ES2328148T3 - Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas y composiciones farmaceuticas. Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica compuesta por compuesto E, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable: ácido nicotínico o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.

Description

Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas y composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
La niacina o ácido nicotínico (ácido piridin-3-carboxílico) es un fármaco conocido habitualmente por su efecto de elevar los niveles en suero de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). No obstante, el ácido nicotínico con frecuencia se asocia con vasodilatación cutánea, que en ocasiones se denomina rubor. Este efecto secundario se produce por la liberación inducida por el ácido nicotínico de la prostaglandina D2 en la piel y es tan intenso que muchos pacientes interrumpen el tratamiento con ácido nicotínico. La presente invención se refiere al tratamiento de aterosclerosis, dislipidemias, diabetes y afecciones relacionadas a través de la administración de ácido nicotínico u otro agonista de los receptores del ácido nicotínico en combinación con un compuesto que reduzca o elimine la vasodilatación cutánea que, en caso contrario, se produce, tal como un tratamiento que puede progresar sin un rubor sustancial. En seres humanos, esto se consigue mediante la administración de ácido nicotínico o de un agonista de los receptores del ácido nicotínico y un compuesto que antagoniza el receptor DP.
Con la prostaglandina D2 interaccionan diferentes subtipos de receptores. Un receptor de la prostaglandina D2 se denomina "DP" y otro receptor de la prostaglandina D2 se conoce como "CRTH2". La presente invención utiliza el antagonismo del receptor DP para prevenir, minimizar o reducir el rubor que se puede producir en caso contrario.
En consecuencia, un objeto de la presente invención es eliminar o reducir el rubor sustancial (su frecuencia y/o intensidad) como efecto secundario durante el tratamiento de seres humanos por aterosclerosis, dislipidemia, diabetes y afecciones relacionadas usando ácido nicotínico u otro agonista de los receptores del ácido nicotínico.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una terapia de combinación para la aterosclerosis que minimice los efectos secundarios en general.
Otro objeto más es proporcionar una composición farmacéutica de combinación fija para uso oral.
Éstos y otros objetos serán evidentes a partir de la descripción que se proporciona en la presente memoria descriptiva.
Breve descripción de las figuras
La invención se ilustra en relación con las figuras adjuntas al presente documento, en las que:
La Figura 1 es un gráfico que muestra que el Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por la prostaglandina D2 en ratones;
La Figura 2 es un gráfico que muestra que el Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por el ácido nicotínico en ratones.
La Figura 3 es un gráfico que muestra que otros compuestos seleccionados inhiben la vasodilatación inducida por el ácido nicotínico en ratones.
Descripción detallada de la invención
La niacina o ácido nicotínico (ácido piridin-3-carboxílico) es un fármaco habitualmente conocido por su efecto de elevación de los niveles de proteínas de alta densidad (HDL), así como por otras alteraciones beneficiosas del perfil lipídico (disminución de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos, ácidos grasos libres (AGL) y lipoproteína (a) [Lp (a)]). El ácido nicotínico eleva los niveles de HDL cuando se administra a seres humanos a dosis terapéuticamente eficaces, tales como aproximadamente 50 mg a tan elevadas como de 8 gramos al día. No obstante, el ácido nicotínico con frecuencia se asocia con vasodilatación cutánea, también denominada rubor. El rubor normalmente conlleva un enrojecimiento de la piel, acompañado por calor, picor o irritación. Puede ser extremadamente desagradable y puede ser tan intenso que muchos pacientes interrumpen el tratamiento con ácido nicotínico. La presente invención se refiere al tratamiento, prevención o inversión de la aterosclerosis y las demás enfermedades y afecciones que se describen en la presente memoria descriptiva, con ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista de los receptores de ácido nicotínico sin rubor sustancial. En seres humanos, esto se consigue mediante la administración de ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista de los receptores de ácido nicotínico y un compuesto antagonista del receptor DP, lo que previene, reduce o minimiza el efecto rubor en frecuencia y/o intensidad.
Al menos hay dos receptores que interaccionan con la prostaglandina D2, que se denominan "DP" y "CRTH2". La presente invención atañe principalmente a ácido nicotínico o agonistas de los receptores de ácido nicotínico usados en combinación con antagonistas del receptor DP.
La invención que es de interés es una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de la aterosclerosis en un paciente humano que necesite tal tratamiento en cantidades que son eficaces para tratar la aterosclerosis en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés se relaciona con una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en la elevación de los niveles séricos de HDL en un paciente humano que necesite tal tratamiento, siendo dicha composición eficaz para elevar los niveles séricos de HDL en el paciente en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de la dislipidemia en un paciente humano que necesite tal tratamiento en cantidades que son eficaces para tratar la dislipidemia en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés se relaciona con una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en la reducción de los niveles séricos de VLDL o LDL en un paciente humano que necesite tal tratamiento en cantidades que son eficaces para reducir los niveles séricos de VLDL o LDL en el paciente en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés se relaciona con una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en la reducción de los niveles séricos de triglicéridos en un paciente humano que necesite tal tratamiento en cantidades que son eficaces para reducir los niveles séricos de triglicéridos en el paciente en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en la reducción de los niveles séricos de Lp(a) en un paciente humano que necesite tal tratamiento en cantidades que son eficaces para reducir los niveles séricos de Lp(a) en el paciente en ausencia de rubor sustancial.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, Lp(a) se refiere a lipoproteína (a).
Un aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a cada una de las composiciones que se describen en lo que antecede, en las que se usa ácido nicotínico o su sal o solvato. Más particularmente de interés es el uso de ácido nicotínico. En otro aspecto más que es de interés, en antagonista del receptor DP modula de forma selectiva el receptor DP en cantidades que son eficaces para reducir o prevenir el efecto de rubor en el paciente.
Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a cada una de las composiciones que se describen en lo que antecede, en las que se utiliza ácido nicotínico y el antagonista del receptor DP modula de forma selectiva el receptor DP y no modula sustancialmente el receptor CRTH2.
Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de aterosclerosis, dislipidemias, diabetes o una afección relacionada en un paciente humano que necesite tal tratamiento, administrándose dicha composición en una cantidad que es eficaz para tratar aterosclerosis, dislipidemias, diabetes o una afección relacionada en ausencia de rubor sustancial.
El compuesto E es particularmente útil para antagonizar de forma selectiva los receptores DP y suprimir el efecto de rubor:
1
así como sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Aterosclerosis, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a una forma de enfermedad vascular que se caracteriza por el depósito de placas ateromatosas que contienen colesterol y lípidos sobre la capa más interna de las paredes de las arterias de tamaño grande y medio. Aterosclerosis abarca enfermedades vasculares y afecciones reconocidas y entendidas por los facultativos en ejercicio en los campos de medicina relevantes. La enfermedad cardiovascular aterosclerótica, incluyendo reestenosis tras procedimientos de revascularización, cardiopatía coronaria (también conocida como enfermedad arterial coronaria o cardiopatía isquémica), enfermedad cerebrovascular, incluid la demencia multi-infarto, y la enfermedad de vasos periféricos, incluida la disfunción eréctil, son, todas ellas, manifestaciones clínicas de la aterosclerosis y, por tanto, son abarcados por los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica".
"Dislipidemia" se usa en el sentido convencional para hacer referencia a niveles anómalos de lípidos en plasma, tal como HDL (bajos), LDL (altos), VLDL (altos), triglicéridos (altos), lipoproteína (a) (altos), FFA (altos) y otros lípidos séricos, o combinaciones de los mismos. Puede ser una afección no complicada o parte de una enfermedad o afección relacionada concreta, tal como diabetes (dislipidemia diabética), síndrome metabólico y similares. Por tanto, en la presente invención se incluyen dislipidemias no complicadas así como las que están relacionadas con afecciones subyacentes.
El término "paciente" incluye mamíferos, especialmente seres humanos, que usan los presentes agentes activos para la prevención o el tratamiento de una afección médica. La administración de los fármacos al paciente incluye tanto autoadministración y la administración al paciente por parte de otra persona. El paciente puede necesitar tratamiento para una enfermedad o afección médica existente, o puede desear tratamiento profiláctico para prevenir o reducir el riesgo de inicio de la aterosclerosis.
Con el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se quiere decir la cantidad de fármaco que provocará la respuesta médica o biológica deseada. Como ejemplo, el ácido nicotínico a menudo se administra a dosis de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 8 gramos cada día.
Los términos "cantidad profilácticamente eficaz" y "cantidad que es eficaz para prevenir" se refieren a la cantidad de fármaco que prevendrá o reducirá el riesgo de aparición del acontecimiento biológico o médico que se busca prevenir. En muchos casos, la cantidad profilácticamente eficaz es la misma que la cantidad terapéuticamente eficaz.
La invención descrita en la presente memoria descriptiva incluye la administración de los compuestos y composiciones descritas en la presente memoria descriptiva para prevenir o reducir el riesgo de aparición, recurrencia cuando exista el potencial, de un acontecimiento de cardiopatía coronaria, un acontecimiento cerebrovascular y/o claudicación intermitente. Con los acontecimientos de cardiopatía coronaria se pretende incluir muerte por CCC, infarto de miocardio (es decir, un ataque de corazón) y procedimientos de revascularización coronaria. Con acontecimientos cerebrovasculares se pretende incluir ictus isquémico o hemorrágico (también conocidos como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de la enfermedad de vasos periféricos. Con el término "acontecimiento de enfermedad aterosclerótica", como se usa en la presente memoria descriptiva, se pretende abarcar acontecimientos de cardiopatía coronaria, acontecimientos cerebrovasculares, y uno o más acontecimientos de enfermedad ateroscleróticala no fatales con claudicación intermitente son aquéllos para los que existe el potencial de recurrencia de tal acontecimiento. Se pretende que las personas que previamente
En consecuencia, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en la prevención o reducción del riesgo de una primera o posterior aparición de un acontecimiento de enfermedad aterosclerótica, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente eficaz de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva a un paciente en riesgo de tal acontecimiento al mismo tiempo que previene o minimiza un rubor sustancial. En el momento de la administración puede que el paciente tenga ya la enfermedad aterosclerótica o puede estar en riesgo de desarrollarla.
La composición farmacéutica de la reivindicación 1 se va a usar también en la prevención o ralentización de una nueva lesión aterosclerótica o la formación de placas, y la prevención o ralentización de la progresión de lesiones o placas existentes, así como para producir regresión de lesiones o placas existentes, al tiempo que reviene o minimiza el rubor sustancial.
En consecuencia, un aspecto de esta invención implica una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar para detener o ralentizar la progresión de la aterosclerosis, incluido detener o ralentizar la progresión de la placa aterosclerótica, que comprende administrara un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los antagonistas de DP descritos en la presente memoria descriptiva, en combinación con ácido nicotínico u otro agonista del receptor de ácido nicotínico. Este procedimiento también incluye detener o ralentizar la progresión de las placas ateroscleróticas existentes en el momento en el que comienza el presente tratamiento (es decir, "placas ateroscleróticas existentes"), así como detener o ralentizar la formación de nuevas placas ateroscleróticas en pacientes con aterosclerosis.
Otro aspecto de esta invención implica una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en la prevención o reducción de la rotura de la placa aterosclerótica, que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad profilácticamente eficaz de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva junto con ácido nicotínico o agonista del receptor de ácido nicotínico. Rotura, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a la descomposición de la placa, que puede entrar en los vasos sanguíneos. Otro aspecto de la presente invención implica una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en la prevención o reducción del riesgo de desarrollar aterosclerosis, que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad profilácticamente eficaz de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento o prevención de la aterosclerosis, dislipidemias o una afección relacionada, que comprende pre-tratar a un paciente humano que necesite tal terapia con una cantidad eficaz reductora o inhibidora del rubor de un antagonista del receptor DP, de modo que se trata a dicho paciente con ácido nicotínico, su sal o solvato, y otro agonista del receptor de ácido nicotínico en una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir dicha aterosclerosis, dislipidemia o afección relacionada en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto más de la invención se refiere a la composición farmacéutica de la reivindicación 1, que además comprende pretratar o tratar al paciente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica de la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o la prevención de las afecciones indicadas en lo antecede, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es simvastatina.
Un aspecto de los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva se refiere al uso de ácido nicotínico u otro compuesto agonista del receptor del ácido nicotínico en una cantidad que es eficaz para conseguir los resultados descritos en la presente memoria descriptiva, y un antagonista del receptor DP que modula de forma selectiva el receptor DP sin modular sustancialmente el receptor CRTH2. Por tanto, el antagonista del receptor DP tiene una afinidad en el receptor DP (es decir, K_{i}) que es al menos aproximadamente 10 veces mayor (un valor de Ki numéricamente menor) que la afinidad en el receptor CRTH2. Cualquier compuesto que interacciona de forma selectiva con DP de acuerdo con estas directrices se considera "selectivo para DP".
La frase "en ausencia de rubor sustancial" se refiere al efecto secundario que a menudo se observa cuando se administra ácido nicotínico en cantidades terapéuticas. El efecto de rubor del ácido nicotínico normalmente se hace menos frecuente y menos intenso a medida que el paciente desarrolla tolerancia al fármaco a las dosis terapéuticas, pero el efecto de rubor sigue produciéndose en alguna medida. Por tanto, "en ausencia de rubor sustancial" se refiere a la intensidad reducida del rubor cuando éste se produce, o menos acontecimientos de rubor que los que se producirían en caso contrario. Preferentemente, la incidencia del rubor se reduce en al menos aproximadamente un tercio, más preferentemente la incidencia se reduce a la mitad, y más preferentemente, la incidencia de rubor se reduce en aproximadamente dos tercios o más. Asimismo, la intensidad se reduce, preferentemente, en al menos aproximadamente un tercio, más preferentemente en al menos la mitad, y más preferentemente en al menos aproximadamente dos tercios. Claramente, es más preferible una reducción del cien por cien en la incidencia y la intensidad del rubor, pero no se requiere.
El régimen de dosificación específico y los niveles para cualquier paciente concreto dependerán de una diversidad de factores, incluidos la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, la hora de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección del paciente. La consideración de estos factores entra dentro del ámbito del clínico experto con el fin de determinar la cantidad de dosis terapéutica o profilácticamente eficaz necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección. Cabe esperar que los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se administren a diario durante un periodo de tiempo adecuado para tratar o prevenir la afección médica relevante para paciente, incluido un curso de terapia que dure meses, años o la vida del paciente.
Con los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se pueden administrar uno o más agentes activos adicionales. El agente o agentes activos adicionales pueden ser compuestos modificadores de lípidos o agentes que tienen otras actividades farmacéuticas o agentes que tienen tanto efectos modificadores de lípidos y otras actividades farmacéuticas. Ejemplos de agentes activos adicionales que pueden emplearse incluyen, entre otros, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que incluyen estatinas en sus formas de ácido abierto lactonizadas o dihidroxi, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, incluidos, entre otros, lovastatina (véase la patente de EE.UU. nº 4.342.767), simvastatina (véase la patente de EE.UU. Nº 4.444.784), ácido abierto dihidroxi de simvastatina, particularmente sus sales de amoniaco o calcio, pravastatina, particularmente su sal de sodio (véase la patente de EE.UU. Nº 4.346.227), fluvastatina, particularmente su sal de sodio (véase la patente de EE.UU. Nº 5.354.772), atorvastatina, particularmente su sal de calcio (véase la patente de EE.UU. 5.273.995), pitavastatina también denominada NK-104 (véase, el número de publicación internacional PCT WO 97/23200) y rosuvastatina, también conocida como ZD-4522 (CRESTOR®; véase la patente de EE.UU. Nº 5.260.440); inhibidores de la HMG-CoA sintasa; inhibidores de la escualeno epoxidasa; inhibidores de la escualeno sintetasa (también conocidos como inhibidores de la escualeno sintasa), Inhibidores de la acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT), incluidos los inhibidores selectivos de la ACAT-1 o la ACAT-2, así como los inhibidores dobles de la ACAT-1 y 2; inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómica (MTP); inhibidores de la lipasa endotelial; secuestrantes de ácidos biliares; inductores del receptor de LDL; inhibidores de la agregación de plaquetas, por ejemplo antagonistas del receptor de la glicoproteína IIb/IIIa y aspirina; agonistas del receptor gamma activado del proliferador de peroxisoma humano (PPAR\gamma), incluidos los compuestos habitualmente denominados glitazonas, por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona e, incluidos los compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocido como tiazolidin dionas así como los agonistas de PPAR\gamma fuera de la clase estructural de tiazolidindiona; los agonistas de PPAR\alpha tales como clofibrato, fenofibrato, incluido el fenofibrato micronizado, y gemfibrozilo; agonistas dobles de PPAR\alpha/\gamma; vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y sus sales farmacéuticamente aceptables tales como la sal HCl; vitamina B_{12} (también conocida como cianocobalamina); ácido fólico o su éster o sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal de sodio y la sal metilglucamina; vitaminas antioxidantes tales como vitamina C y E, y beta-caroteno; beta-bloqueantes; antagonistas de la angiotensina II tales como losartán; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, tales como enalaprilo y captoprilo; inhibidores de la renina, bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina y diltiazem; antagonistas de la endotelina; agentes que potencian la expresión del gen ABCA1; compuestos inhibidores de la proteína de transferencia de éster colesterilo (CETP), compuestos inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP), compuestos inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO), ligandos del receptor de famesoide X (FXR), incluidos los antagonistas y los agonistas; ligandos alfa del receptor X del hígado (LXR), ligandos beta de LXR, compuestos bisfosfonato tales como alendronato sódico; inhibidores de la ciclooxigenasa 2 tales como rofecoxib y celecoxib; y compuestos que atenúan la inflamación vascular.
En la presente invención también se pueden usar inhibidores de la absorción de colesterol. Dichos compuestos bloquean el movimiento del colesterol desde la luz intestinal a los entericitos de la pared del intestino delgado, de modo que se reducen los niveles de colesterol. Ejemplos de inhibidores de la absorción de colesterol se describen en las patentes de EE.UU. Nº 5.846.966, 5.631.365, 5.767.115, 6.133.001, 5.886.171, 5.856.473, 5.756.470, 5.739.321, 5.919.672 y las solicitudes de PCT Nº WO 00/63703, WO 00/60107, WO 00/38725, WO 00/34240, WO 00/20623, WO 97/45406, WO 97/16424, WO 97/16455 y WO 95/08532. El inhibidor más importante de la absorción del colesterol es ezetimibe, también conocido como 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)(4-hidroxidenil)-2-azetidinona, descrito en las patentes de EE.UU. Nº 5.767.115 y 5.846.966.
Entre las cantidades terapéuticamente eficaces de inhibidores de la absorción del colesterol se incluyen dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg.
Para pacientes diabéticos, los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse con medicamentos diabéticos convencionales. Por ejemplo, un paciente diabético que está recibiendo tratamiento tal como se describe en la presente memoria descriptiva también puede estar tomando insulina o un medicamento antidiabético oral. Un ejemplo de un medicamento antidiabético oral útil en la presente memoria descriptiva es la metformina.
Información sobre la dosificación
El ácido nicotínico, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a ácido piridin-3-carboxílico. No obstante, las sales y solvatos de ácido nicotínico también se incluyen para usar en la presente invención, y numerosas sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del ácido nicotínico son útiles en la presente invención. Las sales de metales alcalinos, en particular de sodio y potasio, forman sales que son útiles tal y como se describe en la presente memoria descriptiva. Asimismo, los metales alcalino térreos, calcio y magnesio, forman sales que son útiles tal y como se describe en la presente memoria descriptiva. Varias sales de aminas, tales como compuestos de amoniaco y de amoniaco sustituido, también forman sales que son útiles tal y como se describe en la presente memoria descriptiva.
De igual forma, las formas solvatadas de ácido nicotínico son útiles en el ámbito de la presente invención. Entre los ejemplos se incluyen el hemihidrato, mono, di, tri y sesquihidrato. De particular interés para usar en la presente invención es el ácido libre, ácido piridin-3-carboxílico.
Los antagonistas de DP, como se describe en la presente memoria descriptiva, son útiles para reducir o prevenir el efecto rubor en pacientes mamíferos, particularmente seres humanos, a dosis variables tan bajas como de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a tan elevadas como aproximadamente 100 mg/kg/día, administradas en dosis diarias únicas o divididas. Preferentemente, las dosis son de aproximadamente 0,1 mg/día a tan elevadas como aproximadamente 1,0 g/día, en dosis diarias únicas o divididas.
La dosis de ácido nicotínico que es útil tal y como se describe en la presente memoria descriptiva varía de tan bajas como aproximadamente 50 mg/día a tan elevadas como aproximadamente 8 g/día, en dosis diarias únicas o divididas. Inicialmente se pueden usar dosis menores y dosis mayores para minimizar más el efecto rubor.
Las dosis de los agonistas del receptor de ácido nicotínico distintos al ácido nicotínico varían dentro de amplios límites. En general, los agonistas del receptor del ácido nicotínico que son útiles para tratar la aterosclerosis se administrarán en cantidades que varían desde tan bajas como aproximadamente 0,01 mg/kg/día a tan elevadas como aproximadamente 100 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Una dosis representativa es de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 2 g/día.
Los compuestos usados en la presente invención se pueden administrar a través de cualquier vía de administración convencional. La vía de administración preferida es oral.
El ácido nicotínico, su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y el antagonista de DP se pueden administrar juntos o secuencialmente en dosis diarias únicas o múltiples, por ejemplo dos veces, tres veces o cuatro veces al día, sin desviarse de la invención. Si se desea una liberación sostenida particularmente prolongada, tal como un producto de liberación sostenida que muestra un perfil de liberación que se extiende más allá de 24 horas, las dosis se pueden administrar en días alternos. No obstante, se prefieren las dosis diarias únicas. Asimismo, se pueden utilizar dosis matutinas o vespertinas.
Composiciones farmacéuticas
En general, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva están compuestas por ácido nicotínico u otro agonista del receptor del ácido nicotínico, un antagonista del receptor DP y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Entre los ejemplos de composiciones orales adecuadas se incluyen comprimidos, cápsulas, trociscos, pastillas, suspensiones, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, jarabes y elixires. Entre los ejemplos de ingredientes transportadores se incluyen diluyentes, ligantes, disgregantes, lubricantes, edulcorantes, sabores, colorantes, conservantes y similares. Entre los diluyentes se incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico. Entre los ejemplos de granulación y disgregantes se incluyen almidón de maíz y ácido algínico. Entre los ejemplos de agentes ligantes se incluyen almidón, gelatina y goma arábiga. Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubrirse mediante técnicas conocidas. Tales recubrimientos pueden retrasar la disgregación y, por tanto, la absorción en el tracto gastrointestinal, de modo que se proporciona una acción sostenida durante un periodo más prolongado.
En una forma de realización de la invención, el ácido nicotínico, su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico, se combina con el antagonista del receptor DP y el transportador para formar un producto de combinación fija. Este producto de combinación fija puede ser un comprimido o cápsula para uso oral.
Más particularmente, en otra forma de realización de la invención, el ácido nicotínico, o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico (de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg) y el antagonista de DP (de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg) se combinan con el transportador farmacéuticamente aceptable, lo que proporciona un comprimido o cápsula para uso oral.
La liberación sostenida durante un periodo de tiempo más prolongado puede ser particularmente importante en la formulación de composiciones farmacéuticas de ácido nicotínico. Particularmente preferidos son los comprimidos de liberación sostenida. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. La forma de dosificación también se puede recubrir mediante las técnicas descritas en las patentes de EE.UU. Nº 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
También están disponibles otras tecnologías de liberación controlada y se incluyen en la presente memoria descriptiva. Entre los ingredientes típicos que son útiles para ralentizar la liberación de ácido nicotínico en los comprimidos de liberación sostenida se incluyen varios compuestos celulósicos, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y similares. Varios materiales naturales y sintéticos también son útiles en las formulaciones de liberación sostenida. Entre los ejemplos se incluyen ácido algínico y varios alginatos, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma de algarrobo, goma guar, gelatina, varios alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetílico y cera de abeja.
Un comprimido de liberación sostenida de particular interés utiliza ácido nicotínico en combinación con uno o más de los compuestos celulósicos indicados en lo que antecede, comprimido en un comprimido de liberación sostenida para formar una matriz polimérica. El compuesto antagonista de DP se puede incorporar en la mezcla antes de la compresión o puede depositarse sobre la superficie externa de la matriz.
En una forma de realización que es de mayor interés, el ácido nicotínico y el material que forma la matriz se combinan y comprimen para formar un núcleo de liberación sostenida y el compuesto antagonista de DP se mezclan con uno o más agentes de recubrimiento y depositarse sobre la superficie externa del núcleo.
Opcionalmente e incluso de mayor interés es un comprimido tal y como se ha descrito en lo que antecede, que además está recubierto con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo simvastatina. Por tanto, esta particular forma de realización contiene tres ingredientes activos, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y el antagonista de DP, que puede liberarse sustancialmente después de la ingestión, y el ácido nicotínico, que puede liberarse durante un periodo de tiempo mayor tal y como se ha descrito en lo que antecede.
Marcos de tiempo de liberación típicos para los comprimidos de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención varían de aproximadamente 1 a tan prolongados como 48 horas, preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas, y, más preferentemente, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 horas.
Las cápsulas de gelatina dura constituyen otra forma de dosificación sólida para uso oral. Tales cápsulas incluyen, de forma similar, los ingredientes activos mezclados con materiales transportadores como se ha descrito en lo que antecede. Las cápsulas de gelatina blanda incluyen los ingredientes activos mezclados con disolventes miscibles en agua tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
También se contemplan suspensiones acuosas que contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Entre dichos excipientes se incluyen agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, por ejemplo lecitina; conservantes, por ejemplo etilo, o n-propil-para-hidroxibenzoato, colorantes, sabores, edulcorantes y similares.
Polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan los ingredientes activos en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Ejemplos de agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión son como los que ya se han mencionado en lo que antecede.
También se pueden formular jarabes y elixires.
Otra composición farmacéutica que es de particular interés es un comprimido de liberación sostenida que está compuesto por ácido nicotínico o su sal o solvato, el compuesto e y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de particular interés es un comprimido de liberación sostenida que está compuesto por ácido nicotínico, compuesto E y simvastatina en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es incluso de mayor interés está compuesta por ácido nicotínico, compuesto E y simvastatina en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
El término "composición", además de abarcar las composiciones farmacéuticas descritas en lo que antecede, también abarca cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de dos o más cualquiera de los ingredientes, activo o excipiente, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con esto, la composición farmacéutica de la presente invención abarca cualquier composición hecha mezclando o, por otro lado, combinando los compuestos, cualquier ingrediente(s) activo(s) y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptor del ácido nicotínico, y un antagonista de DP en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tiene los usos que se han descrito en la presente memoria descriptiva.
Más particularmente, otro aspecto de la invención se refiere al uso de ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptor del ácido nicotínico, y un antagonista de DP y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, como simvastatina, en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tiene los usos que se han descrito en la presente memoria descriptiva.
Además del ácido nicotínico, que es el agonista característico del receptor de ácido nicotínico, se han descrito numerosos agonistas del receptor del ácido nicotínico. Las publicaciones siguientes describen compuestos que son agonistas del receptor de ácido nicotínico:
Lorenzen, A. y col. Molecular Pharmacology 59: 349-357 (2001),
Lorenzen, A. y col. Biochemical Pharmacology 64: 645-648 (2002),
Soga, T. y col. Biochemical and Biophysical Research Comm. 303: 364-369 (2003),
Tunaru, S. y col. Nature Medicine 9: 352-355 (2003),
Wise, A. y col. Journal of Biological Chemistry 278: 9869-9874 (2003), y
Van Herk, T. y col Journal of Medicinal Chemistry 46: 3945-3951 (2003).
Se observa que los agonistas parciales del receptor de ácido nicotínico, tales como los descritos en van Herk, y col., están incluidos en las presentes composiciones y procedimientos de tratamiento.
Además, en receptor del ácido nicotínico se ha identificado y caracterizado en el documento WO02/084298A2 publicado el 24 de octubre de 2002, y en Soga, T. y col., Tunaru, S. y col. and Wise, A. y col. (citados en lo que antecede).
Ejemplo 1 Ácido (-)-[(4-clorobencil)-7-fluoro-5-metanosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociclogenta[b]indol-3-il]acético (Compuesto E)
2 
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Etapa 1
Éster etílico de ácido (+/-)-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-yl)acético
3
Una solución de 10,00 g de 4-fluoro-2-yodoanilina, 6,57 g de 2-(2-oxociclopentil)acetato de etilo y 121 mg de ácido p-toluenosulfónico en 100 ml de benceno se sometió a reflujo con una trampa de Dean-Stark en atmósfera de N_{2} durante 24 horas. En este momento, se eliminó el benceno con destilación. Después se añadieron 60 ml de DMF y la solución se desgasificó antes de añadir sucesivamente 19 ml de base de Hunig seguidos por 405 mg de Pd(OAc)_{2}. La solución se calentó hasta 115ºC durante 3 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Para inactivar la reacción se añadieron 300 ml de HCl 1N y 200 ml de acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de celite. Las fases se separaron y la fase ácida se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron a través de Celite y se concentraron. El material bruto se purificó además mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con tolueno 100%, para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 9,76 (a s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,78 (td, 1H), 4,14 (c, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,85-2,55 (m, 5H), 2,15 (m, 1H), 1,22 (t, 3H).
Etapa 2
Ácido (+/-)-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético
4
A una solución de 1,24 g del éster de la etapa 1 en 14 ml de tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente se añadieron 7 ml de MeOH, seguidos por 7 ml de NaOH 2N. Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se vertió en un embudo separador que contenía acetato de etilo (EtOAc)/HCl 1N. Las fases se separaron y la fase ácida se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron hasta sequedad, para dar un aceite bruto que se usó como tal en la siguiente etapa (pureza > 90%).
RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 10,90 (a s, 1H), 9,77 (a s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,79 (td, 1H), 3,56 (in, 1H), 2,90-2,50 (m, 5H), 2,16 (m, 1H). EM (-APCI) m/z 232,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Ácido (+/-)-(5-bromo-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético
5
A una solución de 2,20 g del ácido de la etapa 2 (pureza > 90%) en 30 ml de piridina se añadieron 6,85 g de tribromuro de piridinio (pureza del 90%) a -40ºC. La suspensión se agitó durante 10 min a 0ºC y se calentó hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, el disolvente se eliminó sin calentamiento a alto vacío. El material bruto se disolvió en 40 ml de AcOH y, en porciones, se añadieron a la solución fría a 0ºC 2,88 g de polvo de Zn. La suspensión se agitó durante 15 minutos a 15ºC y se calentó hasta la temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. En este momento, la mezcla de la reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1N y esta mezcla se vertió en un embudo separador que contiene salmuera/EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secaron sobre N_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron. Este material se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 10,77 (as, 1H), 9,84 (as, 1H), 7,09 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,95-2,65 (m, 4H), 2,56 (dd, 1H), 2,19 (m, 1H).
Etapa 4
Ácido (+/-)-[5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]-acético
6
A una solución de 2,13 g del ácido de la etapa 3 en 10 ml de THF se añadió una solución de diazometano en éter en exceso hasta el consumo completo del ácido monitorizado mediante TLC. A continuación se eliminaron los disolventes al vacío. A una solución del éster metílico bruto formado de este modo en 20 ml de DMF, se añadieron 539 mg de una suspensión de NaH (60% en aceite) a -78ºC. La suspensión se agitó durante 10 minutos a 0ºC, se enfrió de nuevo hasta -78ºC y se trató con 1,70 g de bromuro de 4-clorobencilo. Tras 5 minutos, la temperatura se calentó hasta 0ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos. En este momento, la reacción se inactivó mediante la adición de 2 ml de AcOH, y esta mezcla se vertió en un embudo separador que contiene HCl/EtOAc 1N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secaron sobre N_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron. El material alquilado se hidrolizó usando el procedimiento descrito en la etapa 2. El material bruto se purificó además mediante trituración con EtOAc/hexanos, para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (acetona-d_{6}) \delta 10,70 (as, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,00-2,70 (m, 3H), 2,65 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,26 (m, 1H). EM (-APCI) m/z 436,3, 434,5 (M-H)^{-}.
\newpage
Etapa 5
Ácido (+)-[5-bromo-_4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il}_acético
7
A una solución de 2,35 g del ácido de la etapa 4 en 130 ml de EtOH a 80ºC se añadieron 780 \mul de (S)-(-)-1-(1-nafil)etilamina. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La sal recuperada (1,7 g) se recristalizó de nuevo con 200 ml de EtOH. Tras la filtración, la sal sólida blanca obtenida se neutralizó con HCl 1N y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre _{Na2SO4} anhidro y se concentró. El material se filtró sobre una lámina de SiO_{2} eluyendo con EtOAc, para producir el enantiómero del título. Los tiempos de retención de los dos enantiómeros fueron, respectivamente, 7,5 min y 9,4 min [columna ChiralPak AD, hexano/2-propanol/ácido acético (95:5:0,1)]. El enantiómero más polar estaba en un 98% de ee.
ee = 98%; Tiempo de retención = 9,4 min [columna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexanos/2-propanol/ácido acético (75:25:0,1)]; [\alpha]_{D} ^{21} = +39,2º (c 1,0, MeOH).
Etapa 6
Ácido (-)-[4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-(metanosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]-indol-3-il}acético y sal de sodio
El ácido de la etapa 5 (15,4 g) se esterificó primero con diazometano. La sulfonilación se realizó mezclando el éster formado de este modo con 16,3 g de la sal de sodio del ácido metanosulfónico y 30,2 g de Cul (I) en N-metilpirrolidinona. La suspensión se desgasificó bajo flujo de N_{2}, se calentó hasta 150ºC y se agitó durante 3 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Para inactivar la reacción se añadieron 500 ml de acetato de etilo y 500 ml de hexanos y la mezcla se filtró a través de una lámina de SiO_{2} eluyendo con EtOAc. Las fases orgánicas se concentraron. El aceite bruto se disolvió con EtOAc, se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 100% de tolueno a 50% de tolueno en EtOAc, para proporcionar 14 g del éster sulfonado, que se hidrolizó usando el procedimiento descrito en la Etapa 2. El compuesto del título se obtuvo después de dos recristalizaciones sucesivas: Acetato de isopropilo/heptano, seguido por CH_{2}Cl_{2}/hexanos.
RMN ^{1}H (500 MHz acetona-d_{6}) \delta 10,73 (a s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,29 (d, 1H, J_{AB} = 17,8 Hz), 5,79 (d, 1H, J_{AB} = 17.8 Hz), 3,43 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,85-2,65 (m, 3H), 2,42 (dd, 1H, J_{1} = 16,1 Hz, J_{2} = 10,3 Hz), 2,27 (m, 1H). RMN ^{13}C (125 MHz acetona-d_{6}) \delta 173,0, 156,5 (d, J_{CF} = 237 Hz), 153,9, 139,2, 133,7, 133,3, 130,0 (d, J_{CF} = 8,9 Hz), 129,6, 128,2, 127,5 (d, J_{CF} = 7,6 Hz), 122,2 (d, J_{CF} = 4,2 Hz), 112,3 (d, J_{CF} = 29,4 Hz), 111,0 (d, J_{CF} = 22,6 Hz), 50,8, 44,7, 38,6, 36,6, 36,5, 23,3. EM (-APCI) m/z 436,1, 434,1 (M-H)^{-}. ee = 97%; Tiempo de retención = 15,3 min [columna ChiralCel OD: 250 x 4,6 mm, hexanos/2-propanol/etanol/ácido acético (90:5:5:0,2)];
[\alpha]_{D} ^{21} = -29,3º (c 1,0, MeOH). Pf. 175,0ºC.
La sal de sodio se preparó mediante el tratamiento de 6,45 g (14,80 mmol) del compuesto ácido anterior en EtOH (100 ml) con 14,80 ml de una solución de NaOH acuoso 1N. El disolvente orgánico se eliminó al vacío y el sólido bruto se disolvió en 1,2 l de alcohol isopropílico a reflujo. El volumen final se redujo a 500 ml mediante destilación del disolvente. La sal de sodio se cristalizó mediante enfriamiento hasta la da. La sal de sodio cristalina se suspendió en H_{2}O, se congeló con un baño de hielo seco y se liofilizó a alto vacío, para dar el compuesto del título en forma de la sal de sodio.
RMN ^{1}H (500 MHz DMSO-d_{6}) \delta 7,63 (dd, 1H, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,6 Hz), 7,47 (dd, 1H, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,6 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,06 (d, 1H, J_{AB} = 17,9 Hz), 5,76 (d, 1H, J_{AB} = 17,9 Hz), 3,29 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,93 (dd, 1H, J_{1} = 14,4 Hz, J_{2} = 9,7 Hz).
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Ejemplo 1A Procedimiento alternativo para ácido (+/-)-[5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético (Ejemplo 1, Etapa 4)
Etapa 1
Sal diciclohexilamina (DCHA) de ácido (+/-)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético
Una solución 0,526M de 2-bromo-4-fluoroanilina en xileno junto con (2-oxociclopentil)acetato de etilo (1,5 eq.) y ácido sulfúrico (0,02 eq.) se calentó hasta reflujo durante 20 horas. El agua se eliminó azeotrópicamente con un aparato Dean-Stark. A la reacción le siguió RMN y, tras 20 horas, normalmente se observó una conversión del 80-85% en el producto intermedio imina deseado. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico 1M (0,2 volúmenes) durante 15 minutos y la fracción orgánica se evaporó. El jarabe restante se destiló al vacío (0,06 kPa). Los xilenos residuales destilados a 30ºC, después se recuperaron el exceso de cetona y la anilina que no ha reaccionado en el intervalo de 50-110ºC; la imina se recuperó en la fracción 110-180ºC en forma de un líquido transparente de color marrón claro con una pureza del 83%.
El producto intermedio imina se añadió después a una mezcla desgasificada de acetato de potasio (3 eq.), cloruro de tetra-n-butilamonio monohidrato (1 eq.), acetato de paladio (0,03 eq.) y N,N-dimetilacetamida (concentración final de la imina= 0,365M). La mezcla de la reacción se calentó hasta 115ºC durante 5 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Después se añadió KOH 3N (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,0 volúmenes), se lavó con tolueno (3 x 0,75 volúmenes). La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl 3N y se extrajo con terc-butilmetil éter (2 x 0,75 volúmenes). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (0,75 volúmenes). A la solución transparente de color marrón claro se añadió diciclohexilamina (1 eq.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La sal se filtró, se lavó con acetato de etilo, terc-butilmetil éter y se dejó secar para dar el compuesto del título. Ensayo: 94 A%.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl3): \delta 9,24 (s, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,2 (a, 2H), 3,6-3,5 (m, 1H), 3,04-2,97 (m, 2H), 2,88-2,70 (m, 3H), 2,66 (dd, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 2,05), 1,83 (d, 4H), 1,67 (d, 2H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,33-1,11 (m, 6H).
Etapa 2
Ácido (+/-)-(5-bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético
Una pasta de la sal de DCHA de la etapa 1 anterior en diclorometano (solución 0,241M) se enfrió hasta -20 a -15ºC. Se añadió piridina (2 eq.) de una vez y a la pasta se añadió bromo gota a gota (2,5 eq.) durante 30 a 45 minutos manteniendo la temperatura entre 20ºC y 15ºC. (A aproximadamente 1/3 de la adición de bromo, la mezcla de reacción estaba espesa y fue necesaria una agitación eficiente. En último término, a aproximadamente ½ de la adición de bromo, la mezcla volvió de nuevo a estar "suelta"). Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se envejeció durante una hora adicional a -15ºC. Después se añadió ácido acético (3,04 eq.) en 5 minutos y se añadió polvo de cinc (3,04 eq.) en porciones. (Se añadió una porción de cinc a -15ºC y la mezcla se envejeció durante 5 minutos para garantizar la exotermia (aproximadamente -15ºC a 10ºC)). Esta operación se repitió con aproximadamente 5 adiciones de cinc durante aproximadamente 30 minutos. Cuando no se observó más exotermia, el resto del cinc se añadió más rápido. Toda la operación duró alrededor de 30 a 45 minutos.
Después de finalizar la adición, el lote se calentó hasta la temperatura ambiente, se envejeció 1 hora y se concentró. La mezcla de reacción se pasó a metilbutiléter (MTBE, 0,8 volúmenes) y se añadió una solución al 10% de ácido acético acuoso (0,8 volúmenes). La mezcla (cristalización de sales, por ejemplo piridio) se envejeció a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró mediante Solka-Floc. La lámina de Solka-Floc se aclaró con MTBE (aprox. 0,2 volúmenes) y el filtrado (bifásico, MTBE/acuoso) se transfirió a un extractor. La fase orgánica se lavó con agua (0,8 volúmenes). El extracto de MTBE se concentró y pasó a alcohol isopropílico (IPA, 0,25 volúmenes) para cristalizar el compuesto. Se añadió agua (0,25 volúmenes) y el lote se envejeció durante 1 hora. Se añadió agua (0,33 volúmenes) durante 1 hora. Tras la finalización de la adición de agua el lote se envejeció durante una hora adicional, se filtró y se aclaró con 30/70 de IPA/Agua (0,15 volúmenes). El bromoácido cristalizado se secó en el horno a +45ºC.
Etapa 3
Ácido (+/-)-[5-bromo-_4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]_acético
El bromoácido de la etapa 2 se disolvió en dimetilacetamida (solución 0,416M) y se añadió carbonato de cesio (2,5 eq.) en una porción. A la pasta se añadió cloruro de 4-clorobencilo (2,5 eq.) en una porción y el lote se calentó hasta 50ºC durante 20 horas. El lote se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió hidróxido sódico 5N (4,00 eq.) en 5 minutos (la temperatura se elevó hasta +40ºC). La reacción se envejeció a 50ºC durante aprox. 3 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se transfirió a un extractor L. La solución se diluyó con isopropilacetato (IPAC, 2 volúmenes) y se enfrió hasta +15ºC. La solución se acidificó con HCl 5N hasta un pH\sim2. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2x2 volúmenes). La solución IPAc se concentró y se pasó a IPA (0,8 volúmenes) para cristalizar el producto. Se añadió agua (8 l) durante 2 horas y el lote se filtró, para dar el compuesto del título. El lote se puede secar en el horno a +40ºC durante 24 horas.
Biología
Los compuestos usados en la presente invención que funcionan como antagonistas selectivos de DP normalmente demuestran una afinidad (K_{i}) por el DP que es al menos aproximadamente 10 veces mayor (un valor de K_{i} numéricamente inferior) que la afinidad (K_{i}) por los receptores CRTH2. Los típicos antagonistas de DP usados en la presente invención son al menos aproximadamente 10 veces más selectivos por el receptor DP que por el receptor CRTH2. Más particularmente, el antagonista selectivo del receptor DP es al menos aproximadamente 100 veces más selectivo para el receptor DP que para el receptor CRTH2. Incluso más particularmente, el compuesto antagonista selectivo de DP es al menos aproximadamente 800-1000 veces más selectivo para el receptor DP que para el receptor CRTH2, es decir, la afinidad (K_{i}) por el receptor DP es 800-1000 veces mayor que la afinidad (K_{i}) por el receptor CRTH2.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, cuando un compuesto "modula de forma selectiva el receptor DP", el compuesto se une y antagoniza al receptor DP a una concentración que se puede conseguir a dosis terapéuticas, sin modular sustancialmente el receptor CRTH2 a dichas concentraciones terapéuticamente obtenibles.
En general, los antagonistas de DP usados en la presente memoria descriptiva tienen una afinidad (K_{i}) por el receptor CRTH2 de aproximadamente 0,5 micromolar o superior. Los compuestos que tiene una afinidad de unión por CRTH2 de aproximadamente 0,5 micromolar o superior, y una selectividad por el receptor DP por encima del CRTH2 de al menos aproximadamente 10 veces son útiles para inhibir el efecto rubor observado cuando se administra ácido nicotínico sin dichos antagonistas selectivos de DP.
Determinación de la afinidad y la selectividad de compuestos en los receptores DP y CRTH2 humanos recombinantes
La afinidad y selectividad por el receptor de los compuestos en DP y CRTH2 se determinó usando ensayos de unión a radioligando tal y como se ha descrito en Abramovitz M, y col. Biochem. Biophys. Acta (2000)1483: 285-293, y Sawyer N, y col. Br. J. Pharmacol. (2002); 137: 1163-1172. Brevemente, se establecieron líneas celulares estables que expresan individualmente los receptores DP y CRTH2 humanos usando células renales embrionarias humanas (HEK) 293EBNA (antígeno nuclear del virus de Epstein Barr) (denominadas líneas celulares HEK293E). Las fracciones de membrana preparadas a partir de estas líneas celulares recombinantes se emplearon en ensayos de unión al radioligando por competitividad en equilibrio para determinar la afinidad y la selectividad de los compuestos por los receptores DP y CRTH2.
Los ADNc de DP y CRTH2 correspondientes a las secuencias de codificación de longitud completa se subclonaron en los sitios adecuados del vector de expresión en mamíferos pCEP4 (Invitrogen) y se expresaron en células HEK293E. Las membranas se prepararon mediante centrifugación diferencial (1000 x g durante 10 minutos, después 160.000 x g durante 30 minutos, todos a 4ºC) tras la lisis de las células mediante cavitación con nitrógeno a 5.515 kPa durante 30 minutos en hielo en presencia de inhibidores de la proteasa (AEBSF 2 mM, E-64 10 \muM, leupeptina 100 \muM y pepstatina 0,05 mg/ml). Los sedimentos de 160.000 x g se resuspendieron en HEPES/KOH 10 mM (pH 7,4) que contienen EDTA 1 mM a aproximadamente de 5 a 10 mg/ml de proteína mediante homogeneización en Dounce (Dounce A; 10 golpes), se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC. Los ensayos de unión al receptor se realizaron en un volumen de incubación final de 0,2 ml en HEPES/KOH 10 mM (pH 7,4), que contiene EDTA 1 mM, MnCl_{2} 10 mM y [3H]PGD2 (200 Ci/mmol). La reacción se inició mediante la adición de proteína de membrana (aproximadamente 30 \mug para DP y 10 \mug para CRTH2) de la fracción obtenida con 160.000 x g. Los ligandos se añadieron en dimetilsulfóxido (DMSO), que se mantuvo constante a 1% (v/v) en todas las incubaciones. La unión inespecífica se determinó en presencia de 10 \muM de PGD_{2} no radiactivo. Las incubaciones se realizaron en un agitador mini-orbital a temperatura ambiente durante 60 minutos. El ensayo de unión se terminó mediante filtración rápida a través de un Unifiltro GF/C para 96 pocillos (Canberra Packard) prehumedecido en un tampón de incubación de ensayo sin EDTA (a 4ºC) usando un cosechador celular semiautomático de 96 pocillos Tomtec Mach III. Los filtros se lavaron con de 3 a 4 ml del mismo tampón, se secaron durante 90 minutos a 55ºC y la radioactividad residual unida a los filtros individuales se determinó mediante contaje por centelleo con la adición de 50 \mul de Ultima Gold F (Canberra Packard) usando un contador 1450 MicroBeta (Wallac).
La unión específica máxima se definió como la unión total menos la unión inespecífica en ausencia de un competidor. La unión específica se determinó en cada concentración del compuesto y se expresó en forma de un porcentaje de la unión específica máxima. Las curvas de competición en equilibrio sigmoideas se construyeron expresando el porcentaje de la unión específica máxima como una función de la concentración del compuesto problema y se analizaron mediante un paquete de software de diseño individualizado empleando un prueba de ajuste en la curva de mínimos cuadrados lo lineal simplex basada en una ecuación de cuatro parámetros para determinar el punto de inflexión (PtIn). La afinidad de unión del compuesto problema se determinó calculando la constante de inhibición en equilibrio (K_{i}) a partir de la ecuación Ki= PtIn/1+([radioligando]/K_{d}, en la que K_{d} es la constante de disociación en equilibrio para la interacción radioligando-receptor. Cuando no se pudo determinar el PtIn se usó la CI_{50} (es decir, la concentración del compuesto problema necesaria para inhibir el 50% de la unión específica máxima).
\newpage
En general, los compuestos usados en la presente invención demuestran una K_{i} para el receptor DP de aproximadamente tan baja como aproximadamente 0,4 nM a tan elevada como aproximadamente 16,3 nM. Asimismo, el compuesto usado en la presente invención demuestran, en general, una K_{i} para el receptor CRTH2 tan baja como de aproximadamente 180 nM a tan elevada como aproximadamente 22.000 nM, o incluso mayor.
Efecto de los compuestos sobre la vasodilatación inducida por ácido nicotínico en ratones
La potencia de los antagonistas selectivos de DP descritos en la presente memoria descriptiva puede demostrarse usando un modelo murino de rubor inducido por ácido nicotínico humano midiendo el efecto inhibidor del rubor El flujo de sangre en la oreja del ratón (una medida de la vasodilatación, un componente predominante del rubor en seres humanos) se mide tras la administración de ácido nicotínico a ratones que habían sido pre-tratados con vehículo (como control) o un antagonista de DP. Específicamente, en el estudio se usaron ratones C57BL/6 machos (\sim25 g). En cada grupo problema se evaluaron cinco ratones. Nembutal se diluyó con agua hasta una concentración final de 5 mg/ml y se inyectó 0,3 ml/ratón por vía intraperitoneal. Los antagonistas de DP se disolvieron en 5% de hidroxipropil \beta-ciclodextrina a una concentración final de 5 mg/ml y los compuestos se administraron por vía intraperitoneal a un volumen de 0,2 ml/ratón (\sim40 mpk). El ácido nicotínico se disolvió en 5% de hidroxipropil \beta-ciclodextrina a una concentración final de 12,5 mg/ml. La solución madre de ácido nicotínico se ajustó a un pH 7,4 con NaOH 2N y se inyectó 0,2 ml/ratón por vía subcutánea ((\sim100 mpk).
La perfusión de la piel de la oreja del ratón se monitorizó con un aparato de obtención de imágenes de perfusión Doppler con láser (PeriScan PIM II, Perimed, Suecia) cada 30 segundos durante 15 minutos, comenzando 5 minutos antes de la administración de ácido nicotínico. Se calcularon los cambios en el porcentaje en la perfusión media durante el periodo de 10 minutos tras la administración de vehículo o de ácido nicotínico y se generó para cada animal un gráfico del cambio porcentual en la perfusión media frente al tiempo. A continuación se calculó el área bajo la curva (AUC) de la perfusión media (%\Delta x min) a partir de cada gráfico y los resultados se expresan en AUC media \pm SEM para cada grupo.
El compuesto D suprimió la vasodilatación inducida por PGD-2 en el ratón (Fig.1). Los antagonistas de DP analizados suprimieron la vasodilatación inducida por ácido nicotínico en el ratón; los datos para compuestos seleccionados se proporcionan en las Figuras 2 y 3.

Claims (6)

1. Una composición farmacéutica compuesta por compuesto E, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable:
8
ácido nicotínico o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de lovastatina, simvastatina, ácido abierto dihidroxi de simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es simvastatina.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación previa para usar en terapia.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el tratamiento de la aterosclerosis, elevando los niveles séricos de HDL, el tratamiento de la dislipidemia, reduciendo los niveles séricos de VLDL o LDL, reduciendo los niveles séricos de triglicéridos o reduciendo los niveles séricos de lipoproteína (a).
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el tratamiento de la aterosclerosis o la dislipidemia.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094830A2 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. DIHYDROPYRROLO[1,2-A]INDOLE AND TETRAHYDROPYRIDO[1,2-a]-INDOLE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1603585A2 (en) * 2003-03-14 2005-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
PE20050483A1 (es) 2003-10-31 2005-08-25 Arena Pharm Inc Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
DK2801354T3 (en) 2004-10-08 2017-05-15 Forward Pharma As Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
PE20060949A1 (es) 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
US8165517B2 (en) * 2005-01-19 2012-04-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for identifying inhibitors of vascular injury
JP2008530250A (ja) * 2005-02-17 2008-08-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常及び関連症状の治療方法
AU2006214286A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of lipid-associated disorders
US7737155B2 (en) * 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7750015B2 (en) * 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
MX2007014517A (es) * 2005-05-17 2008-02-11 Schering Corp Heterociclos como agonistas del receptor de acido nicotinico para el tratamiento de dislipidemia.
US20090258862A1 (en) * 2005-08-29 2009-10-15 Colletti Steven L Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
CA2620864A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
EP1940382A2 (en) * 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
AU2006331994A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Combination of an H3 antagonist/inverse agonist and an appetite suppressant
US20070161578A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Hwa Joyce J Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or H3 receptor antagonist/inverse agonist
KR20080091814A (ko) * 2006-01-20 2008-10-14 쉐링 코포레이션 지질혈증장애의 치료를 위한 니코틴산 수용체 효능제로서의헤테로사이클
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
CN101528746A (zh) * 2006-09-15 2009-09-09 先灵公司 治疗脂质代谢障碍、疼痛、糖尿病和其它障碍的螺环氮杂环丁酮衍生物
WO2008033465A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
CA2663502A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
WO2008039882A1 (en) * 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
US20100260841A1 (en) * 2007-02-08 2010-10-14 Paolini John F Method of Treating Atherosclerosis, Dyslipidemias and Related Conditions
US20090076117A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched laropiprant
CN101559058B (zh) * 2008-04-16 2011-07-20 北京本草天源药物研究院 一种治疗血脂异常的药物组合物
WO2009142731A2 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Cerenis Therapeutics S.A. Niacin and nsaid combination therapy
WO2010030360A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-OL DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF GPR81 RECEPTOR DISORDERS
US20110165239A1 (en) * 2008-09-24 2011-07-07 Laman Alani Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
PT2379063E (pt) 2009-01-09 2013-05-03 Forward Pharma As Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão
CA2793324A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. A substituted pyrimidine as a prostaglandin d2 receptor antagonist
CA2793223A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrimidines as prostaglandin d2 receptor antagonists
US20180021302A1 (en) 2015-02-13 2018-01-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535326A (en) * 1967-03-06 1970-10-20 Sumitomo Chemical Co Certain tetrahydro carboline derivatives
BE787444A (fr) * 1971-08-13 1973-02-12 Hoffmann La Roche Composes polycycliques
US4009181A (en) * 1973-01-22 1977-02-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopenta[b]indole-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4057559A (en) * 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
DE2857653A1 (de) 1977-09-30 1981-02-05 Rca Corp Einrichtung in einem fernsehsystem
US4342767A (en) 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5021447A (en) * 1986-01-23 1991-06-04 Merck Frosst Canada, Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids and pharmaecutical compositions
US4808608A (en) * 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
US4940719A (en) * 1986-03-27 1990-07-10 Merck Frosst Canada, Inc. Tetrahydrocarbazole esters, pharmaceutical compositions and use
US4775680A (en) * 1987-07-21 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Cyclohept[b]indolealkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5190972A (en) * 1992-01-27 1993-03-02 The University Of Melbourne Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
AU5787996A (en) * 1995-04-19 1996-11-07 Lipoprotein Technologies, Inc. Compositions, kits, and methods for administration of antilipemic and anti-platelet aggregation drugs
DE69621952T2 (de) 1995-10-31 2003-01-16 Schering Corp., Kenilworth Zuckersubstituierte 2-azetidinone, verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel
AU7472896A (en) 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon
DE122011000014I1 (de) 1995-12-22 2011-11-03 Kowa Co Pharmazeutische zusammensetzung stabilisiert mit einem basischen medium.
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
US5886171A (en) 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6469035B1 (en) * 1997-07-31 2002-10-22 Eugenio A. Cefali Methods of pretreating hyperlipidemic individuals with a flush inhibiting agent prior to the start of single daily dose nicotinic acid therapy to reduce flushing provoked by nicotinic acid
ES2336492T3 (es) * 1997-07-31 2010-04-13 Abbott Respiratory Llc Composicion que comprende un inhibidor de hmg.coa y un compuesto de acido nicotinico para tratar la hiperlipidemia.
US20010006644A1 (en) * 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
HUP0101110A3 (en) * 1997-10-27 2002-06-28 Reddys Lab Ltd Dr Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6133001A (en) 1998-02-23 2000-10-17 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US5919672A (en) 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
JP3640888B2 (ja) 1998-12-07 2005-04-20 シェーリング コーポレイション アゼチジノンの合成プロセス
WO2000038725A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
ATE549412T1 (de) 1999-04-05 2012-03-15 Schering Corp Stereoselektive mikrobielle reduktion für die herstellung von 1-(4-fluorophenyl)-3(r)- 3(s)- hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl) -4(s)-(4-hhydroxyphenyl)-2-azetidinon
AU4343500A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
IT1306141B1 (it) * 1999-05-17 2001-05-30 Giampiero Valletta Composizione per il trattamento del prurito uremico e di forme diprurito non riconducibili a lesioni organiche.
BR0109050A (pt) 2000-03-09 2004-04-27 Ono Pharmaceutical Co Derivados de indol, processo para prepapação e uso dos mesmos
US20010047027A1 (en) * 2000-04-12 2001-11-29 Marc Labelle Prostaglandin D2 receptor antagonists
JP2002008186A (ja) * 2000-06-23 2002-01-11 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 車種識別装置
US6410583B1 (en) * 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP3889563B2 (ja) * 2000-09-13 2007-03-07 三洋電機株式会社 映像信号処理回路
WO2002084298A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Glaxo Group Limited Medicaments which are modulators of hm74 and/or hm74a activity
WO2002094830A2 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. DIHYDROPYRROLO[1,2-A]INDOLE AND TETRAHYDROPYRIDO[1,2-a]-INDOLE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1424335A4 (en) 2001-09-07 2005-11-16 Ono Pharmaceutical Co INDOLE DERIVATIVES
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
KR20040095302A (ko) 2002-03-19 2004-11-12 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 화합물 및 그 화합물을 유효 성분으로서함유하는 약제
SG154333A1 (en) * 2002-06-03 2009-08-28 Novartis Ag The use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
JP4129960B2 (ja) * 2005-07-01 2008-08-06 タキゲン製造株式会社 ステー

Also Published As

Publication number Publication date
NO20055957L (no) 2006-02-14
US20100076002A1 (en) 2010-03-25
EA200702674A1 (ru) 2008-04-28
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NZ572515A (en) 2010-07-30
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DOP2004000907A (es) 2004-11-30
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AU2011200986B2 (en) 2012-11-08
CN101559227B (zh) 2012-03-21
MA27835A1 (fr) 2006-04-03
EA200501817A1 (ru) 2006-06-30
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KR20080003470A (ko) 2008-01-07
TWI341199B (en) 2011-05-01
AU2011200986A1 (en) 2011-03-31
GT200400098A (es) 2005-03-03
EP2286816A1 (en) 2011-02-23
AU2004240597B2 (en) 2011-01-06
EA009744B1 (ru) 2008-04-28
CA2525772C (en) 2011-03-15
UA89615C2 (ru) 2010-02-25
DK2116244T3 (da) 2012-11-26
TW200803844A (en) 2008-01-16
US20090233977A1 (en) 2009-09-17
HN2004000171A (es) 2011-07-11
WO2004103370A1 (en) 2004-12-02
MY140639A (en) 2010-01-15
ZA200508288B (en) 2008-08-27
IS2708B (is) 2011-01-15
HRP20090424T1 (en) 2009-09-30
PL2116244T3 (pl) 2013-01-31
JP2010077151A (ja) 2010-04-08
MXPA05012272A (es) 2006-05-19
IL171962A0 (en) 2006-04-10
CL2004001056A1 (es) 2005-03-28
CY1109476T1 (el) 2014-08-13
EP2116244A1 (en) 2009-11-11
ES2392743T3 (es) 2012-12-13
DK1624871T3 (da) 2009-11-16
JO2564B1 (en) 2010-11-03
CO5630034A2 (es) 2006-04-28
IL171962A (en) 2012-06-28
IS8071A (is) 2005-10-13
RS20050777A (sr) 2008-04-04
PT2116244E (pt) 2012-11-02
DE602004022036D1 (de) 2009-08-27
HRP20120818T1 (hr) 2012-11-30
US20040229844A1 (en) 2004-11-18
CY1113342T1 (el) 2016-06-22
MEP60108A (en) 2011-05-10
GEP20105025B (en) 2010-06-25
SG153667A1 (en) 2009-07-29
CN1787819A (zh) 2006-06-14
EP1624871A1 (en) 2006-02-15
KR100960749B1 (ko) 2010-06-01
AU2004240597A1 (en) 2004-12-02
ECSP056156A (es) 2006-04-19
CR8047A (es) 2006-07-14
CA2525772A1 (en) 2004-12-02
TW200503757A (en) 2005-02-01
CN101559227A (zh) 2009-10-21
BRPI0410273A (pt) 2006-05-16
RS52731B (sr) 2013-08-30
PL1624871T3 (pl) 2009-12-31
EP1624871B1 (en) 2009-07-15
PE20050552A1 (es) 2005-08-06
JP2006526030A (ja) 2006-11-16
US20110118292A1 (en) 2011-05-19
AR041089A1 (es) 2005-05-04
NZ543399A (en) 2009-02-28
HK1092722A1 (en) 2007-02-16
EP2116244B1 (en) 2012-08-08
GEP20084569B (en) 2008-12-25
PA8603201A1 (es) 2005-02-04

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