CN1302206A

CN1302206A - 喹啉衍生物的治疗用途

Info

Publication number: CN1302206A
Application number: CN98811303A
Authority: CN
Inventors: Z·加约斯; G·M·麦克吉汉; M·F·克雷
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2001-07-04
Also published as: CA2306825A1; NO20003107D0; US6376512B1; IL135673A0; EP1030665A1; BG104432A; AP2000001786A0; PL344977A1; EA200000427A1; AU9696198A; OA11371A; KR20010024533A; NO20001962L; NO20003107L; EP1030665A4; JP2001520193A; WO1999020275A1; BR9814087A; NO20001962D0; HUP0101022A1

Abstract

一种调节PPAR—γ受体的活性的方法,包括将所述PPAR—γ受体与式(Ⅰ)化合物接触,其中:A是O、S、(1),或一个化学键;B是O、S、SO、SO₂、NR₁、一个化学键;D是O、S、NR₁、(1)或一个化学键;E是一个化学键;a是0—2;b是0—1;c是0—4;d是0—5;e是0—4;f是0—5;n是0—2;R独立地是氢;R^,独立地是氢;R₁独立地是氢;R₂是—(CH₂)q—X,或者两个连位R₂和连接两个连位R₂的碳原子一起形成亚环烷基,或者成对的R₁和R₂和与其相连的碳原子一起形成亚环烷基;q是0—3;X是氢。

Description

喹啉衍生物的治疗用途

发明背景

本发明涉及喹啉基苯基化合物和它们的药物组合物作为PPAR-γ配体受体结合剂的用途，其中本发明的PPAR-γ配体受体结合剂被用作PPAR-γ受体的激动剂或拮抗剂。

发明领域

PPAR-γ调节的生物过程被认为是通过受体或受体组合调节的生物过程，这些受体或受体组合响应于本文所述的PPAR-γ配体受体结合剂。例如，产生类脂聚集的细胞的细胞分化作用、胰岛素敏感性和血糖水平的调节，它们在低血糖/胰岛素分泌过多(由例如非正常胰腺β细胞功能、胰岛素分泌肿瘤和/或因胰岛素的自身抗体、胰岛素受体或对胰腺β细胞具有刺激性的自身抗体导致的自体免疫性低血糖引起)中涉及，以及巨噬细胞形成，后者导致动脉粥样斑块的形成。

PPRA-γ受体的两种同工型已被识别，即PPRA-γ1和PPRA-γ2，它们在其氨基末端有所不同。

肥胖是一种脂肪组织的过度积累。该领域最近的研究表明过氧化物酶体激增剂活化的受体-γ(PPRA-γ)在脂肪细胞基因的表达和分化中起着关键作用。过量的脂肪组织与一系列医学疾病的发展有关，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、高血压、冠脉疾病、高脂血症和某些恶性肿瘤。脂肪细胞还可通过产生肿瘤坏死因子α(TNFα)和其他分子影响葡萄糖的体内稳定。脂肪细胞分化中最早的结果之一是γ同工型PPRA-γ的表达。

非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或Ⅱ型糖尿病是最常见的糖尿病类型，90-95％的高血糖患者患有该类型疾病。在NIDDM中，出现胰腺β-细胞减少，胰岛素分泌显著不足，同时对胰岛素的组织敏感性降低。该类型糖尿病的症状包括疲劳、尿频、口渴、体重减轻、视力模糊、常发感染并且伤口愈合缓慢、糖尿病性神经损伤和肾病。

对胰岛素的代谢作用的抗性是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的主要特点之一。胰岛素抗性的特征在于损害胰岛素敏感性靶器官，例如脂肪细胞和骨骼肌中的葡萄糖摄取和利用，和损害肝葡萄糖输出的抑制作用。相对胰岛素缺乏和胰岛素对肝葡萄糖输出抑制作用的缺乏导致禁食性高血糖。肝脏的β-细胞试图通过分泌增高水平的胰岛素来补偿胰岛素抗性，但β-细胞不能维持这种高输出量的胰岛素，最终葡萄糖诱发的胰岛素分泌减少，导致葡萄糖体内稳定的破坏，随后发展为明显的糖尿病。

高胰岛素血症也与胰岛素抗性、高甘油三酯血症和血浆中低密度脂蛋白的浓度增高有关。胰岛素抗性和高胰岛素血症与这些代谢性疾病联合被称为“综合症X”，它们与高血压和冠脉疾病的危险性增高有着密切的关系。

本领域已知甲福明被用于治疗人类糖尿病(美国专利3174901)。甲福明的主要作用是降低患者的肝葡萄糖的产生。已知曲格列酮(troglitazone)的主要作用是提高患者肌肉对胰岛素的反应能力和摄取葡萄糖的能力。已知包含甲福明和曲格列酮的联合疗法可用于治疗与糖尿病有关的异常(Today’s News Connection,AAAS EurekaAlertPress Releases,1996年3月26日)。

本发明公开了一系列用于刺激胰岛素敏化并调节血糖的化合物，以及与它们相关的许多其他药物用途。

发明概述

本发明的一个目的是喹啉基苯基化合物和它们的药物组合物作为PPAR-γ配体受体结合剂的用途，所述结合剂被用作PPRA-γ受体的激动剂或拮抗剂。

本发明使用的喹啉基苯基化合物是式Ⅰ化合物或其可药用盐其中A是O、S、

、或一个化学键；B是O、S、SO、SO₂、NR₁、一个化学键、

D是O、S、NR₁、或一个化学键；E是一个化学键或

a是0-2；b是0-1；c是0-4；d是0-5；e是0-4；f是0-5；n是0-2；R独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、卤素、硝基、氰基或酰基；R’独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基或卤素；R₁独立地是氢、烷基或芳烷基，或者成对的R₁和R₁和与成对的R₁和R₁相连的碳原子一起形成=CHR₁；R₂是-(CH₂)_q-X，或者两个连位R₂和连接两个连位R₂的碳原子一起形成亚环烷基，或者成对的R₁和R₂和与成对的R₁和R₂相连的碳原子一起形成亚环烷基、=CHR₁或羰基；q是0-3；X是氢、烷基、链烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、羧基、烷氧羰基、四唑基、酰基HNSO₂-、Y¹Y²N-或Y³Y⁴NCO-；Y¹和Y²独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者Y¹和Y²中的一个是氢或烷基，而Y¹和Y²中的另一个是酰基或芳酰基；Y³和Y⁴是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；Z是R₁O₂C-、CN、卤素、R₃O₂SHNCO-、(R₁)₂NCO-、R₁O-或四唑基；并且R₃是氢、烷基、苯基或苄基。

附图简述

图1表示式Ⅵ化合物和曲格列酮^在人的前脂肪细胞(preadipocytes)上诱导脂肪细胞分化的影响图，其中前脂肪细胞培养物用所述化合物进行处理。在培养结束时，细胞培养物用油红-O染料进行染色并通过测量其光学密度进行定量。

图2表示式Ⅵ化合物对人的前脂肪细胞的脂肪细胞分化的影响图。

图3表示化合物Ⅵ和曲格列酮^在小鼠Ⅱ型糖尿病db/db模型中对血浆参数的影响图，其中对动物组(n=12)以混合饲料形式施用所述化合物，其中血浆参数是血浆葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯和胰岛素。

图4表示式Ⅵ化合物和曲格列酮^在小鼠db/db模型中(混合在饲料中(in-feed)给药)对降低血糖的影响随时间变化的图。

除非另有说明，本说明书全文中采用的术语应理解为具有下述含义：定义

在本说明书中，术语“本发明使用的化合物”和等价表达法是指上述的通式(Ⅰ)化合物，在许可的情况下，该表达法包括前药、可药用盐和溶剂化物，如水合物。同样，在许可的情况下，对于中间体，无论它们自身是否要求保护，也都包括它们的盐和溶剂化物。为清楚起见，文中有时仅表示可能的具体实例，但这些实例纯粹是说明性的，且并不旨在排除其他可能的实例。

“前药”是指通过代谢手段(如，通过水解)可在体内转化为式(Ⅰ)化合物的化合物，包括其N-氧化物。例如包含羟基的式(Ⅰ)化合物的酯通过体内水解可转化为母体分子。或者，包含羧基的式(Ⅰ)化合物通过在体内水解可转化为母体分子。

“患者”包括人和其他哺乳动物。在本发明中，结构“

”包括顺式和反式构型。

“化学键”是指直接键。

“酰基”是指H-CO-或烷基-CO-基团，其中烷基如本文所述。优选的酰基包含低级烷基。酰基实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和棕榈酰基。

“链烯基”是指含碳-碳双键的脂族烃基，该基团可以是链中含有约2-15个碳原子的直链或支链基团。优选的链烯基链中含2-约12个碳原子；链中更优选含约2-4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基与一直链链烯基链相连。“低级链烯基”是指链中含约2-4个碳原子，可以是直链或支链的基团。链烯基可任意地被一个或多个卤素取代。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。

“烷氧基”是指烷基-O-基，其中烷基如本文所述。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。

“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基，其中烷基如本文所定义。烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基。

“烷基”是指可以是直链或支链的链中具有约1-20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基链中含约1-12个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基与直链烷基链相连。“低级烷基”是指链中含约1-4个碳原子且可以是直链或支链的基团。烷基可任意地被一个或多个相同或不同的“烷基取代基”取代，后者包括卤素、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基、Y¹Y²NCO-，其中Y¹和Y²独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者Y¹和Y²和与Y¹和Y²相连的氮原子一起形成杂环基。烷基的实例包括甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、羧甲基、甲氧羰基乙基、苄氧羰基甲基、哌啶基甲氧羰基甲基。

“烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-基，其中烷基定义如上。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。

“烷基磺酰基”是指烷基-SO₂-基，其中烷基定义如上。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。

“烷硫基”是指烷基-S-基，其中烷基如本文所述。烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。

“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基，其中芳烷基如本文所述。芳烷氧基的实例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。

“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-基，其中芳烷基如本文所述。芳烷氧羰基的实例是苄氧羰基。

“芳烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如本文所述。优选的芳烷基包含低级烷基结构。芳烷基的实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。

“芳烷基磺酰基”是指芳烷基-SO₂-基，其中芳烷基如本文所述。

“芳烷基亚磺酰基”是芳烷基-SO-基，其中芳烷基如本文所述。

“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基，其中芳烷基如本文所述。芳烷硫基的实例是苄硫基。

“芳酰基”是指芳基-CO-基，其中芳基如本文所述。实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。

“芳基”是指约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳香单环或多环体系。芳基可任意地被一个或多个可以相同或不同且如本文定义的“环体系取代基”取代。芳基的实例包括苯基或萘基，或者取代的苯基或取代的萘基。

“芳基重氮基”是指芳基-重氮基-，其中芳基和重氮基如本文所定义。

“稠合芳基环烯基”是指本文定义的稠合芳基和环烯基。优选的稠合芳基环烯基是其中其芳基是苯基并且环烯基包含约5-约6个环原子的那些。作为变量的稠合芳基环烯基可通过其环体系上任何可能的原子进行连接。稠合的芳基环烯基可任意地被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如本文所定义。稠合芳基环烯基的实例包括1,2-二氢萘和茚等。

“稠合芳基环烷基”是指本文定义的稠合芳基和环烷基。优选的稠合芳基环烷基是其中其芳基是苯基并且环烷基包含约5-约6个环原子的那些。作为变量的稠合芳基环烷基可通过其环体系上任何可能的原子进行连接。稠合的芳基环烷基可任意地被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如本文所定义。稠合芳基环烷基的实例包括1,2,3,4-四氢萘等。

“稠合芳基杂环烯基”是指如本文定义的稠合芳基和杂环烯基。优选的稠合芳基杂环烯基是其中其芳基是苯基并且杂环烯基包含约5-约6个环原子的那些。作为变量的稠合芳基杂环烯基可通过其环体系上任何可能的原子进行连接。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分的前缀的命名分别定义为存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。稠合芳基杂环烯基可任意地被一个或多个环体系取代基取代基，其中“环体系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环烯基中的氮原子可以是碱性氮原子。稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮原子或硫原子也可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。稠合芳基杂环烯基的实例包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代喹啉基、1,2-二氢喹啉基、3,4-二氢喹啉基、1,2-二氢异喹啉基和3,4-二氢异喹啉基等。

“稠合芳基杂环基”是指如本文定义的稠合芳基和杂环基。优选的稠合芳基杂环基是其中其芳基是苯基并且杂环基包含约5-约6个环原子的那些。作为变量的稠合芳基杂环基可通过其环体系上任何可能的原子进行连接。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合芳基杂环基的杂环基部分的前缀的命名分别定义为存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。稠合芳基杂环基可任意地被一个或多个环体系取代基取代基，其中 “环体系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环基中的氮原子可以是碱性氮原子。稠合芳基杂环基的杂环基部分的氮原子或硫原子也可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。稠合芳基杂环基的实例包括二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、1H-2,3-二氢异氮杂茚-2-基、2,3-二氢苯并[f]异氮杂茚-2-基和1,2,3,4-四氢苯并[g]异喹啉-2-基等。

“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如本文所定义。实例包括苯氧基和2-萘氧基。

“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-，其中芳基如本文所定义。芳氧羰基的实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。

“芳基磺酰基”是指芳基-SO₂-，其中芳基如本文所定义。

“芳基亚磺酰基”是指芳基-SO-，其中芳基如本文所定义。

“芳硫基”是指芳基-S-基，其中芳基如本文所定义。芳硫基的实例包括苯硫基和萘硫基。

“羧基”是指HO(O)C-(羧酸)基团。

“本发明的化合物”和等价表达法是指包括如上所述通式(Ⅰ)的化合物，在许可的情况下，该表达法包括前药、可药用盐和溶剂化物，如水合物。同样，在许可的情况下，对于中间体，无论它们自身是否要求保护，也都包括它们的盐和溶剂化物。为清楚起见，文中有时仅表示可能的具体实例，但这些实例纯粹是说明性的，且并不旨在排除其他可能的实例。

“环烷氧基”是指环烷基-O-，其中环烷基如本文所定义。环烷氧基的实例包括环戊氧基和环己氧基。

“环烯基”是指约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环体系，该环体系包含至少一个碳-碳双键。环体系中环的环大小优选包括约5或约6个环原子。环烯基可任意地被一个或多个可以相同或不同且如本文定义的“环体系取代基”取代。单环环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基等。多环环烯基的实例是降冰片烯基。

“环烷基”是指约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环体系。环体系中环的环大小优选包括约5至约6个碳原子。环烷基可任意地被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的“环体系取代基”取代。单环环烷基的实例包括环戊基、环己基和环庚基等。多环环烷基的实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、1-金刚烷基和2-金刚烷基等。

“亚环烷基”是指含约3-约6个碳原子的二价饱和碳环基团。优选的亚环烷基包括1,1-、1,2-、1,3-或1,4-顺式或反式亚环己基。

“重氮基”是指二价的-N=N-基。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。

“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基如本文所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基结构。杂芳烷基的实例包括噻吩甲基、吡啶甲基、咪唑甲基和吡嗪甲基。

“杂芳烷硫基”是指芳烷基-S-基，其中芳烷基如本文所述。芳烷硫基的实例是苄硫基。

“杂芳烷氧基”是指杂芳烷基-O-基，其中杂芳烷基如本文所述。杂芳烷氧基的实例是4-哌啶基甲氧基。

“杂芳酰基”是指杂芳基-CO-基，其中杂芳基如本文所述。实例包括噻吩甲酰基、烟酰基、吡咯-2-基甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基以及1-吡啶甲酰基和2-吡啶甲酰基。

“杂芳基重氮基”是指杂芳基-重氮基-，其中杂芳基和重氮基如本文定义。

“杂芳基”是指约5-约14个碳原子，优选约5-约10个碳原子的芳香单环或多环体系，其中环体系中的一个或多个碳原子是非碳的杂元素，例如氮、氧或硫。环体系中环的环大小优选包含约5-约6个环原子。“杂芳基”可任意地被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的“环体系取代基”取代。氮杂、氧杂或硫杂作为杂芳基的前缀的命名分别定义为存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子并可任意地被氧化为相应的N-氧化物。杂芳基和取代杂芳基的实例包括吡嗪基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、1,2,4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。

“稠合杂芳基环烯基”是指如本文定义的稠合杂芳基和环烯基。优选的稠合杂芳基环烯基是其中其杂芳基是苯基并且环烯基包含约5至约6个环原子的那些。作为变量的稠合杂芳基环烯基可通过其环体系上任何可能的原子进行连接。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分的前缀的命名分别定义为存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。稠合杂芳基环烯基可任意地被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基环烯基的实例包括5,6-二氢喹啉基、5,6-二氢异喹啉基、5,6-二氢喹喔啉基、5,6-二氢喹唑啉基、4,5-二氢-1H-苯并咪唑基、4,5-二氢苯并噁唑基等。

“稠合杂芳基环烷基”是指如本文定义的稠合杂芳基和环烷基。优选的稠合杂芳基环烷基是其中其杂芳基包括约5至约6个环原子并且环烷基包含约5至约6个环原子的那些。作为变量的稠合杂芳基环烷基可通过其环体系上任何可能的原子进行连接。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的前缀的命名分别定义为存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。稠合杂芳基环烷基可任意地被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基环烷基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基环烷基的实例包括5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1,5-二氮杂萘-2-酮基(onyl)、1,3-二氢咪唑-[4,5]-吡啶-2-酮基等。

“稠合杂芳基杂环烯基”是指如本文定义的稠合的杂芳基和杂环烯基。优选的稠合杂芳基杂环烯基是那些其中其杂芳基由约5或约6个环原子组成并且杂环烯基由约5或约6个环原子组成的基团。作为变量的稠合杂芳基杂环烯基可通过其环体系上任意可能的原子连接。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基部分或杂环烯基部分的前缀的命名分别定义为存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。稠合杂芳基杂环烯基可任意地被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分或杂环基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。稠合杂芳基杂环烯基的实例包括7,8-二氢[1,7]二氮杂萘、1,2-二氢[2,7]二氮杂萘、6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1,2-二氢-1,5-二氮杂萘基、1,2-二氢-1,6-二氮杂萘基、1,2-二氢-1,7-二氮杂萘基、1,2-二氢-1,8-二氮杂萘基、1,2-二氢-2,6-二氮杂萘基等。

“稠合杂芳基杂环基”是指如本文定义的稠合的杂芳基和杂环基。优选的稠合杂芳基杂环基是那些其中其杂芳基由约5或约6个环原子组成并且杂环基由约5或约6个环原子组成的基团。作为变量的杂芳基杂环烯基可通过其环体系上任意可能的原子连接。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分或杂环基部分的前缀的命名分别定义为存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。稠合杂芳基杂环基可任意地被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分或杂环基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。稠合杂芳基杂环基的实例包括2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢苯并[b][1,7]二氮杂萘-2-基、1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]二氮杂萘-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因并[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因并[4,3-b]吲哚-3-基、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因并[4,5-b]吲哚-2-基、5,6,7,8-四氢[1,7]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[2,7]二氮杂萘基、2,3-二氢[1,4]二噁烯并(dioxino)[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氢-2H-1-氧杂[4,6]二氮杂萘基、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、6,7-二氢[5,8]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,5]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,6]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,7]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,8]二氮杂萘基和1,2,3,4-四氢[2,6]二氮杂萘基等。

“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-SO₂-基，其中杂芳基如本文所定义。

“杂芳基亚磺酰基”是指杂芳基-SO-基，其中杂芳基如本文所定义。

“杂芳硫基”是指杂芳基-S-基，其中杂芳基如本文所定义。杂芳硫基的实例包括吡啶硫基和喹啉硫基。

“杂环烯基”是指约3-10个碳原子，优选约5-10个碳原子的非芳香单环或多环的烃环体系，其中环体系中的一个或多个碳原子是非碳的杂元素，例如氮、氧或硫原子，并且它们包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环体系中优选的环大小包含约5至约6个环原子。氮杂、氧杂或硫杂作为杂环烯基的前缀的命名分别定义为存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂环烯基可任意地被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如本文所定义。杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环氮杂环烯基的实例包括1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。氧杂环烯基的实例包括3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基和氟代二氢呋喃基。多环氧杂环烯基的实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。单环硫杂环烯基的实例包括二氢噻吩基和二氢噻喃基。

“杂环基”是指约3-10个碳原子，优选约5-10个碳原子的非芳香饱和单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个碳原子是非碳的杂元素，例如氮、氧或硫原子。环体系中优选的环大小包含约5至约6个环原子。氮杂、氧杂或硫杂作为杂环烯基的前缀的命名分别定义为存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂环基可任意地被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如本文所定义。杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环氮杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。

“环基团取代基”包括氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环基、稠合杂环烯基、芳基偶氮、杂芳基偶氮、R^aR^bN-、R^cR^dNCO-或R^cR^dNSO₂-。当环是环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基时，环基团的取代基还可包括其碳原子的氧代基团。R^a和R^b各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者R^a和R^b中的一个是氢或烷基，R^a和R^b中的另一个是芳酰基或杂芳酰基。R^c和R^d各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基。

“四唑基”是指下式的基团

其中其氢原子可任意地被烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基取代。

“PPAR-γ配体受体结合剂”是指与PPAR-γ受体结合的配体。本发明的PPAR-γ配体受体结合剂用作PPAR-γ受体的激动剂或拮抗剂。

术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机酸加成盐和有机酸加成盐。盐可在最终的化合物分离和纯化阶段就地形成，或者通过单独地将游离碱形式的纯化化合物与适宜的有机酸或无机酸反应，然后分离所得的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐等。(参见，例如S.M.Berge等，“药用盐”，《制药科学杂志》，66:1-19(1977)，该文献在此引作参考)。

“治疗”是指部分或完全缓解或者阻止一种或多种与PPAR-γ活性有关的生理或者生物化学参数。

术语“调节”是指化合物直接(作为配体与受体结合)或者间接(作为配体前体或诱发剂，促进由前体产生配体)诱导激素控制下维持的基因表达或者阻止激素控制下维持的基因表达的能力。

术语“肥胖”通常是指体重超过相应年龄、性别和身高的人平均体重至少约20-30％的个体。从技术角度说，对男性，“肥胖”被定义为身体质量指数大于27.3kg/m²的个体。本领域普通专业技术人员很容易地认识到本发明的方法并不局限于符合上述标准的人。确实，本发明的方法对于落入这些传统标准之外的个体，例如对于趋于肥胖的个体也是有益的。

短语“降低血糖水平有效的量”是指足以使循环浓度高至足以达到所需作用的化合物的水平。这种浓度一般在约10nM至2μM范围；约100nM至约500nM范围的浓度是优选的。优选实施方案

本发明的一个方案是喹啉基苯基化合物和它们的药物组合物作为PPAR-γ配体受体结合剂的用途。

本发明的一个方案是喹啉基苯基化合物和它们的药物组合物作为PPAR-γ配体受体激动剂的用途。

本发明的一个方案是喹啉基苯基化合物和它们的药物组合物作为PPAR-γ配体受体拮抗剂的用途。

本发明的一个方案涉及一种患能够通过具有PPAR-γ配体结合活性的式Ⅰ化合物调节的生理疾病的患者的治疗方法，该方法包括给所述患者施用可药用量的所述化合物或其可药用盐。能够被控制的生理疾病包括，例如产生类脂聚集的细胞的细胞分化作用、胰岛素敏感性和血糖水平的调节，尤其是与低血糖/胰岛素分泌过多(由例如非正常胰腺β细胞功能、胰岛素分泌肿瘤和/或因胰岛素的自身抗体、胰岛素受体或对胰腺β细胞具有刺激性的自身抗体导致的自体免疫性低血糖引起)有关，以及巨噬细胞形成，后者导致动脉粥样斑块的发展。

本发明的另一个方案涉及一种用药学有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐治疗患者疾病的方法，其中所述疾病与血液中生理有害水平的胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯有关。

本发明的一个方案是喹啉基苯基化合物和它们的药物组合物作为抗糖尿病药、抗血脂药、抗高血压药和抗动脉粥样硬化药以及治疗肥胖的用途。

本发明的另一个方案涉及一种治疗患者高血糖的方法，该方法包括给所述患者施用有效降低血糖水平的药学有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。本发明可治疗的一种更优选的高血糖是Ⅱ型糖尿病。

本发明的另一个方案涉及一种治疗患者胰岛素分泌过多的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明的另一个方案涉及一种治疗患者胰岛素抗性的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明的另一个方案涉及一种治疗患者心血管疾病的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。本发明可治疗的一种更优选的心血管疾病是动脉粥样硬化。

本发明的另一个方案涉及一种治疗患者高血脂的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明的另一个方案涉及一种治疗患者高血压的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明的另一个方案涉及一种治疗患者饮食性病症的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。饮食性病症包括饮食不足病症如神经性厌食症患者的食欲或食物摄入的调节，及过度饮食病症，例如肥胖和贪食症(anorexia bulimia)。

本发明的再一个目的是提供包含多种活性成分(含或不含载体)的药盒，这些活性成分可一起有效地用于本发明的新的联合治疗中。

本发明的再一个目的是提供一种新的药物组合物(含有活性成分或是活性成分本身)，它可有效用于有益的联合治疗中，因为它包括多种本发明可使用的活性成分。

另一方面，本发明提供一种治疗患者疾病的方法，其中所述疾病与血液中生理有害水平的胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯有关，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物，并施用治疗有效量的其他降血糖药物。

另一方面，本发明提供一种治疗患者疾病的方法，其中所述疾病与血液中生理有害水平的胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯有关，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物，并施用治疗有效量的双胍类化合物。

另一方面，本发明提供一种治疗患者疾病的方法，其中所述疾病与血液中生理有害水平的胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酯有关，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物，并施用治疗有效量的甲福明。

本发明还提供用于治疗所述疾病的结合两种或多种活性成分的系列药盒或一个独立包装。药盒可提供式Ⅰ化合物(活性成分本身或者活性成分与可药用稀释剂或载体的结合物)和另一种降血糖药物(药物本身或者与稀释剂或载体的结合物)。

本领域中有许多已知的降血糖药物，例如胰岛素；双胍类，如甲福明或丁福明；磺酰脲类，例如醋磺己脲、chloropropamide、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列苯脲、glypizide或glyclazide；噻唑烷二酮类，例如曲格列酮；α-糖苷酶抑制剂类，例如阿卡波糖或米格列醇(miglatol)；或者B₃-肾上腺素受体激动剂，例如CL-316、243。

已知磺酰脲类能够刺激胰岛素释放，但不能作用于胰岛素抗性，而式Ⅰ化合物能够作用于胰岛素抗性，因此，这些药物的联合用药可用作与胰岛素分泌和胰岛素抗性两种缺陷都有关的病症的治疗中。

因此，本发明提供了一种治疗患者Ⅱ型糖尿病的方法，该方法包括施用式Ⅰ化合物和一种或多种其他降血糖药物，后者选自磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、B₃-肾上腺素受体激动剂、α-糖苷酶抑制剂类和胰岛素。

本发明还提供了一种治疗患者Ⅱ型糖尿病的方法，该方法包括施用式Ⅰ化合物和一种磺酰脲，磺酰脲选自醋磺己脲、chloropropamide、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列苯脲、glypizide和glyclazide。

本发明还提供了一种治疗患者Ⅱ型糖尿病的方法，该方法包括施用式Ⅰ化合物和一种双胍类，双胍类选自甲福明和丁福明。

本发明还提供了一种治疗患者Ⅱ型糖尿病的方法，该方法包括施用式Ⅰ化合物和α-糖苷酶抑制剂，后者选自阿卡波糖或米格列醇。

本发明还提供了一种治疗患者Ⅱ型糖尿病的方法，该方法包括施用式Ⅰ化合物和噻唑烷二酮，例如曲格列酮。

在上述方法中，式Ⅰ化合物可单独或者以与一种或多种其他降血糖药物的联合用药形式施用。联合疗法包括施用含式Ⅰ化合物和一种或多种其他降血糖药物的单一药物剂型，以及以其各自独立的药剂形式施用式Ⅰ化合物和各种其他的降血糖药物。例如，式Ⅰ化合物和降血糖药物可在单一口服组合物剂型，例如片剂或胶囊中一并施用于患者，或者各种药物可以独立的口服剂型形式施用。在采用独立的剂型时，式Ⅰ化合物和一种或多种其他降血糖药物可基本上在相同时间，即同时；或者分别差时，即先后施用。

例如式Ⅰ化合物可与一种或多种下列的其他降血糖药联合施用：例如胰岛素；双胍类，如甲福明或丁福明；磺酰脲类，例如醋磺己脲、chloropropamide、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列苯脲、glypizide和glyclazide；噻唑烷二酮类，例如曲格列酮；α-糖苷酶抑制剂类，例如阿卡波糖或米格列醇；或者B₃-肾上腺素受体激动剂，例如CL-316、243。

式Ⅰ化合物优选与双胍类，尤其是甲福明一起给药。

式Ⅰ化合物包含至少三个芳环，它们可按照下式Ⅱ所示命名，下式还显示了沿着这些环彼此的链的取代类型。

一种优选的式Ⅱ化合物中，喹啉环，即环Ⅰ上的取代优选在延伸侧链的2位。由于该侧链是从喹啉环延伸出来的，因此命名为环Ⅱ和环Ⅲ的两个苯环可任选地在各自相对的邻位、间位或对位被取代(沿着链)，并且环Ⅱ还可任选在相对于喹啉环的邻位、间位和对位被取代。另一种优选的式Ⅱ化合物中，环Ⅱ在间位或对位具有优选的取代，即：或

环Ⅲ可任选地在邻位、间位或对位被等同取代，即

或

另一种优选的式Ⅱ化合物如下式Ⅴ所示：其中c+d=1-3并且R、R₁、R₂、e、f、n、D、E和Z如上所述。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，a=1。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，a=0。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，b=0。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，c=0。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，d=0。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，d=1。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，a=1,A是0并且b=0。另一种优选的式Ⅰ化合物中，a=0,A是

，并且b=0。另一种优选的式Ⅰ化合物中，c=0，且d=1。另一种优选的式Ⅰ化合物中，c=0,B是0，且d=1。另一种优选的式Ⅰ化合物中，c=0,B是

，并且d=0。另一种优选的式Ⅰ化合物中，a+b=0-2。另一种优选的式Ⅰ化合物中，a+b=1。另一种优选的式Ⅰ化合物中，a=1。另一种优选的式Ⅰ化合物中，c=1,d=0。另一种优选的式Ⅰ化合物中，B是一化学键。另一种优选的式Ⅰ化合物中，c=1，d=0，并且B是一化学键。另一种优选的式Ⅰ化合物中，e+f=0-4。另一种优选的式Ⅰ化合物中，e+f=3。另一种优选的式Ⅰ化合物中，e+f=i。另一种优选的式Ⅰ化合物中，e+f=1，且D和E都是化学键。另一种优选的式Ⅰ化合物中，e=0。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，f=1、2或3。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，e=0并且D是0。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，e=0并且D是一化学键。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，e=0,D是一化学键，并且E也是一化学键。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，R₁是H、烷基或芳基。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，R是卤素、烷基、氢、烷氧基或烷氧羰基。

另一种优选的式Ⅰ化合物中，A是

另一种优选的式Ⅰ化合物中，B是

另一种优选的式Ⅰ化合物中，D是

另一种优选的式Ⅰ化合物中，E是

在更优选的式Ⅰ化合物中，Z是-COOR₁、-CN、Cl、R₃O₂SHNCO-或四唑基。

在更优选的式Ⅰ化合物中，X是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、羧基、烷氧羰基、四唑基、酰基HNSO₂-、Y¹Y²N-或Y³Y⁴NCO-。

在更优选的式Ⅰ化合物中，Y¹和Y²各自独立地是氢、烷基或芳烷基，或者Y¹和Y²中的一个是氢，Y¹和Y²中的另一个是酰基。

在更优选的式Ⅰ化合物中，Y³和Y⁴是氢。

在更优选的式Ⅴ化合物中，Z是-COOR₁、-CN、R₃O₂SHNCO-、Cl或四唑基。

本发明的优选化合物选自

本发明的优选化合物选自

本发明的优选化合物选自

更优选的化合物是下式化合物：

更优选的化合物是式Ⅵ化合物：

本发明还包括本文提及的优选方面的所有组合。

本发明中使用的化合物可如合成长链分子中常见的那样分段制备。这样，可通过在分子的A、B和D位置进行缩合反应方便地合成这些分子。式Ⅰ化合物可采用已知的方法，即以前采用过的或文献中记载的方法来制备。式Ⅰ化合物可通过本领域已知的方法由已知的化合物或方便制备的中间体来制备。下面列举了通用方法的实例，其中所示R、R’、R₁和R₂都是氢；b、d和e是0；a、c和f是1；或b、c、e和f都是0并且a和d都是1。 B是O、S或NR₁并且Z是-CN、COOR₁或四唑基。因此，为制备下式的化合物

可采用下列反应或结合的下列反应：

其中：R、R’、R₁、R₂、a、b、c、d、e、f、n、A和D如上所定义；B是O或S；E是一化学键；Z是-CN、-COOR₁或四唑基；并且L是离去基团，例如卤素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。当B是O或S时，一般可使用任何碱脱去醇或硫醇的质子，例如氢化钠、氢氧化钠、三乙胺、碳酸氢钠或二异丙基/乙基胺。

反应温度在约室温至回流温度范围内，反应时间为约2小时至约96小时不等。反应通常在溶解两种反应物并且对两种反应物都呈惰性的溶剂中进行。溶剂包括，但不限于，乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基聚酰胺、二甲亚砜、二噁烷等。

在B是SO或SO₂的情况下，硫代化合物用间氯苯甲酸或高碘酸钠处理得到亚磺酰基化合物。磺酰基化合物可如下制备：采用已知方法，例如将亚磺酰基化合物溶于乙酸中，用30％H₂O₂处理。其中B是的化合物可按照下面的反应顺序来制备：

将醛与1,3-丙二硫醇缩合得到二噻烷化合物。该缩合反应可在氯仿中于约-20℃下进行，同时往反应混合物中吹入氯化氢气体。然后，该二噻烷化合物用正丁基锂在非极性溶剂中于约-78℃进行处理，之后与取代的苄基氯反应。这使得环Ⅲ加到了分子上。然后，二噻烷部分用氯化汞-氧化汞混合物处理形成复合物，该复合物随后裂解，留下目的化合物。其中A是的化合物可如下制备：将适宜的醛或酮与下式的取代的Wittig试剂反应，

然后缩合形成双键。Wittig试剂可通过本领域已知的方法制备，例如三苯基膦或二乙基膦酸(diethylphosphone)与适宜取代的烷基/芳基溴反应，然后用强有机金属碱，例如正丁基锂或氢氧化钠处理，得到所需的内鎓盐。可按照标准实践，采用常规的Wittig反应条件，例如参见Bestmann和Vostrowsky,Top.Curr.Chem.109,85-164(1983)，及Pommer和Thieme,Top.Curr.Chem.109,165-188(1983)。

对使用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利影响即可。

当然，也可在分子的环Ⅰ位置上形成Wittig试剂时进行Wittig缩合反应，然后将其与环Ⅱ部分的醛缩合。

其中A是化学键的化合物可通过已知的偶合反应来制备，例如适宜的烷基卤化物与适宜的有机金属试剂，如有机铜锂试剂反应(参见Posner，《有机反应》(Org.React.)22,235-400(1975)；Normant，《合成》63-80(1972)；Posner，“用有机铜试剂进行合成的导论(AnIntroduction to Synthesis Using Organocopper Reagents)”,68-81,Wiley,New York,1980)；将适宜的有机铜锂试剂或Grignard试剂与适宜的硫酸酯或磺酸酯偶合(参见“用有机铜试剂进行合成的导论”，68-81,Wiley,New York,1980；Kharasch和Reinmuth的“非金属物质的Grignard反应(Grignard Reactions of Non MetallicSubstances),1277-1286,Prentice-Hall,Englewood Cliffs,NJ,1954”)；或者已知形成烷基键的其他反应(参见March的“高等有机化学(Advance Organic Chemistry)”1149，第3版，Wiley,NY,1985)。其中X’是卤原子、硫酸酯或磺酸酯，Y’是有机铜锂试剂或Grignard试剂。

或者，其中A是一化学键的化合物可如下制备：用适宜的还原剂，例如H₂/Pd/C还原其中A是

的适宜化合物。

对该反应中使用的溶剂或还原剂的性质没有特别的限制，任何溶剂和这类反应中常用的还原剂均可使用，只要还原剂对分子的其他部分没有不利影响即可。适宜还原剂的实例是H₂/Pd/C。其他的还原剂是本领域已知的，例如参见：Mitsui和Kasahara在Zabicky，“烯烃化学”第2卷第175-214页，Interscience,NY,1970；和Rylander的“用金属铂的催化氢化”59-120页，Academic Press,NY,1967。其中B是

的化合物可如下制备：将适宜的醛或酮与下式的取代的Wittig试剂反应

然后缩合形成双键。Wittig试剂可通过本领域已知的方法制备，例如三苯基膦或二乙基膦酸与适宜取代的烷基/芳基溴反应，然后用强有机金属碱，例如正丁基锂或氢氧化钠处理，得到所需的内鎓盐。可按照标准实践，采用常规的Wittig反应条件，例如参见Bestmann和Vostrowsky,Top.Curr.Chem.109,85-164(1983)，及Pommer和Thieme,Top.Curr.Chem.109,165-188(1983)。

当然，也可在分子的环Ⅱ位置上形成Wittig试剂时进行Wittig缩合反应，然后将其与环Ⅲ部分的醛缩合。

其中BA是化学键的化合物可通过已知的偶合反应来制备，例如适宜的烷基卤化物与适宜的有机金属试剂，如有机铜锂试剂反应(参见Posner，《有机反应》22,235-400(1975)；Normant，《合成》63-80(1972)；Posner，“用有机铜试剂进行合成的导论”，68-81,Wiley,NewYork,1980)；将适宜的有机铜锂试剂或Grignard试剂与适宜的硫酸酯或磺酸酯偶合(参见“用有机铜试剂进行合成的导论”，68-81,Wiley,New York,1980；Kharasch和Reinmuth的“非金属物质的Grignard反应，1277-1286,Prentice-Hall,Englewood Cliffs,NJ,1954”)；或者已知形成烷基键的其他反应(参见March的“高等有机化学”1149，第3版，Wiley,NY,1985)。

其中X’是卤原子、硫酸酯或磺酸酯，Y’是有机铜锂试剂或Grignard试剂。

或者，其中B是一化学键的化合物可如下制备：用适宜的还原剂，例如H₂/Pd/C还原其中B是

的适宜化合物。

对该反应中使用的溶剂或还原剂的性质没有特别的限制，任何溶剂和这类反应中常用的还原剂均可使用，只要还原剂对分子的其他部分没有不利影响即可。适宜还原剂的实例是H₂/Pd/C。其他的还原剂是本领域已知的，例如参见：Mitsui和Kasahara在Zabicky，“烯烃化学”第2卷第175-214页，Interscience,NY,1970；和Rylander的“用金属铂的催化氢化”59-120页，Academic Press,NY,1967。

对该反应中使用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关的反应和试剂没有不利影响即可。

四唑可在不同的合成阶段用由叠氮化钠和酸就地形成的叠氮酸处理而由亚硝酸酯形成。当B是或时，将酰卤与适宜的苯胺缩合，得到下反应式中所示的目的化合物。

其中D和/或E是

的化合物可如下制备：将适宜的醛或酮与下式的取代Wittig试剂反应

其中Z是氰基或烷氧羰基。反应条件类似于上述定义于A和B的化合物合成中。

其中D和/或E是一化学键的化合物也可采用类似于上述合成定义于A和B的化合物的偶合反应来合成。

本发明中使用的化合物可采用已知的方法，即以前采用过的或文献中记载的方法来制备，例如R.C.Larock在《Comprehensive OrganicTransformations》，VCH出版社，1989中描述的方法。

在下面描述的反应中，为避免终产物中所需的功能基，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基团或羧基参与不希望的反应，可能需要对它们加以保护。可按照标准实践，运用常规保护基，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts在“有机化学中的保护基”John Wiley and Sons,1991；J.F.W.McOmie在“有机化学中的保护基”，Plenum Press,1973。

根据本发明的另一特点，本发明中使用的化合物可通过用本发明的其他化合物互变来制备。

包含含一个或多个氮原子的基团，优选亚胺(=N-)的本发明化合物可被转化为其中该基团的一个或多个氮原子被氧化为N-氧化物的相应化合物，优选通过与过酸，例如过乙酸在乙酸中或者间氯过氧苯甲酸在惰性溶剂，例如二氯甲烷中反应，反应温度在室温至回流温度之间，优选在升高的温度下。

本发明的产物可以它们的右旋和左旋异构体的外消旋混合物形式获得，因为产物中可存在至少一个不对称碳原子。当存在两个不对称碳原子时，产物可以顺式和反式构型的非对映体的混合物形式存在。这些非对映体可通过分级结晶分离。然后各种非对映体可通过常规方法拆分为右旋光异构体和左旋光异构体。

本领域普通技术人员都清楚某些式Ⅰ化合物可表现出几何异构现象。几何异构体包括具有链烯基结构的顺式和反式的本发明化合物。本发明包括这些单一的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物。

这类异构体可运用已知方法从它们的混合物中分离出来，例如色谱技术和重结晶技术，或者它们可例如运用本文描述的方法由其适宜的中间体异构体来分别制备。

拆分可在中间体阶段进行，其中可方便地通过成盐、成酯或成酰胺将外消旋化合物与光学活性化合物结合形成两种非对映体产物。如果将酸加到光学活性的碱中，则产生两种非对映体盐，它们具有不同的性质和不同的溶解性，因此可通过分级结晶来分离。当通过重复结晶将盐完全分离后，通过酸解裂解该碱，就获得了对映体纯的酸。

本发明中使用的化合物可以其游离碱、游离酸或其可药用盐的形式使用。所有形式均包括于本发明的范围之内。

当本发明的化合物被碱性结构取代时，可形成酸加成盐，酸加成盐是一种更便于使用的形式；在实践中，使用盐的形式实质上等同于使用游离碱形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱结合时产生可药用盐的酸，即在盐的药用剂量时，其阴离子对患者是无毒的盐，这样这些游离碱形式的化合物的有益药物作用不会由于阴离子的副作用受到破坏。虽然所述碱性化合物的可药用盐是优选的，但所有酸加成盐均可用作游离碱的来源，即使是仅需特定的盐本身作为中间体产物，例如当仅为纯化和鉴别的目的形成盐时，或者当通过离子交换方法，将其用作制备可药用盐的中间体时。本发明范围内使用的可药用盐是由下列酸衍生的：无机酸，如盐酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有机酸，例如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。相应的酸加成盐包括：氢卤酸盐，如盐酸盐和氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐和二对甲苯甲酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。

本发明化合物的酸加成盐可采用已知方法，将游离碱与适宜的酸反应制备。例如本发明化合物的酸加成盐可通过将游离碱溶于含适宜酸的水或水-醇溶液中或者其他适宜的溶剂中，通过蒸发溶液分离盐或通过将游离碱和酸在有机溶剂中反应，此时可直接分离盐或通过浓缩溶液获得盐。

本发明的化合物可采用已知方法从酸加成盐再生。例如本发明的母体化合物可通过用碱，如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理其酸加成盐再生。

当本发明的化合物被酸性结构取代时，可形成碱加成盐，碱加成盐是一种更方便使用的形式；在实践中，使用盐的形式实质上等同于使用游离酸形式。可用于制备碱加成盐的碱优选包括当与游离酸结合时产生可药用盐的碱，即在盐的药用剂量时，其阳离子对患者是无毒的盐，这样这些游离酸形式的化合物的有益药物作用不会由于阳离子的副作用受到破坏。本发明使用的可药用盐包括，例如碱金属盐和碱土金属盐，本发明范围内的可药用盐是由下列碱衍生的：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、二乙基胺、N-苄基苯乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。

本发明化合物的金属盐可通过在水性溶剂或有机溶剂中将氢化物、氢氧化物、碳酸盐或所选择的类似的反应性化合物与游离酸形式的化合物接触获得。使用的水性溶剂可以是水或者可以是水与有机溶剂的化合物，有机溶剂优选醇类，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；脂族醚，如四氢呋喃；或者酯，如乙酸乙酯。这类反应通常在室温进行，如果需要，也可在加热下进行。

本发明化合物的铵盐可通过在水性溶剂或有机溶剂中将胺与游离酸形式的化合物接触获得。适宜的水性溶剂包括水和水与醇类，如甲醇或乙醇；醚类，如四氢呋喃；腈类，如乙腈；或者酮类，如丙酮的混合液。可类似地制备氨基酸盐。

本发明化合物的碱加成盐可采用已知方法由盐再生。例如本发明的母体化合物可通过用酸，如盐酸处理其碱加成盐再生。

本发明的盐形式包括具有季铵氮的化合物。季铵盐通过将化合物中的sp³或sp²杂化氮原子烷基化形成。

本领域普通专业技术人员本身也很清楚，本发明的某些化合物不能形成稳定的盐。然而，具有含氮杂芳基的本发明化合物和/或其中含有氨基取代基的化合物最易形成酸加成盐。本发明化合物的优选酸加成盐是其中不存在酸不稳定基团的那些。

本发明化合物的盐不仅以其自身的形式用作活性成分，还可用于纯化化合物的目的，例如通过利用盐与母体化合物、副产物和/或原料间的溶解度差运用本领域普通专业技术人员熟知的技术。

本发明化合物上的各种取代基，例如在R、R₁、R₂中所定义的，可存在于原料化合物中，通过取代或转化反应的已知方法加到任一个中间体上或者在终产物形成后再加上。如果取代基本身是反应性的，则取代基本身可按照本领域已知的技术加以保护。可运用本领域已知的各种保护基。许多这类可能基团的实例记载于T.W.Green的“有机合成中的保护基”，John Wiley and Sons,1981。例如硝基可通过硝化反应加到芳香环上，硝基可被转化为其他基团，例如还原为氨基；通过氨基的重氮化，然后置换重氮基进行卤代。酰基可通过Friedel-Craft酰化取代到芳基上。然后通过各种方法将酰基转化为相应的烷基，所述方法包括Wolff-Kishner还原和Clemmenson还原。氨基可被烷基化形成一烷基氨基或二烷基氨基；巯基和巯基可被烷基化形成相应的醚。用本领域已知的氧化剂可将伯醇氧化为羧酸或醛，将仲醇氧化形成酮。可运用取代或变更反应，在原料、中间体或最终产物的分子上形成各种取代基。

原料和中间体采用已知的方法制备，例如参考实施例中描述的方法或者其明显的化学等同手段。

通过下列说明本发明化合物制备的实施例进一步举例说明，而不是限制本发明。实施例13-(2-喹啉基甲氧基)苄醇

将12.8g(0.06mol)2-喹啉基甲基氯盐酸盐、7.5g(0.06mol)3-羟基苄醇和18g碳酸钾在50ml DMF中的混合物在70℃加热过夜。将反应混合物倾入水中，收集沉淀产物，过滤并干燥，得到3-(2-喹啉基甲氧基)苄醇。实施例2

当实施例1中的2-喹啉基甲基氯用下表Ⅰ中的喹啉化合物替代时，获得相应的产物。表Ⅰ2-氯甲基喹啉2-溴甲基喹啉2-(1-氯乙基)喹啉2-(2-氯乙基)喹啉2-溴乙基喹啉3-氯甲基喹啉4-氯甲基喹啉2-(β-氯乙基)喹啉2-(β-氯丙基)喹啉2-(β-氯-β-苯乙基)喹啉2-氯甲基-4-甲基喹啉2-氯甲基-6-甲基喹啉2-氯甲基-8-甲基喹啉2-氯甲基-6-甲氧基喹啉2-氯甲基-6-硝基喹啉2-氯甲基-6,8-二甲基喹啉实施例3

当实施例1中的3-羟基苄醇用下表Ⅱ中的化合物替代时，获得相应的产物。表Ⅱ1,2-苯二酚1,3-苯二酚1,4-苯二酚2-巯基苯酚3-巯基苯酚4-巯基苯酚1,3-二巯基苯1,4-二巯基苯3-羟基苄醇3-羟乙基苯酚4-羟基苄醇4-羟乙基苯酚2-甲基间苯二酚5-甲基间苯二酚5-甲氧基间苯二酚5-甲基-1,4-二羟基苯3-(N-乙酰氨基)苯酚3-(N-乙酰氨基)苄醇2-羟基-α-甲基苄醇2-羟基-α-乙基苄醇2-羟基-α-丙基苄醇3-羟基-α-甲基苄醇3-羟基-α-乙基苄醇3-羟基-α-丙基苄醇4-羟基-α-甲基苄醇4-羟基-α-乙基苄醇4-羟基-α-丙基苄醇实施例4

当实施例2的表Ⅰ化合物与实施例3的表Ⅱ化合物在实施例1的条件下反应时，获得相应的产物。实施例53-(2-喹啉基甲氧基)苄基氯

用10分钟时间，往搅拌下的14.5g 3-(2-喹啉基甲氧基)苄醇在150ml氯仿中的溶液中滴加7.5ml亚硫酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌4小时后，用碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机溶液，干燥并蒸发，得到3-(2-喹啉基甲氧基)苄基氯，该产物无需纯化即可用于下步反应。实施例6

当使用实施例2-4制备的化合物替代实施例5中的3-(2-喹啉基甲氧基)苄醇时，获得相应的产物。实施例73-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]苄腈

将0.65g(5.4mmol)3-羟基苄腈、1.5g(5.3mmol)3-(2-喹啉基甲氧基)苄基氯和0.75g(5.4mmol)碳酸钾在15ml DMF中的溶液在60℃加热过夜。将该反应混合物倾入水中。在过滤器上收集沉淀产物并经干柱层析纯化，得到3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]苄腈(熔点86-87℃)实施例8

当实施例7中的3-羟基苄基用下表Ⅲ中的化合物替代时，获得相应的产物。表Ⅲ2-羟基苄基3-羟基苄基4-羟基苄基2-氰甲基苯酚3-氰甲基苯酚4-氰甲基苯酚2-氰乙基苯酚3-氰乙基苯酚4-氰乙基苯酚2-氰丙基苯酚3-氰丙基苯酚4-氰丙基苯酚3-氰丁基苯酚4-氰丁基苯酚2-甲基-3-羟基苄腈4-甲基-3-羟基苄腈5-甲基-3-羟基苄腈2-甲基-4-羟基苄腈3-甲基-4-羟基苄腈5-甲基-4-羟基苄腈4-甲氧基-3-羟基苄腈3-甲氧基-4-羟基苄腈2-甲氧基-4-羟基苄腈2-甲氧基-4-羟基苄腈4-甲氧甲酰基-3-羟基苄腈5-甲氧甲酰基-3-羟基苄腈3-甲氧甲酰基-4-羟基苄腈2,5-二甲基-4-羟基苄腈3-甲基-4-氰甲基苯酚2-甲基-4-氰甲基苯酚2-甲基-3-氰甲基苯酚4-甲基-3-氰甲基苯酚5-甲基-3-氰甲基苯酚2-巯基苄腈3-巯基苄腈4-巯基苄腈3-巯基苯乙腈4-巯基苯乙腈4-甲基-3-巯基苄腈2-氰甲基-1-羟甲基苯3-氰甲基-1-羟甲基苯4-氰甲基-1-羟甲基苯2-羟甲基苄腈3-羟甲基苄腈4-羟甲基苄腈3-(N-乙酰氨基)苄腈4-(N-乙酰氨基)苄腈实施例9

当用实施例6的化合物代替实施例7和8中的3-(2-喹啉基甲氧基)苄基氯时，获得相应的腈。实施例105-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑

将1.2g(3.28mmol)3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]苄腈、1.89g(16.4mmol)吡啶盐酸盐和1.06g(16.4mmol)叠氮化钠在10ml DMF中的混合物于100℃加热4天。将该反应混合物倾入水中。在过滤器上收集粗产物，用乙酸乙酯重结晶，得到5-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑。(熔点169-172℃)实施例11

当用4-羟基苄醇替代实施例1中的3-羟基苄醇并且用4-羟基苄腈替代实施例7中的3-羟基苄腈时，获得5-[4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑。(熔点210-213℃)实施例12

当用4-氰甲基苯酚替代实施例11中的4-羟基苄腈时，获得5-[4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄基]四唑。(熔点179-181℃)实施例13

当用实施例9的腈化合物替代实施例10中的3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]苄腈时，获得相应的四唑产物。通过本发明获得的代表性化合物实例显示于下表Ⅳ中。表Ⅳ5-[3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑5-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑5-[4-(2-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑5-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑5-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄基]四唑5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄基]四唑5-[3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄基]四唑5-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄基]四唑5-[4-(2-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄基]四唑5-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄基]四唑5-[2-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丙基]四唑5-[2-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基]四唑5-[3-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基]四唑5-[3-(3-(2-喹啉基甲硫基)苄氧基)苯基]四唑5-[3-(3-(2-喹啉基甲硫基)苄硫基)苯基]四唑5-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄硫基)苯基]四唑5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-3-甲氧基苯基]四唑5-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-4-甲氧基苯基]四唑5-[4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-3-甲氧基苯基]四唑5-[3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-4-甲氧基苯基]四唑5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-2-甲氧基苯基]四唑5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-3-甲氧甲酰基苯基]四唑5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-3-甲氧基苄基]四唑5-[4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-3-甲氧基苄基]四唑5-[4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-3-甲氧甲酰基苄基]四唑5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-3-甲氧甲酰基苄基]四唑5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄硫基)苯基]四唑5-[3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄硫基)苯基]四唑5-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)-N-乙酰基-苄氨基)苯基]四唑5-[4-(4-(2-喹啉基甲氧基)-N-乙酰基-苄氨基)苯基]四唑实施例143-甲氧基-4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]-苯甲酸甲酯

将3g 3-(2-喹啉基甲氧基)苄基氯、1.93g 4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1.5g碳酸钾在30ml DMF中的混合物在50℃加热过夜。将该反应混合物倾入水中，在过滤器上收集固体产物并经干柱层析纯化，得到3-甲氧基-4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]-苯甲酸甲酯。(熔点100-101℃)实施例153-甲氧基-4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]-苯甲酸

将2.6g 3-甲氧基-4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]-苯甲酸甲酯和0.6g氢氧化钠在15ml THF和2ml水中的混合物在60℃加热过夜。该反应混合物用20ml水稀释并酸化到pH4。其滤器上收集产物并干燥，得到3-甲氧基-4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]-苯甲酸。(熔点188-190℃实施例16

在实施例14的方法中，当4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯用下表Ⅴ的化合物替代时，获得相应的产物。表Ⅵ显示了本发明制备的化合物的代表性实例。表Ⅴ2-羟基苯甲酸甲酯3-羟基苯甲酸甲酯4-羟基苯甲酸甲酯4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯4-羟基-3-乙氧基苯甲酸乙酯4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯4-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯4-羟基-2,6-二甲基苯甲酸甲酯4-羟基-2,5-二甲基苯甲酸甲酯2-羟基苯基乙酸甲酯3-羟基苯基乙酸甲酯4-羟基苯基乙酸甲酯4-羟基苯基丙酸甲酯4-羟基苯基丁酸甲酯4-羟基苯基-3-甲基丁酸甲酯4-羟基-3-甲基苯乙酸甲酯3-羟基-4-甲基苯乙酸甲酯4-羟基-3-甲氧基苯乙酸甲酯3-羟基-4-甲氧基苯乙酸甲酯2-羟甲基苯甲酸甲酯3-羟甲基苯甲酸甲酯4-羟甲基苯甲酸甲酯2-羟甲基苯乙酸甲酯3-羟甲基苯乙酸甲酯4-羟甲基苯乙酸甲酯3-巯基苯甲酸酯4-巯基苯甲酸酯3-巯基甲基苯甲酸酯3-(N-乙酰氨基)苯甲酸酯4-(N-乙酰氨基)苯甲酸酯4-(N-苄氨基)苯甲酸酯表Ⅵ4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯乙酸4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基)苯甲酸4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧甲基)苯甲酸3-甲基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸4-甲基-3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸2-甲基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸4-甲氧基-3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸2,6-二甲基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酸4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄硫基)苯甲酸4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氨基)苯甲酸实施例173-甲氧基-4-3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酰基-N-苯磺酰胺

将0.73g 3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基-甲氧基)苯氧基)苯甲酸、0.28g苯磺酰胺、0.28g 4-二甲基吡啶和0.44g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐在50ml二氯甲烷中的反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取。有机溶液用水洗涤，并蒸发。产物经干柱层析纯化，得到3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酰基-N-苯磺酰胺(熔点156-158℃)。实施例18

将实施例17的3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基-甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸用本发明的酸，例如实施例16表Ⅵ和实施例25表Ⅸ的酸替代，制得相应的苯磺酰胺化合物。

在上面的实施例中，当苯磺酰胺被式NH₂SO₂R₃的磺酰胺或式HN(R₁)₂的胺替代时，获得相应的产物。实施例193-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸甲酯

将3-(2-喹啉基甲氧基)苯酚(2.51g,0.01mol)、1.85g(0.01mol)3-氯甲基苯甲酸甲酯和1.5g碳酸钾在30ml DMS中的混合物在50℃加热过夜。该反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，分离有机溶液，干燥并蒸发至干。在乙酸乙酯中重结晶，得到3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸甲酯(熔点93-94℃)。实施例20

将1.6g 3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸甲酯和0.5g氢氧化钠在20ml THF和5ml水中的混合物在50℃下加热过夜。用1N盐酸酸化该反应混合物至pH4，过滤并干燥，得到3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸(熔点149-151℃)。实施例21

在进行实施例19和20的方法时，当将3-氯甲基苯甲酸甲酯用4-氯甲基苯甲酸甲酯替代时，则制得的产物是4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸(熔点190-191℃)。实施例22

在进行实施例19和20的方法时，当将3-氯甲基苯甲酸甲酯用3-甲氧基-4-氯甲基苯甲酸甲酯替代时，则制得的产物是3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸(熔点208-210℃)。实施例23

在实施例19的方法中，用下表Ⅶ的化合物替代3-氯甲基苯甲酸甲酯时，获得相应的产物。表Ⅶ2-氯甲基苯甲酸乙酯3-氯甲基苯甲酸乙酯4-氯甲基苯甲酸乙酯3-氯甲基苯甲酸乙酯4-氯甲基苯甲酸甲酯2-甲基-5-氯甲基苯甲酸甲酯2-甲基-3-氯甲基苯甲酸甲酯3-甲基-5-氯甲基苯甲酸甲酯4-甲基-5-氯甲基苯甲酸甲酯2-甲基-4-氯甲基苯甲酸甲酯3-甲基-4-氯甲基苯甲酸甲酯2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯2-甲氧基-3-氯甲基苯甲酸甲酯2-甲氧基-4-氯甲基苯甲酸甲酯3-甲氧基-4-氯甲基苯甲酸甲酯3-氯甲基苯乙酸甲酯4-氯甲基苯乙酸甲酯3-氯甲基苯丙酸甲酯4-氯甲基苯丙酸甲酯3-氯甲基苯丁酸甲酯4-氯甲基苯丁酸甲酯3-氯甲基苯基异丙酸甲酯4-氯甲基苯基异丙酸甲酯3-氯甲基苯基异丙酸甲酯4-氯甲基苯基异丁酸甲酯实施例24

在实施例19的方法中，用下表Ⅷ的化合物替代3-(2-喹啉基甲氧基)苯酚时，获得相应的产物。表Ⅷ3-(2-喹啉基甲氧基)苯酚4-(2-喹啉基甲氧基)苯酚3-(2-喹啉基甲硫基)苯酚4-(2-喹啉基甲硫基)苯酚5-甲基-3-(2-喹啉基甲氧基)苯酚2-甲基-3-(2-喹啉基甲氧基)苯酚5-甲氧基-3-(2-喹啉基甲氧基)苯酚2-甲基-4-(2-喹啉基甲氧基)苯酚2-甲氧基-4-(2-喹啉基甲氧基)苯酚3-甲氧基-4-(2-喹啉基甲氧基)苯酚3-甲基-4-(2-喹啉基甲氧基)苯酚3-(2-喹啉基甲氧基)苯硫酚4-(2-喹啉基甲氧基)苯硫酚3-(2-喹啉基甲硫基)苯硫酚4-(2-喹啉基甲硫基)苯硫酚N-苄基-3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺N-甲基-3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺N-乙酰基-3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺N-乙酰基-4-(2-喹啉基甲氧基)苯胺实施例25

当用实施例23表Ⅶ的化合物和实施例24表Ⅷ的化合物进行实施例19和20的方法时，获得相应的产物。表Ⅸ中显示了本发明制备的代表性化合物实例。表Ⅸ3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸2-甲基-3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸2-乙基-3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸2-甲氧基-3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸3-甲基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸2-甲基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸2-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯甲酸3-(3-(2-喹啉基甲氧基)-5-甲基苯氧甲基)苯甲酸3-(3-(2-喹啉基甲氧基)-5-甲氧基苯氧甲基)苯甲酸3-(4-(2-喹啉基甲氧基)-3-甲基苯氧甲基)苯甲酸3-(4-(2-喹啉基甲氧基)-2-甲基苯氧甲基)苯甲酸2-甲基-3-(3-(2-喹啉基甲氧基)-2-甲基苯氧甲基)苯甲酸3-(3-(2-喹啉基甲硫基)苯氧甲基)苯甲酸4-(4-(2-喹啉基甲硫基)苯氧甲基)苯甲酸3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯乙酸3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯丙酸3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯硫甲基)苯甲酸4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯硫甲基)苯甲酸3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯硫甲基)苯甲酸3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯基-N-乙酰氨基甲基)苯甲酸4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基-N-乙酰氨基甲基)苯甲酸实施例264-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基]苄腈

将7.24g(19.92mmol)3-(2-喹啉基甲氧基)苯酚钠五水合物和4.68g(23.90mmol)对氰基苄基溴在34ml无水DMF中的溶液在氮气氛下于75℃搅拌2天。将反应混合物冷却到室温，然后倾入400ml 3∶1水/乙醚中，振荡；分离两相。水层萃取后用1∶1盐水/水和盐水洗涤。乙醚溶液经1∶1硫酸钠/硫酸镁干燥后，过滤并浓缩。粗产物在70％乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基]苄腈。(熔点112.52)实施例275-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑

在氮气氛下，将2.0g(5.48mol)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基]苄腈、1.78g(27.4mmol)叠氮化钠和3.16g(27.4mmol)吡啶盐酸盐在12ml无水THF中的浆状物于100℃搅拌20小时。然后将该反应混合物冷却到室温并浓缩。将残余物加到100ml 1N氢氧化钠水溶液中，该溶液用乙醚萃取。水层用1N盐酸水溶液酸化至pH6，收集沉淀，用水研制，过滤并冻干，得到5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑。(熔点91℃分解)实施例28

在进行实施例26和27的方法中，当对氰基苄基溴被邻氰基苄基溴、间氰基苄基溴、邻-(氰甲基)苄基溴、间-(氰甲基)苄基溴、对-(氰甲基)苄基溴替代时，制得的产物是：5-(2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑(熔点166-170℃)；5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑(熔点115℃分解)；5-(2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基)四唑(熔点145.5-147℃)；5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基)四唑(熔点161-164℃)和5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基)四唑(熔点149-152℃)。实施例29

在实施例26的方法中，当用下表Ⅹ的化合物替代对氰基苄基溴时，获得相应的产物。表Ⅹ2-甲基-4-氰基苄基溴3-甲基-4-氰基苄基溴3-甲氧基-2-氰基苄基溴2-甲基-3-氰基苄基溴3-氰基-4-甲基苄基溴4-甲氧基-2-氰基苄基溴3-氰基-5-甲基苄基溴2-甲基-5-氰基苄基溴2-甲氧基-5-氰基苄基溴2-甲氧基-4-氰基苄基溴2-甲氧基-3-氰基苄基溴2,6-二甲基-4-氰基苄基溴3-甲氧基-4-氰基苄基溴2-甲基-6-氰基苄基溴邻氰基苄基溴间氰基苄基溴对氰基苄基溴2-氰甲基苄基溴3-氰甲基苄基溴4-氰甲基苄基溴3-(1’-氰乙基)苄基溴3-(2’-氰乙基)苄基溴4-(1’-氰乙基)苄基溴4-(2’-氰乙基)苄基溴3-(1’-氰丙基)苄基溴3-(2’-氰丙基)苄基溴3-(3’-氰丙基)苄基溴4-(1’-氰丙基)苄基溴4-(2’-氰丙基)苄基溴4-(3’-氰丙基)苄基溴3-(1’-氰丁基)苄基溴3-(2’-氰丁基)苄基溴3-(3’-氰丁基)苄基溴3-(4’-氰丁基)苄基溴4-(1’-氰丁基)苄基溴4-(2’-氰丁基)苄基溴4-(3’-氰丁基)苄基溴4-(4’-氰丁基)苄基溴3-(2’-甲基-1’-氰丁基)苄基溴3-(3’-甲基-1’-氰丁基)苄基溴4-(2’-甲基-1’-氰丁基)苄基溴4-(3’-甲基-1’-氰丁基)苄基溴实施例30

在实施例26的方法中，当用实施例24的表Ⅷ中的醇或硫醇的钠盐或其他适当的盐替代3-(2-喹啉基甲氧基)-苯酚钠时，获得相应的产物。实施例31

在实施例26和27的方法中，当用实施例29表Ⅹ的化合物和实施例30中形成的适宜的醇、硫化物或氨基盐时，获得相应的产物。表Ⅺ中显示了本发明制备的代表性化合物的实例。表Ⅺ5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(3-(2-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(4-(2-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(2-(2-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)-5-甲氧基苯氧甲基)苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)-5-甲基苯氧甲基)苯基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)-2-甲基苯氧甲基)苯基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)-2-甲氧基苯氧甲基)苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)-2-甲基苯氧甲基)苯基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)-2-甲基苯氧甲基)苯基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)-3-甲基苯氧甲基)苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲硫基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(3-(3-(2-喹啉基甲硫基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(2-(3-(2-喹啉基甲硫基)苯氧甲基)苯基)四唑5-(2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯乙基)四唑5-(3-(2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)丙基)四唑5-(4-(3-(2-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)丁基)四唑5-(2-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)丙基)四唑5-(3-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)丁基)四唑5-(4-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)-3-甲基丁基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯硫甲基)苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲硫基)苯硫甲基)苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-3-甲基苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-2-甲基苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-2-甲氧基苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-3-甲氧基苯基)四唑5-(2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-3-甲基苯基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-4-甲氧基苯基)四唑5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-4-甲氧基苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)-5-甲基苯氧甲基)-2-甲氧基苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)-N-乙酰基苯基氨甲基)苯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲硫基)-N-乙酰基苯基氨甲基)苯基)四唑实施例325-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑A、α-(3-羟甲基苯氧基)乙腈

将3-羟甲基苯酚(0.081mol)、溴乙腈(0.081mol)和无水碳酸钾(0.081mol)在丙酮(160ml)和二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在回流下加热48小时。将反应混合物过滤并蒸发。残余物用乙酸乙酯(150ml)稀释，用10％氢氧化钠水溶液洗涤(3×100ml)，然后用盐水洗涤(3×100ml)。乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥并用硅胶(约100g)柱进行层析，用1∶1石油醚∶乙酸乙酯(2L)洗脱。所得的油状物可直接用于下步反应。B、α-(3-氯甲基苯氧基)乙腈

将α-(3-羟甲基苯氧基)乙腈(0.055mol)的乙醚(150ml)溶液与亚硫酰氯(0.060mol)和数滴二甲基甲酰胺在40℃搅拌1小时。该溶液用水和盐水洗涤，然后蒸发，得到黄色油状的α-(3-氯甲基苯氧基)乙腈，该产物可直接用于下步反应。C、α-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基)乙腈

将α-(3-氯甲基苯氧基)乙腈(0.025mol)、4-(2-喹啉基甲氧基)苯酚钠(0.025mol)和无水碳酸钾(0.125mol)在二甲亚砜(50ml)中的混合物在室温搅拌18小时。该反应物用水(600ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。乙酸乙酯溶液用水洗涤(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤后，干燥并蒸发，得到α-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基)乙腈。(熔点110-114℃)D、5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑

将α-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基)乙腈(8.12mmol)、叠氮化钠(24.4mmol)和氯化铵(24.4mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中于115-120℃加热6小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水洗涤(6×100ml)后，干燥并蒸发。残余物经硅胶(360g)柱层析，用异丙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑。(熔点131-132℃)实施例33

当实施例32步骤C中的4-(2-喹啉基甲氧基)苯酚钠用3-(2-喹啉基甲氧基)苯酚钠替代时，制得的产物是5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑。(熔点135-137℃)实施例34

当实施例32步骤B中的α-(3-羟甲基苯氧基)乙腈被α-(4-羟甲基苯氧基)乙腈替代时，制得的产物是5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑。(熔点154-156℃)实施例35

当实施例32步骤B中的α-(3-羟甲基苯氧基)乙腈被α-(2-羟甲基苯氧基)乙腈或α-((2-羟甲基-5-甲氧甲酰基)苯氧基)乙腈替代时，制得的产物是5-(2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑(熔点118-120℃)或5-(2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-5-甲氧甲酰基苯氧甲基)四唑(熔点159-162℃)。实施例36

当实施例32步骤A中的溴乙腈被下表Ⅻ的腈类替代时，制得相应的产物。表Ⅻ溴乙腈α-溴-α-甲基乙腈α-溴-β-乙基乙腈α-溴丙腈β-溴丙腈β-溴-β-甲基丙腈-溴丁腈β-溴丁腈α-溴丁腈实施例37

当实施例32步骤A中的3-羟甲基苯酚被下表ⅩⅢa的化合物替代时，制得相应的产物。表ⅩⅢa2-羟甲基苯酚3-羟甲基苯酚4-羟甲基苯酚3-巯基苄醇4-巯基苄醇3-羟甲基-N-乙酰脒4-羟甲基-N-乙酰脒4-羟甲脒4-甲基-2-羟甲基苯酚2-甲基-5-羟甲基苯酚4-甲基-3-羟甲基苯酚5-甲基-3-羟甲基苯酚3-甲基-4-羟甲基苯酚2-甲基-4-羟甲基苯酚3-甲基-5-羟甲基苯酚4-甲氧基-3-羟甲基苯酚3-甲氧基-4-羟甲基苯酚2-甲氧基-4-羟甲基苯酚5-甲氧基-3-羟甲基苯酚3-甲氧基-5-羟甲基苯酚2-甲氧基-5-羟甲基苯酚2-(1’-羟乙基)苯酚3-(1’-羟乙基)苯酚4-(1’-羟乙基)苯酚2-(2’-羟乙基)苯酚3-(2’-羟乙基)苯酚4-(2’-羟乙基)苯酚2-(3’-羟丙基)苯酚3-(3’-羟丙基)苯酚4-(3’-羟丙基)苯酚2-(2’-羟丙基)苯酚3-(2’-羟丙基)苯酚4-(2’-羟丙基)苯酚2-(1’-羟丙基)苯酚3-(1’-羟丙基)苯酚4-(1’-羟丙基)苯酚3-(4’-羟丁基)苯酚4-(4’-羟丁基)苯酚实施例38

进行实施例32-34的方法，当实施例32步骤C的4-(2-喹啉基甲氧基)苯酚钠被实施例24表Ⅷ的金属醇化物、硫化物或氨化物盐替代时，制得相应的产物。表ⅩⅢb表示了本发明制备的代表性化合物实例。表ⅩⅢb5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(4-(2-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(3-(2-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(2-(2-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-2-甲氧基苯氧甲基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-3-甲氧基苯氧甲基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-2-甲氧基苯氧甲基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-3-甲氧基苯氧甲基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-3-甲基苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-2-甲氧基苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-3-甲氧基苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-3-甲基苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-2-甲基苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)-2-甲基苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)-3-甲基苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)-3-甲氧基苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)-4-甲氧基苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)-4-甲基苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)-2-甲基苯氧甲基)-3-甲基苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)-3-甲基苯氧甲基)-2-甲基苯氧甲基)四唑5-(2-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基)乙基)四唑5-(3-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基)丙基)四唑5-(2-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基)丙基)四唑5-(3-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基)丁基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯硫甲基)苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯硫甲基)苯硫甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲硫基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯硫甲基)苯基-N-乙酰基氨甲基)四唑5-(3-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯硫基)丁基)四唑5-(3-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基-1’-乙基)苯氧甲基)四唑5-(3-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基-2’-丙基)苯氧甲基)四唑5-(3-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基-3’-丁基)苯氧甲基)四唑实施例393-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲醛

当实施例7中的3-羟基苄腈被3-羟基苯甲醛替代时，制得的产物是3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]苯甲醛。实施例40

当实施例39的3-羟基苯甲醛被下表ⅩⅣ的化合物替代时，获得相应的产物。表ⅩⅣ2-羟基苯甲醛3-羟基苯甲醛4-羟基苯甲醛2-甲基-3-羟基苯甲醛5-甲基-3-羟基苯甲醛2-甲基-4-羟基苯甲醛3-甲基-4-羟基苯甲醛5-甲氧基-3-羟基苯甲醛4-甲氧基-3-羟基苯甲醛2-甲氧基-3-羟基苯甲醛5-甲氧甲酰基-3-羟基苯甲醛3-羟基苯乙醛4-羟基苯乙醛3-羟基苯丙醛4-羟基苯丙醚3-羟基苯基异丙醛4-羟基苯基异丙醛3-羟基苯氧基乙醛4-羟基苯硫基丙醛实施例41

当实施例39中的3-(2-喹啉基甲氧基)苄基氯被实施例2-6制备的化合物替代并且实施例39的3-羟基苯甲醛被实施例40表ⅩⅣ的化合物替代时，制得相应的产物。实施例423-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)肉桂腈

将氢化钠(60％的油分散液，1.2g)和氰甲基膦酸二乙酯(5ml)混合并在THF(50ml)中搅拌5分钟。然后将该混合物加到3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]苯甲醛(9.59g)的THF溶液中。将该反应混合物再搅拌30分钟后倾入冰水中。将粗产物滤出并经硅胶干柱层析，用氯仿作为洗脱剂纯化，得到3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)肉桂腈。实施例43

当实施例42中的3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基]苯甲醛被实施例41的化合物替代时，制得相应的产物。

当上述实施例中的氰甲基膦酸二乙酯被氰乙基磷酸二乙酯、氰丙基磷酸二乙酯或氰基异丙基磷酸二乙酯替代时，获得相应的产物。实施例445-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯乙烯基)四唑盐酸盐

将3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)肉桂腈(0.03mol)、无水氯化铝(0.03mol)和叠氮化钠(0.09mol)在THF(30ml)中的混合物在回流下搅拌18小时。将盐酸(18％盐酸15ml)加入后，将反应混合物倾入冰水中。收集沉淀，然后在甲醇-乙酸乙酯中重结晶，得到纯净的5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯乙烯基)四唑盐酸盐。

将该盐用一当量的氢氧化钠溶液处理，随后除去氯化钠和水获得游离碱。实施例45

当实施例44的3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)肉桂腈被实施例43形成的混合物替代时，制得相应的产物。表ⅩⅤ描述了本发明制备的代表性化合物的实例。表ⅩⅤ5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基)苯乙烯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯乙烯基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯乙烯基)四唑5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯乙烯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)-4-甲基苄氧基)苯乙烯基)四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-3-甲基苯乙烯基)四唑5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯乙烯基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基)苯乙烯基)四唑5-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄硫基)苯乙烯基)四唑5-(3-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯氧基)-2-丙烯-1-基)四唑实施例463-甲基乙氧甲酰基-5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑

往0.2g钠在30ml乙醇中的溶液中先加入1g 5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑，30分钟后，再加入0.6g溴乙酸乙酯并在80℃下持续搅拌16小时。然后除去溶剂，用水稀释，过滤并用乙醚洗涤，干燥，得到目的化合物，也称为5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑-3-基乙酸乙酯。

当上述方法中的溴乙酸乙酯被N,N-二乙基-α-溴乙酰胺、N,N-二乙基-氨基乙基溴或N-乙酰氨基乙基溴或N-乙酰基-α-溴乙酰胺替代时，获得相应的产物。实施例475-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑-3-基)乙酸

1g 5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑-3-基乙酸乙酯在5ml乙醇和40ml 1N氢氧化钠中的混合物在70℃搅拌4小时。冷却，用水稀释，用乙酸酸化，过滤并用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤，得到5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑-3-基乙酸。

采用类似的方式，可制备本发明的取代的四唑。实施例484-(4-(2-喹啉基甲磺酰基)苯氧甲基)苯甲酸

A、将4-(4-(2-喹啉基甲硫基)苯氧甲基)苯甲酸(4mmol)、间氯过苯甲酸(4mmol)和碳酸氢钾固体(1.0g)在二氯乙烷(50ml)中搅拌。该反应经TLC分析，等到硫化物原料被耗尽，将该混合物过滤，用稀亚硫酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发，得到4-(4-(2-喹啉基甲基亚磺酰基)苯氧甲基)苯甲酸。

B、往3mmol步骤A的亚磺酰基化合物的乙酸(40mmol)混合液中加入30％过氧化氢(2ml)。该化合物在室温搅拌并通过TLC检测反应。等到亚磺酰基化合物原料消失，该反应混合物用二氯甲烷稀释，用稀亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并蒸发，得到4-(4-(2-喹啉基甲磺酰基)苯氧甲基)苯甲酸。

采用类似方式，可制备本发明的亚磺酰基和磺酰基化合物。实施例495-(3-甲基-4-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)四唑A、4-苄氧基-α-甲基-肉桂酸乙酯

往氢化钠(60％油分散液，3.1g)和2-膦酰丙酸二乙酯(15.5g)的四氢呋喃(50ml)溶液中滴加4-苄氧基-苯甲醛(10.6g)的四氢呋喃溶液。在室温搅拌2小时后，将该反应混合物倾入冰水中。收集不溶性固体，该产物可直接用于下步反应。B、4-苄氧基-α-甲基-肉桂醇

在氮气氛下和搅拌下，将4-苄氧基-α-甲基肉桂酸乙酯(11.9g)的四氢呋喃溶液滴加到冷却的氢化铝锂(2.5g)四氢呋喃溶液中。将该反应混合物搅拌18小时，之后以常规方式破坏过量的试剂。将蒸发溶剂后得到的残余物分配到水/乙酸乙酯混合液中，从有机层获得目的产物。该产物可直接用于下步反应。C、4-苄氧基-α-甲基-肉桂醛

在搅拌下，用一周时间将二氧化锰(总量15g)分次加到4-苄氧基甲基肉桂醇的二氯甲烷(100ml)溶液中。过滤两次后，蒸发滤液得到胶状物。用冷己烷处理后，得到可直接用于下步反应的粗产物。D、5-(对苄氧基苯基)-4-甲基-2,4-戊二烯腈

往氢化钠(60％油分散液，1.5g)和氰甲基膦酸二乙酯(5.4g)的四氢呋喃(50ml)溶液中滴加4-苄氧基-α-甲基肉桂醛(4.8g)的四氢呋喃溶液。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倾入冰水中。收集不溶性物质，该产物可直接用于下步反应中。E、5-(对羟基苯基)-4-甲基戊腈

将溶于乙醇的5-(对苄氧基苯基)-4-甲基-2,4-戊二烯腈(4.3g)在30 psi下氢化(0.8g 5％钯-碳为催化剂)过夜。过滤除去催化剂后，蒸发溶剂，得到可直接用于下步反应的油状物。F、4-甲基-5-(4-(4-(2-喹啉氧基甲基)苄氧基)苯基)戊腈

将5-羟基苯基-4-甲基戊腈(2.9g)、4-(2-喹啉基甲氧基)苄基氯盐酸盐(6.3g)和无水碳酸钾(30g)在二甲基甲酰胺(60ml)中的反应混合物搅拌并加热(110℃)5小时。之后，真空除去溶剂，将残余物分配到氯仿/水的混合液中。蒸发有机层，所得油状物经硅胶干柱层析(氯仿为洗脱剂)纯化，得到可直接用于下步反应的产物。G、5-(3-甲基-4-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)四唑

将4-甲基-5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)戊腈(1.5g)、叠氮化钠(3g)、氯化铵(1.9g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在135℃搅拌18小时。冷却后，将反应混合物倾入冰水中，将不溶性物质溶于氯仿中。蒸发氯仿，残余物经硅胶干柱层析(5％甲醇氯仿为洗脱剂)，得到5-(3-甲基-4-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)四唑。实施例50

当实施例49F部分的2-氯甲基喹啉被实施例5和6的喹啉化合物替代时，获得相应的产物。当按照步骤F和G的方法处理产物时，获得相应的四唑产物。实施例51

当实施例49步骤A的2-膦酰丙酸二乙酯被下表ⅩⅥ的Wittig试剂替代时，获得相应的产物。表ⅩⅥ2-膦酰乙酸二乙酯2-膦酰丙酸二乙酯3-膦酰丙酸二乙酯4-膦酰丁酸二乙酯3-膦酰丁酸二乙酯2-膦酰丁酸二乙酯5-膦酰戊酸二乙酯4-膦酰戊酸二乙酯3-膦酰戊酸二乙酯4-膦酰-3-甲基丁酸二乙酯4-膦酰-2,3-二甲基丁酸二乙酯5-膦酰-4-甲基戊酸二乙酯5-膦酰-3,4-二甲基戊酸二乙酯4-膦酰-3,3-二甲基丁酸二乙酯4-膦酰-3-苯基丁酸二乙酯4-膦酰-3-苄基丁酸二乙酯3-膦酰-2,2-二甲基丙酸二乙酯4-膦酰-2-丙基丁酸二乙酯4-膦酰-3-丙基丁酸二乙酯3-膦酰甲基己酸二乙酯4-膦酰庚酸二乙酯实施例52

当实施例49步骤D的氰甲基膦酸二乙酯被下表ⅩⅦ的Wittig试剂替代时，获得相应的产物。表ⅩⅦ二乙基2-膦酰乙腈二乙基3-膦酰丙腈二乙基2-膦酰丙腈二乙基4-膦酰丁腈二乙基3-膦酰丁腈二乙基2-膦酰丁腈二乙基5-膦酰戊腈二乙基4-膦酰戊腈二乙基3-膦酰戊腈二乙基2-膦酰戊腈二乙基4-膦酰-5-苯基戊腈二乙基4-膦酰-3-苯基丁腈二乙基4-膦酰-5-环丙基戊腈二乙基4-膦酰己腈二乙基4-膦酰庚腈二乙基4-膦酰-5-乙氧羰基戊腈二乙基4-膦酰-3-亚甲基(methylene)丁腈二乙基4-膦酰-3-亚乙基(ethylidene)丁腈二乙基1-膦酰甲基-1-氰乙基环丙烷二乙基1-膦酰甲基-1-氰甲基环丁烷二乙基1-膦酰甲基-2-氰甲基环丁烷二乙基1-膦酰甲基-2-氰甲基环戊烷实施例53

当实施例49步骤A的2-膦酰丙酸二乙酯被实施例52表ⅩⅦ的Wittig试剂替代时，获得相应的产物。当按照实施例50的方法处理这些产物时，获得相应的产物。实施例54

当实施例14的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯用3-羟甲基苯酚替代时，制得的产物是3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄醇。实施例55

当实施例14的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯用下表ⅩⅧ的化合物替代时，并且3-(2-喹啉基甲氧基)苄基氯被实施例6的化合物替代时，制得相应的产物。表ⅩⅧ1,2-二羟基苯1,3-二羟基苯1,4-二羟基苯2-巯基苯酚3-巯基苯酚4-巯基苯酚1,3-二巯基苯3-羟甲基苯酚3-羟乙基苯酚3-巯甲基苯酚4-羟甲基苯酚4-羟乙基苯酚2-甲基间苯二酚5-甲基间苯二酚5-甲基-1,4-二羟基苯实施例565-(3-氯丙基)四唑

将3.5g 4-氯丁腈、2.3g叠氮化钠和1.9g氯化铵在50ml二甲基甲酰胺中的混合物在140℃搅拌20小时。将反应混合物倾入冰中，用1N氢氧化钠碱化后，用乙酸乙酯萃取两次。水相用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取。蒸发乙酸乙酯得到5-(3-氯丙基)四唑，该产物可直接用于下步反应。实施例57

当实施例56的4-氯丁腈被下表ⅩⅨ的腈类替代时，获得相应的化合物。表Ⅺ氯乙腈溴乙腈3-氯丙腈4-氯丁腈4-氯戊腈6-氯己腈2-氯丙腈2-甲基-3-氯丙腈2-氯丁腈3-氯丁腈4-甲基-5-氯戊腈2-甲基-3-氯丙腈3-苄基-4-氯丁腈3-乙氧甲酰甲基-4-氯丁腈3-甲氧基甲基-4-氯丁腈2,3-二甲基-4-氯戊腈3,3-二甲基-4-氯戊腈螺-(3,3-环丙烷)-4-氯丁腈1-氯甲基-2-氰甲基环丁烷1-氯甲基-2-氰甲基环己烷3-环丙甲基-4-氯丁腈3-二甲氨基甲基-4-氯丁腈3-亚甲基-4-氯丁腈3-亚丙基(propylidene)-4-氯丁腈实施例585-(4-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)-四唑

将(0.014mol)3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄醇、(0.14mol)5-(3-氯丙基)四唑和2g(0.036mol)氢氧化钾在5ml水和50ml乙醇中的混合物在蒸汽浴上加热3小时。将反应混合物浓缩至干，加水成浆状物后，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到固体，该固体经硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。蒸发洗脱液，得到5-(4-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)-四唑。实施例59

当实施例58的3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苄醇被实施例54和55制备的化合物替代，并且5-(3-氯丙基)四唑被实施例57制备的化合物替代时，获得相应的产物。表ⅩⅩ5-(4-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)-四唑5-(3-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)-四唑5-(3-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)-四唑5-(2-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丙基)-四唑5-(3-(3-(3-(2-喹啉基甲硫基)苄氧基)苯基)丁基)-四唑5-(3-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)-四唑5-(3-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄硫基)苯基)丁基)-四唑5-(4-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基)丁基)-四唑5-(3-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基)苯基)丁基)-四唑实施例60

当实施例7中的3-羟基苄腈被3-羟基苯甲醛替代时，制得的产物是3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲醛。实施例61

当实施例60的3-羟基苯甲醛被实施例40表ⅩⅣ的化合物替代，并且3-(2-喹啉基甲氧基)苄基氯被实施例5和6制备的氯化物替代时，获得相应的产物。实施例625-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰甲基)苯基)-四唑

A、2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯基)-1,3-二噻烷

在-20℃下，将1M 3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲醛(0.01mol)的氯仿溶液与等摩尔量的1,3-丙二硫醇混合。缓慢地往该溶液中通入干燥的氯化氢气体5-10分钟。然后使该反应混合物回至室温。3小时后，该反应混合物顺序用水、10％氢氧化钾水溶液和水洗涤并经碳酸钾干燥。蒸发溶剂得到目的产物，该产物经柱层析纯化，得到可直接用于下步反应的产物。

B、2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯基-2-对氰基苄基)-1,3-二噻烷

在-78℃下，以3-5毫升/分的速率往0.2M 2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯基)-1,3-二噻烷(0.01mol)的THF溶液中加入5％过量的正丁基锂的正己烷溶液(2.5M)。3小时后，用10分钟的时间滴加4-氰基苄基氯(0.01mol的20ml THF溶液)。使其在-78℃搅拌3小时后，使反应混合物缓慢地升至0℃。该混合物倾入3倍体积的水中，用氯仿萃取，得到有机溶液，该溶液用水洗涤两次，用7％氢氧化钾水溶液洗涤，再用水洗涤。有机层经碳酸钾干燥并浓缩。粗产物经柱层析纯化，得到可直接用于下步反应的目的产物。

C、4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰基甲基)苄腈

往2-(3-(2-喹啉基甲氧基)-1,3-二噻烷(1.0mmol)在80％乙腈(10ml)水溶液中的溶液中加入氯化汞(2.2mmol)在该相同溶剂混合物中的溶液。然后加入氧化汞(1.1mmol)以缓冲该反应混合物使其接近pH7。分离白色沉淀状的二噻烷-氯化汞复合物。将该反应混合物在氮气氛下回流5小时后，冷却并滤过Super Gel。该滤饼用1∶1己烷-二氯甲烷充分洗涤。有机相用5M乙酸铵水溶液、水和盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物，经柱色谱纯化，得到4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰基甲基)苄腈。

D、5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰基甲基)苯基)四唑

在氮气氛下，将4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰基甲基)苄腈(1.35mmol)、叠氮钠化(6.77mmol)和吡啶盐酸盐(6.77mmol)在DMF(3ml)中的非均质混合物在100℃加热3小时。将反应混合物倾入水中，在过滤器上收集产物。在乙酸乙酯-DMF中重结晶，得到5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰基甲基)苯基)四唑。实施例63

当实施例62步骤A的3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲醛被实施例61的醛替代，并且实施例62步骤B的4-氰基苄基氯被实施例29表Ⅹ或实施例23表Ⅶ的化合物替代时，获得相应的产物。表ⅩⅪ显示了本发明制备的代表性化合物。表ⅩⅪ5-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰基甲基)苯基)-四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰基甲基)苄基)-四唑5-(3-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰基甲基)苯基)丙基)-四唑5-(3-(3-(2-喹啉基甲硫基)苯甲酰基甲基)苯基)-四唑5-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰基乙基)苄基)-四唑实施例645-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)-四唑

A、3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酸

将28.16g(0.132mol)2-喹啉基甲基氯盐酸盐、18g(0.132mol)3-羟基苯甲酸和39.6g碳酸钾在110ml DMF中的混合物在70℃加热过夜。将反应混合物倾入水中，收集沉淀的产物，过滤并干燥，得到3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酸。

B、3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氯

将15.6g(0.1mol)3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酸和11.9g(0.1mol)亚硫酰氯的混合物回流4小时。然后将该反应混合物在室温蒸发至干，该产物可直接用于下步反应。

C、3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氨基)苄腈

用10分钟时间，将3-氨基苄腈(10mmol)的50ml氯仿溶液和三乙胺(11mmol)加到10mmol 3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氯的20ml氯仿溶液中。将反应物在室温搅拌2小时后，倾入水中，用氯仿萃取。将该有机溶液干燥并蒸发，得到3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氨基)苄腈。

D、5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)四唑

将10mmol 3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氨基)苄腈、50mmol叠氮化钠和50mmol吡啶盐酸盐在30ml DMF中的混合物于100℃加热2天。将反应混合物倾入水中，在过滤器上收集产物。在乙酸乙酯和DMF中重结晶，得到5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)四唑。以类似的方式，可制备其中B是的本发明化合物。实施例655-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氨基羰基)苯基)-四唑

进行实施例64的方法，当用3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺替代3-氨基苄腈并且用3-氰基苯甲酸替代3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酸时，制得的产物是5-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氨基羰基)苯基)四唑。以类似的方式，可制备其中B是

的本发明化合物。式(Ⅵ)化合物的合成

以下列反应方案中描述的多步合成法制备式(Ⅵ)的化合物。关键的原料是喹哪啶。在第一步中，氯化形成2-氯甲基喹啉，无需分离，即可将其与对苯二酚反应形成中间体4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯酚(Ⅷ)。该中间体用α,α’-二氯邻二甲苯处理形成2-[(4-喹啉-2-基甲氧基)苯氧甲基]苄基氯，将其就地转化为2-[(4-喹啉-2-基甲氧基)苯氧甲基]苯乙腈(Ⅸ)，(Ⅵ)的倒数第二种前体。

在与叠氮化钠和氯化铵的反应中，腈基转化为四唑环，(Ⅸ)转化为粗品(Ⅵ)。通过将粗产物在甲醇中重结晶纯化终产物，得到纯净的(Ⅵ)。

采用上述方法制备下列的本发明化合物。5-(2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基)四唑(熔点108-111℃)计算值：C,59.87；H,5.96；N,13.96实测值：C,59.67,60.01；H,5.62,5.63；N,.13,73,13.775-[4-甲氧基-3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基]四唑(熔点184-187℃)计算值：C,67.63；H,4.88；N,15.78实测值：C,67.18；H,5.13；N,15.405-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基)四唑(熔点176-177℃)计算值：C,69.63；H,4.75；N,16.92实测值：C,69.58,69.64；H,5.00,4.98；N,16.66,16.635-[3-甲氧基-4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑(熔点195-197℃)计算值：C,67.63；H,4.88；N,15.77实测值：C,67.27；H,4.89；N,15.415-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)3-甲氧基苯基)四唑(熔点189-191℃)计算值：C,66.95；H,4.95；N,15.61实测值：C,66.48；H,5.14；N,14.935-(3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基)四唑(熔点139-144℃)计算值：C,70.53；H,5.03；N,16.45实测值：C,70.33,70.54；H,5.25,536；N,16.38,16.415-(4-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基)四唑(熔点167-171℃)计算值：C,67.33；H,5.31；N,15.70实测值：C,67.54,67.67,；H,5.33,5.33；N,15.48,15.525-[4-甲氧基-3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲氧基)苯基)四唑(熔点210-213℃)计算值：C,68.33；H,4.82；N,4.90实测值：C,68.32；H,4.90；N,14.794-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基乙酸(熔点164℃(分解))计算值：C,69.27；H,5.35；N,3.23实测值：C,69.53,69.65；H,5.11,5.05；N,3.21,3.125-(2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧甲基)四唑(熔点183-185℃)计算值：C,65.63；H,5.08；N,15.31实测值：C,65.77,65.52；H,4.99,5.03；N,14.92,15.034-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基乙酸(熔点176℃(分解))计算值：C,71.50；H,5.16；N,3.34实测值：C,71.10,71.17；H,5.27,5.33；N,3.37,3.344-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基乙酸(熔点158-160℃)计算值：C,75.17；H,5.30；N,3.51实测值：C,74.89；H,5.36；N,3.372-(3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基)戊酸(熔点133-135℃)计算值：C,73.51；H,5.95；N,3.06实测值：C,73.35,73.60；H,5.95,5.98；N,3.08,3.052-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基乙酸(熔点169-172℃)计算值：C,72.28；H,5.10；N,3.37实测值：C,69.34,69.69；H,5.10,5.13；N,3.00,3.08计算值：C,69.27；H.5.35；N.3.23(水合物)2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)肉桂酸(熔点175-178℃)计算值：C,75.90；H.5.14；N.3.40实测值：C,73.92；H.5.20；N.3.01计算值：C,74.27；H.5.27；N,3.33(水合物)6-乙酰基-2-丙基-3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯氧基乙酸(熔点153-158℃)计算值：C,72.13；H,5.85；N,2.90实测值：C,71.68,72.08；H,5.88,5.83；N,2.65,2.702-[2-(4-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基]丙酸(熔点169-173℃)计算值：C,67.32；H,4.78；N,3.02；Cl,7.64实测值：C,65.18；H,4.90；N,2.84；Cl,8.33计算值：C,65.41；H,4,96；N,2.93；Cl,7.42(水合物)2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯基乙酸(熔点181-183℃)计算值：C,75.17；H,5.30；N,3.51实测值：C,75.12,74.96；H,5.50,5.49；N,3.16,3.163-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基乙酸(熔点146-151℃)计算值：C,72.28；H.5.10；N.3.37实测值：C,71.82,71.80；H.5.24,5.23；N,2.98,3.00计算值：C,71.50；H,5.16；N,3.34(水合物)2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基乙酸(熔点153-157℃)计算值：C,72.28；H,5.10；N,3.37实测值：C,72.30,71.72；H,5.39,5.30；N,2.94,2.895-[2-(4-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯氧甲基)苄基]四唑(熔点159-163℃)计算值：C,65.57；H,4.40；N,15.29实测值：C,64.16；H,4.72；N,14.98计算值：C,64.30；H,4.53；N,14.99(水合物)2-甲氧甲酰-5-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基乙酸(熔点187-189℃)计算值：C,68.49；H,4.90；N,2.95实测值：C,66.71；H,4.96；N,2.70计算值：C,66.59；H,5.07；N,2.87(水合物)2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-6-甲基苯氧基乙酸(熔点149-53℃)计算值：C,72.71；H,5.40；N,3.26实测值：C,71.23；H,5.46；N,3.08计算值：C,71.22；H,5.51；N,3.19(水合物)2-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基]戊二酸(熔点129-130℃)计算值：C,69.00；H,5.17；N,2.87实测值：C,58.19；H,4.93；N,2.23计算值：C,58.23；H,5.17；N,2.43(水合物)2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苄基丙二酸(熔点164-165℃)计算值：C,70.89；H,4.08；N,3.06实测值：C,70.51,70.61；H,5.03,5.24；N,3.03,2.902-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基]戊酸(熔点118-120℃)计算值：C,73.51；H,5.95；N,3.06实测值：C,73.26；H,6.07；N,2.792-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-6-甲基苯氧基乙酸(熔点151-53℃)计算值：C,72.71；H,5.40；N,3.26实测值：C,71.41；H,5.58；N,3.03计算值：C,71.22；H,5.51；N,3.19(水合物)2-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基]戊酸(熔点85-92℃)计算值：C,73.51；H,5.95；N,3.06实测值：C,71.73,71.79；H,5.96,5.91；N,3.06,2.83计算值：C,72.09；H,6.05；N,3.00(水合物)2-甲氧甲酰-5-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基乙酸(熔点149-51℃)计算值：C,68.49；H,4.90；N,2.95实测值：C,68.00,68.08；H,4.98,5.04；N,2.90,2.902-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基]丙酸(熔点161-64℃)计算值：C,72.71；H,5.40；N,3.26实测值：C,70.96,71.10；H,5.51,5.58；N,3.08,3.10计算值：C,71.22；H,5.52；N,3.19(水合物)2-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基]戊二酸(熔点83℃分解)计算值：C,68.98；H,5.17；N,2.87实测值：C,64.10,63.75；H,4.89,4.92；N,2.64,2.69计算值：C,63.74；H,5.63；N,2.65(水合物)2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯氧基乙酸(熔点153-55℃)计算值：C,72.28；H.5.10；N.3.37实测值：C,71.75；H.5.14；N.3.38计算值：C,71.50；H.5.16；N.3.34(水合物)2-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-4-氯苯氧基]丙酸(熔点196-99℃)计算值：C,67.32；H,4.78；N,3.02实测值：C,67.40,67.43；H,4.89,4.94；N,3.01,3.132-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-4-氯苯氧基]丙酸(熔点169-71℃)计算值：C,67.32；H,4,78；N,3.02实测值：C,65.47；H,5.31；N,2.78计算值：C,65.41；H,4.96；N,2.93(水合物)2-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-4-氯苯氧基]戊酸(熔点144-45℃)计算值：C,68.36；H,5,33；N,2.85实测值：C,67.74,67.86；H,5.39,5.47；N,2.91,2.84计算值：C,67.74；H,5.38；N,2.82(水合物)2-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-4-氯苯氧基]戊酸(熔点155-56℃)计算值：C,68.36；H,5.33；N,2.85实测值：C,65.96；H,5.59；N,2.66计算值：C,65.95；H,5.53；N,2.75(水合物)2-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-4-氯苯氧基]戊酸(熔点155-56℃)计算值：C,68.36；H,5.33；N,2.85实测值：C,66.15；H,5.58；N,2.68计算值：C,65.95；H,5.53；N,2.75(水合物)2-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-6-氯苯氧基]戊酸(熔点161-62℃)计算值：C,68.36；H,5.33；N,2.85实测值：C,68.15；H,5.36；N,2.722-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-6-氯苯氧基]戊酸(熔点169-70℃)计算值：C,68.36；H,5.33；N,2.85实测值：C,68.10；H,5.39；N,2.722-[2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-6-氯苯氧基]-4-甲基戊酸(熔点164-66℃)计算值：C,68.84；H,5.58；N,2.77实测值：C,68.84；H,5.70；N,2.692-[2-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)-6-氯苯氧基]-4-甲基戊酸(熔点157-69℃)计算值：C,68.84；H,5.58；N,2.77实测值：C,68.78；H,5.67；N,2.685-[3-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)-4-甲氧基苯基]四唑(熔点204-207℃)计算值：C,67.63；H,4.88；N,15.78实测值：C,67.11；H,5.15；N,15.86N-[3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯甲酰基]苯磺酰胺盐酸盐(熔点88℃分解)计算值：C,62.99；H,4.60；N,4.74实测值：C,63.88；H,5.13；N,4.805-羧基-2-(3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧甲基)苯氧基乙酸(熔点226-28℃)计算值：C,61.90；H,5.18；N,2.77实测值：C,61.62；H,5.11；N,2.675-[3-甲氧基-4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑(熔点204-205℃)计算值：C,67.67；H,5.14；N,15.87实测值：C,67.63；H,4.88；N,15.785-(4-(3-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基)苯基]四唑(熔点233-36℃)计算值：C,69.58；H,4.73；N,16.91实测值：C,69.59；H,4.89；N,16.91

M.P.121-23℃

结合采用上述实施例，可制备本发明范围内的各种化合物。

按照文献中描述的试验方法，本发明的化合物表现出出色的药理学活性，据信这些试验结果与人和其他哺乳动物中的药理学活性相关。下面的药理学试验结果是本发明化合物的典型特征。

本发明的化合物具有作为PPAR-γ配体受体结合剂的强活性，因此具有抗糖尿病、抗血脂、抗高血压和抗动脉粥样硬化的活性，并预期可有效地治疗糖尿病、肥胖和其他相关疾病。

式Ⅵ化合物的活性可在数种相关的体外和体内临床前试验中进行检测，用曲格列酮^作为参考基准。最初的结果显示式Ⅵ化合物是一种效果强于曲格列酮^的PPAR-γ配体受体结合剂，它在糖尿病模型中显示出了更明显的有效性。

本发明的化合物通过PPAR-γ途径发生作用已被明确，并在合适体外和体内模型中评价了生物有效性。这些实验包括采用本领域已知的治疗药物，曲格列酮^(CS0-45)作为参考基准。实验如下进行：

●脂肪细胞分化

评价诱导初级人前脂肪细胞培养物分化为脂肪细胞的能力。

●LTD₄结合

式Ⅵ化合物获得的数据显示它是一种强效豚鼠受体拮抗剂(Kd=3nM)。

●在db/db小鼠中的口服有效性

在遗传性Ⅱ型糖尿病的模型中进行饲喂研究。该研究的两个特定目的是证明有效性和测定相对于市售化合物-曲格列酮^的效力。脂肪细胞的分化

评价式Ⅵ化合物诱导初级人前脂肪细胞培养物分化为脂肪细胞的能力并将其直接与曲格列酮^进行比较。

从通过吸脂术获得的脂肪组织中分离人皮下前脂肪细胞。将前脂肪细胞以高密度接种于前脂肪细胞培养基(DME/F-10,1∶1(v/v)，含10％胎牛血清)中。在前脂肪细胞培养基中使细胞保持过夜以附着。在第二天，通过变为含适宜浓度的试验化合物但不含血清的培养基开始进行药物处理。基础培养基被用作阴性对照，它含DME/F-10、生物素(33μM)、泛酸盐(17μM)、胰岛素(100nM)和地塞米松(1μM)。将培养进行14天，在最初的5天里进行化合物处理。在培养结束时，细胞用5％福尔马林固定，用油红-O染料进行染色。染料用异丙醇萃取并在500nm测定光学密度进行定量。

下表及图1和图2概括了体外结果。这些结果表明式Ⅵ化合物在分化试验中具有活性，并且在该试验中其效力高于曲格列酮^(CS-045)。式Ⅵ化合物还与LTD₄受体紧密结合，而曲格列酮^不具有这种活性。

表1、与PPAR配体受体结合的EC₅₀/IC₅₀(nM)总结

	脂肪细胞^a的分化	LTD₄ ^b结合
	脂肪细胞^a的分化	LTD₄ ^b结合	化合物Ⅵ	100-300	38
血清中化合物Ⅵ	1000-3000	88	化合物Ⅵ	100-300	38
血清中化合物Ⅵ	1000-3000	88	曲格列酮^(Rezulin^TM)	＞3000	＞10000

^a在胰岛素和地塞米松存在下的人脂肪细胞分化^b在THP-1细胞中，化合物与LTD₄受体结合的K_bdb/db小鼠中的式Ⅵ化合物

在遗传性糖尿病的模型中(db/db小鼠)研究式Ⅵ化合物和曲格列酮^。总共70只3月龄雌性db/db小鼠(C57Bl/Ks db+/+；Jackson Labs,Maine)每餐食物(啮齿动物食物#5001)仅接受与食物混合的50或150mg/kg/天的式Ⅵ化合物和50或150mg/kg/天的曲格列酮^。在第0天处死6只动物，以取得基线值，剩余的64只动物随机分配到5组中。在第0、8、12和16天，通过尾静脉取全血样，用One-Touch^葡萄糖计测定血糖浓度(重复两次)。在第16天，动物用戊巴比妥麻醉，将血抽取到EDTA管中，并取出下列器官：心脏、肝脏、脑、白色和棕色脂肪组织以及胫骨。制备血浆并保持冷冻直至分析样品中的血糖、游离脂肪酸、胰岛素和甘油三酯浓度。Ⅰ组对照对照 N=12Ⅱ组低浓度化合物Ⅵ 50mg/kg/天(式Ⅵ化合 N=13

物)Ⅲ 高浓度化合物Ⅵ 150mg/kg/天(式Ⅵ化合 N=13组物)Ⅳ组低浓度曲格列酮 50mg/kg/天曲格列酮^ N=13Ⅴ组高浓度曲格列酮 150mg/kg/天曲格列酮^N=13

分析血浆中的葡萄糖、甘油三酯、游离脂肪酸和胰岛素。对后两种方法稍作修改以使用较少量的血浆。葡萄糖分析：用Sigma ChemicalDiagnostic试剂盒(#315-500)测定血浆葡萄糖。甘油三酯分析：用Sigma Chemical Diagnostic试剂盒(#339-500P)测定血浆甘油三酯。胰岛素分析：用Linco Research Inc.的放射免疫分析(RIA)试剂盒(#RI-13K)测定血浆胰岛素。对该试剂盒稍作修改，用10μl的血浆。该试剂盒利用对大鼠胰岛素具有特异性的抗体。该抗体对小鼠的交联反应性是100％。游离脂肪酸分析：用Wako Chemicals Inc.的试剂盒(NEFA-C；#994-75409)测定血浆游离脂肪酸。该试剂盒利用体外酶比色方法定量血清或血浆中的非酯化脂肪酸。该方法依赖于在加入的酰基-CoA合成酶的存在下，辅酶A被脂肪酸酰化。该方法稍作修改，用5μl血浆，在96孔板中进行(M.Johnson&J.Peters,J.AnimalScience 71:753-756,1993)。

用遗传性糖尿病C57BL/6J-db/db小鼠作为与特征为高血糖、高甘油三酯血症、胰岛素抗性和肥胖的人相应的动物。在过去，将其作为模型评价各种治疗剂的抗糖尿病作用，例如噻唑烷二酮类、曲格列酮^、恩格列酮(englitazone)和ciglitazone。从db/db小鼠试验得到的数据显示出式Ⅵ化合物在该NIDDM模型中(图3)对降低该模型中的葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯和胰岛素有效。该曲线与所报道噻唑烷二酮类化合物中的其他胰岛素敏化剂获得的曲线相平行。另外，在相同剂量下，该化合物较曲格列酮^更有效。具体地说，图4中的数据显示出式Ⅵ化合物对降低db/db小鼠中的葡萄糖效力至少是曲格列酮^的三倍。这些数据表明式Ⅵ化合物具有明显的口服抗糖尿病作用。

使用已知的PPAR-γ配体受体结合剂作为放射性配体(如C¹⁴-曲格列酮^)进行的PPAR-γ配体受体结合研究可证明本发明化合物与人PPAR-γ的结合，对本领域普通专业人员来说这是显然的。本领域普通技术人员很容易合成放射性标记的曲格列酮^，例如将3-[4-[(6-乙酰氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)-甲氧基]苯基]-2-氯丙酸乙酯与C¹⁴-硫脲反应，按照J.Med.Chem.1989,32,421中描述的方法。

对PPAR-γ的结合分析可通过如下方法进行：将纯化的GST-PPAR-γ-LBD蛋白(5mg/100ml PBS/孔)与包被了谷胱甘肽的96孔板(Pierce)振荡培养4小时(GST=谷胱甘肽S-转移酶，LBD=配体结合区域)。弃去上清液。该板用结合缓冲液(10mM Tris,50mM KCl,10mM DTT,0.05％Tween-20,pH=8.0)洗涤三次。为进行Scatchard分析，加入放射性标记的已知PPAR-γ配体受体结合剂(如C¹⁴-曲格列酮^)(5-150nM)，有或没有100倍过量的未标记的已知PPAR-γ配体受体结合剂并在室温培养3小时。吸出未结合的物质。板用结合缓冲液洗涤三次。将液体闪烁剂加到该板上(100ml/孔)并使板在β-计数器上计数。为进行竞争性结合分析，在60nM放射性标记的已知PPAR-γ配体受体结合剂的存在下，加入不同量的本发明化合物(如式Ⅵ化合物)(1-200nM)并在室温培养3小时。吸出配体结合的混合物，板用结合缓冲液洗涤三次，往板中加入液体闪烁剂(100ml/孔)并在β-计数器上计数。在特异性活性(cpm)对抑制剂浓度(nM)的对数的图中可以看出本发明化合物对已知PPAR-γ配体受体结合剂(如¹⁴C-曲格列酮^)的结合的抑制作用。

本发明的化合物可以各种适于选择的给药途径对患者给药，即口服或经非胃肠给药。在此，非胃肠给药包括下列途径：静脉内，肌内，皮下，眼内，滑膜腔内，包括透皮、眼科、舌下和颊的透表层(transepthelially)给药；包括眼科、皮肤、眼、直肠和经吹入的鼻吸入以及气雾剂和直肠系统的局部给药。

活性化合物可，例如与惰性稀释剂或可同化的食用载体一起口服给药，或者它可以包封在硬明胶胶囊或软明胶胶囊中，或者它可以压制成片，或者它可以直接掺入饮食中。对于口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂结合，以下列形式使用：消化片、颊片、糖锭、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂等。这类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分比可以变化，但一般约占单位重量的2％～6％。这类治疗用组合物中的活性化合物量是能够提供适当剂量的量。制备本发明的优选组合物或制剂以使口服剂量单位含有约50-300毫克的活性化合物。

片剂、糖锭、丸剂、胶囊等也可含有下列物质：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；还可加入甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精或芳香剂，例如薄荷、冬青油或樱桃香精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的物质外，它还可含有液体载体。可存在作为包衣剂或者改变剂量单位物理形式的各种其他物质。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、蔗糖或二者一起包衣。糖浆或酏剂可含有活性化合物、甜味剂蔗糖、防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和芳香剂，例如樱桃或橘子香精。当然，制备任何剂量单位形式中使用的材料应是药物纯的并且在用量下应是基本上无毒的。此外，活性化合物可掺入到缓释制剂中。

活性化合物可经非胃肠或腹膜内给药。游离碱或可药用盐形式的活性化合物的溶液可在水中与表面活性剂，例如羟丙基纤维素适当混合制备。分散液可用甘油、液体聚乙二醇和它们的混合物以及油制备。在普通贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。

适于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及临时制备无菌注射溶液或悬浮液的无菌粉末。在各种情况下，注射形式须是无菌的并且须是容易注射的流体。在制造和贮存条件下，它应是稳定的并且须防止微生物，如细菌和真菌的污染。载体可以是溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们的适宜混合物和植物油。应维持适当的流动性，例如通过用卵磷脂包衣剂，在分散液的情况下通过保持所需粒径和通过使用表面活性剂。用各种抗菌剂和抗真菌剂可阻止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等。在许多情况下，它优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。延长药物吸收的注射组合物，例如可含有单硬脂酸铝和明胶。

无菌注射液通过将活性化合物按需掺入所需量的适宜溶剂与上面列举的各种其他成分中，然后过滤灭菌制得。通常，分散液通过各种灭菌的活性成分掺入含基本分散介质和上面列举的所需的其他成分的无菌载体中制得。对于制备无菌注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，得到由含活性成分和其他所需成分的预先灭菌过滤的溶液制备的粉末。

本发明的治疗性化合物可给患者单独给药，或者将其与可药用载体(如上所述)结合给药，二者的比例取决于化合物的溶解性和化学性质、选择的给药途径和标准药物实践。

医师将决定最适于预防或治疗的本发明治疗剂的剂量，剂量将随给药形式和所选择的特定化合物，以及治疗的特定患者不同而不同。通常，希望用较小剂量开始治疗，随后逐渐加量直至获得最佳效果。治疗剂量通常在0.1～100mM/天或每天约0.1mg～50mg/kg体重，或者每天10mg～50mg/kg体重，或者更优选每天30mg～50mg/kg体重，或者更高，虽然也可以数个不同的剂量单位给药。对于口服给药需要更高的剂量。

为获得所需治疗效果，本发明的化合物可按需频繁给药。某些患者可能对较高或较低剂量具有快速反应，因此可找到低得多的维持剂量。但对于其他患者，可能需要按照个体患者的生理需要进行长期治疗，每天1-4次给药。通常，活性产物可每天口服给药1-4次。当然，不用说，对于其他患者，仅需处方每天给药不超过一或两次。

本领域普通专业人员将十分清楚，本发明十分易于实现本发明的目的，达到所述目标和优点，以及其本身固有的性质。本文所述的化合物、组合物和方法作为优选方案的代表性实例出现，或者说它们的目的是在于举例说明而不是限制本发明的范围。