KR20060118557A - 의약 조성물 및 조합물 - Google Patents
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Abstract
하기 성분 (A) 및 (B) 를 함유하는 조성물을 사용한 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료 또는 하기 성분 (A) 및 (B) 의 공동 투여에 의한 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료는, 기존의 치료약으로는 혈중 콜레스테롤 수준이 목표 치료 수준으로 충분히 저하될 수 없었던 환자, 특히 관동맥 심질환이 발병한 환자에도 유효하다:
(A) 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 염 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 염, 및
(B) 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고; Y 는 치환 또는 비치환 방향족기 등을 나타내고; R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기 등을 나타내고; R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; R3 은 저급 알킬기를 나타내고; Z 는 수산기, 아미노기 등을 나타낸다] .
Description
본 발명은, 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제에 관한 것이다.
관동맥 심질환 (Coronary heart disease) 은 선진국에 있어서 주요 사망 원인이다. 주로 많은 역학적 시험에 의해, 이러한 관동맥 심질환의 주요한 위험 인자는 고콜레스테롤 혈증인 것으로 확인되었으며, 또한 최근 보고되고 있는 광범위한 예방 시험 결과에 따르면, 혈장 중 총콜레스테롤량이나 혈장 중 저밀도 리포단백질 (LDL) 콜레스테롤량의 증가가 관동맥 질환과 밀접하게 관련되어 있는 것으로 나타나 있다 (Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1999) vol. 19, 187 - 195). 따라서, 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 것은, 동맥경화증성 질환을 감소시키고, 관동맥 심질환의 발생 위험을 저감시켜, 이에 따라, 많은 고콜레스테롤 혈증 치료약이 임상적으로 사용되고 있다. 이러한 중에, 미국 콜레스테롤 교육 프로그램 (NCEP) 에 따르면, 각 환자가 가지는 위험 인자의 수에 의하여 LDL 콜레스테롤의 치료 목표 수준을 결정하고 있다. 그러나, 기존의 치료약으로는 상기 치료 목표 수준의 달성은 잘 이루어지지 않으며, 특히 관동맥 심질환 환자에서의 치료 목표 수준의 달성도가 매우 낮다 (Arch. Intern. Med. (2000) vol. 160, 459-467). LDL 수용체는, LDL 을 혈중으로부터 세포 내로 취입 (uptake) 시킬 때 필수적인 수 용체이고, 간에서의 LDL 수용체 활성은 혈중 콜레스테롤 수준의 조절에 있어서 주요한 역할을 하고 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, LDL 수용체의 발현 상승 작용을 나타내는 약제에 의하여 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 것이 가능하다. 이러한 활성을 갖는 약제로서 가장 잘 알려진 약제는 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 (이하, 종종 HMG-CoA 환원 효소 저해제라고 약기함) 이다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제는 세포 내에서 콜레스테롤의 생합성을 저해함으로써, 간접적으로 LDL 수용체 유전자의 전사를 활성화시켜 LDL 수용체 발현을 촉진시킨다 (Science (1986) vol.232, 34 - 47). 고콜레스테롤혈증 치료약으로서의 이의 유용성은 많은 대규모 임상 시험에서 증명되어 왔지만, 투여량을 증가시키더라도 이의 활성의 증가에는 한계가 있고, 한편으로 투여량의 증가에 의해 근장애나 횡문근 융해증 등의 부작용이 발생하여, 단일 제제로써 LDL 콜레스테롤을 저하시키는 것에는 한계가 있었다. 따라서, 보다 안전하고 보다 강하게 LDL 수용체 발현을 상승시키는 방법의 개발이 요망되고 있다.
한편, 이제티마이브 (Ezetimibe, 화학명 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3-(4-플루오로페닐)-3(S)-히드록시프로필]-4(S)-(4-히드록시페닐)-2-아제티디논) 은, 콜레스테롤 강하제로서, 미국에서 Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals 사로부터 판매되고 있다. 이제티마이브는 장관으로부터의 콜레스테롤 흡수 억제에 의하여 지질 저하 작용을 나타낸다. 또한, Niemann-Pick Cl Like l 단백질 (Science, 2004, vol.303, p.1201 - 1204) 및 Aminopeptidase N (Journal of Biological Chemistry, 2004, in press) 이 표적 분자로서 보고되어 있다. 하지만, 2002 유럽 동맥경화증 학회에서는, 이제티마이브 단일 제제에 의한 LDL 콜레스테롤 저하도는 단지 15 - 20% 에 이르며 투여량을 늘리더라도 그보다 더 내려가지 않은 것으로 보고하였다. 따라서, 이제티마이브 단일 제제로는 종종 치료 목표 수준에 도달하지 못한다는 것을 추측할 수 있다. 따라서, 안전하게 LDL 수용체 발현을 상승시키고, 나아가서는 보다 강력히 콜레스테롤을 저하시키는 방법의 개발이 요망되고 있다.
한편, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 염(이하, 종종 "화학식 (1) 로 표시되는 화합물" 이라고 약기함) 은 아실-CoA : 콜레스테롤아실트란스페라제 (ACAT) 저해 작용을 가지며, 또한 고지혈증 및 동맥경화증 등의 치료약으로서 유용한 것으로 알려져 있다 (예를 들어, PCT 국제공개 제 00/09505 호 팜플렛 참조). 그러나, 상기 팜플렛에는 HMG-CoA 환원 효소 저해제나 이제티마이브와의 조성물 또는 병용에 관하여 구체적인 기재는 찾아볼 수 없다.
발명의 개시
본 발명의 과제는, 상기 기존의 치료약으로는 달성하지 못했던 치료 목표 수준의 달성을 가능하게 하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명자들은, (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 염 (이하, 종종 "HMG-CoA 환원 효소 저해제" 라고 약기함), 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 염(이하, 종종 "이제티마이브" 라고 약기함), 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 병용함으로써, 각각의 단일 제제로는 달성할 수 없는 강력한 LDL 수용체 발현을 촉진시킬 수 있다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은, 하기 구현예에 관한 것이다.
[1] 하기 (A) 및 (B) 를 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제:
(A) 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
(B) 하기 화학식 (1) 의 화합물로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;
Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3 은 저급 알킬기를 나타내고;
Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:
1) -D1-Q
{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리을 구성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내고, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}
또는,
2) -D2-M-E-W
{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 경우에는 E 는 직접 결합이 아님}].
[2] 화학식 (1) 로 표시되는 화합물에 있어서, 고리 A 가 하기 화학식 (a), (b) 또는 (C) :
중 어느 하나로 표시되는 기이고,
Y 가 치환 또는 비치환 방향족기이고,
R1 이 치환 또는 비치환 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 알케닐기이고,
Z 가 식 : -D1-Q 로 표시되는 기이고, 여기서, D1 은 직접 결합이고, Q 는 수산기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인, 상기 [1] 에 기재된 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제.
[3] 상기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물이 하기 화학식 (51) 로 표시되는 화합물인, 상기 [1] 또는 [2] 에 기재된 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제:
[식 중, 고리 A, R1, R2, R3 및 Z 는 [1] 에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타내고; Y 는 식 : -M1-E1-T {식 중, M1 은 산소 원자를 나타내고, E1 은 탄소수 2∼4 의 탄화수소기를 나타내고, T 는 수산기 또는 식 : -NR41R51 로 표시되는 기 (R41 및 R51 은 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R41 및 R51 이 서로 조합되어, 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR81- (식 중, R81 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 를 나타냄} 로 표시되는 기로 치환된 페닐기를 나타낸다].
[4] 화학식 (1) 로 표시되는 화합물이 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아인, 상기 [1] 에 기재된 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제.
[5] 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 피타바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는, 상기 [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제.
[6] 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물과 병용하기 위한, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;
Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3 은 저급 알킬기를 나타내고;
Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:
1) -Dl-Q
{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}
또는,
2) -D2-M-E-W
{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 l∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는 E 는 직접 결합이 아님}].
〔7〕 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 사용하는 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 혈중 콜레스테롤량 저하 작용 증강용 약학 조성물:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;
Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3 은 저급 알킬기를 나타내고;
Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:
1) -D1-Q
{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}
또는,
2) -D2-M-E-W
{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는 E 는 직접 결합이 아님}].
〔8〕하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물과 병용되는, 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;
Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3 은 저급 알킬기를 나타내고;
Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:
1) -D1-Q
{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}
또는,
2) -D2-M-E-W
{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는 E 는 직접 결합이 아님}].
〔9〕하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 사용한 치료에 사용되는, 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 혈중 콜레스테롤량 저하 작용 증강용 약학 조성물:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;
Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3 은 저급 알킬기를 나타내고;
Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:
1) -D1-Q
{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}]
또는,
2) -D2-M-E-W
{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는 E 는 직접 결합이 아님}〕.
〔10〕하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈중 콜레스테롤량 저하 작용 증강 용도로 사용할 수 있거나 사용해야 함을 기재한 패키지 삽입물을 포함하는 상업용 패키지:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;
Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3 은 저급 알킬기를 나타내고;
Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:
1) -D1-Q
{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내고, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우, D1 은 직접 결합이 아님}
또는,
2) -D2-M-E-W
{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우, E 는 직접 결합이 아님}].
[11] 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈중 콜레스테롤량 저하 작용 증강 용도로 사용할 수 있거나 사용해야 함을 기재한 패키지 삽입물을 포함하는 상업용 패키지:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;
Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3 은 저급 알킬기를 나타내고;
Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:
1) -D1-Q
{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내고, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우, D1 은 직접 결합이 아님}
또는,
2) -D2-M-E-W
{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우, E 는 직접 결합이 아님}].
[12] 하기 (A) 및 (B) 의 조합물, 및 상기 조합물을 혈중 콜레스테롤량 저하 용도로 사용할 수 있거나 사용해야 함을 기재한 패키지 삽입물을 포함하는 상업 패키지:
(A) 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;
Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3 은 저급 알킬기를 나타내고;
Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:
1) -D1-Q
{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내고, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}
또는,
2) -D2-M-E-W
{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는, E 는 직접 결합이 아님}].
및
(B) 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명은, 각각 HMG-CoA 환원 효소 저해제 등, 이제티마이브 등, 또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등으로 이루어진 단일 제제를 사용할 경우, 더욱 안전하고 더욱 강력하게 LDL 수용체 발현을 증가시키는 방법을 제공한다. 동시에, 본 발명은 또한 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제로서, (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제, (A) 또는 (B) 중 어느 하나를 함유하는, 또다른 화합물과 병용하기 위한 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제, (A) 또는 (B) 중 어느 하나를 함유하는 의약 조성물을 포함하는 혈중 콜레스테롤 저하 작용의 증강용 약학 조성물에 있어서, 상기 (A) 또는 (B) 중 다른 하나를 함유하는 약학 조성물을 사용한 상기 질환의 치료에 사용되는 약학 조성물을 제공한다
상기와 같이 HMG-CoA 환원 효소 저해제 단독을 사용할 경우 부작용의 면에서 투여량이 제한된다. 실제 후술하는 실시예에서 나타난 바와 같이, HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등 중 어느 하나를 단독 사용할 경우, 용량을 증가시켜도 효과가 크게 증가할 수 없지만, 이를 조합물로 사용할 경우, 더욱 현저한 LDL 결합, 취입, 및 분해 작용의 증가, 혈장 콜레스테롤의 저하, 및 LDL 수용체 단백질의 발현 증가가 나타났다.
이러한 효과는, HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등의 조합물을 본 발명자들이 생각하고, 검토하여 처음으로 발견한 것이고, 당업자가 용이하게 예측할 수 있는 것은 아니다.
도 1 은, 실시예 3 의 이뮤노블롯팅 (immunoblotting) 의 결과를 나타내는 도면으로서, 화학발광 기술에 의해 가시화된 X 선 필름을 스캐너로 판독하여 수득한 것이다. 도면 내의 값은, 화상 분석에 의해 각 밴드의 농도를 정량화하고, 그 평균값에 대해 대조군의 평균값을 100% 로 한 상대 평균값으로 나타낸 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 있어서의 각 용어를 상세하게 설명하면 다음과 같다. 또한, 특별히 지시가 없는 한, 각각의 기에 대한 정의는, 그 기가 다른 치환기의 일부인 경우에도 적용되어야 한다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제로서는, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 피타바스타틴이 포함된다.
본 발명에서 "혈중 콜레스테롤 저하 작용" 이란 용어에는, 예를 들어, 혈중의 총콜레스테롤 저하 작용 또는 혈중 저밀도 리포단백질 (LDL) 콜레스테롤 저하 작용이 포함된다.
본 발명에서 "고지혈증 치료" 라는 용어에는, 예를 들어, 고콜레스테롤혈증 치료가 포함된다.
본 발명에서 "저급" 이란 용어는, "저급" 으로 기재된 알킬 부분이 저급 알킬기인 것을 의미하고, 그와 같은 저급 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소수 1∼6 의 저급 알킬기를 들 수 있다.
할로겐 원자로서는 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고, 그 질소 원자는 축합 고리의 축합 위치를 제외한 어느 위치에 있어도 되지만, 하기 식 (a) (b) (c) 로 나타내는 기 중 하나인 것이 바람직하다:
또한, 피리딘 고리의 치환기로서는, 예를 들어 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기 등을 들 수 있다. 피리딘 고리는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가진다.
알킬기로서는, 예를 들어, 탄소수 1∼15 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 3-펜틸, 3-메틸부틸, 헥실, 3-헥실, 4- 메틸펜틸, 4-헵틸, 옥틸, 4-옥틸, 데실, 운데실 또는 펜타데실 등을 들 수 있다.
알케닐기로서는, 예를 들어, 탄소수 2∼15 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 비닐, 알릴, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 4-펜테닐, 3-헥세닐, 3-에틸-2-펜테닐 또는 4-에틸-3-헥세닐 등을 들 수 있다.
알키닐기로서는, 예를 들어, 탄소수 3∼15 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 3-헥시닐, 5-메틸-2-헥시닐 또는 6-메틸-4-헵티닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬기로서는, 예를 들어, 탄소수 3∼8 의 시클로알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
Y 에서의 방향족기로서는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 들 수 있다.
아릴기로서는, 예를 들어 페닐기 또는 나프틸기 등의 탄소수 10 이하의 아릴기를 들 수 있다.
헤테로아릴기로서는, 예를 들어 질소 원자를 1∼2 개 포함하는 5- 및 6-원 단환식 기, 질소 원자를 1∼2 개 및 산소 원자를 1 개 또는 황 원자를 1 개 포함하는 5- 및 6-원 단환식 기, 산소 원자를 1 개 또는 황 원자를 1 개 포함하는 5-원 단환식 기, 질소 원자 1∼4 개를 함유하고 6-원 고리 및 5- 또는 6-원 고리를 축합시켜 형성된 2환식의 기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피리다지닐, 3-옥사디 아졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 2-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐 또는 8-푸리닐 등을 들 수 있다.
치환 방향족는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며, 그 치환기로는, 예를 들어 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 수산기, 메틸렌디옥시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 벤질옥시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디-저급 알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미드기, 또는 식 : -M1-E1-T ｛식 중, M1 은 직접 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 식 : -NR61- (식 중, R61 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E1 은 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, T 는 수산기, 할로겐 원자, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 시아노기, 벤질옥시기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 메탄술포닐옥시기, 알킬 치환 또는 비치환 벤젠술포닐옥시기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR41R51 (식 중, R41 및 R51 은 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R41 및 R51 이 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR81- (식 중, R81 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 또는 식 : -C(=O)NR41R51 (식 중, R41 및 R51 은 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타냄｝으로 표시되는 기를 들 수 있다.
R8 또는 R81 에서의 치환 저급 알킬기, 치환 페닐기 및 치환 벤질기의 치환기는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며, 그 치환기로는, 예를 들어 수산기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 들 수 있다.
불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기로서는, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌 등의 알킬렌쇄, 프로페닐렌 또는 부테닐렌 등의 알케닐렌쇄, 또는 에티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌 등의 알키닐렌쇄를 들 수 있다.
탄소수 2∼4 인 2 가의 탄화수소기로서는, 예를 들어 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등의 알킬렌쇄, 프로페닐렌 또는 부테닐렌 등의 알케닐렌쇄, 또는 에 티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌 등의 알키닐렌쇄를 들 수 있다.
Q, W 및 T 에서의 헤테로아릴기로서는, 예를 들어 질소 원자를 1∼3 개 포함하는 5- 및 6-원 고리 기, 산소 원자를 1 개 또는 황 원자를 1 개 포함하는 5-원 고리 기, 질소 원자 1∼4 개를 함유하고, 6-원 고리와 5 또는 6-원 고리를 축합시켜 형성된 2환식 기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴 또는 2-퀴놀릴 등을 들 수 있다. Q, W 및 T 에서의 치환 헤테로아릴기는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며, 그 치환기로는, 예를 들어, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자를 들 수 있다.
-NR4R5 또는 -NR41R51 에 의해 형성되는 고리형 아미노기로서는, 예를 들어 고리를 형성하는 원자수가 6 개, 즉 6-원 고리인 기, 예를 들어 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-저급 알킬-1-피페라지닐, 4-페닐-1-피페라지닐 또는 4-벤질-1-피페라지닐 등, 5-원 고리인 기, 예를 들어 1-피롤리디닐 등, 또는 7-원 고리 기, 예를 들어 1-호모피페리디닐 등을 들 수 있다.
치환 알킬기, 치환 시클로알킬기, 치환 알케닐기, 및 치환 알키닐기는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며, 그 치환기로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 시아노기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리플루오로메틸기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노 기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디-저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 헤테로아릴기 또는 식 : -NR41R51 (식 중, R41, R51 은 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 들 수 있다.
치환 알킬기로는, 치환 또는 비치환 시클로알킬기로 치환된 탄소 원자 1∼6 의 알킬기, 또는 아르알킬기 또는 치환 아르알킬기를 들 수 있다.
아르알킬기로는, 상기 아릴기로 치환된 탄소수 1∼6 의 알킬기를 들 수 있고, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 2-나프틸메틸 등을 들 수 있다.
Y 에 바람직한 기로서는, 예를 들어 치환 또는 비치환 페닐기 또는 치환 또는 비치환 피리딜기를 들 수 있다. 치환된 페닐기는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며, 바람직한 치환기로서는, 예를 들어 불소 또는 염소 등의 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 수산기, 메틸렌디옥시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디-저급 알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미드기, 또는 식 : -M1-E1-T (식 중, M1, E1 및 T 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 들 수 있다.
M1 에 바람직한 기로서는, 예를 들어, 직접 결합 또는 산소 원자를 들 수 있다.
E1 에 바람직한 기로서는, 예를 들어, 탄소수 1∼6 의 직쇄 알킬렌쇄, 알케닐렌쇄 또는 알키닐렌쇄를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1∼3 의 직쇄 알킬렌쇄 또는 알키닐렌쇄를 들 수 있다.
T 에 바람직한 기로서는, 수산기, 시아노기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알카노일아미노기, 헤테로아릴기 또는 식 : -NR41R51 (R41 및 R51 은 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 1-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일 등의 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR41R51 로 표시되는 기를 들 수 있다.
식 : -NR41R51 로 표시되는 바람직한 기로서는, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 모르폴리노 또는 4-메틸피페리디닐 등을 들 수 있다.
Y 에 더욱 바람직한 기로서는, 예를 들어 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 페닐기 또는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 피리딜기를 들 수 있다.
R1 에 바람직한 기로서는, 예를 들어 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 알케닐기를 들 수 있다. 치환 알킬기 및 치환 알케닐기는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며, 바람직한 치환기로는, 불소 원자 또는 염소 원자 등의 할로겐 원자, 시아노기, 벤질옥시기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디-저급 알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기 또는 헤테로아릴기를 들 수 있다. 더욱 바람직한 치환기로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르바모일기, 2-피리딜기, 3-피리딜 또는 4-피리딜기 등을 들 수 있다. R1 에 더욱 바람직한 기로서는 비치환 알킬기 또는 알케닐기를 들 수 있다.
R2 에 바람직한 기로서는 예를 들어, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 들 수 있다. R3 에 바람직한 기로서는 예를 들어, 이소프로필기 또는 tert-부틸기를 들 수 있다.
D1 에 바람직한 기로서는, 예를 들어 메틸렌기 또는 에틸렌기를 들 수 있다. Q 에 바람직한 기로서는, 수산기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 들 수 있다. 더욱 바람직한 기로서는, 예를 들어 수산기, 1-피라졸릴기, 3,5-디메틸-1-피라졸릴기, 1-이미다졸릴기, 2-메틸-1-이미다졸릴기, 1,2,4-트리아졸-1-일기, 1-피페리디 닐기, 1-피롤리디닐기, 4-메틸-1-피페라지닐기, 모르폴리노기, 디에틸아미노기 또는 디프로필아미노기 등을 들 수 있다.
D2 에 바람직한 기로서는, 예를 들어 직접 결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기를 들 수 있다.
M 에 바람직한 기로서는, 예를 들어, 산소 원자, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- 로 표시되는 기를 들 수 있다.
E 에 바람직한 기로서는, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 들 수 있다.
W 에 바람직한 기로서는, 예를 들어 수산기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기를 들 수 있다. 더욱 바람직한 기로서는, 수산기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 1-피라졸릴기, 3,5-디메틸-1-피라졸릴기, 1-이미다졸릴기, 2-메틸-1-이미다졸릴기, 1,2,4-트리아졸-1-일기, 1-피페리디닐기, 1-피롤리디닐기, 4-메틸-1-피페라지닐기, 모르폴리노기, 디에틸아미노기 또는 디프로필아미노기를 들 수 있다.
하기 화학식 (2) 로 표시되는 바람직한 기로서,
예를 들어, 2,6-디이소프로필-4-(2-피리딜메톡시)페닐기, 2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐기, 2,6-디이소프로필-4-(4-피리딜메톡시)페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(1-피페리디닐)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{3-(1-피페리디닐)프로폭시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(1-피롤리디닐)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(모르폴리노)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시}페닐기, 2-tert-부틸-5-히드록시메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(1-피라졸릴)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{2-(1-피라졸릴)에틸}페닐기, 2-tert-부틸-5-(3,5-디메틸-1-피라졸릴)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{2-(1-이미다졸릴)에틸}페닐기, 2-tert-부틸-5-(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸}페닐기, 2-tert-부틸-5-(1-피페리디닐)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(1-피롤리디닐)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-모르폴리노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-디에틸아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-디프로필아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(2-피리딜)메틸아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(3-피리딜)메틸아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(4-피리딜)메틸아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{N-(2-피리딜)메틸-N-메틸}아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{N-(3-피리딜)메틸-N-메틸}아미노메틸페닐기 또는 2-tert-부틸-5-{N-(4-피리딜)메틸-N-메틸}아미노메틸페닐기를 들 수 있다.
"프로드러그" 로서는, 생체 내에서 용이하게 가수 분해되어, 화학식 (1) 또는 (51) 의 화합물을 재생성할 수 있는 것을 들 수 있다. 상기 "프로드러그" 는 예를 들어, 상기 화학식 (1) 또는 (51) 의 화합물이 카르복실기를 가질 경우, 그 카르복실기가 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 알킬아미노카르보닐기로 대체된 화합물이거나, 또는 화학식 (1) 또는 (51) 의 화합물이 아미노기를 가질 경우, 그 아미노기가 알카노일기로 치환되어 알카노일아미노기를 형성하는 화합물, 알콕시카르보닐기로 치환되어 알콕시카르보닐아미노기를 형성하는 화합물, 또는 아실옥시메틸아미노기 또는 히드록시아민으로 전환된 화합물을 들 수 있다. 화학식 (1) 또는 (51) 의 화합물이 수산기를 가질 경우, 이의 프로드러그는 예를 들어, 그 수산기가 상기 언급한 바와 같은 아실기로 치환되거나 아실 옥시기로 전환되거나, 포스페이트 에스테르로 전환되거나, 아실옥시메틸옥시기로 전환된 화합물이다. 프로드러그의 제조에 사용되는 기는 알킬 부분은 상기 언급한 알킬기일 수 있고, 상기 알킬기는 예를 들어, 탄소수 1~6 의 알콕시기 등으로 임의 치환될 수 있다. 바람직한 예로서는, 예를 들어 카르복실기가 알콕시카르보닐기로 전환된 화합물에 있어서, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등의 저급 (예를 들어 탄소수 1∼6) 알콕시카르보닐기, 또는 메톡시메톡시카르보닐, 에톡시메톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시메톡시카르보닐 또는 피발로일록시메톡시카르보닐 등의 알콕시기에 의해 치환된 저급 (예를 들어 탄소수 1∼6) 알콕시카르보닐기를 들 수 있다.
산 부가염을 형성하는 산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산 또는 질산 등의 무기산, 또는 예를 들어 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸말산, 말레산, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 등의 유기산을 들 수 있다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등이 카르복실기 등을 가질 경우, 상기 화합물은 디에탄올아민염, 에틸렌디아민염 또는 N-메틸글루카민염 등의 유기 염기와의 염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토금속과의 염, 또는 리튬염, 칼륨염 또는 나트륨염 등의 알칼리 금속과의 염의 형태일 수 있다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등은 그의 부제 탄소원자의 존재로 인해 입체이성질체를 가질 수 있다. 그러한 경우, HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등은 또한 이성질체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제 등, 이제티마이브 등, 또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등은, 그것들의 무수물, 또는 수화물 등의 용매화물의 형태일 수 있다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및 그 제조방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 프라바스타틴은 미국 특허 제4,346,227호 명세서에, 심바스타틴은 미국 특허 제4,450,171호 명세서에, 로바스타틴은 미국 특허 제4,231,938호 명세서에, 플루바스타틴은 미국 특허 제4,739,073호 명세서에, 아토르바스타틴은 미국 특허 제5,273,995호 명세서에, 로수바스타틴은 일본 공개특허공보 평5-178841호에, 및 피타바스타틴은 일본 공개특허공보 평1-279866호에, 각각 개시되어 있다.
이제티마이브 등 및 그 제조방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,846,966호에 개시되어 있다.
화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등 및 그 제조법도 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이는 상기 특허문헌 1 (국제공개 제00/09505호 팜플렛) 에 개시되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은, (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 조합하여 포함하며, 상기 약학 조성물은 투여 시 (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 조합할 수 있는 것이면 된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 투여시에 (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 조합할 수 있는 것이면, A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 동시에 제형화하여 얻어지는 단일 제제일 수 있거나, 또는 (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 개별적으로 제형화하여 얻어지는 2 종 이상의 제제의 조합물일 수 있다.
투여 형태는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, (a) (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 함유하는 조성물, 즉, 단일 제제로서의 투여 형태; (b) (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등과 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 개별 적으로 제형화하여 얻어지는 2 종의 제제의 동일 투여 경로를 통한 동시 투여 형태, (c) (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등과 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 개별적으로 제형화하여 얻어지는 2 종의 제제의 동일 투여 경로를 통한 시간 차를 둔 투여 형태 (예를 들어 (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등을 투여한 후, (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 투여하는 순서로 투여, 또는 반대 순서로 투여), (d) (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등과 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 개별적으로 제형화하여 얻어지는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 동시 투여 형태, (e) (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등과 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 개별적으로 제형화하여 얻어지는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에서의 시간 차를 둔 투여 형태 (예를 들어 (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등을 투여한 후, (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 투여하는 순서로 투여, 또는 반대 순서로 투여) 등을 들 수 있다.
시간 차를 둔 투여의 경우, (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등의 양자가, 혈중 콜레스테롤 저하 작용을 증강시키기에 충분한 시간 동안 체내에 공존하고 있을 필요가 있다.
본 발명에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등과의 조합의 비율은, 양자가 단일 제제 또는 개별 제제가 되는 경우의 어느 경우에 있어서도, 중량 비율로서, 통상 1:100∼100:1 의 범위이고, 1:l0∼10:1 의 범위가 바람직하고, 1:5∼5:1 의 범위가 더욱 바람직하다. 또한, 이제티마이브 등 및 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등과의 조합 비율은, 양자가 단일 제제 또는 개별 제제가 되는 경우의 어느 경우에 있어서도, 중량 비율로서, 통상 1:100∼100:1 의 범위이고, 1:10∼10:1 의 범위가 바람직하고, 1:5∼5:1 의 범위가 더욱 바람직하다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제 등, 이제티마이브 등, 및/또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등은, 상기 [1]∼[12] 의 약학 조성물 등으로서 사용될 경우 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 즉, 용액, 에멀션, 현탁액 등의 액제의 형태로 한 것을 주사제로서 투여할 수 있고, 필요에 따라 완충제, 용해 보조제, 등장제 등을 첨가할 수도 있다. 좌제의 형태로 직장내 투여할 수도 있다. 또한, 통상 사용되는 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 현탁액 등의 형태로 경구적으로 투여할 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등과 유효 성분을 배합함으로써, 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제 등, 이제티마이브 등, 및/또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등의 투여량, 투여 회수는 증상, 연령, 체중, 투여 형태 등에 따라 달라지는데, HMG-CoA 환원 효소 저해제 등, 이제티마이브 등, 또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등의 각각에 대하여, 통상 경구 투여의 경우 성인 1 인 1 일 당 1∼500 ㎎ 정도이고, 이것을 1 회에, 또는 2∼4 회의 투여 단위로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명에는, (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및(B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 조합하여 포함하는 조합물, 및 상기 조합물을 혈중 콜레스테롤 저하를 위해 사용할 수 있거나 또는 사용해야 함을 기재한 패키지 삽입물을 포함하는 상업용 패키지; HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등의 혈중 콜레스테롤량 저하 작용 증강 용도로 사용할 수 있거나 또는 사용해야 함을 기재한 패키지 삽입물을 포함하는 상업용 패키지; 및, (A) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 함유하는 약학 조성물, 및 (B) 상기 약학 조성물을 HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등의 혈중 콜레스테롤 저하 작용 증강 용도로 사용할 수 있거나 또는 사용해야 함을 기재한 패키지 삽입물을 포함하는 상업용 패키지가 포함된다.
본 발명의 제제의 효과는 이하의 실시예에 의해 구체적으로 나타나지만, 이 실시형태에 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
배양 인간 간세포주에 있어서의 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 및 아토르바스타틴의 조합물에 의한, LDL 결합, 취입 및 분해 활성에 대한 효과
(방법)
배양 인간 간세포주 HepG2 세포는 다이닛폰제약 (오사카, 일본) 으로부터 구입하였다. LDL 결합, 취입 및 분해 활성의 측정은, 종래 문헌 (Method in Enzymology, 98, 241-255, 1983) 에 준하여 행하였다. 세포를 24 웰 플레이트에 접종하고, 10% 우태아 혈청 및 항생 물질을 함유하는 둘베코 변형 이글 (Dulbecco's modified Eagle)/F-12 배지 (DMEM/F-12) 배지 중에서 2 일간 37℃ 의 조건으로 배양하였다. 세포를 세정 후, 10% 리포 단백질 제거 혈청·항생 물질 함유 DMEM/F-12 배지를 첨가하고, 시험 기질 및 항생물질을 첨가하고, 세포를 37℃ 에서 19 시간 배양하였다. [125I]LDL 을 첨가한 후, 세포를 다시 5 시간 37℃ 에서 배양하였다. 배양 상청액을 채취하고, 이것에 트리클로로아세트산을 첨가한 후, 4℃ 에서 30 분 이상 정치하였다. 원심분리 (700×g, 4℃, 15 분) 후, 상청액을 분취하여, 요오드화 나트륨을 첨가하고, 추가로 과산화 수소를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 분 처리한 후, 클로로포름을 첨가하고, 그 혼합물을 교반하였다. 원심분리 (700×g, 5 분, 4℃) 후, 상청액 중의 방사 활성을 감마 계수기 (gamma counter) 로 측정한 후, 이것을 LDL 분해량으로서 평가하였다. 한편, 세포를 충분히 세정한 후, 해리 완충제 (50mM NaCl, 10mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라디닐]에탄 술폰산 (HEPES, pH 7.4), 10㎎/㎖ 헤파린) 를 첨가하여, 4℃ 에서 60 분 이상 정치하였다. 해리 완충제를 회수하여, 그 방사 활성을 감마 계수기로 측정하고, 이것을 LDL 결합량으로서 평가하였다. 또한, 남은 세포에 1 N 수산화나트륨을 첨가하고, 그 혼합물을 10 분 넘게 반응시켜 세포를 용해시켰다. 이 세포 용해액을 회수하고, 그 방사 활성을 감마 계수기로 측정하여, 이것을 LDL 취입량으로서 평가하였다. 한편, 비특이적 분해, 결합, 흡수량에 대해서는, [125I]LDL 첨가시에 과량의 비표지 LDL 을 공존시킴으로써 평가하고, 특이적 분해, 결합 및 취입량은, 전체 분해, 결합 및 취입량으로부터 비특이적 분해, 결합 및 취입량을 뺀 후 단백질량으로 보정함으로써 구하였다. 시험 기질로는 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 (이하, 화합물 A 로 약기) 및 아토르바스타틴을 사용하였다.
(결과)
표 1 에 나타내는 바와 같이, 화합물 A (0.01∼1μM) 및 아토르바스타틴 (0.1∼10μM) 은, LDL 결합량, 취입량 및 분해량을 증가시켜, LDL 수용체 기능을 증진시키는 것으로 나타났다. 또한, 아토르바스타틴 (1μM) 과 화합물 A (0.01∼1μM) 의 조합물은, 아토르바스타틴 (10μM) 단독, 또는 화합물 A (1μM) 단독 처치의 경우에 비해, LDL 결합량, 취입량 및 분해량의 증가에 대한 현저히 더 높은 효과를 나타내었다.
화합물 A 의 농도가 10 배씩 (예를 들어, 0.01, 0.1, 1 μM 의 순서로) 증가하더라도 결합량, 취입량 및 분해량의 증가가 감소되었으며, 또한 아토르바스타틴의 농도가 10 배씩 (예를 들어, 0.01, 0.1, 1 μM 의 순서로) 증가하더라도 유사한 경향이 관찰되었으며, 이들 조합물은 결합량, 취입량 및 분해량의 현저한 증가를 나타냈음은 주목할 만한 가치가 있다. 특정 단일 제제의 투여량을 증가시켜서 효과의 증가율을 감소시킨 경우에 다른 약제를 추가하면 더욱 현저히 증가된 효과 를 나타낸다는 것은 일반적인 사실이 아니다. 따라서, 상기 조합물의 이러한 효과는 종래의 기술 상식으로부터 당업자가 예측할 수 없는 것이었다. 그러므로, 본 발명의 제제 (조합 요법용 제제를 포함함) 는 새로운 치료 가능성을 연 것이다.
실시예 2
내인성 고지혈증 래빗에 있어서의, 화합물 A 및 아토르바스타틴 조합물의 혈중 콜레스테롤 저하 작용의 효과
(방법)
8 주령 수컷 뉴질랜드 화이트 래빗을 12 일간, 자유 음수 및 자유 섭식 (래빗·기니피그 사육용 사료 RC4, 오리엔탈 효모 주식회사, 동경, 일본) 조건에서 사육하였다. 그 후, 사료를 27% 의 카세인을 함유하는 카세인식(食) (오리엔탈 효모 주식회사, 동경, 일본) 으로 전환하여, 체중 3㎏ 당 100g 의 제한 사료 공급을 1주간 실시하였다. 이 시점에서 이개정맥 (耳介靜脈) 으로부터 채혈하여 혈장 총콜레스테롤량을 측정한 후, 체중 및 혈장 총콜레스테롤의 평균치가 대략 같아지도록 군을 나눴다. 그 후 카세인식의 제한 사료 공급을 계속하면서, 화합물 A (1㎎/㎏), 아토르바스타틴 (1 및 3㎎/㎏), 화합물 A (1㎎/㎏) 및 아토르바스타틴 (1㎎/㎏) 의 조합물, 화합물 A (1㎎/㎏) 및 아토르바스타틴 (3㎎/㎏) 의 조합물의 조건에서 3주에 걸쳐 각 약제를 투여하였다. 각 약제를 0.5% 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트 (Tween80) 를 함유하는 프로필렌 글리콜에 용해시켜 경구 투여하였다. 한편, 대조군에는, 용매 (0.5% Tween80 을 함유하는 프로필렌 글리콜) 만을 경구 투여하였다. 최종 투여 1 일 후에 채혈하여 혈장 총콜레스테롤을 측정함과 함께, 분획 초원심분리법 (differential ultracentrifugation method) (야마다 노부히로, 사토 야스시 감수: 동맥경화증＋고지혈증 연구 전략, 63-69, 1996, Shujunsha Co., Ltd) 으로 리포 단백질을 분획한 후에, LDL 분획 중의 콜레스테롤량을 측정하였다. 혈장 중 총콜레스테롤량 및 LDL 분획 중 콜레스테롤량은 생화학 자동 분석 장치 (Biochemical Analyzer CHEM 1, Bayer Corportion, NY, USA) 를 사용하여 측정하였다.
(결과)
표 2 에 나타내는 바와 같이, 카세인식 부하에 의해 내인성 고지혈증을 발증시킨 토끼에 있어서, 화합물 A (1㎎/㎏) 는 유의적인 혈장 총콜레스테롤 및 혈장 LDL 콜레스테롤 저하 작용을 나타냈으며, 아토르바스타틴 (1 및 3㎎/㎏) 도 혈장 총콜레스테롤 및 혈장 LDL 콜레스테롤을 저하시키는 유사한 경향을 나타내었다. 화합물 A (1㎎/㎏) 와 아토르바스타틴 (1 및 3㎎/㎏) 의 조합물은 단일 제제의 경우에 비해 혈장 지질 저하 작용에 대한 보다 강력한 효과를 나타냈으며, 또한 이러한 조합물군은 아토르바스타틴 3㎎/㎏ 투여군의 경우에 비해 혈장 총콜레스테롤저하 작용에 대한 유의적인 효과를 나타냈다. 아토르바스타틴 1㎎/㎏ 투여군은 대조군에 비해 혈장 총콜레스테롤 저하 작용 및 혈장 LDL 콜레스테롤 저하 작용에 대한 유의적인 효과를 나타내지 않았으나, 화합물 A 1㎎/㎏＋아토르바스타틴 1㎎/㎏ 투여군은 화합물 A 1㎎/㎏ 투여군에 비해 혈장 총콜레스테롤 저하 작용에 대한 유의적인 효과를 나타냈다. 따라서, 이는 상기 두 화합물 모두의 조합물이 상기 작용의 현저한 증가를 나타내는 일례인 것으로 생각될 수 있다.
실시예 3
내인성 고지혈증 래빗에 있어서의 화합물 A 및 아토르바스타틴의 조합물에 의한 간 내의 LDL 수용체 단백질 발현에 대한 효과
(방법)
실시예 2 에서 사용한 래빗에 대해, 약제의 최종 투여 1 일 후에 간을 적출하였다. 이 간의 일부에 균질화 완충제 (20mM Tris-HCl (pH 8.0), 1mM CaCl2, 150mM NaCl, 단백 분해 효소 저해제 혼합물) 를 첨가하여 균질화하고, 그 균질물을 8000×g, 4℃ 에서 10 분간 원심분리한 후, 그 상청액을 10,000×g, 4℃ 에서 60 분간 초원심분리하였다. 생성된 침전물에 균질화 완충제를 첨가하여 세정하고, 10,000×g, 4℃ 에서 30 분간 원심분리한 후, 현탁용 완충제 (125mM 트리스-말레에이트 (Tris-maleate) (pH 6.8), 1mM CaCl2, 160mM NaCl, 1%(w/v) Triton X-100, 단백질 분해 효소 저해제 (Complete™, Boehringer Ingelhaim Co., Ltd., Ingelheim, Germany)) 중에 현탁하여, 간 막의 분획을 제조하였다. 완충제 (125mM Tris-HCl (pH 6.8), 20%(v/v) 글리세롤, 4%(w/v) 도데실황산나트륨 (이하 SDS 로 약기) 및 0.001%(w/v) 브로모페놀 블루) 와 혼합한 후, 상기 분획에 SDS 폴리아크릴아미드 전기 영동 (7.5% 폴리아크릴아미드 겔 사용) 을 실시하고, 그 결과물을 폴리비닐리덴 디플루오로라이드막 (PVDF) 막에 전사하여, 항-LDL 수용체 항체를 사용한 이뮤노블롯팅으로 LDL 수용체 단백질량을 평가하였다. 항체와의 결합량은 X 선 필름을 사용하여 화학발광기술에 의해 가시화하여, LDL 수용체의 밴드의 농담 (shading) 을 스캐너 및 화상 분석 소프트웨어를 사용하여 수치화하였다.
(결과)
도 1 에 나타내는 바와 같이, 카세인식 부하에 의해 내인성 고지혈증을 발증시킨 래빗에 있어서, 화합물 A (1㎎/㎏) 및 아토르바스타틴 (1 및 3㎎/㎏) 은 간 내의 LDL 수용체 단백질의 발현량을 증가시켰다. 화합물 A (1㎎/㎏) 와 아토르바스타틴 (1 및 3㎎/㎏) 의 조합물은 단일 제제의 경우에 비해 LDL 수용체 단백 발현의 증가에 대한 보다 강력한 효과를 나타냈다. 따라서, 생체 내에서도 상기 두 화합물의 조합물은 상기 작용의 현저한 증가를 나타냈음이 확인되었다.
실시예 4
하기 성분 1~5 를 혼합하고, 성분 6 의 수용액을 사용하여 습식 제립한 후, 성분 7 과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 압축하여, 120㎎ 의 정제를 얻었다.
1. 화합물 A 5㎎/1정당
2. 프라바스타틴 5㎎/1정당
3. 유당 72.5㎎/1정당
4. 옥수수전분 30㎎/1정당
5. 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 5㎎/1정당
6. 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 2㎎/1정당
7. 스테아르산마그네슘 0.5㎎/1정당
실시예 5
하기 성분 1~5 를 혼합하고, 성분 6 의 수용액을 사용하여 습식 제립한 후, 성분 7 과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 압축하여, 120㎎ 의 정제를 얻었다.
1. 화합물 A 5㎎/1정당
2. 이제티마이브 5㎎/1정당
3. 유당 72.5㎎/1정당
4. 옥수수전분 30㎎/1정당
5. 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 5㎎/1정당
6. 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 2㎎/1정당
7. 스테아르산마그네슘 0.5㎎/1정당
실시예 6
(1) 하기 성분 1~4 를 혼합하고, 성분 5 의 수용액을 사용하여 습식 조립한 후, 성분 6 과 혼합한다. 얻어지는 혼합물을 타정하여, 120㎎ 의 정제를 얻는다.
1. 화합물 A 10㎎/1정당
2. 유당 72.5㎎/1정당
3. 옥수수전분 30㎎/1정당
4. 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 5㎎/1정당
5. 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 2㎎/1정당
6. 스테아르산마그네슘 0.5㎎/1정당
(2) 상기 (1) 의 정제, 및 이제티마이브 10㎎ 과 심바스타틴 10, 20, 40, 80㎎ 의 의약 조성물 (상품명 VYTORIN, Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals 사제) 을 고지혈증 또는 동맥경화증으로 고통받는 환자에게 동시에 투여한다.
2002 유럽 동맥경화 학회에서 보고된 바와 같이 이제티마이브 단일 제제에 의한 LDL 콜레스테롤 저하 작용의 정도가 단지 15 ~ 20% 에 불과하며, 투여량을 늘리더라도 상기 수치가 감소될 수 없기 때문에, 현재 미국에서 시판되고 있는 이제티마이브의 용법 (1 투여량 당 10㎎) 에 준하여서는 목표 치료 수준이 달성되지 않는 경우가 많다는 것을 쉽게 예측할 수 있다.
한편, ACAT 저해제인 화합물 A 는, 장관으로부터의 콜레스테롤 흡수 억제 작용과 간에서의 VLDL 분비 억제 작용에 의해서 혈중의 지질을 낮추는 것으로 생각되며, 또한 상기 실시예 1 ~ 3 에 나타낸 바와 같이, 단독으로 사용되더라도 LDL 수용체 발현 및 활성을 증가시킬 수 있다. 따라서, (장관에서의 콜레스테롤 흡수 억제 작용에 의해서 지질을 낮출 수 있는) 이제티마이브와 화합물 A (및/또는 HMG-CoA 환원 효소 저해제) 를 포함하는 조성물 및 조합물은, 단일 제제의 경우보다 훨씬 효과적인 LDL 콜레스테롤 저하 요법을 제공할 수 있다.
본 발명은, HMG-CoA 환원 효소 저해제 등, 이제티마이브 등, 또는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등의 단일 제제의 경우에 비하여 보다 안전하고 보다 강력하게 LDL 수용체의 발현을 상승시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제로서, (A) HMG-CoA 환원 효소 저해제 등 및/또는 이제티마이브 등, 및 (B) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 등을 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제, (A) 또는 (B) 중 어느 하나를 함유하는, 또다른 화합물과 병용하기 위한 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제, (A) 또는 (B) 중 어느 하나를 함유하는 의약 조성물을 포함하는 혈중 콜레스테롤 저하 작용의 증강용 약학 조성물에 있어서, 상기 (A) 또는 (B) 중 다른 하나를 함유하는 약학 조성물을 사용한 상기 질환의 치료에 사용되는 약학 조성물을 제공한다.
Claims (12)
- 하기 (A) 및 (B) 를 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제:(A) 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및(B) 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;R3 은 저급 알킬기를 나타내고;Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:1) -D1-Q{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내고, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}또는,2) -D2-M-E-W{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는 E 는 직접 결합이 아님}]. - 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물에 있어서, 고리 A 가 하기 식 (a), (b) 또는 (C) :
중 어느 하나로 표시되는 기이고;Y 가 치환 또는 비치환 방향족기이고;R1 이 치환 또는 비치환 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 알케닐기이고;Z 가 식 : -D1-Q 로 표시되는 기이고, 여기서, D1 은 직접 결합이고, Q 는 수산기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인, 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물이, 하기 화학식 (51) 로 표시되는 화합물인, 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제:
[식 중, 고리 A, R1, R2, R3 및 Z 는 제 1 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타내고; Y 는 식 -M1-E1-T (식 중, M1 은 산소 원자를 나타내고, E1 은 탄소수 2∼4 의 탄화수소기를 나타내고, T 는 수산기 또는 식 -NR41R51 (식 중, R41 및 R51 은 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R41 및 R51 이 서로 조합되어, 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 -NR81- (식 중, R81 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타냄) 로 표시되는 기로 치환된 페닐기를 나타낸다] . - 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물이, N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아인, 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 피타바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제.
- 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물과 병용하기 위한, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;R3 은 저급 알킬기를 나타내고;Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:1) -Dl-Q{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타 내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 으로 표시되는 기를 나타내며, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}또는,2) -D2-M-E-W{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1~8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르 복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는 E 는 직접 결합이 아님}]. - 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 사용하는 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 혈중 콜레스테롤량 저하 작용 증강용 약학 조성물:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;R3 은 저급 알킬기를 나타내고;Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:1) -D1-Q{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}또는,2) -D2-M-E-W{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는 E 는 직접 결합이 아님}]. - 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물과 병용되는, 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료제:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;R3 은 저급 알킬기를 나타내고;Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:1) -D1-Q{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}또는,2) -D2-M-E-W{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는 E 는 직접 결합이 아님]. - 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 사용한 치료에 사용되는, 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 혈중 콜레스테롤량 저하 작용 증강용 약학 조성물:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;R3 은 저급 알킬기를 나타내고;Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:1) -D1-Q{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤 테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우에는, D1 은 직접 결합이 아님}또는,2) -D2-M-E-W{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는 E 는 직접 결합이 아님}]. - 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈중 콜레스테롤량 저하 작용 증강 용도로 사용할 수 있거나 사용해야 함을 기재한 패키지 삽입물을 포함하는 상업용 패키지:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;R3 은 저급 알킬기를 나타내고;Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:1) -D1-Q{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내고, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우, D1 은 직접 결합이 아님}또는,2) -D2-M-E-W{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우, E 는 직접 결합이 아님}]. - 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈중 콜레스테롤량 저하 작용 증강 용도로 사용할 수 있거나 사용해야 함을 기재한 패키지 삽입물을 포함하는 상업용 패키지:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;R3 은 저급 알킬기를 나타내고;Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:1) -D1-Q{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타 내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내고, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우, D1 은 직접 결합이 아님}또는,2) -D2-M-E-W{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르 복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는, E 는 직접 결합이 아님}]. - 하기 (A) 및 (B) 의 조합물, 및 상기 조합물을 혈중 콜레스테롤량 저하 용도로 사용할 수 있거나 사용해야 함을 기재한 패키지 삽입물을 포함하는 상업 패키지:(A) 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리를 나타내고;Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기를 나타내고;R1 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기를 나타내고;R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;R3 은 저급 알킬기를 나타내고;Z 는, 하기 식 1) 또는 2) 로 표시되는 기를 나타낸다:1) -D1-Q{식 중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, Q 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알콕시기-치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 서로 조합되어, 그들이 결합되는 인접 질소 원자와 함께, 고리 중에 식 : -NR8- (식 중, R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타냄) 로 표시되는 하나의 기 또는 하나의 산소 원자를 함유할 수 있는, 고리를 형성하는 탄소수가 4 내지 8 인 포화 고리형 아미노기를 형성할 수 있음) 로 표시되는 기를 나타내고, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우는, D1 은 직접 결합이 아님}또는,2) -D2-M-E-W{식 중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, M 은 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포 닐기, 또는 식 : -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NR6- (R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타내고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1∼8 인 2 가의 탄화수소기를 나타내고, W 는 수산기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 식 : -NR4R5 (R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같음) 로 표시되는 기를 나타내며, 단, W 가 수산기, 카르복실기 또는 식 : -NR4R5 로 표시되는 기인 경우에는, E 는 직접 결합이 아님}],및(B) 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해제 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이제티마이브 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
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