CN1703207A - GSK－3β抑制剂在制备增加骨生成的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及糖原合成酶激酶－3β增加骨生成的应用。

Description

GSK-3β抑制剂在制备增加骨生成的药物中的应用
本发明涉及糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂促进骨生成和治疗骨代谢疾病如骨质疏松症的用途。
本发明尤其涉及GSK-3β抑制剂在制备增加哺乳动物骨生成的药物中的应用。
糖原合成酶激酶(GSK)是丝氨酸/苏氨酸激酶，已经鉴定了它的两个同工型，α和β。最初，糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)被鉴定为蛋白质激酶，其磷酸化并灭活糖原合成酶，是调节胰岛素刺激的糖原合成的关键酶(见Embi等，Eur.J.Biochem.107，519-527，(1980)；Rylatt等，Eur.J.Biochem.107，529-537，(1980)；和Vandenheede等，J.Biol.Chem.255，11768-11774，(1980))。后来，发现经胰岛素激活后GSK-3β被抑制，因此允许糖原合成酶的激活。因此，GSK-3β的抑制刺激胰岛素依赖性过程并可用于治疗2型糖尿病，其特征在于降低对胰岛素的敏感性并增加血糖浓度。许多药物，如5-碘杀结核菌素、二甲双胍、曲格列酮(troglitazonem)已经被用来治疗糖尿病。然而这些药物的应用受限，因为二甲双胍会引发低血糖，曲格列酮(troglitazonem)会引起严重的肝毒性，5-碘杀结核菌素，已知的GSK-3抑制剂，抑制其它丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。
近来，已经发现GSK-3β在阿尔茨海默氏病((见Lovestone等，Current Biology，4，1077-86(1994)，Brownlees等，Neuroreport，8，3251-3255(1997)，Takashima等，PNAS 95，9637-9641(1998)，和Pei等，J Neuropathol.Exp.，56，70-78(1997))和双相性精神障碍(见Chen等，J.Neurochemistry，72，1327-1330(1999))的发病机理中发挥作用。也已发现，GSK-3β牵涉通过NF-AT阻断早期免疫应答基因激活和调节细胞凋亡(见Beals等，Science，275，1930-33(1997)和Pap，M.等J.Biochem.273，19929-19932，(1998))。另外，据报道在牵涉对感染有促炎应答的TNF-α信号途径中，NF-κB介导的存活响应需要GSK-3β((Hoeflich等，Nature，406，86-90(2000))。
此外，已知GSK-3β也调节蛋白质(β-连环蛋白)的降解，此蛋白质控制TCF家族转录因子的活性((见Dale，T.C.，Biochem.J.329，209-223(1998)；Clevers，H.& van de Wetering，M.，Trends inGenetics 13，485-489(1997)；Staal，F.J.T.等，InternationalImmunology 11，317-323(1999))。此途径已显示调节结肠上皮细胞的转化。
GSK-3β抑制剂在下述参考文献中有描述：WO99/65897(Chiron)、WO01/20727A1(Sanofi-Synthelabo)、EP1 136 493 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 489 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136486 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 483 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136099A1(Sanofi-Synthelabo)、WO 2000/021927(SKB)、WO2001/049709、WO 2001/056567(Novo Nordisk)、WO 2001/081345、WO2001/085685、WO 2001/009106(SKB)、WO2001/52862(Isis)、WO2001/37819、WO2001/60374、EP 1 106180A1(CNRS)和WO2000/38675(SKB)。
本发明涉及糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)促进骨生成的用途。
一方面，本发明涉及GSK-3β抑制剂增加患者骨矿物质密度的用途。另一方面，本发明涉及GSK-3β抑制剂降低骨折率和/或增加患者骨折愈合率的用途。另一方面，本发明涉及GSK-3β抑制剂增加骨松质形成和/或患者新骨生成的用途。另一方面，本发明涉及GSK-3β抑制剂治疗骨质疏松症的用途。相应地，一方面，本发明涉及式(I)表示的3-吲哚基-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物或其药用盐增加哺乳动物骨生成的用途：
Figure A0380212600061
其中：
R1和R2独立地代表氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；
R3代表氢、烷基、环烷基、杂烷基、-COR7(其中R7是氢或烷基)或苯基，此苯基任选地被一个或两个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基的基团取代；
R4和R5独立地代表氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；
R6是杂烷基、杂环基、杂环烷基、杂烷基取代的杂环基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、-OR8、-S(O)nR8(其中n是0-2；且R8是杂烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基)、-NR9R10(其中R9是氢或烷基且R10是杂烷基、杂芳烷基、杂取代的环烷基、杂环基或杂环烷基)或-X-(亚烷基)-Y-Z(其中X是共价键、-O-、-NH-或-S(O)n1其中n1是0-2且Y是-O-、-NH-或-S-且Z是杂烷基或SiR11R12R13其中R11、R12和R13独立地是氢或烷基)或者当R6与R4彼此相邻时，它们一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
另一方面，本发明涉及GSK-3β抑制剂增加骨生成的用途，其中抑制剂选自在如下文献中公开的化合物：WO99/65897(Chiron)、WO01/20727A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 493 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 489 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 486 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 483 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1136099A1(Sanofi-Synthelabo)、WO 2000/021927(SKB)、WO2001/049709、WO 2001/056567(Novo Nordisk)、WO 2001/081345、WO2001/085685、WO2001/009106(SKB)、WO2001/52862(Isis)、WO2001/37819、WO2001/60374、EP 1 106180A1(CNRS)和WO2000/38675(SKB)。
WO01/20727A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 493 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1136 489 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136486 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 483 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1136 099A1(Sanofi-Synthelabo)公开了不同的嘧啶-4(1H)-酮衍生物，WO2001/37819公开了靛玉红衍生物。WO2001/60374公开了paullone衍生物。EP 1 106 180A1公开了hymenialdisine衍生物。
在说明书和权利要求书中关于式(I)化合物的说明的下述术语具有如下给出的含义。
“烷基”指具有一到六个碳原子的直链饱和一价烃基或具有三到六个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
“亚烷基”指具有一到六个碳原子的直链饱和二价烃基或具有三到六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指基团-OR，其中R是如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷硫基”指基团-SR，其中R是如上定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯烷基如此处所定义。代表性的例子包括，但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“酰氨基”指基团-NR’C(O)R，其中R’是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯烷基如此处所定义。代表性的例子包括，但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基羰基氨基等。
“环烷基”指具有三至七个环碳原子的饱和一价环烃基，例如环丙基、环丁基、环己基、4-甲基环己基等。
“环烷基烷基”指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是如此处所定义的环烷基，例如环己基甲基等。
“二烷基氨基”指基团-NRR’，其中R和R’独立地代表如此处所定义的烷基、环烷基或环烷基烷基。代表性的实例包括，但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(乙基)氨基等。
“GSK-3β抑制剂”指化合物，当通过在此处生物实施例1中描述的体外GSK-3β分析测量时，其抗GSK-3β的IC50小于100nM，优选小于50nM，最优选小于10nM。优选地，GSK-3β抑制剂是分子量小于1000道尔顿的有机分子。尤其有用的GSK-3β抑制剂是，与其它激酶例如PKC、cdk1、cdk2、cdk4和c-SRC相比而言，对于GSK-3β显示选择性的抑制剂。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选碘和氯。
“卤代烷基”指取代有一个或多个相同或不同卤素原子的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“杂烷基”指如此处所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子独立地被选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是从0至2的整数)的取代基取代，条件是杂烷基的附着点是通过碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立的是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；和当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、单烷氨基或二烷氨基。代表性的例子包括，但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰乙基、氨基磺酰甲基、氨基磺酰乙基、氨基磺酰丙基、甲基氨基磺酰甲基、甲基氨基磺酰乙基、甲基氨基磺酰丙基等。
“羟烷基”指如此处所定义的被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基取代的烷基，条件是同一个碳原子不携带超过一个羟基。代表性的例子包括，但不限于2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。相应地，当在这里使用时，术语“羟烷基”被用来定义杂烷基的子集。
“杂取代的环烷基”指如此所定义的环烷基，其中在环烷基中一个、两个或三个氢原子独立地被选自羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或-S(O)nR(其中n是从0-2的整数)的基团取代，当n是0时，R是羟基、烷基、环烷基或环烷基烷基且当n是1或2时，R是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的例子包括，但不限于2-，3-或4-羟环己基、2-，3-或4-氨基环己基、2-，3-或4-磺酰氨基(sulfonamide)环己基等，优选4-羟基环己基、2-氨基环己基、4-磺酰氨基环己基。
“杂烷基取代的环烷基”指如此处所定义的环烷基，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子被杂烷基取代，条件是杂烷基通过碳-碳键与环烷基相连。代表性的例子包括，但不限于1-羟甲基环戊基、2-羟甲基环己基等。
“杂芳基”指有5-12个环原子的一价单环或二环基团，具有至少一个包含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子的芳环，剩余的环原子是C，条件是杂芳基的附着点在芳环上。杂芳环任选地独立地被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基取代，取代基选自烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基。更特别的，术语杂芳基包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基和它们的衍生物。
“杂芳烷基”指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是如此处所定义的杂芳基，例如嘧啶-3-基甲基、咪唑基乙基、嘧啶基乙基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“杂环基”指有5-8个环原子的饱和环基团，其中一或两个环原子是杂原子选自NR(其中R独立地是氢、烷基或杂烷基)、O或S(O)n(其中n是0-2的整数)，剩余的环原子是C，其中一个或两个碳原子可以任选地被羰基基取代。杂环基环可以任选地独立地被一个、两个或三个取代基取代，取代基选自烷基、卤代烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、-COR(其中R是烷基)。更特别的，术语杂环基包括，但不限于四氢吡喃、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基和它们的衍生物。
“杂烷基取代的杂环基”指如此处所定义的杂环基，其中在杂环基团中一个、两个或三个氢原子被杂烷基取代，条件是杂烷基通过碳-碳键与杂环基基团相连。代表性的例子包括，但不限于4-羟基甲基哌啶-1-基、4-羟基甲基哌嗪-1-基、4-羟基乙基哌啶-1-基、4-羟基乙基哌嗪-1-基等。
“杂环烷基”、“环烷基烷基”或“苯烷基”指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是如此处所定义的苯基或杂环基或环烷基，例如四氢吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、3-哌啶基甲基、2，2-二甲基-1，3-dioxoxolan-4-基甲基、苄基、环己基甲基等。“单烷基氨基”指基团-NHR，其中R是如此处所定义的烷基、环烷基或环烷基烷基，例如甲基氨基、(1-甲基乙基)氨基、环己基氨基、环己基甲基氨基、环己基乙基氨基等。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或状况可以发生但是不是必须发生，并且此说明包括事件或状况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选地被烷基单-或二取代的杂环基”指烷基可以存在但是不是必须存在，并且此说明包括杂环基被烷基单-二取代的情况和杂环基不被烷基取代的情况。
“苯基烷基”指基团RaRb，其中Ra是亚烷基，且Rb是如此处所定义的苯基，例如苄基等。
“羟基或氨基保护基团”指在合成过程中，为了保护氧和氮原子防止不合需要的反应的那些有机基团。合适的氧和氮原子保护基是本领域公知的，例如三甲基甲硅烷基、二甲基-叔-丁基甲硅烷基、苄基、苄氧基-羰基(CBZ)、叔-丁氧基羰基(Boc)、三氟乙酰基、2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基(SES)等。其它在书T.W.Greene和G.M.Wuts，ProtectingGroups in Organic Synthesis，Second Edition，Wiley，New York，1991中可以找到，它们在这里被引用作为参考。
具有相同分子式，但是性质或它们的原子的键合顺序或它们的原子在空间中的排列不同的化合物称作“异构体”。在空间中它们的原子的排列不同的异构体称作“立体异构体”。互相不是镜像的立体异构体称作“非对映体”，并且那些互相是非重叠镜像的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物有不对称中心时，例如其连接四个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过它的不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺位规则来描述，或通过分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指定为右旋的或左旋的(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体或作为它们的混合物存在。包含等比例对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。
式(I)化合物可以有一个或多个不对称中心；这种化合物因此可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物生产。例如，如果式(I)化合物中的R6取代基是2-羟乙基，则连接羟基的碳是不对称中心并且因此式(I)化合物可以作为(R)-或(S)-对映异构体存在。除非另有说明，说明书和权利要求书中的特定化合物的说明或命名意欲包括单独的对映异构体和它们的混合物，外消旋物或其它。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域公知的(见discussion inChapter 4 of″Advanced Organic Chemistry″，4th edition J.March，John Wiley and Sons，New York，1992)。
“药用赋形剂”指在制备药物组合物中使用的赋形剂，其通常是安全、无毒并且不是有生物活性或其它不合需要的，并且包括兽和人可药用的赋形剂。当在本说明书和权利要求书中使用时，“药用赋形剂”包括一种和多于一种这种赋形剂。
“药用盐”指可药用的并且母体化合物具有理想的药理活性的盐。这些盐包括：
(1)酸加成盐，与无机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似酸；或与有机酸形成，例如醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苄基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸和类似酸；或
(2)当在母体化合物中存在酸性质子时形成的盐，被金属离子取代，例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子；或与有机碱配位，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺和类似有机碱。
式(I)化合物可以作为前药。前药指当此前药被给予哺乳动物患者时，释放式(I)的活性母体药物的任何化合物。式(I)化合物的前药通过修饰在式(I)化合物中存在的功能基团制备，在此方式下修饰基团可以在体内裂解来释放母体化合物。前药包括其中化合物(I)中的羟基、氨基或巯基与任何可以在体内裂解来分别再生游离羟基、氨基或巯基的键相连的式(I)化合物。前药的例子包括，但不限于式(I)化合物中羟基官能团的酯(例如醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲氨基-羰基)和类似前药。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防疾病，即使哺乳动物疾病的临床症状不发展，此哺乳动物可能遭受了或易感染疾病，但是不经历或显示疾病症状。
(2)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展，或
(3)缓解疾病，即使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”指当给予哺乳动物来治疗疾病时，对于疾病的这种治疗是足够有效的化合物的量。“治疗有效量”可以随化合物，被治疗的哺乳动物的疾病和其严重性、年龄、体重等变化。
                        命名法
式(I)化合物的名称和编号在下面说明。
在本申请中使用的命名法通常是基于IUPAC推荐的命名法。因为严格按照这些推荐当只有单个取代基变化时会导致名称完全变化，所以化合物以维持分子基本结构名称一致性的形式命名。例如，
式(I)化合物，其中R1、R2、R4和R5是氢，R3是甲基，R6是2-羟乙基氨基并且在苯环与吡咯-2，5-二酮环相连的碳的间位，命名为3-(1-甲基吲哚基)-4-[3-(2-羟乙基氨基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
式(I)化合物，其中R1、R2、R4和R5是氢，R3是甲基，R6是2-羟乙基氨基并且在苯环与吡咯-2，5-二酮环相连的碳的对位，命名为3-(1-甲基吲哚基)-4-[4-(2-羟乙基氨基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
优选的式(I)化合物选自
I.式(I)化合物，其中R1、R2、R4和R5＝氢，R3＝甲基且R6如下所定义：
Figure A0380212600141
  化合物编号   R6   M.pt℃   质谱   EX
  1-1   2，3-二羟基丙氧基   245-247.1   392M+   1
  1-2   2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基甲氧基   220.8-221.2   432M+   2
II.本发明进一步优选的化合物是式(I)化合物，其中R1、R2、R4和R5＝氢，R3＝甲基且R6如下所定义：
Figure A0380212600151
  化合物编号   R6   M.pt℃   质谱   EX
  II-1   2-氨基乙氧基盐酸   182.4-187   362M+   6
  II-2   3-氨基丙氧基盐酸   375M+   5
  II-3   2(R)，3-二羟基丙氧基   177.7-178   392M+   2
  II-4   2-吗啉-4-基乙氧基   197.7-199   431M+   3
  II-5   2(S)，3-二羟基-丙氧基   176.9-178.1   392M+   2
  II-6   (R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基甲氧基   432M+   1
  II-7   (S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基甲氧基   186.8-187.4   432M+   1
  II-8   (RS)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基-甲基氨基   431M+   7
  II-9   2，3-二羟基-丙基氨基   160-163.5  392(M+H)+   7
  II-10   2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基   201-203   431M+   9
  II-11   (RS)-2-羟基-1-羟基甲基乙基氨基   97.5-101   391M+   10
  II-12   (RS)-3-羟基丁基氨基 389M+   14
  II-13   (RS)-2-羟基-1-甲基丙基氨基 389M+   15
  II-13A   四氢吡喃-4-基氨基 401M+   8
  II-14   咪唑-2-基甲基氨基 397M+   11
  II-15   吗啉-4-基盐酸   205.3-212.6 388M+   4
  II-16   3-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基-氧基)丙基氨基   58-65 490(M+H)+   12
  II-17   2-(叔-丁基-二苯基甲硅烷基-氧基)乙基氨基 600(M+H)+   12
  II-18   3-羟基丙基氨基盐酸   180-192 376(M+H)+   13
  II-19   2-羟基乙基氨基盐酸   170.3-170.6 362(M+H)+   13
  II-20   3-羟基丙氧基   150.2-152.6 377(M+H)+   13
  II-21   3-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基-氧基)丙氧基   151.2-151.7 491(M+H)+   6
  II-22   (RS)-1-羟基甲基乙基氨基   203.1-205.8 376(M+H)+   15
  II-23   3-羟基-1-甲基丙基氨基 389M+   14
  II-24   (RS)-双(2，3-二羟基-丙基)氨基 466(M+H)+   7
  II-25   吡咯烷-1-基 372M+   4
  II-26   (S)-2-羟基-2-羟基甲基乙基氨基   392(M+H)+   7
  II-27   2(R)，3-二羟基-丙基氨基盐酸   392(M+H)+   7
  II-28   4-羟基环己基氨基   415M+   8
  II-29   4-羟基哌啶-1-基   136.0-141.0   402(M+H)+   23
  II-30   (R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基-甲基硫烷基   448M+   18
  II-31   (R)-2，3-二羟基丙基硫烷基   408M+   21
  II-32   (R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基-甲基亚硫酰基   465(M+H)+   19
  II-33   (R)-2，3-二羟基丙基亚硫酰基   425(M+H)+   21
  II-34   (R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基-甲基亚硫酰基   481(M+H)+   20
  II-35   (R)-2，3-二羟基丙基亚硫酰基   411(M+H)+   21
III.进一步优选的式(I)化合物是其中R2、R4和R5＝氢，R1、R3和R6如下所定义的那些：
Figure A0380212600171
  产品编号   R1   R3   R6   M.pt℃   质谱   EX
  III-1   氯   甲基   (RS)-2，3-二羟基丙基氨基   224.5-225.7   426(M+H)+   16
  III-2   氟   甲基   3-氨基丙氧基盐酸   223.2-225.0   410(M+H)+   17
  III-3   H   H   2-(吗啉-4-基)-乙氧基   417(M+H)+   3
  III-4   氯   甲基   ((R)-2-羟基-2-羟基甲基)乙氧基   427(M+H)+   24
  III-5   氟   甲基   ((R)-2-羟基-2-羟基甲基)乙氧基   411(M+H)+   24
  III-6   氟   3-羟丙基   (RS)-2，3-二羟基-丙基氨基   454(M+H)+   22
  III-7   甲氧基   甲基   2，3-二羟基-丙基氨基   421   25
  III-8   甲基   甲基   2，3-二羟基-丙基氨基   405   25
  III-9   异丙氧基   甲基   2，3-二羟基-丙基氨基   449   26
IV.也优选的是其中R1、R2、R4和R5＝氢，R3＝甲基且R6如下所定义的式(I)化合物：
Figure A0380212600181
  化合物编号   R6   M.pt℃   质谱   EX
  IV-1   (R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲基氧   432M+   1
  IV-2   (RS)-2，3-二羟基-丙基氨基   212-213.5   7
  IV-3   (RS)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲基氨基   85-87.8   7
  IV-4   3-羟基丁基氨基   58-61.5   389M+   13
  IV-5   (RS)-1-甲基-2-羟基乙基氨基   375   15
  IV-6   2(R)，3-二羟基丙氧基   220.3-222.7   392M+   1
V.进一步优选的式(I)化合物是其中R4-R6中只有一个是氢的那些，并且此化合物选自
3-(1-甲基-吲哚-3-基)-4-{3-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基苯基}-1H-吡咯-2，5-二酮；
3-(1-甲基-吲哚-3-基)-4-{3-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-硝基苯基}-1H-吡咯-2，5-二酮；和
3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-{5-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-硝基苯基}-1H-吡咯-2，5-二酮。
式(I)化合物按照共同未决美国专利申请序列号09/916,706(2001年7月27日申请)的方法制备，其在这里被引入作为参考。
其它在这里描述的方法中有用的化合物包括N6-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-3-硝基-嘧啶-2，6-二盐酸胺，如WO99/65897的描述制备。
尤其优选的是如前面提及的用途或治疗方法，其中GSK-3β抑制剂选自
a)下式化合物
Figure A0380212600201
其中R6是2(R)3-二羟基丙氧基；
b)下式化合物
其中R6是2，3-二羟基-丙基氨基；
c)下式化合物
其中R1是氟，R3是甲基且R6是3-氨基丙氧基；和
d)N6-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-3-硝基-吡啶-2，6-二氨基。
优选的是GSK-3β抑制剂在制备增加哺乳动物骨生成的药物中的应用。
进一步优选的是上述应用，其中药物增加哺乳动物骨矿物质密度。
本发明另一个优选的方面是上述应用，其中药物减少哺乳动物骨折发生率。
也优选的是上述应用，其中药物促进哺乳动物骨折愈合。
进一步优选的是上述GSK-3β抑制剂在制备用于预防和治疗骨质疏松症的药物中的应用。
也优选的是治疗或预防哺乳动物骨质疏松症的方法，通过给予哺乳动物有效量的GSK-3β抑制剂。
尤其优选的是上述应用或方法，其中哺乳动物是人。
极优选的是上述应用或方法，其中哺乳动物是雌性。
优选的是上述应用或方法，其中GSK-3β抑制剂是式(I)代表的化合物或其药用盐：
Figure A0380212600211
其中：
R1和R2独立地代表氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；
R3代表氢、烷基、环烷基、杂烷基、-COR7(其中R7是氢或烷基)或苯基，此苯基任选地被一个或两个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的基团取代；
R4和R5独立地代表氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；
R6是杂烷基、杂环基、杂环烷基、杂烷基取代的杂环基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、-OR8、-S(O)nR8(其中n是0-2；且R8是杂烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基)、-NR9R10(其中R9是氢或烷基且R10是杂烷基、杂芳烷基、杂取代的环烷基、杂环基或杂环烷基)或-X-(亚烷基)-Y-Z(其中X是共价键、-O-、-NH-或-S(O)n1其中n1是0-2且Y是-O-、-NH-或-S-且Z是杂烷基或SiR11R12R13其中R11、R12和R13独立地是氢或烷基)或者当R6与R4彼此相邻时，它们一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
尤其优选的是上述应用或方法，其中GSK-3β抑制剂选自
a)下式化合物
其中R6是2(R)3-二羟基丙氧基；
b)下式化合物
Figure A0380212600222
其中R6是2，3-二羟基-丙基氨基；
c)下式化合物
Figure A0380212600223
其中R1是氟、R3是甲基且R6是3-氨基丙氧基；和
d)N6-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-3-硝基-吡啶-2，6-二氨基。
进一步优选的是上面提及的应用或方法，其中GSK-3β抑制剂是口服给药。
本发明另一个优选的方面是上述应用或方法，其中用GSK-3β治疗，然后用抗再吸收剂治疗。
也优选的是上述应用或方法，其中GSK-3β抑制剂抗GSK-3β的IC50为低于50nM。
尤其优选的是上述应用或方法，其中GSK-3β抑制剂抗GSK-3β的IC50为低于10nM。
进一步尤其优选的是上述应用或方法，其中GSK-3β抑制剂的分子量为低于1000道尔顿。
                      效用、试验和给药
效用
申请人出乎意料地发现，具有GSK-3β抑制剂共同特征的多种结构不同的化合物能有效地增加骨生成。因此，在此公开的方法提供用于增加骨矿物质密度、形成新骨、增加骨折愈合率、改善骨机械性质(即形成皮层骨和小梁骨)的治疗以及治疗骨质疏松症、医源性的和老年骨质疏松症和相关的骨代谢疾病。
利用GSK-3β抑制剂的治疗能用来治疗I型(绝经后的)、II型(医源性的)和III型(老年的)骨质疏松症，包括与皮质类固醇激素治疗(例如哮喘)、与化学疗法有关的治疗，也能用来治疗由于肾透析和甲状腺功能亢进的骨质营养不良。用如在这里描述的GSK-3β抑制剂的治疗产生增加的骨矿物质密度，并且与常规的治疗不同，提供良好质量的骨。因此，在这里描述的治疗会降低骨折发生率并且使先前存在的骨折更快地愈合。这种治疗对于患有雌激素减少的患者(例如高龄女性)是特别有用的，她们有骨折率增加的风险。能治疗的骨折类型包括外伤性和骨质疏松的骨折，例如臀、股骨的颈、腕、椎骨、脊柱、肋骨、胸骨、喉、气管、桡骨/尺骨、胫骨、膝盖骨、锁骨、骨盆、肱骨、小腿、手指、脚趾、面部和踝骨折。
试验
通过体外试验可以鉴定抑制GSK-3β的化合物，例如在下面生物实施例1和2中详细描述的配体结合试验和β-连环蛋白降解抑制试验。
给药和药物组合物
通常，GSK-3β抑制剂可以通过对于用来增加骨生成的药剂任何可接受的给药方式以治疗有效量给予。抑制剂的实际量取决于多种因素，例如被治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对健康、所使用化合物的效能、给药途径和形式以及其它因素。抑制剂可以每天给药超过一次，优选一天一次或两次。
GSK-3β抑制剂的治疗有效量大约为每天接收者每千克体重1mg-50mg；优选约3mg/kg/天。因此，对于70kg的人给药，剂量在约70-3500mg/天范围内，最优选约200mg/天。
通常，GSK-3β抑制剂通过下述途径中的任何一种作为药物组合物给药：口服、全身给药(例如经皮、鼻内或栓剂)、或肠胃外给药(肌内、静脉内或皮下)。优选的给药方式是口服，利用方便的日剂量服法，其可以按照痛苦的程度调整。组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它合适的组合物。
本发明的相关的方面涉及增加骨生成的GSK-3β抑制剂与其它活性试剂例如二膦酸盐、雌激素、SERMS(选择性雌激素受体调制剂)、降钙素或合成代谢疗法的联合疗法。二膦酸盐的例子包括阿仑膦酸，伊班膦酸盐，帕米膦酸盐，依替膦酸盐和利塞膦酸盐。SERMS的例子包括雷洛昔芬、二羟基雷洛昔芬和拉索昔芬。降钙素包括人和鲑鱼降钙素。合成代谢剂包括甲状旁腺激素(PTH)例如hPTH(1-34)、PTH(1-84)和与甲状旁腺激素相关的蛋白质(PTHrP)和它们的类似物。PTHrP的具体的类似物在″Mono-and Bicyclic Analogs of Parathyroid Hormone-Related Protein.1.Synthesis and Biological Studies，″Michael Chorev等Biochemistry，36：3293-3299(1997)和″Cyclic analogs of PTH andPTHrP，″WO 96/40193和U.S.专利5,589,452和WO 97/07815中有描述。其它活性剂可以同时地、在GSK-3β之前或之后给药，且可以通过不同的输送方法给药。优选地，GSK-3β抑制剂首先给药。这一给药时期可以是任何长度，但是典型地在6-24个月范围内。然后在这一治疗后用抗再吸收剂治疗，例如二膦酸盐、SERM、降钙素或激素替代疗法。
近来，已经研发了药物制剂，特别是用于显示较差生物利用度的药物，基于此规则，通过增加表面积，即减少颗粒尺寸可以增加生物利用度。例如，美国专利4,107,288描述了颗粒尺寸在10-1,000nm范围内的药物制剂，其中活性物质由大分子的交联基质承载。美国专利5,145,684描述了药物制剂的生产，其中在表面改性剂的存在下将药物研磨成纳米颗粒(平均颗粒大小400nm)，然后将其分散在液体介质中以得到显示极高生物利用度的药物制剂。
GSK-3β抑制剂的药物组合物通常包含至少一种药用赋形剂。可接受的赋形剂是无毒的、辅助给药并且对于抑制剂的治疗益处无不利影响。这种赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或者当是气雾剂组合物时是本领域技术人员通常可得到的气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥的脱脂乳或类似物。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，尤其是注射用溶液，包括水、盐水、水性葡萄糖和乙二醇。
Pharmaceutical Sciences，E.W.Martin编著(Mack PublishingCompany，18th ed.，1990)。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员使用的整个范围内变化。典型地，制剂包含，基于重量百分比(wt％)，基于制剂总量约0.01-99.99wt％的GSK-3β，其余是一种或多种适宜的药用赋形剂。优选地，化合物以约1-80wt％的水平存在。
                      实施例
给出下面的制备和实施例以使得本领域技术人员能更清楚的理解和实施本发明。它们不应该被认为是限制本发明的范围，而仅仅是作为说明性的和代表性的例子。
在实施例中使用的缩写词如下所定义：“HCl”指盐酸、“DMF”指二甲基甲酰胺、“NaOH”指氢氧化钠、“KOH”指氢氧化钾、“DMSO”指二甲亚砜、“NaHCO3”指碳酸氢钠、“NaCl”指氯化钠、“K2CO3”指碳酸钾、“NaCO3”指碳酸钠、“LiOH”指氢氧化锂、“Et3N”指三乙胺、“NH3(水)”指氢氧化铵、“CH2Cl2”指二氯甲烷、“MeOH”指甲醇、“Ph3P”指三苯基膦、“CsCO3”指碳酸铯、“BINAP”指2，2-双-(二苯基膦)-1，1’-联萘、“Pd2(dba)3”指三(联苯亚甲基丙酮)-二钯、“NaCNBH3”指氰基氢硼化物、“THF”指四氢呋喃、“Na2SO4”指硫酸钠、“RT”指室温、“PTLC”指预备的薄层色谱、“SiO2”指硅胶、“EtOAc”指乙酸乙酯、“APMA”指氨基苯基-醋酸汞、“IL-1”指白介素-1和“RPMI”指RoswellPark Memorial Institute。
                    合成实施例
      实施例1-3显示制备式(I)的特定化合物的方法
                     实施例1
合成3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-[3-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基丙
             基氨基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮
Figure A0380212600261
步骤1
将四丙基过钌酸铵(0.18g，5.3mmol)加入到包含3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-丙醇(2g，0.01mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(1.76g)和4的分子筛的二氯甲烷(20mL)和乙腈(2mL)混合物中。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后过滤通过硅胶垫。将滤过液在真空下浓缩以提供3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-丙醛(1.3g，66％)。
步骤2
将在CH2Cl2(10mL)和MeOH(5mL)中的3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(3-氨基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(0.2g，6mmol)和3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛(0.25g，13mmol)在室温搅拌15分钟，然后加入NaCNBH3(57mg，1.5eq)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后在真空下浓缩。通过预备的TLC纯化残留物，得到98mg 3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-[3-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基氨基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮(32％)MS(LSIMS)：(M+H)+490，MP：58-65℃。
按照上面实施例1中的描述进行，但是用2-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙醇代替3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醇，得到3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-[3-(3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基-乙基氨基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮。
                     实施例2
合成3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-{3-[(RS)-2，3-二羟基丙基氨基]
                   苯基}-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤1
向在干DMF(40mL)中的5-氯吲哚(4.97g)的室温溶液中加入氢氧化钾小球(2.76g)并搅拌1h，直到大部分固体溶解。将得到的混合物在冰浴中冷却至0℃，并滴加吲哚甲烷(2.45mL)，稍后在氩气下在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用ETOAc提取两次。使结合的ETOAc部分结合，用水洗涤，通过硫酸镁干燥，浓缩并用10％ETOAc/己烷快速色谱分离，得到1-甲基-5-氯吲哚，是粉红色液体(5.43g)。
步骤2
如实施例1步骤1中的描述制备1-甲基-5-氯吲哚-3-乙醛酰氯，但是用1-甲基-5-氯吲哚替换1-甲基吲哚。
步骤3
如实施例1步骤2中的描述制备3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)呋喃-2，5-二酮，但是用1-甲基-5-氯吲哚-3-乙醛酰氯替代1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯。
步骤4
如实施例1步骤3中的描述制备3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮，但是用3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)呋喃-2，5-二酮替代3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)呋喃-2，5-二酮。
步骤5
将3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(865mg)、10％.碳载钯(90mg)和冰冷的HOAc(35mL)混合物搅拌并利用球形瓶在大气压下氢化(2h)。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，冷却至0℃并加入KOH小球直到PH8。用ETOAc提取溶液，干燥(硫酸镁)并剥离。将粗产物用10％-20％的ETOAc-己烷快速色谱分离得到3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-(3-氨基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(495mg)。
步骤6
向在甲醇(250mL)中的3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-(3-氨基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(492mg)的室温溶液中加入溶解在水中的DL-甘油醛二聚物(15mL)，然后加入氰基氢硼化钠(110mg)，并在氩气下将反应混合物搅拌过夜。通过TLC反应似乎只完成了30％。加入另外的二聚物(150mg)和氰基氢硼化钠(100mg)。在另一个6小时后，反应似乎完成了50％。移去溶液，并将粗残留物用5％-7％-10％的MeOH/二氯甲烷快速色谱分离。获得3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-{3-[(RS)-2，3-二羟基丙基氨基]苯基}-1H-吡咯-2，5-二酮，呈黑红色固体(220mg)。MS(EI)：(M+H)+426。M.pt.224.8-226.1℃。
                        实施例3
合成3-(1-甲基-5-氟吲哚-3-基)-4-{3-[(RS)-2，3-二羟基-丙基氨
                 基]苯基}-1H-吡咯-2，5-二酮
Figure A0380212600291
步骤1
如实施例2步骤1中的描述制备1-甲基-5-氟吲哚，但是用5-氟吲哚替代5-氯吲哚。
步骤2
如实施例2步骤2中的描述制备1-甲基-5-氟吲哚-3-乙醛酰氯，但是用1-甲基-5-氟吲哚替代1-甲基-氯吲哚。
步骤3
如实施例2步骤3中的描述制备3-(1-甲基-5-氟吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)呋喃-2，5-二酮，但是用1-甲基-5-氟吲哚-3-乙醛酰氯替代1-甲基-5-氯吲哚-3-乙醛酰氯。
步骤4
如实施例2步骤3中的描述制备3-(1-甲基-5-氟吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮，但是用3-(1-甲基-5-氟吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)呋喃-2，5-二酮替代3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)呋喃-2，5-二酮。
步骤5
如实施例2步骤5中的描述制备3-(1-甲基-5-氟吲哚-3-基)-4-(3-氨基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮，但是用3-(1-3-(1-甲基-5-氟吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮替代1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
步骤6
如实施例2步骤5中的描述制备3-(1-甲基-5-氟吲哚-3-基)-4-{3-[((RS)-2，3-二羟基丙基氨基]苯基}-1H-吡咯-2，5-二酮，但是用3-(1-甲基-5-氟吲哚-3-基)-4-(3-氨基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮替代3-(1-甲基-5-氯吲哚-3-基)-4-(3-氨基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮。MS(EI)(M+H)+410，MP：223.2°-225°。
                     制剂实施例
下面是包含式(I)化合物的代表性的药物制剂。
                     实施例1
                    片剂制剂
将下述成分密切混合并压制成有单独划痕的片剂。
每种成分的量                          片剂，mg
本发明的化合物                        400
玉米淀粉                              50
交联羧甲基纤维素钠                    25
乳糖                                  120
硬脂酸镁                              5
                    实施例2
                    胶囊制剂
将下述成分密切混合并装入硬壳明胶胶囊。
每种成分的量                          胶囊，mg
本发明的化合物                        200
乳糖，喷雾干燥                        148
硬脂酸镁                              2
                    实施例3
                    混悬制剂
将下面组分混合以形成适于口服给药的混悬剂
成分                                  量
本发明的化合物                        1.0g
富马酸                                0.5g
氯化钠                                2.0g
羟苯甲酸甲酯                          0.15g
羟苯甲酸丙酯                          0.05g
粒状糖                                25.0g
山梨醇(70％溶液)                      13.00g
硅酸镁铝K(Vanderbilt Co.)             1.0g
调味剂                                0.035mL
着色剂                                0.5mg
蒸馏水                                适量至100mL
                       实施例4
                       注射用制剂
混合下述组分以形成注射用制剂。
成分                                  量
本发明的化合物                        0.2mg-20mg
醋酸钠缓冲溶液，0.4M                  2.0mL
HCl(1N)或NaOH(1N)                     适量至合适的PH
水(蒸馏的，无菌的)                    适量至20mL
                       实施例5
                       栓剂制剂
通过将本发明的混合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酸酯；Riches-Nelson，Inc.，纽约)混合制备总重量为2.5g的栓剂，并具有下列组成：
本发明的化合物                        500mg
WitepsolH-15                       余量
                        生物实施例
                       实施例1
           抑制糖原合成激酶-3β-体外试验
用重组兔GSK-3β酶的截短形式测定本发明化合物的体外GSK-3β抑制活性。
分离GSK-3β
按照在Wang，Q.M.等，J.Biol.Chem.269，14566-14574(1994)中描述的步骤在pGEX-3X载体中克隆构建体。缺失N-端的十个氨基酸以获得组成活性的GSK-3β(见Murai H.等，FEBS Lett.392，153-60，(1996))。GSK-3β在BL21 DE3细胞中表达。使细胞在37℃生长直到它们到达对数中期，并且然后用异丙基-β-(D)-硫代吡喃半乳糖苷(最终浓度0.4mM)在30℃诱导2h。均化细胞并将细胞提取物上样至谷胱甘肽琼脂糖4B柱。将GSK-3β用谷胱甘肽缓冲液(50mM Tris pH8和10mM还原型谷胱甘肽)洗脱。在3分钟级分中收集洗脱液并在10％SDS PAGE(聚丙烯酰胺凝胶电泳)上分析GSK-3β含量。合并20％峰高以上部分，等分并储存在-80℃直至使用。
抑制GSK-3β
在96孔聚丙烯板中的50μl反应液中进行GSK-3β结合试验，每一反应液包含20mM氯化镁、40μM ATP、2mM DTT、88.5μM生物素化的和磷酰化的CREB-肽底物(biotin-KRREILSRRPS(PO4)YR-OH，见Wang，Q.M.等，J.Biol.Chem.269，14566-14574(1994))、[γ-32P]ATP(1μCi)和2μl在DMSO(不同浓度)中的本发明化合物。加入15μl GSK-3β(不同浓度)并将反应混合物在30℃温育1h。通过转移25μl反应混合物至包含130μl 1.85％磷酸的磷酸纤维素板来停止反应。在真空下用1.85％的磷酸洗去膜中的游离放射核苷酸(5次)。在最后一次洗涤后，将板转移至接收器(adoptor)板，并向将50μl闪光混合物(cocktail)(Microscint-20，Packard，cat.#20-133)加入到每个孔中，并且在顶部计数器中计算放射性的量。
在这一试验中，本发明的化合物是有活性的。
在表I-IV中公开本发明的某些化合物的GSK-3β抑制活性(表示为IC50，引起对照中活性50％的抑制的抑制剂浓度)低于2μm。某些具体化合物的活性在下面给出
  化合物   IC50μM
  I-1   0.194
  II-1   0.02
  II-2   0.0264
  II-3   0.0032
  II-4   0.0296
  II-9   0.0015
  III-2   0.0007
  III-3   0.23
  IV-1   0.1334
                       实施例2
              抑制β-连环蛋白降解-体外试验
在用本发明的化合物治疗后，如下利用ELISA通过测量JurkatT-细胞中的β-连环蛋白水平来测定本发明化合物基于细胞的GSK-3β活性。
将Jurkat细胞(5×105细胞/mL)放置在6孔板中(6mL/孔)，然后用不同浓度的本发明化合物(优选1nM-10μM)处理24h。在温育末期，收集细胞并用PBS洗涤一次。然后将细胞混悬在0.3mL放射免疫沉淀分析裂解(RIPA)缓冲液(Boehringer Mannheim，cat.#1 920 693)中。在3个冷冻-融化周期后，在15,000rpm离心细胞提取物10分钟。收集上清液并如下描述利用ELISA分析进行分析。
将96微孔板用稀释于包被缓冲液(0.1M NaHCO3，pH 9.5)中的俘获抗体(小鼠单克隆抗-β-连环蛋白，Zymed La.，cat.#13-8400，100μl/孔，包含250ng抗体)包被过夜。抽吸孔并用300μl洗涤缓冲液(包含0.05％土温20的PBS)洗涤3次并用200μl分析缓冲液(PBS，10％RBS，pH 7；PharMingen)封闭，然后在室温温育至少72h。将孔按上面所述再次洗涤。将100μl Jurkat细胞上清液和各种浓度的β-连环蛋白标准(Behrens等Nature，Vol.382，p638(1996))加入到孔中，并在室温温育2h。在温育后，洗涤孔并将100μl稀释在试验稀释剂(1∶1250)中的抗-β-连环蛋白抗体(Santa Cruz，β-连环蛋白H-102，sc-7199，兔IgG)加入到每个孔中，并将细胞在室温温育2h。在洗涤后，将100μl稀释在试验稀释剂中的工作检测器(Sigma B5283，小鼠单克隆抗-兔IgG-生物素)加入到每一孔中，并在室温温育1h。3，3’，5，5’-四甲联苯胺(PharMingen，Cat.#2642KK)被用来显色。通过将50μl停止溶液(2N H2SO4)加入到每一孔中来停止反应。在停止反应30分钟内用ELISA板读出器在570nm处读板。
通过将化合物浓度对β-连环蛋白水平度作图来计算GSK-3β抑制的水平。结果显示在图1中，确证了本发明化合物对β-连环蛋白浓度的影响。
                          实施例3
        研究用化合物II-3治疗的大鼠中的GSK8-骨生成
使用卵清蛋白敏化的Brown-Norway大鼠。将它们用在0.2ml明矾中的100μg OA(卵清蛋白)i.p.敏化，每星期一次，共三星期(第0、7和14天)。在最终敏化后7天(第21天)，用1％的OA攻击大鼠45分钟并在72小时后对其实施无痛致死术(第24天)。通过口服管饲法在第6-8天和第13-23天每天给药两次化合物II-3。化合物被制备成脂质体制剂-8mg/ml脂质体溶液，1.44g化合物和54克L-α-磷脂酰胆碱的脂质体组合物在160ml无菌水中来注射。
将股骨标本在10％甲酸中脱钙，埋置在石蜡中，做5微米厚的切片，并用苏木精和曙红染色。当用光学显微镜检查时，在股骨的生长板下，动物骨松质有适度的增长。
                        实施例4
          研究用化合物II-9治疗大鼠的MT021骨生成
将化合物制成在10％w/v Solutol.中的溶液。通过口服管饲法对雄性Wistar大鼠给药，每天一次以25、75或150mg/kg/天的剂量给药14天，并与载体对照(10％Solutol，10ml/kg/天)相比。做完全验尸，并将组织保存在10％的福尔马林中。加工股骨、胸骨和vertabra并按照实施例3中的描述进行试验和分析。在所有组中观察到了骨松质增长-在25mg/kg组中只有一只动物。150mg/kg组6只中的5只新骨生成增加，更加增强和活性效应。
                        实施例5
                   大鼠中的骨合成代谢
在骨质稀少的大鼠模型中，试验两种结构不同的GSK-3β抑制剂III-2和N6-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-3-硝基-吡啶-2，6-二胺(化合物X)的骨合成代谢活性。将三个月大的大鼠切除卵巢(Ovx)并给予牛甲状旁腺激素(氨基酸1-34)(表中的bPTH)或本发明化合物中的一种，一天一次，通过口给药，开始于卵巢切除后至少4星期并且持续至每天治疗3星期后最终死亡。对照组，假的(未切除卵巢的大鼠)和Ovx，每天给载体。牛甲状旁腺激素(bPTH)在40μg/kg(最佳剂量)试验作为合成代谢活性的内部阳性对照。也在完整假动物中试验III-2作用。在治疗开始后2-3星期收集血和尿样本并测定血清和尿中钙的量。
利用QDR-4500W骨光密度计TM(Hologic，Waltham，MA)上的HighResolution Software测定右股骨的骨矿物质密度。通过将动物以仰卧位置放置在有机玻璃块上扫描，这样右腿与主体垂直并且胫骨与股骨垂直。化合物引起的骨矿物质密度增长和尿和血清中钙量的增长在下面的表中给出。在与血钙过多或高钙尿无关的剂量观察化合物的功效。在胫骨中观察到了相似的结果。
  化合物序号 手术治疗剂量mg/kg/天   腰脊柱     整个股骨   血清        尿％3星期    ％3星期    钙          钙/BMD        BMD        mg/dl       肌酸酐变化       变化                   mg/mmol
  III-2 假   载体    0Ovx  载体    0Ovx  bPTH    0.04Ovx  Ro330-  303544   3.2±2.0   6.0±0.8   10.5+0.1    0.230+0.0353.4±1.4   4.5±1.1   10.1+0.1    0.145+0.026++12.2±1.5  16.6±0.9  10.2+0.1    0.171+0.013++**       ++**       ++7.9±1.8   11.6±0.9  10.1+0.1    0.109+0.056++**       ++          ++
  III-2 假   载体    0假   bPTH    0.04假   Ro330-  303544   7.6±1.7   7.8±1.5   10.3+0.2    0.070+0.01315.7±0.8  11.7±1.0  10.1+0.3    0.085+0.013++**9.5±1.8   13.1±1.3  10.2+0.1    0.041+0.005++                     +
  X 假   载体    0Ovx  载体    0Ovx  bPTH    0.04Ovx  Ro43874 7592   -2.3±0.8  0.4±1.0   11.0+0.1    0.169+0.011**          **-3.5±1.6  -0.9±0.7  10.4+0.1    0.083+0.010++          ++8.6±1.8   7.0±1.1   11.0+0.2    0.108+0.015++**       ++**       **          ++3.0±1.3   3.0±1.4   10.4+0.1    0.045+0.006+**        *          ++          ++*
下表中显示在实施例3-5中使用的GSK-3β抑制剂和它们在生物实施例1的GSK-3β分析中的IC50。
化合物编号                  结构                     IC50(nM)
III-2                 0.7
II-3         
Figure A0380212600372
          3.2
R6是2(R)3-二羟基丙氧基
II-9                       1.5
化合物X                       1.7
为了清楚和理解的目的，通过举例说明和实施例的方式详细地描述了前述发明。在后附的权利要求范围内可进行改变和修饰对于本领域技术人员是显而易见的。因此，应该理解上述说明是为了说明而不是限制。本发明的范围，因此不应该参考上述说明确定，而是应该参考下述后附的权利要求以及与这些权利要求授权的同等的完整范围确定。
在这一申请中所有引用的专利、专利申请和出版物因此为了所有目的被完整地引入作为参考，引用的程度是似乎每一个单独的专利、专利申请或出版物是这样单独地表示的。

Claims (16)

1.GSK-3β抑制剂在制备用于增加哺乳动物骨生成的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述药物增加哺乳动物骨矿物质密度。
3.权利要求1或2的应用，其中所述药物减少哺乳动物骨折发生率。
4.权利要求1-3中任一项的应用，其中所述药物促进哺乳动物骨折愈合。
5.GSK-3β抑制剂在制备用于预防和治疗哺乳动物骨质疏松症的药物中的应用。
6.治疗或预防哺乳动物骨质疏松症的方法，其通过给予哺乳动物有效量的GSK-3β抑制剂。
7.权利要求1-6中任一项的应用或方法，其中所述哺乳动物是人。
8.权利要求1-7中任一项的应用或方法，其中所述哺乳动物是雌性。
9.权利要求1-8中任一项的应用或方法，其中所述GSK-3β是式(I)代表的化合物或其药用盐：
Figure A038021260002C1
其中：
R1和R2独立地代表氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；
R3代表氢、烷基、环烷基、杂烷基、-COR7(其中R7是氢或烷基)或苯基，此苯基任选地被一个或两个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基的取代基取代；
R4和R5独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；
R6是杂烷基、杂环基、杂环烷基、杂烷基取代的杂环基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、-OR8、-S(O)nR8(其中n是0-2；且R8是杂烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基)、-NR9R10(其中R9是氢或烷基且R10是杂烷基、杂芳烷基、杂取代的环烷基、杂环基或杂环烷基)或-X-(亚烷基)-Y-Z(其中X是共价键、-O-、-NH-或-S(O)n1其中n1是0-2且Y是-O-、-NH-或-S-且Z是杂烷基或SiR11R12R13其中R11、R12和R13独立地是氢或烷基)或者当R6与R4彼此相邻时，它们一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；或它们的药用盐。
10.权利要求1-9中任一项的应用或方法，其中所述GSK-3β抑制剂选自
a)下式化合物
其中R6是2(R)3-二羟基丙氧基；
b)下式化合物
Figure A038021260003C2
其中R6是2，3-二羟基-丙基氨基；
c)下式化合物
Figure A038021260004C1
其中R1是氟、R3是甲基且R6是3-氨基丙氧基；和
d)N6-{2-[4-(2，4-二氯-苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-3-硝基-吡啶-2，6-二胺。
11.权利要求1-10中任一项的应用或方法，其中所述GSK-3β抑制剂是通过口服给药。
12.权利要求1-11中任一项的应用或方法，其中用所述GSK-3β抑制剂治疗，然后用抗再吸收剂治疗。
13.权利要求1-12中任一项的应用或方法，其中所述GSK-3β抑制剂抗GSK-3β的IC50值为低于50nM。
14.权利要求1-13中任一项的应用或方法，其中所述GSK-3β抑制剂抗GSK-3β的IC50值为低于10nM。
15.权利要求1-14中任一项的应用或方法，其中所述GSK-3β抑制剂的分子量为低于1000道尔顿。
16.在上文中描述的发明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113248472A (zh) * 2020-02-12 2021-08-13 中国药科大学 抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1835755A (zh) * 2003-08-13 2006-09-20 希龙公司 Gsk－3抑制剂及其用途
US20050064044A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Georges Rawadi GSK-3beta inhibitors in the treatment of bone-related diseases
US20050171015A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-04 Crabtree Gerald R. Methods and agents for enhancing bone formation or preventing bone loss
EP1819697B1 (en) 2004-12-08 2012-08-01 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors
US7670742B2 (en) 2005-03-15 2010-03-02 Ricoh Company, Ltd. Recording material, toner, liquid developer and image forming method using the same
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
EP1757607A1 (en) 2005-08-24 2007-02-28 Molisa GmbH N5-substituted benzo¬2,3|azepino¬4,5-b|indol-6-ones for treating tropical diseases
TW200800203A (en) * 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
EP2125683B1 (en) * 2006-12-19 2013-10-23 The Board of Trustees of the University of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl-maleimides as potent gsk-3 inhibitors for neurodegenerative disorders
US20100137330A1 (en) * 2007-03-08 2010-06-03 Ratan Bhat Use
EP2343291A1 (en) 2009-12-18 2011-07-13 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
BR112012017884A2 (pt) 2010-01-19 2019-09-24 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, derivado de pirazina, métodos para o tratamento ou prevenção, para promoção óssea, e, para tratar lesões ósseas em cânceres
US8884010B2 (en) 2010-09-08 2014-11-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing pyridazinone compounds and intermediate thereof
WO2012035770A1 (ja) * 2010-09-15 2012-03-22 国立大学法人 新潟大学 グリコーゲンを含有する骨形成促進剤
EP2474541A1 (en) 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
EP3187495A1 (en) 2015-12-30 2017-07-05 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
WO2018132636A1 (en) * 2017-01-12 2018-07-19 The Research Foundation For The State University Of New York [18f]maleimide-based glycogen synthase kinase-3beta ligands for positron emission tomography imaging and radiosynthesis method

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489344B1 (en) * 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP2002527419A (ja) * 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｇｓｋ−３阻害物質としてのピロール−２，５−ジオン類
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
IL145756A0 (en) * 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4783532B2 (ja) * 2000-02-05 2011-09-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
DE60107857T2 (de) * 2000-07-27 2005-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-Indolyl-4-Phenyl-1H-Pyrrol-2,5-Dion-Derivate als Glycogen Synthase-Kinase 3Beta Inhibitoren
EP1345922B1 (en) * 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113248472A (zh) * 2020-02-12 2021-08-13 中国药科大学 抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用
CN113248472B (zh) * 2020-02-12 2022-06-28 中国药科大学 抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用

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