KR20190013509A - Nep 저해제 및 베타-차단제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Nep 저해제 및 베타-차단제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 작용 기전이 다른 약제의 조합에 의해 심부전 치료 및 상승적 항고혈압 효과를 얻고 부작용을 감소시킨 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것으로, NEP 저해제 및 β-차단제를 포함하는 약제학적 조성물은 심부전, 특히 만성 심부전에 대한 치료, 상승적 항고혈압 효과에 의한 심장혈관 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있으며, 부작용을 감소시킴으로써 약물의 내약성이 우수하다.

Description

NEP 저해제 및 베타-차단제를 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING NEP INHIBITORS AND BETA-BLOCKER}
본 발명은 NEP 저해제 및 β-차단제를 포함하는 심부전 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
심부전은 심장의 구조적 또는 기능적 이상으로 인해 심장이　혈액을 받아들이는 이완 기능이나 혈액을 내보내는 수축 기능이 감소하여 신체 조직에 필요한 혈액을 제대로 공급하지 못해 발생하는 질환군을 말한다. 심부전의 원인은 매우 다양한데,　심근경색 등 심장　혈관(관상동맥) 질환이 가장 흔한 원인이고, 심근병 등 심장　근육 질환,　고혈압 등이 주요 원인이다. 그 밖에 장기간의 빈맥, 지속적인 과도한 음주, 극심한　스트레스　등도 가역적인 심부전의 원인이 될 수 있고, 항암제 중 일부도 누적 용량에 의해 심부전을 발생시키는 경우가 있다.
급성 심부전은 주로 1 주일 이내 갑자기 발생하거나 악화된 심부전으로, 주로 심부전의 원인 또는 악화 요인을 찾아서 제거하고 증상을 호전시키는 것이 치료의 목표가 된다. 만성 심부전에서는 심부전에 대한 신체의 보상 작용으로 과도하게　교감신경　및 호르몬계가 활성화되는데, 이는 병이 진행하는 중요한 원인이 되므로 이를 차단하여　심장 기능의 점진적인 저하를 막는 것이 치료의 목표가 된다. 만성 심부전 환자의 수명을 연장시킬 수 있다고 알려진 약제는　안지오텐신 전환효소 (ACE) 저해제나 안지오텐신 II 수용체　차단제(ARB), 베타-차단제, 그리고 알도스테론 길항제가 있고, 수명 연장의 효과는 없지만 증상을 완화시킬 수 있는 약제로는 이뇨제, 질산염, 하이드랄라진 등의　혈관　확장제, 디곡신 등의 강심제가 있다.
심부전의 주요 원인이 되는 고혈압은 90~95%가 본태성(일차성) 고혈압으로, 발병 원인은 명확하지 않다. 다만, 고혈압과 관련된 위험인자로는 음주, 흡연, 고령, 운동부족, 비만, 짜게 먹는 식습관, 스트레스 등 심리적 및 환경적 요인이 알려져 있다. 또한, 부모가 고혈압 환자인 자녀는 높은 비율로 고혈압 환자가 될 수 있어, 유전적 요인도 중요한 발병 원인으로 알려져 있다.
고혈압 치료제는 장기간 복용하므로 다른 작용 기전을 갖는 약물을 병용 투여하는 것이 보다 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다. 더욱이, 병용투여는 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기 복용에 의한 부작용을 감소시킬 수 있다. 고혈압의 치료에 사용되는 약물은 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제로 크게 구분된다. 이 중에서 혈관확장제는 다시 ACE 저해제, ARB 및 칼슘 채널 차단제로 구분된다.
한편, 중성 엔도펩티다제(neutral endopeptidase; NEP)는 다수의 펩티드 기질을 방향족 아미노산의 아미노 말단 부위에서 분해하는 아연 포함 메탈로프로테아제이다. 이 효소에 대한 기질은 심방 나트륨이뇨 인자(atrial natriuretic factor, ANF), 뇌성 나트륨이뇨 펩티드(brain natriuretic peptide, BNP), met 및 leu 엔케팔린, 브라디키닌, 뉴로키닌 A 및 서브스턴스 P(substance P)를 포함한다.
심방 나트륨이뇨 인자(ANF)라고도 일컬어지는 내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP)는 혈관확장제, 이뇨제 및 항고혈압제 펩티드의 한 부류로, 포유동물에서 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관 이완 기능을 갖는다. ANP의 기능은 염분과 물의 항상성을 유지하고 혈압을 조절하는 것이다. 순환 도중에 ANP는 적어도 2가지 과정, 즉 수용체 매개 클리어런스 및 NEP를 통한 효소적 불활성화에 의해 급속하게 불활성화된다. NEP 저해제가 실험 동물에서 ANP의 약물학적 주입에 의한 저혈압, 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈장 ANP 반응을 촉진한다는 것은 이미 증명되어 있다. NEP 저해제의 항고혈압 작용은 ANP를 통해 매개되는데, ANP에 대한 항체가 혈압 강하를 중화시키기 때문이다. 티오르판(thiorphan), 칸독사트릴(candoxatril) 및 칸독사트릴라트(candoxatrilat)와 같은 NEP 저해제가 잠재적 치료제로서 연구되어 왔다. NEP 및 ACE 모두를 억제하는 화합물로서 오마파트릴라트(omapatrilat), 젬파트릴라트 (gempatrilat) 및 삼파트릴라트(sampatrilat)가 알려져 있다.
NEP 저해제는 다양한 약물과의 조합으로 고혈압 및 심장혈관 질환 치료제로서 개시되어 있다. WO2007/054975에서는 엔도텔린 전환 효소 저해제(ECE inhibitor) 및/또는 NEP 저해제를 포함하는 심장혈관 질환 치료용 약제학적 조성물을 개시하고 있으며, WO2015/154673에서는 고혈압 및 심장혈관 질환 치료제로서 NEP 저해제와 ARB, 칼슘 채널 차단제의 조합 조성물을 개시하고 있다. WO2006/086456에서는 레닌 저해제, NEP 저해제, ARB 및 이뇨제의 조합 조성물을, WO2007/056324에서는 ARB, 칼슘 채널 차단제와 추가로 레닌 저해제 또는 NEP 저해제를 포함하는 조성물을, 그리고 WO2004/082636에서는 알도스테론 수용체 길항제와 NEP 저해제의 조합을 개시하고 있다. 한편, WO2006/000564는 NEP-저해제, 내인성 엔도텔린 생산 시스템의 저해제 및 AT1-수용체 길항제의 조합을, WO2006/064016은 NEP-저해제, 내인성 엔도텔린 생산 시스템의 저해제 및 HMG CoA 리덕타제 저해제의 조합을, 그리고 WO2006/087371은 NEP-저해제, 내인성 엔도텔린 생산 시스템의 저해제 및 이뇨제의 조합을 개시하고 있다.
β-차단제(β-blocker)는 심장에서의 β1-수용체와 말초혈관이나　기관지에서의 β2-수용체를 차단하는 β1-차단제와 β2-차단제가 있다. 대표적인 β-차단제는 프로프라놀롤로　협심증,　부정맥,　고혈압의 치료에 이용되고 있으며, β1- 및 β2-수용체 둘 다를 차단하기 때문에 고전적 β-차단제라고 한다. 프락톨롤, 메토프롤롤, 아테놀롤 등은 선택적 β1-차단제이고, 부톡사민은 선택적 β2-차단제라고 한다.
고혈압성 혈관 질환은 장기간 조절되지 않을 경우 궁극적으로는 심장 및 신장과 같은 표적 장기에서 여러 가지 병리학적 변화를 유발한다. 고혈압이 지속되면 심장마비 유발가능성을 상승시킨다. 고혈압성 혈관 질환의 특성은 다인성이고, 여러 작용 기전의 약물의 조합이 요구된다. 그러나, 여러 작용 기전을 갖는 약물의 임의의 조합이 반드시 유리한 효과를 유발하는 것은 아니므로, 해로운 부작용이 보다 덜 야기되는 조합 요법이 요구되고 있다.
본 발명자들은 고혈압 약물의 조합에 의해 심부전, 특히 만성 심부전에 대한 치료 효과와 함께 상승적 항고혈압 효과를 얻고자 연구하였으며, NEP 저해제와 선택적 β1-차단제를 조합함으로써 이와 같은 목적을 달성하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 목적은 작용 기전이 다른 약제의 조합에 의해 심부전 치료 및 상승적 항고혈압 효과를 얻고 부작용을 감소시킨 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 NEP 저해제 및 β-차단제를 포함하는 심부전 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
여기에서, NEP 저해제는 사쿠비트릴(sacubitril) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있으며, β-차단제는 네비보롤(nebivolol) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 사쿠비트릴과 네비보롤을 대략 2:1 내지 300:1의 중량비, 바람직하게는 대략 2:1 내지 80:1의 중량비, 더욱 바람직하게는 대략 4:1 내지 40:1의 중량비, 가장 바람직하게는 대략 20:1의 중량비로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물에서 NEP 저해제와 β-차단제는 분리된 상태로 존재하고, NEP 저해제와 β-차단제가 각각 별개의 층에 존재하는 이층정 형태인 것이 더욱 바람직하다.
한편, 본 발명에 따른 심부전 치료용 약제학적 조성물의 제조방법은,
(a) 사쿠비트릴과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계;
(b) 네비보롤과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계;
(c) 단계 (a)의 사쿠비트릴 과립과 단계 (b)의 네비보롤 과립을 이층정으로 타정하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
추가로, 본 발명에서는 NEP 저해제, 특히 사쿠비트릴(sacubitril)과 β-차단제, 특히 네비보롤(nebivolol)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해, 심부전, 특히 만성 심부전을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.
이하에서는, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
나트륨이뇨 펩티드(NP) 시스템은 1980년대 초에 발견된 이후 집중적으로 연구되었고, 심부전의 발생 및 진행에 있어서 이의 잠재적 영향이 조사되었다. 심부전은 상이한 신경내분비 시스템, 주로 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 및 교감신경계(SNS), 그리고 NP 시스템의 활성화를 특징으로 하는 증후군이다. 신경내분비 조절장애에 대응하기 위해 ACE 저해제, ARB 및 광물질 코르티코이드 길항제에 의한 RAAS의 하향 조절, 그리고 β-차단제에 의한 SNS의 하향 조절을 통한 약물학적 조정이 개발되고 있다. 심부전을 관리하기 위한 새로운 계열의 약물로서 최근에 관심이 높아지고 있는 NP 시스템은 RAAS 및 SNS의 저해로부터 신경내분비 조절 장애의 균형을 재조정하는 통합된 표적으로 이동시키는, 심부전 치료에 있어서 개념의 전환을 촉진할 수 있다.
만성 심부전은 신경내분비 활성화가 중요한 역할을 하는 복잡한 병리생리를 갖는 증후군으로, 무증상 좌심실(LV) 수축 기능장애의 존재 중 상이한 신경내분비 시스템, 즉, SNS 및 NP의 조기 활성화를 특징으로 한다. 심부전의 초기 단계에서 SNS 및 RAAS의 반응은, 순환 항상성을 유지하기 위한 노력으로 심박출량을 지원하고 말초 혈관수축을 증가시키는 것을 목표로 하는 보상적 역할을 한다. 그러나, 두 시스템의 연장된 활성화는 유해하게 되고 심부전의 진행 및 악화에 기여하게 되어, 결국 울혈(congestion)을 야기하게 된다. 신경내분비 활성화의 전형적인 요소에 추가하여 다른 조절 시스템, 즉 키닌, NP, 엔도텔린, 에리스로포이에틴, 프로스타글란딘 및 아드레노메둘린이 관여하게 되는데, SNS 및 RAAS의 활성화가 불리한 결과 및 부정적인 예후의 영향을 야기한다면, 키닌 및 NP 시스템의 활성화는 유리한 역할을 할 것이다.
그러므로, 심부전에서는 신경내분비 조절장애의 균형 재조정을 목표로 하는 약물학적 조정이 효과적이고 유리할 것이다. 현재까지의 치료적 접근법은 ACE 저해제 또는 ARB, 알도스테론을 통하거나 광물질 코르티코이드 수용체 차단제(MRA)를 통해 RAAS를 하향-조절하고 β-차단제에 의해 SNS를 하향 조절하기 위한 약물학적 조정에 기초한다. 즉, ACE 저해제(또는 ARB), β-차단제 및 MRA에 의한 3중-요법이 현재 표준적인 최적의 치료적 접근법을 대표하고 있다(Clinical Science (2016) 130, 57-77 doi: 10.1042/CS20150469)
본 발명에서는 NP 시스템의 활성화를 통해 항고혈압 작용과 심부전에 유리한 효과를 갖는 NEP 억제제와 β1-차단제의 조합에 의해 심부전, 특히 만성 심부전의 치료 효과와 함께, 상승적 항고혈압 작용에 의해 고혈압성 심장혈관 질환에 대한 예방 및 치료 효과를 얻는 한편, 부작용을 감소시키고자 하였다.
NEP 저해제의 하나인 사쿠비트릴(Sacubitril)은 4-{[(2S,4R)-1-(4-비페닐일)-5-에톡시-4-메틸-5-옥소-2-펜타닐]아미노}-4-옥소부타노산의 일반명으로 하기 구조식을 갖는다:
Figure pat00001
사쿠비트릴은 전구약물로, 에스테라제의 탈에틸화에 의해 사쿠비트릴라트(sacubitrilat)로 활성화되어, 혈류량 감소 작용을 하는 혈압 저하 펩티드인 심방 및 뇌 나트륨이뇨 펩티드를 분해시키는 네프릴리신(neprilysin, NEP)을 저해한다.
Figure pat00002
선택적 β1-수용체 차단제인 네비보롤(nebivolol)은 1-(6-플루오로크로만-2-일)-{[2-(6-플루오로크로만-2-일)-2-하이드록시-에틸]아미노}에탄올의 일반명으로, 고혈압 치료제로서 유럽에서는 좌심실부전에도 사용된다.
Figure pat00003
네비보롤은 국내에서 본태성 고혈압 및 만성 심부전 환자에게 처방되는데, 네비보롤로서 1 일 1 회 1.25 mg으로 치료를 시작하여, 필요한 경우 1 일 1 회 2.5　mg, 1 일 1 회 5　mg,　1 일 1 회 10　mg까지 증량할 수 있고, 1 일 최대 복용은 10　mg　이다.
NEP 저해제의 경우, 특정 약물에 따라 다르지만 대체로 바람직한 투여량은 1 일 1 회 약 20 mg 내지 약 800 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 700 mg, 보다 더 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 보다 더 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 300 mg이다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약제학적 조성물은 사쿠비트릴과 네비보롤을 대략 2:1 내지 300:1의 중량비, 바람직하게는 대략 2:1 내지 80:1의 중량비, 더욱 바람직하게는 대략 4:1 내지 40:1의 중량비, 가장 바람직하게는 대략 20:1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에서는 NEP 저해제, 특히 사쿠비트릴과 β-차단제, 특히 네비보롤의 병용에 의해, 약물 상호간 상승 작용으로 심부전, 특히 만성 심부전에 대한 치료와 함께, 상승적 항고혈압 작용 및 이에 의한 심장혈관 질환의 예방 또는 치료 효과를 증강시키면서, 각각의 약물의 부작용을 감소시켜 환자의 순응도를 높이고자 하였다. 따라서, NEP 저해제 및 β-차단제를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 심부전, 특히 만성 심부전, 고혈압 및 심장혈관 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.
심부전증이 발생하면 박출률이 저하되고 섬유화가 나타나는데, 심근조직의 손상으로 좌심실이 늘어나면서 심근의 두께가 얇아져 심장의 정상적인 펌프 기능이 상실되는 증상이 나타난다. 심장 섬유화(cardiac fibrosis)란 심장 세포 사이에 기질 단백질이 과도하게 침착되어 심장이 딱딱하게 굳는 현상으로, 심부전 환자에서 심장 기능이 감소하는 주원인이다. 만성 심부전 환자의 경우 과도한 혈압 강하보다는 심박수와 박출률 관리가 더 중요하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 좌심실 박출률의 저하 및 심장 섬유화를 억제하여 심부전증의 완화, 예방 및 치료 효과가 있으므로 다양한 원인에 기인하는 심부전증에 대하여 효과적인 치료제로, 그리고 고혈압 및 심장혈관 질환의 예방에 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에서는 NEP 저해제와 β-차단제를 각각 과립화하고, 바람직하게는 별개의 층으로 제조하여, 두 약물이 분리된 상태로 존재하도록 함으로써, 복합 제제화에 따른 문제점 발생 가능성을 최소화하고자 하였다. 이에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법은, 예를 들어
(a) 사쿠비트릴과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계;
(b) 네비보롤과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계;
(c) 단계 (a)의 사쿠비트릴 과립과 단계 (b)의 네비보롤 과립을 이층정으로 타정하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 인간을 포함하는 포유류의 장내, 예를 들어 경구 또는 직장, 및 비경구 투여에 적합하다. 경구용 제제의 예를 들면 정제, 캡슐제, 액제 등이 있고, 주사제는 용액 및 현탁액을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 첨가할 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는, 예를 들어 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 만니톨, 나트륨 시트레이트, 칼슘 포스페이트, 글리신, 전분, 붕해제(예를 들어, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콘산나트륨), 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아 검) 및 인산수소칼슘을 언급할 수 있다. 또한, 콜로이드성 이산화규소, 함수 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 소듐 스테아릴푸마레이트(상품명: Pruv), 글리세릴 베헤네이트(상품명: compritol 888), 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 활석과 같은 활택제가 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 복합 제제는 필름 코팅이 가능하고, 필름 코팅층에 사용할 수 있는 코팅제로는 통상의 코팅제, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 오파드라이 계열, 유드라짓 계열 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 NEP 저해제로서 특히 사쿠비트릴과 β-차단제로서 특히 네비보롤을 포함하는 약제학적 조성물은 심부전, 특히 만성 심부전에서 박출률 및 섬유화의 정상화에 기여함으로써 심부전의 치료, 그리고 고혈압 및 심장혈관 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있으며, 부작용을 감소시킴으로써 약물의 내약성이 우수하다.
도 1은 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여에 따른 평균 혈압의 변화를 보여주는 그래프로, 도 1a는 고염 사료 식이 전(제0주)부터 약물 투여 개시 후(제8주 내지 제12주)까지의 평균 혈압 변화를 나타내고, 도 1b는 약물 투여 개시시(제8주)와 종료시(제12주)의 평균 혈압을 비교한 것이다.
도 2는 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여에 따른 박출률(EF)의 변화를 보여주는 그래프로, 도 2a는 고염 사료 식이 전(제0주)부터 약물 투여 개시 후(제8주 내지 제12주)까지의 박출률 변화를 나타내고, 도 2b는 약물 투여 개시시(제8주)와 종료시(제12주)의 박출률을 비교한 것이다.
도 3은 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여에 따른 구획단축률(FS)의 변화를 보여주는 그래프로, 도 3a는 고염 사료 식이 전(제0주)부터 약물 투여 개시 후(제8주 내지 제12주)까지의 구획단축률 변화를 나타내고, 도 3b는 약물 투여 개시시(제8주)와 종료시(제12주)의 구획단축률을 비교한 것이다.
도 4는 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여에 따른 섬유화 정도를 보여주는 그래프이다.
도 5는 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여 이후 혈장 내 알도스테론의 수준을 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조실시예 1 내지 3: 네비보롤과 사쿠비트릴 복합 이층정의 제조
구성 성분 1 정당 함량
제조실시예 1 제조실시예 2 제조실시예 3
네비보롤층 네비보롤염산염
(네비보롤로서)		 2.725 mg
(2.5 mg)		 5.45 mg
(5.0 mg)		 5.45 mg
(5.0 mg)
히프로멜로오스 2.275 mg 4.55 mg 4.55 mg
유당수화물 60 mg 120 mg 120 mg
미결정셀룰로오스 7.5 mg 15 mg 15 mg
옥수수전분 15 mg 30 mg 30 mg
크로스카멜로오스나트륨 11.5 mg 23 mg 23 mg
스테아르산마그네슘 1 mg 2 mg 2 mg
소계 100 mg 200 mg 200 mg
사쿠비트릴층 사쿠비트릴헤미칼슘염
(사쿠비트릴로서)		 25.422 mg
(24.3mg)		 50.844 mg
(48.6mg)		 101.688 mg
(97.2 mg)
히드록시프로필셀룰로오스 2.5 mg 5 mg 10 mg
유당 34.578 mg 69.156 mg 138.312 mg
미결정셀룰로오스 24 mg 48 mg 96 mg
크로스포비돈 10 mg 20 mg 40 mg
콜로이드성이산화규소 2.5 mg 5 mg 10 mg
스테아르산마그네슘 1 mg 2 mg 4 mg
소계 100 mg 200 mg 400 mg
코팅층 오파드라이 흰색(03B28796) 8 mg 16 mg 24 mg
합계 208 mg 416 mg 624 mg
네비보롤 층의 구성 성분을 과립화한 후 건조하여 20 메쉬로 정립하였다. 사쿠비트릴 층의 구성 성분도 마찬가지로 과립화한 후 건조하여 20 메쉬로 정립하였다. 네비보롤 과립과 사쿠비트릴 과립을 이층정 형태로 타정한 다음 코팅제로 필름 코팅하였다.
제조실시예 4 내지 6: 네비보롤과 사쿠비트릴 복합 정제의 제조
구성 성분 1 정당 함량
제조실시예 4 제조실시예 5 제조실시예 6
네비보롤염산염
(네비보롤로서)		 2.725 mg
(2.5 mg)		 5.45 mg
(5.0 mg)		 5.45 mg
(5.0 mg)
사쿠비트릴헤미칼슘염
(사쿠비트릴로서)		 25.422 mg
(24.3 mg)		 50.844 mg
(48.6 mg)		 101.688 mg
(97.2 mg)
히프로멜로오스 2.275 mg 4.55 mg 7 mg
유당수화물 59.578 mg 119.160 mg 220.362 mg
미결정셀룰로오스 24 mg 48 mg 85 mg
옥수수전분 15 mg 30 mg 55 mg
크로스카멜로오스나트륨 12.5 mg 25 mg 45 mg
크로스포비돈 5 mg 10 mg 18 mg
콜로이드성이산화규소 2.5 mg 5 mg 9 mg
스테아르산마그네슘 1 mg 2 mg 3.5 mg
오파드라이 흰색(03B28796) 6 mg 12 mg 15 mg
합계 156 mg 312 mg 565 mg
오파드라이 흰색을 제외한 성분들을 과립화한 후 건조하여 20 메쉬로 정립하였다. 과립을 타정하여 얻은 정제를 코팅제로 필름 코팅하였다.
제조실시예 7 내지 9: 네비보롤과 사쿠비트릴 캡슐제의 제조
구성 성분 1 캡슐 당 함량
제조실시예 7 제조실시예 8 제조실시예 9
네비보롤염산염
(네비보롤로서)		 2.725 mg
(2.5 mg)		 5.45 mg
(5.0 mg)		 5.45 mg
(5.0 mg)
사쿠비트릴헤미칼슘염
(사쿠비트릴로서)		 24.3 mg
(25.422 mg)		 50.844 mg
(48.6 mg)		 101.688 mg
(97.2 mg)
히드록시프로필 셀룰로오스 3 mg 4.55 mg 8 mg
유당수화물 69.853 mg 99 mg 175.362 mg
미결정셀룰로오스 30 mg 47 mg 82 mg
옥수수전분 7 mg 10 mg 18 mg
전분글리콜산나트륨 17 mg 26 mg 47 mg
콜로이드성이산화규소 3.5 mg 5 mg 9 mg
스테아르산마그네슘 1.5 mg 2 mg 3.5 mg
합계 160 mg 250 mg 450 mg
위 성분 조성을 가지고 통상적인 캡슐제의 제조방법에 따라 경질 캡슐제로 제조하였다. 캡슐은 제조실시예 7은 3호, 제조실시예 8은 1호, 그리고 제조실시예 9는 0호 캡슐을 사용하였다.
효과 시험예
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능은 정상적인 염분 식단 또는 염분 가중 식단으로 사육되는 Dahl 염분-민감성(Dahl Salt Sensitive, DSS) 래트 모델에서 평가하였다. DSS 래트는 고염식이 섭취(salt intake)에 노출된 이후에만 고혈압이 발생하여 심부전까지 진행된다.
5 내지 6주령의 수컷 DSS 래트는 입고 후 1주일 동안 정상 식이로 적응시키는 순화기간을 가진 후 실험을 수행하였다. 심부전 모델 유발 전 실험동물의 꼬리 정맥(tail vein)에서 혈압(BP)을 측정하고, 심초음파(Echocardiography)를 통해 비침습적으로 좌심실 박출률(LVEF; ejection fraction of left ventricle)의 이상 유무와 심장 섬유화를 확인하였다.
실험 처리는 대조군으로 DSS 래트에 0.3% NaCl을 섭취하도록 하였고, 실험군은 8주 동안 고염식이(8% NaCl 사료)를 섭취하도록 하여 심부전을 유발하였다. 8주 차부터 약물 투여를 시작하여 12주까지 4주 동안 1일 1회 투여하였으며, 약물 투여 중에도 고염식이는 계속하였다. 심부전 유발은 심초음파를 통한 좌심실 박출률 측정으로 확인하였다.
심부전 유발된 래트에 네비보롤을 투여한 군(G3)과 사쿠비트릴을 투여한 군(G4)을 양성 대조군으로 하고, 본 발명에 따른 사쿠비트릴과 네비보롤 병용 투여군을 시험군(G5)으로 하여 그 효과를 평가하였다. 네비보롤은 1.14 mg/kg, 사쿠비트릴은 21.2 mg/kg을 투여하였다. 음성 대조군(G1)은 8마리, 질환 모델군(G2)과 약물 투여군(G3, G4 및 G5)은 각각 9마리의 래트를 사용하였다. 다음 표 4는 각 실험군의 구성과 약물 투여 및 식이 조성을 보여준다.
군 약물 및 투여량 개체수 식이
G1 음성대조군 메틸셀룰로오즈 8 0.3% NaCl
G2 질환모델군 메틸셀룰로오즈 9 8% NaCl
G3 양성대조군 1 네비보롤 1.14 mg/kg 9 8% NaCl
G4 양성대조군 2 사쿠비트릴 21.2 mg/kg 9 8% NaCl
G5 시험군 네비보롤 1.14 mg/kg + 사쿠비트릴 21.2 mg/kg 9 8% NaCl
혈압은 래트의 꼬리 정맥에서 고염 사료 식이 전 1회, 그리고 고염 사료 식이 8주 후부터 12주 후까지 1주일 간격으로 5회, 총 6회 측정하였다.
심초음파는 고염 사료 식이 전, 고염 사료 식이 7주 후, 8주 후, 10주 후, 그리고 12주 후, 총 5회 측정하였으며, 심장의 박출률(EF; ejection fraction) 및 구획단축률(FS; fractional shortening) 변화를 확인하였다.
조직학적 분석은 부검을 진행하여 심장 무게를 측정하고, 트리크롬 염색을 통해 LV 두께와 섬유화 정도를 확인하였다. 또한, 혈장 내 알도스테론 수준을 확인하여 네비보롤이 RAAS 시스템에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 구체적으로, 실험 동물을 희생시킨 후 심장을 적출하고, 복대정맥(abdominal vein)에서 시린지를 이용하여 5mL의 혈액을 채혈한 후 RCF 2,000X g 속도로 3분간 원심분리하여 상층액인 혈장을 분리하고 에펜도르프관(Eppendorf tube)에 옮겨 -70℃의 딥프리저(deep freezer)에 보관하였다. 혈장 샘플에서는 효소 결합 면역 침강 분석법(ELISA; enzyme-linked immunosorbent assay)으로 알도스테론의 농도를 측정하였다. 표준품(aldosterone, Abcam, Cat No. Ab136933)을 이용하여 검량선을 작성한 후 ELISA 리더(reader)를 이용하여 각 웰의 흡광도를 측정하고 정량적으로 분석하였다. 희생 후 적출한 심장은 무게를 측정한 후 1주일 동안 10% 포르말린에 고정시켰다. 파라핀 처리 후 파라핀 블록을 만들고, 심장 조직 슬라이드를 절단한 후 마손 트라이크롬 염색(MT stain; Masson's trichrome stain)을 수행하였다. 슬라이드를 봉입(mounting)하여 커버 글라스를 덮고 마손 트라이크롬 염색을 완료하였다. 완료된 조직 슬라이드는 슬라이드 스캐너를 이용하여 이미지화하고 분석하여 심장 조직 내의 콜라겐 조직 등의 결합조직을 확인하여 심장 섬유화를 평가하였다.
결과
1. 혈압
고염 사료 식이 전(0w), 고염 사료 식이 8주 후(8w), 9주 후(9w), 10주 후(10w), 11주 후(11w) 및 12주 후(12w)에 래트의 혈압을 측정하고, 평균 혈압을 확인하였다. 다음 표 5는 각 군의 평균 혈압의 변화를 나타낸다.
군 평균 혈압(mmHg)
제0주 제8주 제9주 제10주 제11주 제12주
G1 114.82±9.16 118.30±6.10 113.59±10.65 116.82±4.91 121.41±8.42 119.73±9.23
G2 117.91±14.48 169.25±14.07 172.83±14.92 175.98±24.94 189.00±20.26 193.60±16.03
G3 110.99±13.58 183.67±11.14 183.37±14.20 183.37±14.20 178.66±12.69 173.35±11.17
G4 119.49±12.28 164.34±13.18 170.28±13.27 167.20±11.70 172.28±14.36 167.71±14.12
G5 105.08±13.06 175.19±18.78 167.84±10.57 170.30±10.78 170.08±11.43 165.44±16.21
도 1은 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여에 따른 평균 혈압의 변화를 보여주는 그래프로, 도 1a는 고염 사료 식이 전(제0주)부터 약물 투여 개시 후(제8주 내지 제12주)까지의 평균 혈압 변화를 나타내고, 도 1b는 약물 투여 개시시(제8주)와 종료시(제12주)의 평균 혈압을 비교한 것이다.
위 표 5 및 도 1에서 보듯이, G2, G3, G4 및 G5에서의 평균 혈압은 제0주와 비교하여 제8주, 제9주, 제10주, 제11주 및 제12주에서 유의미하게 증가한 것이 확인되었다(P<0.05, 0.01). 또한, G2, G3, G4 및 G5에서의 평균 혈압은 G1의 경우와 비교하여 유의미하게 증가하였고(P<0.05, 0.01), 약물 처리군인 G3, G4 및 G5에서의 평균 혈압은 제12주차에 질환 모델군인 G2에 비하여 감소한 것이 확인되었다.
본 발명에 따른 사쿠비트릴과 네비보롤 병용 투여군(G5)과 네비보롤 단독 투여군(G3)의 경우 고염식이로 심부전이 발생하였을 때보다 4주 동안 약물을 투여하였을 때 평균 혈압이 저하된 반면, 사쿠비트릴 단독 투여군(G4)에서는 평균 혈압이 상승한 것이 확인되어, 본 발명에 따른 조성물의 항고혈압 효과가 확인된다.
2. 심초음파
심초음파로 고염 사료 식이 전(0w), 고염 사료 식이 7주 후(7w), 8주 후(8w), 10주 후(10w), 그리고 12주 후(12w)에 래트 심장을 측정하여 EF 및 FS를 확인하였다. 다음 표 6 및 7은 각각 각 군의 박출률(EF) 및 구획단축률(FS)의 변화를 나타낸다.
군 박출률(EF, %)
제0주 제7주 제8주 제10주 제12주
G1 77.31±4.12 78.97±2.21 75.35±4.73 80.18±4.68 79.40±7.00
G2 80.44±5.06 77.10±13.46 75.25±7.35 67.47±8.50 56.51±9.63
G3 81.31±3.71 77.82±7.01 72.43±9.54 70.77±13.61 61.45±11.92
G4 79.85±9.18 80.17±4.69 72.16±8.48 73.98±12.02 68.48±13.05
G5 78.13±5.98 79.35±5.41 71.55±7.34 77.93±6.39 72.59±4.30
도 2는 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여에 따른 박출률(EF)의 변화를 보여주는 그래프로, 도 2a는 고염 사료 식이 전(제0주)부터 약물 투여 개시 후(제8주 내지 제12주)까지의 박출률 변화를 나타내고, 도 2b는 약물 투여 개시시(제8주)와 종료시(제12주)의 박출률을 비교한 것이다.
위 표 6 및 도 2에서 보듯이, 질환 모델군인 G2에서 박출률은 제0주에 비해 제12주에서 크게 감소된 것이 확인되었으며(P<0.01), 이는 심부전 발생으로 심장 기능이 저하된 것을 의미한다.
본 발명에 따른 사쿠비트릴과 네비보롤 병용 투여군(G5)의 경우 제12주에서의 박출률이 G2의 경우와 비교하여 유의미하게 증가하였으며(P<0.05), 네비보롤 단독 투여군(G3) 및 사쿠비트릴 단독 투여군(G4)의 경우와 비교할 때 G1에서의 결과만큼 증가하였다. 즉, 본 발명에 따른 조성물이 박출률의 정상화에 기여한 것이 확인된다.
군 구획단축률(FS, %)
제0주 제7주 제8주 제10주 제12주
G1 47.46±3.85 49.34±2.33 45.88±4.90 50.73±5.18 50.34±8.13
G2 50.86±6.28 49.01±12.58 45.99±7.34 39.08±6.58 30.90±6.06
G3 51.66±4.06 48.51±7.25 43.63±8.27 42.72±11.23 34.81±8.29
G4 50.78±9.77 50.74±4.75 43.30±7.66 45.44±10.72 40.44±9.95
G5 48.76±6.45 49.27±5.99 41.40±6.26 47.54±6.40 43.45±3.66
도 3은 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여에 따른 구획단축률(FS)의 변화를 보여주는 그래프로, 도 3a는 고염 사료 식이 전(제0주)부터 약물 투여 개시 후(제8주 내지 제12주)까지의 구획단축률 변화를 나타내고, 도 3b는 약물 투여 개시시(제8주)와 종료시(제12주)의 구획단축률을 비교한 것이다.
위 표 7 및 도 3에서 보듯이, 질환모델군인 G2에서 구획단축률은 제0주에 비해 제12주에서 유의미하게 감소된 것이 확인되었고(P<0.001), 네비보롤 단독 투여군(G3)과 사쿠비트릴 단독 투여군(G4)에서도 구획단축률이 제0주에 비해 제12주에서 유의미하게 감소된 것이 확인되었다. 또한, 제12주에서 G2, G3, G4 및 G5의 구획단축률은 G1과 비교하여 유의미하게 감소되었다(P<0.05, 0.001).
본 발명에 따른 사쿠비트릴과 네비보롤 병용 투여군(G5)의 경우에는 제12주에서의 구획단축률이 음성대조군(G1)과 유사하게 상승하여 좌심실 기능이 향상된 것을 보여주는데, 이는 네비보롤 단독 투여군(G3)과 사쿠비트릴 단독 투여군(G4)에서 구획단축률이 저하된 것과 대조적이다.
3. 조직학적 분석
조직학적 분석은 부검을 진행하여 심장 무게를 측정하고, 트리크롬 염색을 통해 LV 두께와 섬유화 정도를 확인하였다. 다음 표 8은 각 군의 섬유화 정도의 변화를 나타낸다.
군 섬유화(%)
G1 0.24±0.08
G2 0.95±0.88
G3 0.58±0.29
G4 0.45±0.18
G5 0.39±0.15
도 4는 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여에 따른 섬유화 정도를 보여주는 그래프이다.
위 표 8 및 도 4에서 보듯이, 본 발명에 따른 사쿠비트릴과 네비보롤 병용 투여군(G5)의 경우에는 질환모델군(G2)과 비교하여 섬유화 정도가 유의미하게 감소된 것이 확인되었으며(P<0.05), 네비보롤 단독 투여군(G3)과 사쿠비트릴 단독 투여군(G4)의 경우와 비교하여도 섬유화 정도가 낮았다.
4. 혈액학적 분석
혈액학적 분석은 부검 전 혈액을 수집하여 혈장을 분리한 후 혈장 내 알도스테론의 수준을 ELSIA 키트로 분석하였다. 다음 표 9는 각 군의 알도스테론의 농도를 나타낸다.
군 알도스테론(pg/mL)
G1 3401.58±1264.63
G2 4011.55±2135.89
G3 4791.43±2961.92
G4 3563.14±1033.16
G5 3221.96±1377.39
도 5는 Dahl 염분-민감성(DSS) 래트 모델에서 약물 투여 이후 혈장 내 알도스테론의 수준을 보여주는 그래프이다.
위 표 9 및 도 5에서 보듯이, 본 발명에 따른 복합 조성물 투여군(G5)의 경우 알도스테론 수준이 질환모델군(G2), 네비보롤 단독 투여군(G3) 및 사쿠비트릴 단독 투여군(G4)의 경우와 비교하여 낮았으며, 음성대조군(G1)과 유사한 정도로 유지되었다.
이상의 결과로부터 확인되듯이, 본 발명에 따른 사쿠비트릴과 네비보롤의 복합 조성물 투여군은 네비보롤 또는 사쿠비트릴 단독 투여군에 비해, 좌심실 기능을 확인할 수 있는 박출률(EF)과 구획단축률(FS)이 증가하여 좌심실 기능이 향상된 것으로 판단할 수 있으며, 심장 섬유화도 감소된 것이 확인된다. 또한, 본 발명에 따른 복합 조성물 투여군에서는 알도스테론 수준이 음성 대조군만큼 감소되어, 종래의 NEP와 ACE 둘 다를 억제하는 화합물이나 NEP와 ARB 둘 다를 억제하는 화합물에 비해, 심부전 치료 효과뿐만 아니라 부작용 감소 효과도 기대할 수 있다. 그리고, 위의 실험 결과에서 확인되듯이, 고혈압 및 심장혈관 질환의 예방 효과도 기대할 수 있다.

Claims (10)

  1. NEP 저해제 및 β-차단제를 포함하는 심부전 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, NEP 저해제는 사쿠비트릴(sacubitril) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, β-차단제는 네비보롤(nebivolol) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 사쿠비트릴과 네비보롤을 2:1 내지 300:1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 사쿠비트릴과 네비보롤을 4:1 내지 40:1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 사쿠비트릴과 네비보롤을 20:1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, NEP 저해제와 β-차단제가 분리된 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, NEP 저해제와 β-차단제가 각각 별개의 층에 존재하는 이층정 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. (a) 사쿠비트릴과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계;
    (b) 네비보롤과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계;
    (c) 단계 (a)의 사쿠비트릴 과립과 단계 (b)의 네비보롤 과립을 이층정으로 타정하는 단계를 포함하는 심부전 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 만성 심부전을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 고혈압 및 심장혈관 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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