、生命を脅かす臨床検査値異常の存在
・妊娠検査結果が陽性であり、出産予定日まで妊娠を継続することを決めた患者。
・持続する立位収縮期血圧<80mmHg
または
・低血圧の症状(失神、気絶、起立性のめまい)
試験薬物を永久に中止している患者を含み(上記の通り)、患者を試験に留めるよう、あらゆる努力をしなければならない。患者は、心臓移植を行うか、すべての連絡手段を使い果たしてフォローアップができなくなった後のみ、試験を中止したと見なされるであろう。
患者を全−無作為−患者(包括解析)解析から除外する、事前に計画された理由はない。
来院1以外の試験中の各来院時に、最初の来院(来院1)時には存在しなかったすべての新しいまたは継続する有害事象を記録しなければならない。最初の来院時に存在し、変化しないか改善された何らかの医学的状態は、その後の来院時に有害事象として記録してはならない。しかしながら、最初の来院時に存在した医学的状態が悪化したならば、それをまた新しい有害事象と見なし、報告すべきである。この情報は、患者の問診および/または試験により得る。
各有害事象に対する試験薬物の関係は、下記の説明を使用して、調査者が決定しなければならない:
・該事象は、患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子と明らかに関連している。
・該事象は患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子により引き起こされていることが最も可能性がある、
・および試験薬物の既知の応答パターンにしたがっていない。
・該事象は薬物投与と妥当な時間的継続性がある、
・および/または試験薬物の既知の応答パターンにしたがう、
・しかし、患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子により引き起こされているかもしれない。
・該事象は薬物投与と妥当な時間的継続性がある、
・および試験薬物の既知の応答パターンにしたがう、
・および患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子による妥当な説明ができない。
・該事象は薬物投与と妥当な時間的継続性がある、
・および試験薬物の既知の応答パターンにしたがう、
・および患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子による妥当な説明ができない、
・および試験薬投与直後に起こるか、薬物の中止後に改善するか、反復暴露により再発するか、投与部位に陽性反応がある。
注:正式な調査を行うための決定は、Ciba Clinical Research Physisianおよび調査者が、患者の完全な病歴を再検査した後に、成さなければならない。
1=軽度
2=中程度
3=重度
重大な有害事象は、著しい危険、禁忌、副作用または予防を示唆するすべての事象であると見なす。この点に関して、医学的判断が、入ってくる情報の評価に必要である。原則として、重大な有害事象は、致死的であるか、生命を脅かす事象、永久的な損傷、入院または長期の入院が必要である事象、または、先天異常、眼または薬物過剰投与であるすべての事象を含む。
患者は状態が無くなるおよび/または病因が同定されるまで注意深く追跡しなければならない。
Claims (6)
- 心不全を有する患者における心房細動(AF)の予防または処置のための、40mg、80mg、160mgおよび320mgから選択される単位投与量のバルサルタンを、薬学的に許容される担体の存在下で含む、医薬組成物。
- 心不全の患者におけるAF発生を予防または減少するための、40mg、80mg、160mgおよび320mgから選択される単位投与量のバルサルタンを、薬学的に許容される担体の存在下で含む、医薬組成物。
- 抗高血圧薬、抗肥満薬、抗糖尿病薬、ベータ−ブロッカー、強心薬および脂質低下薬からなる群から選択される治療剤をさらに含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 抗高血圧薬がACE阻害薬である、請求項3記載の医薬組成物。
- バルサルタンをACE阻害薬およびベータ−ブロッカーと組み合わせる、請求項4記載の医薬組成物。
- 心不全を有する患者におけるAFの予防または処置のための薬剤の製造のための、40mg、80mg、160mgおよび320mgから選択される単位投与量のバルサルタンを、薬学的に許容される担体の存在下で含む、医薬組成物の使用。
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