ES2392743T3 - Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas - Google Patents

Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas Download PDF

Info

Publication number
ES2392743T3
ES2392743T3 ES09163448T ES09163448T ES2392743T3 ES 2392743 T3 ES2392743 T3 ES 2392743T3 ES 09163448 T ES09163448 T ES 09163448T ES 09163448 T ES09163448 T ES 09163448T ES 2392743 T3 ES2392743 T3 ES 2392743T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nicotinic acid
compound
receptor
added
title compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES09163448T
Other languages
English (en)
Inventor
Kang Cheng
Gerard Waters
Gary O'neil
Kathleen Metters
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Canada Inc
Merck Frosst Canada and Co
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Canada Inc
Merck Frosst Canada and Co
Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33476734&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2392743(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Canada Inc, Merck Frosst Canada and Co, Merck Sharp and Dohme LLC filed Critical Merck Canada Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2392743T3 publication Critical patent/ES2392743T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Una combinación de compuesto E, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables: ácido nicotínico o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de la HMG CoA reductasa.

Description

Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
Antecedentes de la invención
La niacina o ácido nicotínico (ácido piridin-3-carboxílico) es un fármaco conocido habitualmente por su efecto deelevar los niveles en suero de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). No obstante, el ácido nicotínico confrecuencia se asocia con vasodilatación cutánea, que en ocasiones se denomina rubor. Este efecto secundario seproduce por la liberación inducida por el ácido nicotínico de la prostaglandina D2 en la piel y es tan intenso quemuchos pacientes interrumpen el tratamiento con ácido nicotínico. La presente invención se refiere al tratamiento deaterosclerosis, dislipidemias, diabetes y afecciones relacionadas a través de la administración de ácido nicotínico u otro agonista de los receptores del ácido nicotínico en combinación con un compuesto que reduzca o elimine lavasodilatación cutánea que, en caso contrario, se produce, tal como un tratamiento que puede progresar sin unrubor sustancial. En seres humanos, esto se consigue mediante la administración de ácido nicotínico o de unagonista de los receptores del ácido nicotínico y un compuesto que antagoniza el receptor DP.
Con la prostaglandina D2 interaccionan diferentes subtipos de receptores. Un receptor de la prostaglandina D2 sedenomina “DP” y otro receptor de la prostaglandina D2 se conoce como “CRTH2”. La presente invención usa elantagonismo del receptor DP para prevenir, minimizar o reducir el rubor que se puede producir en caso contrario.
En consecuencia, un objetivo de la presente invención es eliminar o reducir el rubor sustancial (su frecuencia y/ointensidad) como efecto secundario durante el tratamiento de seres humanos por aterosclerosis, dislipidemia,diabetes y afecciones relacionadas usando ácido nicotínico u otro agonista de los receptores del ácido nicotínico.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una terapia de combinación para la aterosclerosis queminimice los efectos secundarios en general.
Otro objetivo más es proporcionar una composición farmacéutica de combinación fija para uso oral.
Éstos y otros objetivos serán evidentes a partir de la descripción que se proporciona en este documento.
Sumario de la invención
Se proporciona un procedimiento de tratar la aterosclerosis en un paciente humano que necesite dicho tratamientoque consiste en administrar al paciente ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo u otro agonista del receptor deácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que son eficaces para tratar la aterosclerosis enausencia de rubor sustancial.
Breve descripción de las figuras
La invención se ilustra en relación con las figuras adjuntas al presente documento, en las que:
La Figura 1 es un gráfico que muestra que el Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por la prostaglandina D2 en ratones;
La Figura 2 es un gráfico que muestra que el Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por el ácidonicotínico en ratones.
La Figura 3 es un gráfico que muestra que otros compuestos seleccionados inhiben la vasodilatación inducidapor el ácido nicotínico en ratones.
Descripción detallada de la invención
La niacina o ácido nicotínico (ácido piridin-3-carboxílico) es un fármaco habitualmente conocido por su efecto deelevación de los niveles de proteínas de alta densidad (HDL), así como por otras alteraciones beneficiosas del perfillipídico (disminución de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL),triglicéridos, ácidos grasos libres (AGL) y lipoproteína (a) [Lp (a)]). El ácido nicotínico eleva los niveles de HDLcuando se administra a seres humanos a dosis terapéuticamente eficaces, tales como aproximadamente 50 mg atan elevadas como de 8 gramos al día. No obstante, el ácido nicotínico con frecuencia se asocia con vasodilatacióncutánea, también denominada rubor. El rubor normalmente conlleva un enrojecimiento de la piel, acompañado porcalor, picor o irritación. Puede ser extremadamente desagradable y puede ser tan intenso que muchos pacientes interrumpen el tratamiento con ácido nicotínico. La presente invención se refiere al tratamiento, prevención o inversión de la aterosclerosis y las demás enfermedades y afecciones que se describen en este documento, conácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista de los receptores de ácido nicotínico sin rubor sustancial. Enseres humanos, esto se consigue mediante la administración de ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista de los receptores de ácido nicotínico y un compuesto antagonista del receptor DP, lo que previene, reduce ominimiza el efecto rubor en frecuencia y/o intensidad.
Al menos hay dos receptores que interaccionan con la prostaglandina D2, que se denominan “DP” y "CRTH2". Lapresente invención atañe principalmente a ácido nicotínico o agonistas de los receptores de ácido nicotínico usadosen combinación con antagonistas del receptor DP.
Un aspecto de la invención que es de interés es un procedimiento de tratamiento de la aterosclerosis en un pacientehumano que necesite tal tratamiento que consiste en administrar al paciente ácido nicotínico o su sal o solvato, uotro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que son eficaces paratratar la aterosclerosis en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés se relaciona con un procedimiento de elevación de los niveles séricosde HDL en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácido nicotínico
o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP, siendo dichacomposición eficaz para elevar los niveles séricos de HDL en el paciente en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento de tratamiento de la dislipidemia en unpaciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que soneficaces para tratar la dislipidemia en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento de reducción de los niveles séricos deVLDL o LDL en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácidonicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP encantidades que son eficaces para reducir los niveles séricos de VLDL o LDL en el paciente en ausencia de ruborsustancial.
Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento de reducción de los niveles séricos detriglicéridos en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácidonicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP encantidades que son eficaces para reducir los niveles séricos de triglicéridos en el paciente en ausencia de ruborsustancial
Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento de reducción de los niveles séricos deLp(a) en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácido nicotínico osu sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades queson eficaces para reducir los niveles séricos de Lp(a) en el paciente en ausencia de rubor sustancial. Como se usaen este documento, Lp(a) se refiere a lipoproteína (a).
Un aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a cada uno de los procedimientos que se describenen lo que antecede, en los que se usa ácido nicotínico o su sal o solvato. Más particularmente de interés es el usode ácido nicotínico. En otro aspecto más que es de interés, el antagonista del receptor DP modula de forma selectivael receptor DP en cantidades que son eficaces para reducir o prevenir el efecto de rubor en el paciente.
Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a cada uno de los procedimientos que sedescriben en lo que antecede, en los que se usa ácido nicotínico y el antagonista del receptor DP modula de formaselectiva el receptor DP y no modula sustancialmente el receptor CRTH2.
Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a un procedimiento de tratamiento deaterosclerosis, dislipidemias, diabetes o una afección relacionada en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptorde ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP, administrándose dicha composición en una cantidad que es eficaz para tratar aterosclerosis, dislipidemias, diabetes o una afección relacionada en ausencia de rubor sustancial.
Un aspecto de la invención es el uso de un compuesto antagonista del receptor DP en combinación con ácidonicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor del ácido nicotínico, para tratar la aterosclerosisen un ser humano en ausencia de rubor sustancial.
Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a los procedimientos descritos anteriormente enlos que el antagonista del receptor DP se selecciona del grupo que consiste en los compuestos A a AJ y las sales y solutos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos de compuestos que son particularmente útiles para antagonizar de forma selectiva los receptores DP ysuprimir el efecto de rubor incluyen los siguientes:
así como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La aterosclerosis, como se usa en este documento, se refiere a una forma de enfermedad vascular que secaracteriza por el depósito de placas ateromatosas que contienen colesterol y lípidos sobre la capa más interna delas paredes de las arterias de tamaño grande y medio. La aterosclerosis abarca enfermedades vasculares yafecciones reconocidas y entendidas por los facultativos en ejercicio en los campos de medicina relevantes. Laenfermedad cardiovascular aterosclerótica, incluyendo reestenosis tras procedimientos de revascularización, cardiopatía coronaria (también conocida como enfermedad arterial coronaria o cardiopatía isquémica), enfermedadcerebrovascular, incluida la demencia multi-infarto, y la enfermedad de vasos periféricos, incluida la disfuncióneréctil, son, todas ellas, manifestaciones clínicas de la aterosclerosis y, por tanto, son abarcadas por los términos“aterosclerosis” y “enfermedad aterosclerótica”.
“Dislipidemia” se usa en el sentido convencional para hacer referencia a niveles anómalos de lípidos en plasma, talcomo HDL (bajos), LDL (altos), VLDL (altos), triglicéridos (altos), lipoproteína (a) (altos), FFA (altos) y otros lípidosséricos, o combinaciones de los mismos. Puede ser una afección no complicada o parte de una enfermedad oafección relacionada concreta, tal como diabetes (dislipidemia diabética), síndrome metabólico y similares. Por tanto,en la presente invención se incluyen dislipidemias no complicadas así como las que están relacionadas con afecciones subyacentes.
El término “paciente” incluye mamíferos, especialmente seres humanos, que usan los presentes agentes activospara la prevención o el tratamiento de una afección médica. La administración de los fármacos al paciente incluyetanto autoadministración y la administración al paciente por parte de otra persona. El paciente puede necesitar tratamiento para una enfermedad o afección médica existente, o puede desear tratamiento profiláctico para prevenir
o reducir el riesgo de inicio de la aterosclerosis.
Con el término “cantidad terapéuticamente eficaz” se quiere decir la cantidad de fármaco que provocará la respuestamédica o biológica deseada. Como ejemplo, el ácido nicotínico a menudo se administra a dosis de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 8 gramos cada día.
Los términos “cantidad profilácticamente eficaz” y “cantidad que es eficaz para prevenir” se refieren a la cantidad defármaco que prevendrá o reducirá el riesgo de aparición del acontecimiento biológico o médico que se buscaprevenir. En muchos casos, la cantidad profilácticamente eficaz es la misma que la cantidad terapéuticamente eficaz.
La invención descrita en este documento incluye la administración de los compuestos y composiciones descritas eneste documento para prevenir o reducir el riesgo de aparición, recurrencia cuando exista el potencial, de unacontecimiento de cardiopatía coronaria, un acontecimiento cerebrovascular y/o claudicación intermitente. Con los acontecimientos de cardiopatía coronaria se pretende incluir muerte por CCC, infarto de miocardio (es decir, unataque de corazón) y procedimientos de revascularización coronaria. Con acontecimientos cerebrovasculares sepretende incluir ictus isquémico o hemorrágico (también conocidos como accidentes cerebrovasculares) y ataquesisquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de la enfermedad de vasos periféricos. Con el término “acontecimiento de enfermedad aterosclerótica”, como se usa en este documento, se pretende abarcar acontecimientos de cardiopatía coronaria, acontecimientos cerebrovasculares, y uno o más acontecimientos de enfermedad ateroscleróticala no fatales con claudicación intermitente son aquéllos para los queexiste el potencial de recurrencia de tal acontecimiento. Se pretende que las personas que previamente
En consecuencia, la presente invención también proporciona un procedimiento de prevención o reducción del riesgode una primera o posterior aparición de un acontecimiento de enfermedad aterosclerótica, que consiste en la administración de una cantidad profilácticamente eficaz de los compuestos descritos en este documento a unpaciente en riesgo de tal acontecimiento, al mismo tiempo que previene o minimiza un rubor sustancial. En elmomento de la administración puede que el paciente tenga ya la enfermedad aterosclerótica o puede estar en riesgo de desarrollarla.
El procedimiento se va a usar además en la prevención o ralentización de una nueva lesión aterosclerótica o laformación de placas, y la prevención o ralentización de la progresión de lesiones o placas existentes, así como paraproducir regresión de lesiones o placas existentes, al tiempo que reviene o minimiza el rubor sustancial.
En consecuencia, un aspecto de esta invención implica un procedimiento para detener o ralentizar la progresión dela aterosclerosis, incluido detener o ralentizar la progresión de la placa aterosclerótica, que consiste en administrar aun paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los antagonistas deDP descritos en este documento, en combinación con ácido nicotínico u otro agonista del receptor de ácidonicotínico. Este procedimiento también incluye detener o ralentizar la progresión de las placas ateroscleróticas existentes en el momento en el que comienza el presente tratamiento (es decir, “placas ateroscleróticas existentes”),así como detener o ralentizar la formación de nuevas placas ateroscleróticas en pacientes con aterosclerosis.
Otro aspecto de esta invención implica un procedimiento de prevención o reducción de la rotura de la placaaterosclerótica, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad profilácticamente eficaz de cualquiera de los compuestos descritos en este documento junto con ácido nicotínico oagonista del receptor de ácido nicotínico. Rotura, como se usa en este documento, se refiere a la descomposición de la placa, que puede entrar en los vasos sanguíneos. Otro aspecto de la presente invención implica un procedimientode prevención o reducción del riesgo de desarrollar aterosclerosis, que consiste en administrar a un paciente quenecesite tal tratamiento una cantidad profilácticamente eficaz de los compuestos descritos en este documento.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención de la aterosclerosis,dislipidemias o una afección relacionada, que consiste en pre-tratar a un paciente humano que necesite tal terapiacon una cantidad eficaz reductora o inhibidora del rubor de un antagonista del receptor DP, de modo que se trata adicho paciente con ácido nicotínico, su sal o solvato, y otro agonista del receptor de ácido nicotínico en una cantidadque es eficaz para tratar o prevenir dicha aterosclerosis, dislipidemia o afección relacionada en ausencia de ruborsustancial.
Otro aspecto más de la invención se refiere al procedimiento descrito en lo que antecede, que además consiste enpretratar o tratar al paciente con un inhibidor de la HMG CoA reductasa.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención de las afecciones indicadasen lo antecede, en el que el inhibidor de la HMG CoA reductasa es simvastatina.
Un aspecto de los procedimientos descritos en este documento se refiere al uso de ácido nicotínico u otro compuesto agonista del receptor del ácido nicotínico en una cantidad que es eficaz para conseguir los resultadosdescritos en este documento, y un antagonista del receptor DP que modula de forma selectiva el receptor DP sinmodular sustancialmente el receptor CRTH2. Por tanto, el antagonista del receptor DP tiene una afinidad en elreceptor DP (es decir, Ki) que es al menos aproximadamente 10 veces mayor (un valor de Ki numéricamente menor)que la afinidad en el receptor CRTH2. Cualquier compuesto que interacciona de forma selectiva con DP de acuerdocon estas directrices se considera “selectivo para DP”.
La frase “en ausencia de rubor sustancial” se refiere al efecto secundario que a menudo se observa cuando seadministra ácido nicotínico en cantidades terapéuticas. El efecto de rubor del ácido nicotínico normalmente se hacemenos frecuente y menos intenso a medida que el paciente desarrolla tolerancia al fármaco a las dosis terapéuticas,pero el efecto de rubor sigue produciéndose en alguna medida. Por tanto, “en ausencia de rubor sustancial” serefiere a la intensidad reducida del rubor cuando éste se produce, o menos acontecimientos de rubor que los que seproducirían en caso contrario. Preferentemente, la incidencia del rubor se reduce en al menos aproximadamente untercio, más preferentemente la incidencia se reduce a la mitad, y más preferentemente, la incidencia de rubor sereduce en aproximadamente dos tercios o más. Asimismo, la intensidad se reduce, preferentemente, en al menos aproximadamente un tercio, más preferentemente en al menos la mitad, y más preferentemente en al menos aproximadamente dos tercios. Claramente, es más preferible una reducción del cien por cien en la incidencia y laintensidad del rubor, pero no se requiere.
El régimen de dosificación específico y los niveles para cualquier paciente concreto dependerán de una diversidadde factores, incluidos la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, la hora de administración, la vía deadministración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección del paciente. Laconsideración de estos factores entra dentro del ámbito del clínico experto con el fin de determinar la cantidad dedosis terapéutica o profilácticamente eficaz necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de laafección. Cabe esperar que los compuestos descritos en este documento se administren a diario durante un periodode tiempo adecuado para tratar o prevenir la afección médica relevante para paciente, incluido un curso de terapiaque dure meses, años o la vida del paciente.
Con los compuestos descritos en este documento se pueden administrar uno o más agentes activos adicionales. Elagente o agentes activos adicionales pueden ser compuestos modificadores de lípidos o agentes que tienen otrasactividades farmacéuticas o agentes que tienen tanto efectos modificadores de lípidos y otras actividades farmacéuticas. Ejemplos de agentes activos adicionales que pueden emplearse incluyen, entre otros, inhibidores dela HMG CoA reductasa, que incluyen estatinas en sus formas de ácido abierto lactonizadas o dihidroxi, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, incluidos, entre otros, lovastatina (véase la patente de EE.UU. N.º 4.342.767), simvastatina (véase la patente de EE.UU. N.º 4.444.784), ácido abierto dihidroxi de simvastatina,particularmente sus sales de amoniaco o calcio, pravastatina, particularmente su sal de sodio (véase la patente deEE.UU. N.º 4.346.227), fluvastatina, particularmente su sal de sodio (véase la patente de EE.UU. N.º 5.354.772),atorvastatina, particularmente su sal de calcio (véase la patente de EE.UU. 5.273.995), pitavastatina tambiéndenominada NK-104 (véase, el número de publicación internacional PCT WO 97/23200) y rosuvastatina, tambiénconocida como ZD-4522 (CRESTOR®; véase la patente de EE.UU. N.º 5.260.440); inhibidores de la HMG CoAsintasa; inhibidores de la escualeno epoxidasa; inhibidores de la escualeno sintetasa (también conocidos comoinhibidores de la escualeno sintasa), Inhibidores de la acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT), incluidoslos inhibidores selectivos de la ACAT-1 o la ACAT-2, así como los inhibidores dobles de la ACAT-1 y 2; inhibidoresde la proteína de transferencia de triglicéridos microsómica (MTP); inhibidores de la lipasa endotelial; secuestrantesde ácidos biliares; inductores del receptor de LDL; inhibidores de la agregación de plaquetas, por ejemploantagonistas del receptor de la glicoproteína IIb/IIIa y aspirina; agonistas del receptor gamma activado del proliferador de peroxisoma humano (PPARy), incluidos los compuestos habitualmente denominados glitazonas, porejemplo pioglitazona y rosiglitazona e, incluidos los compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocidocomo tiazolidin dionas así como los agonistas de PPARy fuera de la clase estructural de tiazolidindiona; los agonistas de PPARa tales como clofibrato, fenofibrato, incluido el fenofibrato micronizado, y gemfibrozilo; agonistas dobles de PPARa/y; vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y sus sales farmacéuticamente aceptables tales como la sal HCl; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); ácido fólico o su éster o sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal de sodio y la sal metilglucamina; vitaminas antioxidantes tales comovitamina C y E, y beta-caroteno; beta-bloqueantes; antagonistas de la angiotensina II tales como losartán;inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, tales como enalaprilo y captoprilo; inhibidores de la renina,bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina y diltiazem; antagonistas de la endotelina; agentes quepotencian la expresión del gen ABCA1; compuestos inhibidores de la proteína de transferencia de éster colesterilo (CETP), compuestos inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP), compuestos inhibidores dela 5-lipooxigenasa (5-LO), ligandos del receptor de famesoide X (FXR), incluidos los antagonistas y los agonistas;ligandos alfa del receptor X del hígado (LXR), ligandos beta de LXR, compuestos bisfosfonato tales comoalendronato sódico; inhibidores de la ciclooxigenasa 2 tales como rofecoxib y celecoxib; y compuestos que atenúan la inflamación vascular.
En la presente invención también se pueden usar inhibidores de la absorción de colesterol. Dichos compuestosbloquean el movimiento del colesterol desde la luz intestinal a los entericitos de la pared del intestino delgado, demodo que se reducen los niveles de colesterol. Ejemplos de inhibidores de la absorción de colesterol se describenen las patentes de EE.UU. N.º 5.846.966, 5.631.365, 5.767.115, 6.133.001, 5.886.171, 5.856.473, 5.756.470, 5.739.321, 5.919.672 y las solicitudes de PCT N.º WO 00/63703, WO 00/60107, WO 00/38725, WO 00/34240, WO 00/20623, WO 97/45406, WO 97/16424, WO 97/16455 y WO 95/08532. El inhibidor más importante de la absorcióndel colesterol es ezetimibe, también conocido como 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)(4hIdroxidenil)-2-azetidinona, descrito en las patentes de EE.UU. N.º 5.767.115 y 5.846.966.
Entre las cantidades terapéuticamente eficaces de inhibidores de la absorción del colesterol se incluyen dosis deaproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg.
Para pacientes diabéticos, los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse conmedicamentos diabéticos convencionales. Por ejemplo, un paciente diabético que está recibiendo tratamiento talcomo se describe en este documento también puede estar tomando insulina o un medicamento antidiabético oral.Un ejemplo de un medicamento antidiabético oral útil en este documento es la metformina.
Información sobre la dosificación
El ácido nicotínico, como se usa en este documento, se refiere a ácido piridin-3-carboxílico. No obstante, las sales y solvatos de ácido nicotínico también se incluyen para usar en la presente invención, y numerosas sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del ácido nicotínico son útiles en la presente invención. Las sales de metales alcalinos, en particular de sodio y potasio, forman sales que son útiles tal y como se describe en este documento.Asimismo, los metales alcalino térreos, calcio y magnesio, forman sales que son útiles tal y como se describe eneste documento. Varias sales de aminas, tales como compuestos de amoniaco y de amoniaco sustituido, tambiénforman sales que son útiles tal y como se describe en este documento. De igual forma, las formas solvatadas deácido nicotínico son útiles en el ámbito de la presente invención. Entre los ejemplos se incluyen el hemihidrato,mono, di, tri y sesquihidrato. De particular interés para usar en la presente invención es el ácido libre, ácido piridin-3carboxílico.
Los antagonistas de DP, como se describe en este documento, son útiles para reducir o prevenir el efecto rubor enpacientes mamíferos, particularmente seres humanos, a dosis variables tan bajas como de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a tan elevadas como aproximadamente 100 mg/kg/día, administradas en dosis diarias únicas o divididas. Preferentemente, las dosis son de aproximadamente 0,1 mg/día a tan elevadas como aproximadamente 1,0 g/día,en dosis diarias únicas o divididas.
La dosis de ácido nicotínico que es útil tal y como se describe en este documento varía desde mínimos deaproximadamente 50 mg/día a máximos de aproximadamente 8 g/día, en dosis diarias únicas o divididas. Inicialmente se pueden usar dosis menores y dosis mayores para minimizar más el efecto rubor.
Las dosis de los agonistas del receptor de ácido nicotínico distintos al ácido nicotínico varían dentro de amplioslímites. En general, los agonistas del receptor del ácido nicotínico que son útiles para tratar la aterosclerosis seadministrarán en cantidades que varían desde mínimos de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a máximos de aproximadamente 100 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Una dosis representativa es de aproximadamente 0,1mg/día a aproximadamente 2 g/día.
Los compuestos usados en la presente invención se pueden administrar a través de cualquier vía de administraciónconvencional. La vía de administración preferida es oral.
El ácido nicotínico, su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y el antagonista de DP sepueden administrar juntos o secuencialmente en dosis diarias únicas o múltiples, por ejemplo dos veces, tres veces
o cuatro veces al día, sin desviarse de la invención. Si se desea una liberación sostenida particularmenteprolongada, tal como un producto de liberación sostenida que muestra un perfil de liberación que se extiende másallá de 24 horas, las dosis se pueden administrar en días alternos. No obstante, se prefieren las dosis diarias únicas. Asimismo, se pueden usar dosis matutinas o vespertinas.
Composiciones farmacéuticas
En general, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento están compuestas por ácido nicotínico u otro agonista del receptor del ácido nicotínico, un antagonista del receptor DP y un transportador farmacéuticamenteaceptable.
Entre los ejemplos de composiciones orales adecuadas se incluyen comprimidos, cápsulas, trociscos, pastillas,suspensiones, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, jarabes y elixires. Entre los ejemplos de ingredientes 8
transportadores se incluyen diluyentes, ligantes, disgregantes, lubricantes, edulcorantes, sabores, colorantes, conservantes y similares. Entre los diluyentes se incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico. Entre los ejemplos de granulación y disgregantes se incluyen almidón de maíz y ácido algínico. Entre los ejemplos de agentes ligantes se incluyen almidón, gelatina y goma arábiga. Entre losejemplos de lubricantes se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y talco. Loscomprimidos pueden estar sin recubrir o recubrirse mediante técnicas conocidas. Tales recubrimientos puedenretrasar la disgregación y, por tanto, la absorción en el tracto gastrointestinal, de modo que se proporciona unaacción sostenida durante un periodo más prolongado.
En una forma de realización de la invención, el ácido nicotínico, su sal o solvato, u otro agonista del receptor deácido nicotínico, se combina con el antagonista del receptor DP y el transportador para formar un producto decombinación fija. Este producto de combinación fija puede ser un comprimido o cápsula para uso oral.
Más particularmente, en otra forma de realización de la invención, el ácido nicotínico, o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico (de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg) y el antagonista deDP (de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg) se combinan con el transportador farmacéuticamenteaceptable, lo que proporciona un comprimido o cápsula para uso oral.
La liberación sostenida durante un periodo de tiempo más prolongado puede ser particularmente importante en laformulación de composiciones farmacéuticas de ácido nicotínico. Particularmente preferidos son los comprimidos deliberación sostenida. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato deglicerilo o diestearato de glicerilo. La forma de dosificación también se puede recubrir mediante las técnicas descritasen las patentes de EE.UU. N.º 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticospara liberación controlada.
También están disponibles otras tecnologías de liberación controlada y se incluyen en este documento. Entre los ingredientes típicos que son útiles para ralentizar la liberación de ácido nicotínico en los comprimidos de liberación sostenida se incluyen varios compuestos celulósicos, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa,hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y similares. Varios materialesnaturales y sintéticos también son útiles en las formulaciones de liberación sostenida. Entre los ejemplos se incluyenácido algínico y varios alginatos, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma de algarrobo, goma guar, gelatina,varios alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetílico y cera de abeja.
Un comprimido de liberación sostenida de particular interés usa ácido nicotínico en combinación con uno o más delos compuestos celulósicos indicados en lo que antecede, comprimido en un comprimido de liberación sostenidapara formar una matriz polimérica. El compuesto antagonista de DP se puede incorporar en la mezcla antes de lacompresión o puede depositarse sobre la superficie externa de la matriz.
En una forma de realización que es de mayor interés, el ácido nicotínico y el material que forma la matriz secombinan y comprimen para formar un núcleo de liberación sostenida y el compuesto antagonista de DP se mezclancon uno o más agentes de recubrimiento y depositarse sobre la superficie externa del núcleo.
Opcionalmente e incluso de mayor interés es un comprimido tal y como se ha descrito en lo que antecede, que además está recubierto con un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo simvastatina. Por tanto, estaparticular forma de realización contiene tres ingredientes activos, el inhibidor de la HMG CoA reductasa y elantagonista de DP, que puede liberarse sustancialmente después de la ingestión, y el ácido nicotínico, que puede liberarse durante un periodo de tiempo mayor tal y como se ha descrito en lo que antecede.
Marcos de tiempo de liberación típicos para los comprimidos de liberación sostenida de acuerdo con la presenteinvención varían de aproximadamente 1 a tan prolongados como 48 horas, preferentemente de aproximadamente 4a aproximadamente 24 horas, y, más preferentemente, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 horas.
Las cápsulas de gelatina dura constituyen otra forma de dosificación sólida para uso oral. Tales cápsulas incluyen,de forma similar, los ingredientes activos mezclados con materiales transportadores como se ha descrito en lo queantecede. Las cápsulas de gelatina blanda incluyen los ingredientes activos mezclados con disolventes miscibles enagua tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite deoliva.
También se contemplan suspensiones acuosas que contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Entre dichos excipientes se incluyen agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, por ejemplo lecitina;conservantes, por ejemplo etilo, o n-propil-para-hidroxibenzoato, colorantes, sabores, edulcorantes y similares.
Polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición deagua proporcionan los ingredientes activos en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente desuspensión y uno o más conservantes. Ejemplos de agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes desuspensión son como los que ya se han mencionado en lo que antecede.
También se pueden formular jarabes y elixires.
La composición farmacéutica que es de particular interés es un comprimido de liberación sostenida que estácompuesto por ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo y un antagonista del receptor DP en combinación conun vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica que es de particular interés es un comprimido de liberación sostenida que estácompuesto por ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, un antagonista del receptor DP y un inhibidor de laHMG CoA reductasa en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de particular interés es un comprimido de liberación sostenida que estácompuesto por ácido nicotínico, un antagonista del receptor DP y simvastatina en combinación con un vehículofarmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de particular interés es un comprimido de liberación sostenida que estácompuesto por ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP que se selecciona del grupo que consiste en loscompuestos A a AJ en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesto por ácido nicotínico y un antagonista delreceptor DP que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos A, B, D, E, X, AA, AF, AG, AH, AI y AJ, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de particular interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuestoA antagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto Aantagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto Dantagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto Eantagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto X antagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto AAantagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto AF antagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto AGantagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto AHantagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto AIantagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés está compuesta por ácido nicotínico y el compuesto AJantagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de incluso más interés está compuesta por ácido nicotínico, uno de los compuestos antagonistas del receptor DP anteriores y simvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés es un comprimido de liberación sostenida que estácompuesto por ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP que se selecciona del grupo que consiste en loscompuestos A a AJ y simvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés se refiere a un comprimido de liberación sostenida queestá compuesto por ácido nicotínico, un antagonista del receptor DP que se selecciona del grupo que consiste en loscompuestos A, B, D, E, X, AA, AF, AG, AH, AI y AJ, y simvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable
El término “composición”, además de abarcar las composiciones farmacéuticas descritas en lo que antecede,también abarca cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación decomplejo o agregación de dos o más cualquiera de los ingredientes, activo o excipiente, o de la disociación de uno omás de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Deacuerdo con esto, la composición farmacéutica de la presente invención abarca cualquier composición hechamezclando o, por otro lado, combinando los compuestos, cualquier ingrediente(s) activo(s) y los excipientesfarmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptor delácido nicotínico, y un antagonista de DP en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tiene los usos quese han descrito en este documento.
Más particularmente, otro aspecto de la invención se refiere al uso de ácido nicotínico o su sal o solvato, u otroagonista del receptor del ácido nicotínico, y un antagonista de DP y un inhibidor de la HMG CoA reductasa, como simvastatina, en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tiene los usos que se han descrito en estedocumento.
Además del ácido nicotínico, que es el agonista característico del receptor de ácido nicotínico, se han descritonumerosos agonistas del receptor del ácido nicotínico. Las publicaciones siguientes describen compuestos que son5 agonistas del receptor de ácido nicotínico:
Lorenzen, A. y col. Molecular Pharmacology 59: 349-357 (2001),
Lorenzen, A. y col. Biochemical Pharmacology 64: 645-648 (2002),
Soga, T. y col. Biochemical and Biophysical Research Comm. 303: 364-369 (2003),
Tunaru, S. y col. Nature Medicine 9: 352-355 (2003),
10 Wise, A. y col. Journal of Biological Chemistry 278: 9869-9874 (2003), y
Van Herk, T. y col Journal of Medicinal Chemistry 46: 3945-3951 (2003).
Se observa que los agonistas parciales del receptor de ácido nicotínico, tales como los descritos en van Herk, y col.,están incluidos en las presentes composiciones y procedimientos de tratamiento.
Además, en receptor del ácido nicotínico se ha identificado y caracterizado en el documento WO02/084298A215 publicado el 24 de octubre de 2002, y en Soga, T. y col., Tunaru, S. y col. and Wise, A. y col. (citados en lo que antecede).
Se han publicado numerosos compuestos antagonistas del receptor DP y son útiles y se incluyen en los procedimientos de la presente invención. Por ejemplo, los antagonistas del receptor DP se pueden obtener deacuerdo con el documento WO01/79169 publicado el 25 de octubre de 2001, el documento EP 1305286 publicado el20 2 de mayo de 2003, el documento WO02/094830 publicado el 2 de noviembre de 2002 y el documento WO03/062200 publicado el 31 de julio de 2003. El compuesto AB se puede sintetizar de acuerdo con la descripciónexpuesta en el documento WO01/66520A1 publicado el 3 de septiembre de 2001; el compuesto AC se puedesintetizar de acuerdo con la descripción expuesta en el documento WO03/022814A1 publicado el 20 de marzo de2003, y los compuestos AD y AE se pueden sintetizar de acuerdo con la descripción expuesta en el documento
25 WO03/078409 publicado el 25 de septiembre de 2003. Otros compuestos antagonistas de DP representativos usados en la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los ejemplos proporcionados más adelante.
Ejemplo 1
Ácido [5-[(4-clorofenil)tio]-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto G)
Etapa 1 4-cloronicotinaldehído
El compuesto del título se preparó como han descrito F. Marsais et al., J. Heterocyclic Chem., 25, 81 (1988).
Etapa 2 4-(metiltio)nicontinaldehído
A una solución de NaSMe(9,5 g, 135 mmol) en MeOH (250 ml) se añadió el 4-cloronicotinaldehído (13,5 g, 94,4
35 mmol) de la Etapa 1 en MeOH (250 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a 60 ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre NH4Cl and EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con H2O y se secó sobre Na2SO4. El compuesto se purificó después sobre gel de sílice con el 50 % de EtOAc en hexanos, dando el compuesto deltítulo.
Etapa 3 (2Z)-2-azido-3-[4-(metiltio)piridin-3-il]prop-2-enoato de metilo
40 Una solución de 4-(metilito)nicotinaldehído (4,8 g, 31 mmol) y azidoacetato de metilo (9,0 g, 78 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió a una solución de 25 % de NaOMe en MeOH (16,9 ml, 78 mmol) a -12 ºC. La temperatura interna semonitorizó y mantivo entre -10 ºC y -12 ºC durante los 30 minutos de adición. La mezcla resultante se agitó despuésen un baño de hielo durante varias horas, seguido de un baño de hielo en el cuarto frío en baño de hielo. La suspensión se vertió después sobre una mezcla de hielo y NH4Cl, y la pasta se filtró tras 10 minutos de agitación. El
45 producto se lavó con H2O fría y después se seco al vacío, dando el compuesto del título como un sólido beige (7,4 g), que contenía algunas sales. El compuesto se purifica después sobre gel de sílice con EtOAc.
Etapa 4 4-(metiltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo
Una suspensión del compuesto de la etapa 3 (0,40 g, 1,6 mmol) en xilenos (16 ml) se calentó lentamente hasta 140ºC. Tras un periodo de 15 minutos a 140 ºC, la solución amarilla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se deben
tomar precauciones debido a la posibilidad de exotermia por la formación de nitrógeno. La suspensión se enfriódespués hasta 0º C, se filtró y se lavó cn xileno, dando el compuesto del título.
Etapa 5 4-(metiltio)-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-7-carboxilato de etilo
A una solución del compuesto de la etapa 4 (0,35 g, 1,6 mmol) en DMF (20 ml) a 0 ºC se añadió NaH (1,2 eq.). Tras un periodo de 5 minutos se añadieron nBu4Nl (0,10 g) y 4-bromobutirato de etilo (0,40 ml). Tras un periodo de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre NH4Cl saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con H2O y se secó sobre Na2SO4. Tras la evaporación, el producto bruto se purificó mediante cromatografíaultrarrápida. El biséster se disolvió después en THF (7,0 ml) y se añadió 1,06M de la solución de THF de tercbutóxido de potasio (2,2 ml) a 0 ºC. Tras un periodo de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción severtió después sobre NH4Cl y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título como una mezcla de éster etílico y metílico.
Etapa 6 4-(Metiltio)-8,9-dihidropirido[3,2-b]indolizin-6(7H)-ona
Al compuesto de la etapa 5 (0,32 g) se añadió EtOH (8,0 ml) y HCl concentrado (2,0 ml). La suspensión resultante se sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y Na2CO3. La fase orgánica se separó y se evaporó, proporcionando el compuesto del título.
Etapa 7 (2E, 2ZH 4-(metiltio)-8,9-dihidropirido[3,2-b]indolizin-6(7H)-iliden]etanoato de etilo
A una solución en DMF (12 ml) de fosfonoacetato de trietilo (0,45 g, 2,17 mmol) se añadió el 80 % de NaH (0,06 g,2,00 mmol) y el compuesto de la etapa 6 (0,22 g, 1,00 mmol). Tras un periodo de 4 horas a 55 ºC, la mezcla dereacción se vertió sobre NH4Cl saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó y se evaporó a presión reducida. Elproducto bruto se purificó mediante columna ultrarrápida para dar el compuesto del título.
Etapa 8 4-(metiltio)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6-indolizin-6-il]acetato de etilo
El compuesto de la etapa 7 se disolvió en MeOH – THF usando calor para la disolución. A la solución enfriada previase añadió a temperatura ambiente PtO2 y la mezcla resultante se mantuvo durante 18 horas a presión atmosféricade hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró cuidadosamente a través de Celite usando CH2Cl2. El filtrado se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título. Como alternativa, el compuesto de la etapa 7 s epuede hidrogenar con Pd (OH)2 en EtOAc a 40 PSI de H2 durante 18 horas.
Etapa 9 [4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6-indolizin-6-il]acetato de etilo
Al compuesto de la Etapa 8 (0,08 g, 0,27 mmol) en MeOH (3,0 ml) se añadió Na2WO4 (0,10 g) y el 30 % de H2O2. Después de un periodo de 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre H2O2 y EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, se separó y se evaporó. El compuesto del título se purificó con cromatografía ultrarrápida.
Etapa 10 [5-[(4-clorofenil)tio]-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6-il]acetato de etilo
A una solución en 1,2-dicloroetano (2,0 ml) de disulfuro de 4,4’-diclorodifenilo (0,24 g) se añadió SO2Cl2 (50 !l). Al compuesto de la etapa 9 (0,05 g) en DMF (2,0 ml) se añadió la mezcla anterior (= 180 !l). A la reacción le siguióRMN de 1H y se mantuvo a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida. La mezcla de reacción severtió sobre NaHC03 saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se evaporó y el compuest del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
Etapa 11 Ácido [5-[(4-clorofenil)tiol-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6-il]acético
Al compuesto de la etapa 10 disuelto en una mezcla de 1/1 de THF-MeOH se añadió NaOH 1N. Tras un periodo de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre NH4Cl saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, proporcionando el compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 11,00 (bs, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,65 (m, 1H),4,20 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,80 to 2,10 (m, 6H).
Ejemplo 2
Ácido [5-[(4-clorofenil)tiol-4-(metiltio)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto H)
El compuesto del título se puede preparar a partir del compuesto del Ejemplo 1, Etapa 8, de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, Etapas 10 y 11.
m/z 418.
Ejemplo 3
Ácido [5-[(3,4-diclorofenil)tio]-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto I)
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 usando bis(3,4-diclorofenil)disulfuro en la Etapa
10. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 8,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,60 (m,1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,80 to 2,10 (m, 6H).
m/z 484.
Los enantiómeros se separaron en una columna Chiralecel OD de 25 cm x 20 mm usando un 30 % de isopropanol,
10 un 17 % de etanol y un 0,2 % de ácido acético en hexano, un caudal de 8 ml/min Sus purezas se verificaron en una columna Chiralecel OD 25 cm x 4,6 mm usando un 35 % de isopropanol y un 0,2 % de ácido acético en hexano,caudal de 1,0 ml/min. Enantiómero más móvil Tr = 9.7 min, enantiómero menos móvil Tr 11,1 min.
Ejemplo 4
Ácido [5-(4-clorobenzoil)-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto J)
Etapa 1 [5-(4-clorobenzoil)-4-(metiltio)-6,8,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6-il]acetato de etilo
A una solución de cloruro de 4-clorobenzoílo (0,30 g, 1,7 mmol) en 1,3-dicloroetano (6,0 ml) se añadió AlCl3 (0,24 g,1,8 mmol). Tras un periodo de 5 minutos, a la mezcla previa se añadió una solución de [4-(metiltio)-6,7,8,9tetrahidropirido[3,2-b] indolizin-6-il]acetato de etilo del Ejemplo 1, Etapa 8 (0,15 g, 0,47 mmol) en 1,2-dicloroetano
20 (6,0 ml). Después de un periodo de 4 horas a 80 ºC, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El compuesto del título se purificó con cromatografía ultrarrápida.
Etapa 2 [5-(4-clorobenzoil)-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6-il]acetato de etilo
A una solución de [5-(4-clorobenzoil)-4-(metiltio)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6-il]acetato de etilo (0,12 g,
25 0,27 mmol) en MeOH (5,0 ml) se añadió Na2WO4 (0,1 g) y el 30 % de H2O2 (300 μl). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió después entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El compuesto del título se purificó con cromatografía ultrarrápida.
Etapa 3 Ácido [5-(4-clorobenzoil)-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6-il]acético
El [5-(4-clorobenzoil)-4-(metilsulfonil)-6,7,8-8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6-il]acetato de etilo se trató como se30 describe en el ejemplo 1, Etapa 11, dando el compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,05 to 3,00 (m, 6H).
m/z 446.
Ejemplo 5
35 Ácido [5-(4-bromofenil)tio]-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto K)
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 usando disulfuro de 4,4’-dibromodifenilo.
RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 8,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,80 to 2,10 (m, 6H).
Ejemplo 6 Procedimiento 1
Ácido [9-[(3,4-diclorofenil)tio]-1-(metilsulfonil)-7,8-dihidropirido-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acético (Compuesto L)
Etapa 1 2-(metilito)nicontinaldehído
El compuesto del título se preparó a partir 2-bromonicotinaldehído (A. Numata Synthesis 1999 p.306) como se ha descrito en el Ejemplo 1, etapa 2, excepto porque la solución se calentó a 55 ºC durante 2 horas.
Etapa 2 (2Z)-2-azido-3-[2-(metiltio)piridin-3-il]prop-2-enoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3.
Etapa 3 4-(metiltio)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo
Una solución de (2Z)-2-azido-3-[2-(metiltio)piridin-3-il]prop-2-enoato de metilo (1,00 g, 4,00 mmol) en mesitileno (50 ml) se calentó a 160 ºC durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperaturaambiente, depsués hasta 0 ºC, el precipitado se filtró y se lavó con mesitileno frío para proporcionar el compuestodel título.
Etapa 4 1-(metiltio)-8-oxo-7,8-dihidropirido[3,2-b]indolizin-7-carboxilato de metilo
A una suspensión de 4-(metiltio)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (0.30 g, 1.35 mmol) en THF (3 ml) , tolueno (12,0 ml) se añadieron una solución en THF 1,06 M de terc-butóxido potásocio (1,42 ml / 1,41 mmol) y acrilato de metilo (300 !l). La mezcla resultante se calentó a 80 ºC durante 18 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y NH4Cl, y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se filtró, proporcionando el compuesto del título.
Etapa 5 1-(Metiltio)-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona
El 4 1-(metiltio)-8-oxo-7,8-dihidropirido[3,2-b]indolizin-7-carboxilato de metilo se convirtió en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6.
Etapa 6 [8-hidroxi-1-(metiltiol-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de metilo
Una mezcla de 1-(metiltio)-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona (0,15 g, 0,68 mmol), bromoacetato de metilo(0,34 ml), Zn-Cu (0,226 g) en THF (3,0 ml) se sometió a ultrasonidos durante 2 horas. La mezcla se trató después a 60 ºC durante 5 minutos hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NH4Cl. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título. El compuesto se purificó con cromatografía ultrarrápida.
Etapa 7 [1-(metilito)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de metilo
A NaI (0,300 g) en CH3CN (3,2 ml) se añadió TMSCI (0,266 ml). Esta mezcla se añadió a una suspensión de [8hidroxi-1-(metilito)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de metilo (0,15 g, 0,515 mmol) en CH3CN (1,5 ml),en un baño de agua. Después de un periodo de 0,5 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3. La fase orgánica se separó, se lavó con tiosulfato sódico, se secó MgSO4 y se evaporó. El compuesto del título se purificó con cromatografía ultrarrápida.
Etapa 8 [1-(metilsulfonil)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de metilo
El [1-(metiltio)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de metilo se convirtió en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Etapa 9 Ácido [9-[(3,4-diclorofenil)tiol-1-(metilsulfonil)-7,8-dihidropirido-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acético
El [1-(metilsulfonil)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de metilo se convirtió en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapas 10 y 11, usando bis(3,4-diclorofenil)disulfuro en la Etapa 10.
RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 8,35 (d, 1H) 7,80 (d, 1H), 7, 35 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,55 (m, 1H),4,35 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m, 1H).
Ejemplo 6 Procedimiento 2
Ácido f9-f(3.4-Diclorofenil)tiol-1-(metilsulfonil)-7,8-dihidro-6H-piridof3,4-blpirrolizin-8-illacético
Etapa 1 1-(Metiltio)-7,8-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona
A una suspensión de 1-(metiltio)-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona del Ejemplo 6, procedimiento 1, etapa 5(0,55 g, 2,2 mmol) en EtOH (10 ml)-THF (1 ml) se añadió NaBH4 (0,10 g, 2,6 mmol) a 0 ºC. Tras un periodo de 30minutos a temperatura ambiente, la reacción se inactvó mediante la adición de acetona. Los disolventes se
5 evaporaron a presión reducida y se añadió EtOAC y H2O al residuo. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El compuesto del título se lavó con EtOAc/Hexano y se filtró.
Etapa 2 [1-(metiltio)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]malonato de dimetilo
A una suspensión de 1-(metiltio)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ol (0,54 g, 2,1 mmol) en THF ml a -78 ºC seañadieron NaHMDS 1M (2,35 ml, 2.4 mmol) y clorofosfato de difenilo (0,53 ml, 2.6 mmol). Tras un periodo de 30
10 minutos se añadió malonato de dimetilo (0,73 ml, 6,4 mmol) y NaHMDS 1M en THF (6,8 ml. 6,8 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 ºC y, después, hasta la temperatura ambiente. La mezcla se repartió después entre EtOAc y NH4Cl. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El compuesto del título se purificó con cromatografía ultrarrápida.
Etapa 3 [1-(metilito)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de metilo
15 A una mezcla de [2-hidroxi1-(metilito)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]malonato de dimetilo (0,59 g, 2,17 mmol) y DMSO (4 ml) se añadió NaCl (0,45 g), en H2O (0.45 m). Después de un periodo de 18 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El compuesto del título se purificó con cromatografía ultrarrápida.
Etapa 4 Ácido [9-[(3,4-diclorofenil)tio]-1-(metilsulfonil)-7,8-dihidropirido-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acético
20 El compuesto del título se obtuvo a partir de [1-(metiltio)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de metilo se describió en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 6, Procedimiento 1, etapas 8 a 9.
Ejemplo 7
Ácido [10-[(3,4-diclorofenil)sulfanil]-1-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,4-b]-indolizin-9-il]acético (Compuesto M)
25 Etapa 1 [1-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,4-b]indolizin-9-indolizin-6-il]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 6, Etapa 3, del mismo modo que el descrito en el Ejemplo 1, Etapas 5 a 9.
Etapa 2 Ácido [10-[(3,4-diclorofenil)sulfanil-1-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,4-b]indolizin-9-il]acético
El producto de la etapa 1 se convirtió en el compuesto del título del mismo modo que el descrito en el Ejemplo 1, 30 Etapas 10 - 11, usando bis(3,4-diclorofenil)disulfuro en la Etapa 10.
EM M+1=485.
Ejemplo 8
Ácido(4-metilsulfonil)-5-{[4-(trifluorometil)fenil]tio}-6,748,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto N)
35 El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 usando bis[4-trifluorometil]fenil]disulfuro.
RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 8,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,80 to 2,10 (m, 6H). m/z 513(M+1).
Ejemplo 9
40 Ácido [5-[(2-cloro-4-fluorofenil)tio)-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto O) El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 usando bis(2-cloro-4-fluorofenil)disulfuro. m/z 469(M+1).
Ejemplo 10
[4-(Methylsulfonyl)-5-(2-naphthylthio)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[3,2-b]indolizin-6-yl]acetic acid (Compound P)
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 usando di(2-nafitl)disulfuro.
M/z 467 (M+1).
Ejemplo 11
10 Ácido [5-[(2,3-diclorofenil)tio]-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto Q)
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 usando bis(2,3-diclorofenil)disulfuro. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 8,85 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,60 (m, 1H),4,20 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,80 to 2,10 (m, 6H). 15 Ejemplo 12 Ácido [5-(4-metilfenil)tiol-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto R)
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 usando disulfuro de p-tolilo.
RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 8,55 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,95 (m, 4H), 4,60 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 20 3,35 (s, 3H), 2,80 to 2,10 (m, 6H).
Ejemplo 13
Ácido [4-metilsulfonil)-5-(feniltiol)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto S)
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 usando disulfuro de difenilo. 16
RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 8,55 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,15 a 6,90 (m, 4H), 4,60 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,80 to 2,10 (m, 6H).
Ejemplo 14
Ácido [5-[(2,4-diclorofenil)tio]-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto T)
5 El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 usando bis(2,4-diclorofenil)disulfuro. El disulfuro se preparó a partir de 2,4-diclorotiofenilo usando Br2 en éter. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 8,55 (d,1H), 7,85 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,55 (m, 1H),4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,80 to 2,10 (m, 6H). 10 Ejemplo 15 Ácido [5-[(4-clorofenil)tio]-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[4,3-b]-indolizin-6-il]acético (Compuesto U)
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de 3-cloronicotinaldehído (Heterocycles
p. 151, 1993) excepto porque la ciclación terminal se realizó añadiendo la azida a decalina a reflujo.
15 RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 5 9,20 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,80 to 2,10 (m, 6H)..
Ejemplo 16
Ácido [9-[4-clorofenil)tiol-1-(metilsulfonil)-7,8-dihidropirido-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acético (Compuesto V)
20 El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 6 Procedimiento 1, Etapa 8, como se ha descrito en los procedimientos indicados en el Ejemplo 1, Etapas 10 y 11, usando bis(4-diclorofenil)disulfuro en la Etapa 10.
RMN (500 MHz, acetona d6) D 8,25-8,3 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 4,45-4,51 (m, 1H), 4,32-4,39 (m, 1H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,15-3,21 (m, 1H), 2,99-3,08 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 1H),2,46-2,54 (m, 1H).
25 Ejemplo 17
Ácido (-)-[(4-clorobencil)-7-fluoro-5-metanosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociclogenta[b]indol-3-il]acético (Compuesto E)
Etapa 1: Éster etílico de ácido (+/-)-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-yl)acético
Una solución de 10,00 g de 4-fluoro-2-yodoanilina, 6,57 g de 2-(2-oxociclopentil)acetato de etilo y 121 mg de ácido
5 p-toluenosulfónico en 100 ml de benceno se sometió a reflujo con una trampa de Dean-Stark en atmósfera de N2 durante 24 horas. En este momento, se eliminó el benceno con destilación. Después se añadieron 60 ml de DMF y la solución se desgasificó antes de añadir sucesivamente 19 ml de base de Hunig seguidos por 405 mg dePd(OAc)2. La solución se calentó hasta 115 ºC durante 3 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente. Parainactivar la reacción se añadieron 300 ml de HCl 1N y 200 ml de acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de
10 celite. Las fases se separaron y la fase ácida se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron a través de Celite y se concentraron. El material bruto se purificó además mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con tolueno100 %, para proporcionar el compuesto del título.
RMN 1H (acetona-d6) 8 9,76 (a s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,78 (td, 1H), 4,14 (c, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,85-2,55 15 (m, 5H), 2,15 (m, 1H), 1,22 (t, 3H).
Etapa 2: Ácido (+/-)-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético
A una solución de 1,24 g del éster de la etapa 1 en 14 ml de tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente seañadieron 7 ml de MeOH, seguidos por 7 ml de NaOH 2N. Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se vertió en
20 un embudo separador que contenía acetato de etilo (EtOAc)/HCl 1N. Las fases se separaron y la fase ácida se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta sequedad, para dar un aceite bruto que se usó como tal en la siguiente etapa(pureza > 90 %).
RMN 1H (acetona-d6) 8 10,90 (a s, 1H), 9,77 (a s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,79 (td, 1H), 3,56 (in, 1H), 2,9025 2,50 (m, 5H), 2,16 (m, 1H). EM (-APCI) m/z 232,2 (M-H)-.
Etapa 3: Ácido (+/-)-(5-bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético
A una solución de 2,20 g del ácido de la etapa 2 (pureza > 90 %) en 30 ml de piridina se añadieron 6,85 g de
tribromuro de piridinio (pureza del 90 %) a -40 ºC. La suspensión se agitó durante 10 min a 0 ºC y se calentó hasta la30 temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, el disolvente se eliminó sin calentamiento a alto vacío. El
material bruto se disolvió en 40 ml de AcOH y, en porciones, se añadieron a la solución fría a 0 ºC 2,88 g de polvo
de Zn. La suspensión se agitó durante 15 minutos a 15 ºC y se calentó hasta la temperatura ambiente durante 15
minutos adicionales. En este momento, la mezcla de la reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1N y esta
mezcla se vertió en un embudo separador que contiene salmuera/EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica35 se lavó con agua, salmuera, se secaron sobre N2SO4 anhidro y se concentraron. Este material se usó sin más
purificación en la etapa siguiente.
RMN 1H (acetona-d6) 8 10,77 (as, 1H), 9,84 (as, 1H), 7,09 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,95-2,65 (m, 4H), 2,56 (dd, 1H), 2,19 (m, 1H).
Etapa 4: Ácido (+/-)-[5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]-acético
5 A una solución de 2,13 g del ácido de la etapa 3 en 10 ml de THF se añadió una solución de diazometano en éter en exceso hasta el consumo completo del ácido monitorizado mediante TLC. A continuación se eliminaron los disolventes al vacío. A una solución del éster metílico bruto formado de este modo en 20 ml de DMF, se añadieron 539 mg de una suspensión de NaH (60 % en aceite) a -78 ºC. La suspensión se agitó durante 10 minutos a 0 ºC, seenfrió de nuevo hasta -78 ºC y se trató con 1,70 g de bromuro de 4-clorobencilo. Tras 5 minutos, la temperatura se
10 calentó hasta 0 ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos. En este momento, la reacción se inactivó mediante la adición de 2 ml de AcOH, y esta mezcla se vertió en un embudo separador que contiene HCl/EtOAc 1N. Las capasse separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secaron sobre N2SO4 anhidro y se concentraron. Elmaterial alquilado se hidrolizó usando el procedimiento descrito en la etapa 2. El material bruto se purificó ademásmediante trituración con EtOAc/hexanos, para proporcionar el compuesto del título.
15 RMN 1H (acetona-d6) 8 10,70 (as, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,00-2,70 (m, 3H), 2,65 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,26 (m, 1H). EM (-APCI) m/z 436,3, 434,5 (M-H)-.
Etapa 5: Ácido (+)-[5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il}acético
A una solución de 2,35 g del ácido de la etapa 4 en 130 ml de EtOH a 80 ºC se añadieron 780 !l de (S)-(-)-1-(1
20 nafil)etilamina. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La sal recuperada (1,7 g) se recristalizó de nuevo con 200 ml de EtOH. Tras la filtración, la sal sólida blanca obtenida se neutralizó conHCl 1N y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El material se filtró sobre una lámina de SiO2 eluyendo con EtOAc, para producir el enantiómero deltítulo. Los tiempos de retención de los dos enantiómeros fueron, respectivamente, 7,5 min y 9,4 min [columna
25 ChiralPak AD, hexano/2-propanol/ácido acético (95:5:0,1)]. El enantiómero más polar estaba en un 98 % de ee.
ee = 98 %; Tiempo de retención = 9,4 min [columna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexanos/2-propanol/ácido acético(75:25:0,1)]; [a]D 21 = +39,2° (c 1,0, MeOH).
Etapa 6: Ácido (-)-[4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-(metanosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]-indol-3il}acético y sal de sodio
30 El ácido de la etapa 5 (15,4 g) se esterificó primero con diazometano. La sulfonilación se realizó mezclando el éster formado de este modo con 16,3 g de la sal de sodio del ácido metanosulfónico y 30,2 g de Cul (I) en Nmetilpirrolidinona. La suspensión se desgasificó bajo flujo de N2, se calentó hasta 150 ºC y se agitó durante 3 horas,después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Para inactivar la reacción se añadieron 500 ml de acetato de etiloy 500 ml de hexanos y la mezcla se filtró a través de una lámina de SiO2 eluyendo con EtOAc. Las fases orgánicas
35 se concentraron. El aceite bruto se disolvió con EtOAc, se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó después mediante cromatografíaultrarrápida eluyendo con un gradiente de 100 % de tolueno a 50 % de tolueno en EtOAc, para proporcionar 14 g deléster sulfonado, que se hidrolizó usando el procedimiento descrito en la Etapa 2. El compuesto del título se obtuvo después de dos recristalizaciones sucesivas: Acetato de isopropilo/heptano, seguido por CH2Cl2/hexanos.
40 RMN 1H (500 MHz acetona-d6) 8 10,73 (a s, 1H), 7,57 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,29 (d, 1H, JAB= 17,8 Hz), 5,79 (d, 1H, JAB= 17.8 Hz), 3,43 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,85-2,65 (m, 3H), 2,42 (dd, 1H, J1= 16,1 Hz, J2= 10,3 Hz), 2,27 (m, 1H). RMN 13C (125 MHz acetona-d6) 8 173,0, 156,5 (d, JCF= 237 Hz), 153,9, 139,2, 133,7, 133,3, 130,0 (d, JCF= 8,9 Hz), 129,6, 128,2, 127,5 (d, JCF= 7,6 Hz), 122,2 (d, JCF= 4,2 Hz), 112,3 (d, JCF= 29,4 Hz), 111,0 (d, JCF= 22,6 Hz), 50,8, 44,7, 38,6, 36,6, 36,5, 23,3. EM (-APCI) m/z 436,1, 434,1
45 (M-H)-. ee = 97 %; Tiempo de retención= 15,3 min [columna ChiralCel OD: 250 x 4,6 mm, hexanos/2propanol/etanol/ácido acético (90:5:5:0,2)]; [a]D 21 = -29,3° (c 1,0, MeOH). Pf. 175,0 ºC.
La sal de sodio se preparó mediante el tratamiento de 6,45 g (14,80 mmol) del compuesto ácido anterior en EtOH(100 ml) con 14,80 ml de una solución de NaOH acuoso 1N. El disolvente orgánico se eliminó al vacío y el sólidobruto se disolvió en 1,2 l de alcohol isopropílico a reflujo. El volumen final se redujo a 500 ml mediante destilación del50 disolvente. La sal de sodio se cristalizó mediante enfriamiento hasta la da. La sal de sodio cristalina se suspendió en
H2O, se congeló con un baño de hielo seco y se liofilizó a alto vacío, para dar el compuesto del título en forma de la sal de sodio.
RMN 1H (500 MHz DMSO-d6) 8 7,63 (dd, 1H, J1= 8,5 Hz, J2= 2,6 Hz), 7,47 (dd, 1H, J1= 9,7 Hz, J2= 2,6 Hz), 7,33 (d,2H, J= 8,4 Hz), 6,70 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,06 (d, 1H, JAB= 17,9 Hz), 5,76 (d, 1H, JAB= 17,9 Hz), 3,29 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,93 (dd, 1H, J1= 14,4 Hz, J2= 9,7 Hz).
Ejemplo 17A
Procedimiento alternativo para ácido (+/-)-[5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1,2,3,4tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético (Ejemplo 17, Etapa 4)
Etapa 1: Sal diciclohexilamina (DCHA) de ácido (+/-)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético
Una solución 0,526M de 2-bromo-4-fluoroanilina en xileno junto con (2-oxociclopentil)acetato de etilo (1,5 eq.) y ácido sulfúrico (0,02 eq.) se calentó hasta reflujo durante 20 horas. El agua se eliminó azeotrópicamente con unaparato Dean-Stark. A la reacción le siguió RMN y, tras 20 horas, normalmente se observó una conversión del 80-85% en el producto intermedio imina deseado. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico 1M (0,2volúmenes) durante 15 minutos y la fracción orgánica se evaporó. El jarabe restante se destiló al vacío (0,06 kPa). Los xilenos residuales destilados a 30 ºC, después se recuperaron el exceso de cetona y la anilina que no hareaccionado en el intervalo de 50-110 ºC; la imina se recuperó en la fracción 110-180 ºC en forma de un líquidotransparente de color marrón claro con una pureza del 83 %.
El producto intermedio imina se añadió después a una mezcla desgasificada de acetato de potasio (3 eq.), clorurode tetra-n-butilamonio monohidrato (1 eq.), acetato de paladio (0,03 eq.) y N,N-dimetilacetamida (concentración finalde la imina= 0,365M). La mezcla de la reacción se calentó hasta 115 ºC durante 5 horas y se dejó enfriar hasta latemperatura ambiente. Después se añadió KOH 3N (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,0 volúmenes), se lavó con tolueno (3 x 0,75 volúmenes). La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl 3N y se extrajo con terc-butilmetil éter (2 x 0,75 volúmenes). Las fraccionesorgánicas combinadas se lavaron con agua (0,75 volúmenes). A la solución transparente de color marrón claro seañadió diciclohexilamina (1 eq.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La sal se filtró, selavó con acetato de etilo, terc-butilmetil éter y se dejó secar para dar el compuesto del título. Ensayo: 94 A %.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 8 9,24 (s, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,2 (a, 2H), 3,6-3,5 (m, 1H), 3,04-2,97 (m,2H), 2,88-2,70 (m, 3H), 2,66 (dd, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 2,05), 1,83 (d, 4H), 1,67 (d, 2H), 1,55-1,43(m, 4H), 1,33-1,11 (m, 6H).
Etapa 2: Ácido (+/-)-(5-bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético
Una pasta de la sal de DCHA de la etapa 1 anterior en diclorometano (solución 0,241M) se enfrió hasta -20 a -15 ºC.Se añadió piridina (2 eq.) de una vez y a la pasta se añadió bromo gota a gota (2,5 eq.) durante 30 a 45 minutosmanteniendo la temperatura entre 20 ºC y 15 ºC. (A aproximadamente 1/3 de la adición de bromo, la mezcla dereacción estaba espesa y fue necesaria una agitación eficiente. En último término, a aproximadamente ½ de laadición de bromo, la mezcla volvió de nuevo a estar “suelta”). Después de finalizar la adición, la mezcla de reacciónse envejeció durante una hora adicional a -15 ºC. Después se añadió ácido acético (3,04 eq.) en 5 minutos y seañadió polvo de cinc (3,04 eq.) en porciones. (Se añadió una porción de cinc a -15 ºC y la mezcla se envejeciódurante 5 minutos para garantizar la exotermia (aproximadamente -15 ºC a 10 ºC)). Esta operación se repitió conaproximadamente 5 adiciones de cinc durante aproximadamente 30 minutos. Cuando no se observó más exotermia,el resto del cinc se añadió más rápido. Toda la operación duró alrededor de 30 a 45 minutos.
Después de finalizar la adición, el lote se calentó hasta la temperatura ambiente, se envejeció 1 hora y se concentró.La mezcla de reacción se pasó a metilbutiléter (MTBE, 0,8 volúmenes) y se añadió una solución al 10 % de ácidoacético acuoso (0,8 volúmenes). La mezcla (cristalización de sales, por ejemplo piridio) se envejeció a temperaturaambiente durante 1 hora y se filtró mediante Solka-Floc. La lámina de Solka-Floc se aclaró con MTBE (aprox. 0,2volúmenes) y el filtrado (bifásico, MTBE/acuoso) se transfirió a un extractor. La fase orgánica se lavó con agua (0,8volúmenes). El extracto de MTBE se concentró y pasó a alcohol isopropílico (IPA, 0,25 volúmenes) para cristalizar elcompuesto. Se añadió agua (0,25 volúmenes) y el lote se envejeció durante 1 hora. Se añadió agua (0,33volúmenes) durante 1 hora. Tras la finalización de la adición de agua el lote se envejeció durante una hora adicional,se filtró y se aclaró con 30/70 de IPA/Agua (0,15 volúmenes). El bromoácido cristalizado se secó en el horno a +45 °C.
Etapa 3: Ácido (+/-)-[5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético
El bromoácido de la etapa 2 se disolvió en dimetilacetamida (solución 0,416M) y se añadió carbonato de cesio (2,5eq.) en una porción. A la pasta se añadió cloruro de 4-clorobencilo (2,5 eq.) en una porción y el lote se calentó hasta50 ºC durante 20 horas. El lote se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió hidróxido sódico 5N (4,00 eq.)en 5 minutos (la temperatura se elevó hasta +40 ºC). La reacción se envejeció a 50 ºC durante aprox. 3 horas, seenfrió hasta la temperatura ambiente y se transfirió a un extractor L. La solución se diluyó con isopropilacetato(IPAC, 2 volúmenes) y se enfrió hasta +15 ºC. La solución se acidificó con HCl 5N hasta un pH�2. Las capas sesepararon y la capa orgánica se lavó con agua (2x2 volúmenes). La solución IPAc se concentró y se pasó a IPA (0,8volúmenes) para cristalizar el producto. Se añadió agua (8 l) durante 2 horas y el lote se filtró, para dar el compuestodel título. El lote se puede secar en el horno a +40 ºC durante 24 horas.
Ejemplo 18
Ácido (+/-)-{4-(1-(4-clorofenil)etil-7-fluoro-5-metanosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético (Compuesto X)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con la descripción proporcionada en el documento PCT WO03/062200 publicado el 30 de julio de 2003.
Ejemplo 19
Ácido (+/-)-[9-(4-clorobencil)-6-fluoro-metanosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazoil-1-il]acético (Compuesto Y)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con la descripción proporcionada en el documento PCT WO03/062200 publicado el 30 de julio de 2003.
Ejemplo 20
10 Ácido 4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-metanosulfonil)-oxo-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético (Compuesto Z)
Ejemplo 21
Ácido {9-[(3,4-diclorofenil)tio]-1-isopropil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il}acético (Enantiómero A yEnantiómero B) (Compuesto AA)
Etapa 1 2-cloronicotinaldehído
A una solución de diisopropilamina (110 ml, 780 mmol) en THF (500 ml) se añadió una solución de hexanos 2,5M den-BuLi (300 ml, 750 mmol) a -40°C. Tras 5 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta -95 ºC, después se añadióDMPU (15 ml) y 2-cloropiridina (50 ml, 532 mmol) se añadieron sucesivamente. Después, la mezcla resultante se20 calentó y se agitó a -78 ºC durante 4 horas. Tras este tiempo, la suspensión amarilla se enfrió de nuevo hasta -95 ºC antes de añadir DMF (70 ml). La mezcla de reacción final se calentó hasta -78 ºC y se agitó a dicha temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl acuoso frío (3N, 800 ml) y se agitó durante 4 minutos. Seañadió NH4OH acuoso concentrado para ajustar el pH a 7,5- La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Lacapa orgánica combinada se lavó con NH4Cl acuoso y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se
25 concentró. El material bruto se purificó adicionalmente mediante una lámina de gel de sílice eluyendo con un gradiente del 100 % de hexanos a 100 % de EtOAc, y el producto se cristalizó en hexanos fríos, para dar elcompuesto del título com un sólido amarillo claro.
Etapa 2 (22)-2-azido-3-[2-cloropiridin-3-il)prop-2-enoato de metilo
A una solución del 25 % de NaOMe en MeO (80 ml, 349 mmol) a 20 ºC se añadió una solución de 2
30 cloronicotinaldehído (20,0 g, 139,9 mmol) y azidoacetato de metilo (32,2 ml, 349,7 mmol) en MeOH (168 ml). La temperatura interna se monitorizó y se mantuvo a -20 °C durante los 30 minutos de adición. La mezcla resultante seagitó después en un baño de hielo durante varias horas, seguido de un baño de hielo en el cuarto frío durante lanoche. La suspensión se vertió después sobre una mezcla de hielo y NH4Cl, y la pasta se filtró tras 10 minutos de agitación. El producto se lavó con H2O fría y después se secó al vacío. El material bruto se dislvió en CH2Cl2 y se
35 añadió MgSO4. La suspensión se filtró a través de una lámina de sílice y se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró a presión reducida y se obtuvo un precipitado beige (20 g) del producto del título.
Etapa 3 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo
Una solución de (2Z)-2-azido-3-[2-cloropiridin-3-il]prop-2-enoato de metilo (21 g, 88 mmol) en mesitileno (880 ml) secalentó a reflujo durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente,después hasta 0 ºC y el precipitado se filtró y se lavó con hexano frío. El material se agitó durante la noche enEtOAc:hexano a 1:20 para dar, tras la filtración, el producto del título como un sólido amarillo claro (13,2 g).
Etapa 4 1-cloro-8-oxo-7,8-dihidropirido[3,2-b]indolizin-7-carboxilato de metilo
A una suspensión de 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (12,5 g, 59 mmol) en THF (116 ml) ,tolueno (460 ml) se añadieron una solución en THF 1,0 M de terc-butóxido potásico (64 m, 64 mmol) y acrilato demetilo (55 ml, 611 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 ºC durante 18 horas. Después de este tiempo, lasuspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de NH4OH acuoso saturado (400 ml) y hexanos (400 ml). Los sólidos se decantaron, se filtraron y se lavaron con H2O y hexanos, dando el compuesto del título.
Etapa 5 1-cloro-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona
Al compuesto de la etapa anterior se añadió isopropanol (8,0 ml) y HCl concentrado (2,0 ml) con calentamiento a100 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y Na2CO3. La fase orgánica se separó, se evaporó, proporcionando el compuesto del título.
Etapa 6 1-isopropenil-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona
A una mezcla de 1-cloro-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona (5,0 g, 24,3 mmol), tris(dibendilidenacetona)dipaladio (0) (1,0 g, 1,09 mmol) y trifenilarsina (2,70 g, 8,82 mmol) en DMF (100 ml) seañadió tributilisoprenil estanano (9,60 g, 29,00 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se calentó a 78 ºCdurante un periodo de 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. A la mezcla resultante se añadióCH2Cl2 y celite, y después se filtró sobre celite. El compuesto del título se purificó mediante cromatografíaultrarrápida (50 % a 100 % de EtOAc en hexanos.
Etapa 7 (2E)-(1-isopropenil-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-iliden)etanoato de etilo
A una solución de 1-isopropenil-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona (0,60 g, 2,8 mmol) y fosfonoacetato detrietilo (1,00 g, 4,46 mmol) en THF (24 ml) a -78 ºC se añadió 80 % de NaH (0,12 g, 4,00 mmol), la mezcla dereacción se dejó calentar hatsa 0 ºC, después a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobreNaH4Cl saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 % de EtOAc en hexanos).
Etapa 8 (1-isopropil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de etilo
A una solución de (2E)-(1-isopropenil-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-iliden)etanoato de etilo (0,40 g, 1,4mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd(OH)2 (0,20 g) La mezcla se agitó en 1 atmósfera de H2 durante 3 horas. La mezcla se filtró sobre celite y se evaporó, proporcionando el compuesto del título.
Etapa 9 {9-[(3,4-diclorofenil)tio]-1-isopropil-7,8-dihidropirido-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de etilo
A una solución de bis(3,4-diclorofenil)disulfuro (0,24 g, 0,67 mmol) en CH2Cl2 (5,6 ml) se añadió SO2Cl2 (0,036 ml).La mezcla amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solución se añadió a unasolución de (1-isopopil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b}pirrolixin-8-il)acetato de etilo (0,15 g, 0,52 mmol) en DMF (5,6 ml)a 0°C. Tras 1,5 h a 0°C, la mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO3 saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (30 % a 40 % de EtOAc en hexanos.
Etapa 10 Ácido {9-[(3,4-diclorofenil)tio]-1-(isopropil)-7,8-dihidropirido-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acético
A una solución de {9-[(3,4-diclorofenil)tio]-1-isopropil-7,8-dihidropirido-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato de etilo(0,23 g, 0,50 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (2,5 ml) se añadió NaOH 1,0M (1,5 ml. 1,5 mmol). Después de agitar 18 horas a TA, se añadió HOAc (0,25 ml) y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en EtOAc/H2O, y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera. Después de secar (Na2SO4), la solución se filtró y se evaporó. El residuo seagitó con EtOAc:hex a 1:1, para dar, tras filtración, el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (MeOH-d4) 5 1,14-1,26 (m, 6H), 2,47-2,56 (m, 1H), 2,56-2,64 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 2H), 3,81-3,89 (m, 1H), 4,22-4,30 (m, 1H), 4,33-4,44 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,54-7,59(m, 1H), 8,16-8,21 (m,1H).
El producto de la etapa 10 se convirtió en su éster metílico usando CH2N2, y el éster se sometió a HPLC en fase estacionaria quiral (columna chiralcel OD 2x25cm), eluyendo con el 12 % de 2-propanol en hexano a un caudal de 6ml/min. El enantiómero A (menos polar) tiene un tiempo de retención de 31,9 min y el enantiómero B (más polar)tiene un tiempo de retención de 35,5. Tanto A como B se hidrolizaron como en el ej. 17, etapa 10, para darenantiómeros A y B del compuesto del título.
Ejemplo 22
Ácido ((1R)-6-Fluoro-8-(metilsulfonil)-9-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)acético (Compuesto AJ)
Etapa 1: Cloruro de 2-(2-bromo-4-fluorofenil)hidrazinio
A una suspensión de 2-bromo-4-fluoronanilina en HCl concentrao (1,5M) a -10 ºC se añadió lentamente una soluciónacuosa de solución NaNO2 (1.1 eq). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 2,5 horas. Después, lentamente se añadióuna solución fría (-30 ºC) de SnCl2 (3,8M) en HCl concentrado manteniendo la temperatura interna por debajo de 10ºC. La mezcla resultante se agitó mecánicamente durante 20 minutos a 10 ºC, después a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión espesa se filtró y el sólido se secó al aire durante la noche. El sólido se resuspendióde nuevo en HCl frío y se filtró de nuevo. El material seco se suspendió en Et2O, se agitó durante 10 mintuos, sefiltró y se secó al aire durante la noche, para dar el compuesto del título como un sólido beige,
Etapa 2: (+/-)-(8-bromo-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazoil-1-il]acetato de etilo
A una suspensión del compuesto de la etapa 1 (1 eq.) en AcOH (0,5M) se añadió 2-oxociclohexil)acetato de etilo (1eq.). La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas, se enfrió y se eliminó el AcOH mediante evaporación a presiónreducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y NaHCO3 aucoso saturado. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó después mediante una lámina en gel de sílice eluyendo contolueno. El filtrado se concentró y se agitó en hexanos, para dar, tras filtración, el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (+APCI) m/z 354,2 (M+H)+.
Etapa 3: (+/-)-[6-fluoro-8-etilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato
A una solución del compuesto de la etapa 2 (1 eq.) en DMSO anhidro (0,28M) se añadió metanosulfinato sódico (3eq.) y yoduro de cobre -(3 eq.). Se introdujeron burbujas de N2 en la mezcla durante 5 minutos y la reacción se agitó después a 100 ºC en atmósfera de N2. Tras 12 horas se añadieron más metanosulfinato sódico (2 eq.) y yoduro decobre (2 eq.). La mezcla se agitó durante12 horas más a 100 ºC, se enfrió, se diliuyó con EtOAc y se añadió HCl 1Npara acidificar la mezcla. La suspensión se agitó durante 30 min y después se filtró a través de celite. El filtrado selavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, El residuo se filtró a través de una lámina de gel de sílice,eluyendo primero con tolueno para eliminar las impurezas no polares y, después, con una mezcla de 2:1 dehexanos/EtOac para eluir el producto deseado. El filtrado de la elución con la mezcla de hexanos/EtOAc se concentró, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM (-APCI) m/z 352,1 (M-H)-.
Etapa 4: [(1R)-6-fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato de etilo
La mezcla racémica de la etapa 3 se resolvió mediante HPLC preparativa en una columna preparativa AD chiralpakeluida con una mezcla de 15 % de iPrOH en hexano. El enantiómero más polar (tiempo de retención más largo) seidentificó como el compuesto del título en base a la actividad del producto final.
Etapa 5: [(1R)-9-[-81S]-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato deetilo
A Una solución del compuesto de la etapa 4 (1 eq.), trifenilfosfina (1,5 eq.) y (1R)-1-(4-clorofenil)etanol (1,5 eq., preparados siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo de Referencia 1) en THF (0,175M) se añadióuna solución de di-terc-butil-azodicarboxilato (2,1M en THF, 1,5 eq.) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla seagitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc 7 % en tolueno, dando el producto deseado (pureza (ѝ90 %), que se usó como tal en la reacción siguiente.
Etapa 6: Ácido [(1R)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1il]acético y ácido [(1S)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1il]acético
A una solución del compuesto de la etapa 5 en una mezcla de THF y metanol (0,1M) se añadió LiOH acuoso (3 eq.)La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió AcOH y e disolvente se eliminó medianteevaporación. El residuo se suspendió en EtOAc/H2O, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se sacudió en 30 % de EtOAc en hexano y el producto se suspendió enéter dietílico y se sometió a ultrasonidos durante 45 minutos, se filtró y se secó en alto vacío a 50 ºC durante 24 horas, dando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (-APCI) m/z 462,1 (M-H)
Como alternativa se usó (+/-)-[6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato de etilo para la reacción de alquilación de le etapa 5, dando una mezcla de 2 diestereómeros: [(1R)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato de etilo y [(1S)-9-[(1S)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato de etilo La mezcla de diaestereomérica se reslvió mediante hidrólisis selectiva usando el procedimiento siguiente para dar el ácido [(1R)-9-[(1S]-(4-clorofenil)etil]-6fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acético deseado.
Resolución:
La mezcla diaestereomérica de [(1R)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1Hcarbazol-1-il]acetato de etilo y [(1S)-9-[(1S)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1Hcarbazol-1-il]acetato de etilo (1 eq) se disolvió en una mezcla de 3,5/1 de THF/MeOH (0,25M) y se enfrió hasta 0 ºC.
5 Lentamente se añadió LiOH acuoso 1N (1 eq.) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 12 horas o hasta la hidrólisis casi completa de [(1R)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)ethyl]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato deetilo, el otro diastereómero solo se hidrolizó ligeramente en estas condiciones. Se añadió AcOH y el disolvente seeliminó mediante evaporación. El residuo se suspendió en EtOAc/H2O, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El [(1S)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato de etilo y el ácido [(1R)-9-[(1S)-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acético se separaron mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 40 % de EtOAc en hexanos que contiene el 1 % de AcOH, dando el ácido [(1R)-9-[(1S)-]-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acético con de > 90 %, que se sacudió en un 30 % de EtOAc enhexanos, para dar el compuesto del título como un sólido blanco con de > 95 %.
15 Etapa 7: [(1R)-6-fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato de metilo
A una solución de ácido [(1R)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1il]acético ([a]D= -226° en MeOH) en MeOH (0,1M) se añadió un 10 % de paladio sobre carbono (10 % en peso/peso).En la mezcla se introdujo N2 en burbujas durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera (globo) de H2 durante 24 horas y se filtró a través de una lámina de celite eluida con CH2CL2. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación a presión reducida y el residuo se sacudió en MeOH, dando elcompuesto [(1R)-6-fluoro-8-(metilsulfonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato de metilo.
Etapa 8: Ácido ((1R)-6-Fluoro-8-(metilsulfonil)-9-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil-2,3,4,9-tetrahidro-1Hcarbazol-1-il)acético (Compuesto AJ)
25 A Una solución del compuesto de la etapa 7 (1 eq.), trifenilfosfina (1,5 eq.) y (1R)-[-[4-(trifluorometil)fenil]etanol (1,5 eq.) en THF (0,2M) se añadió una solución de di-terc-butil-azodicarboxilato (1M en THF, 1,5 eq.) durante un periodode 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificómediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc 10 % en tolueno, dando ((1R)-6-fluoro-8(metilsulfonil)-9-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)acetato de metilo (pureza D90 %), que se usó como tal en la reacción siguiente.
A una solución del éster anterior (1 eq.) en una mezcla de 3,5/1 de THF/MeOH (0,25M) a 0 ºC se añadió lentamenteLiOH acuoso 1N (1 eq.) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 16 horas o hasta la finalización de la hidrólisis del éster;en estas condiciones, el otro diaestereómero minoritario tiene una velocidad de hidrólisis mucho más lenta. Se añadió AcOH y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en EtOAc/H2O, y la capa orgánica se lavó
35 con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Para eliminar el éster de metilo sin reaccionar se filtró el residuo a través de una lámina de gel de sílice eluyendo primero con un 10 % de EtOAc/tolueno y, después, con un 60 % de EtOAc/tolueno que contiene el 1 % de AcOH. El residuo se sacudió en un 30 % de EtOAc/hexanos y sesecó en alto vacío a 50 ºC durante 16 horas, dando el compuesto del título como un sólido blanco con de y ee > 95 % (comprobado mediante HPLC quiral). EM (-APCI) m/z 496,0 (M-H)-. [a]D= -181° e MeOH.
Biología
Los compuestos usados en la presente invención que funcionan como antagonistas selectivos de DP normalmentedemuestran una afinidad (Ki) por el DP que es al menos aproximadamente 10 veces mayor (un valor de Ki numéricamente inferior) que la afinidad (Ki) por los receptores CRTH2. Los típicos antagonistas de DP usados en lapresente invención son al menos aproximadamente 10 veces más selectivos por el receptor DP que por el receptor
45 CRTH2. Más particularmente, el antagonista selectivo del receptor DP es al menos aproximadamente 100 veces más selectivo para el receptor DP que para el receptor CRTH2. Incluso más particularmente, el compuestoantagonista selectivo de DP es al menos aproximadamente 800-1000 veces más selectivo para el receptor DP quepara el receptor CRTH2, es decir, la afinidad (Ki) por el receptor DP es 800-1000 veces mayor que la afinidad (Ki)por el receptor CRTH2.
Como se usa en este documento, cuando un compuesto “modula de forma selectiva el receptor DP”, el compuesto se une y antagoniza al receptor DP a una concentración que se puede conseguir a dosis terapéuticas, sin modularsustancialmente el receptor CRTH2 a dichas concentraciones terapéuticamente obtenibles.
En general, los antagonistas de DP usados en este documento tienen una afinidad (Ki) por el receptor CRTH2 deaproximadamente 0,5 micromolar o superior. Los compuestos que tiene una afinidad de unión por CRTH2 de
55 aproximadamente 0,5 micromolar o superior, y una selectividad por el receptor DP por encima del CRTH2 de al menos aproximadamente 10 veces son útiles para inhibir el efecto rubor observado cuando se administra ácidonicotínico sin dichos antagonistas selectivos de DP.
Determinación de la afinidad y la selectividad de compuestos en los receptores DP y CRTH2 humanosrecombinantes
La afinidad y la selectividad por el receptor de los compuestos en DP y CRTH2 se determinó usando ensayos deunión a radioligando tal y como se ha descrito en Abramovitz M, y col. Biochem. Biophys. Acta (2000)1483: 285293, y Sawyer N, y col. Br. J. Pharmacol. (2002); 137: 1163-1172. Brevemente, se establecieron líneas celularesestables que expresan individualmente los receptores DP y CRTH2 humanos usando células renales embrionariashumanas (HEK) 293EBNA (antígeno nuclear del virus de Epstein Barr) (denominadas líneas celulares HEK293E). Las fracciones de membrana preparadas a partir de estas líneas celulares recombinantes se emplearon en ensayosde unión al radioligando por competitividad en equilibrio para determinar la afinidad y la selectividad de los compuestos por los receptores DP y CRTH2.
Los ADNc de DP y CRTH2 correspondientes a las secuencias de codificación de longitud completa se subclonaronen los sitios adecuados del vector de expresión en mamíferos pCEP4 (Invitrogen) y se expresaron en célulasHEK293E. Las membranas se prepararon mediante centrifugación diferencial (1000 x g durante 10 minutos,después 160.000 x g durante 30 minutos, todos a 4 ºC) tras la lisis de las células mediante cavitación con nitrógenoa 5.515 kPa durante 30 minutos en hielo en presencia de inhibidores de la proteasa (AEBSF 2 mM, E-64 10 !M, leupeptina 100 !M y pepstatina 0,05 mg/ml). Los sedimentos de 160.000 x g se resuspendieron en HEPES/KOH 10 mM (pH 7,4) que contienen EDTA 1 mM a aproximadamente de 5 a 10 mg/ml de proteína mediantehomogeneización en Dounce (Dounce A; 10 golpes), se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 ºC.Los ensayos de unión al receptor se realizaron en un volumen de incubación final de 0,2 ml en HEPES/KOH 10 mM(pH 7,4), que contiene EDTA 1 mM, MnCl2 10 mM y [3H]PGD2 (200 Ci/mmol). La reacción se inició mediante la adición de proteína de membrana (aproximadamente 30 !g para DP y 10 !g para CRTH2) de la fracción obtenidacon 160.000 x g. Los ligandos se añadieron en dimetilsulfóxido (DMSO), que se mantuvo constante a 1 % (v/v) entodas las incubaciones. La unión inespecífica se determinó en presencia de 10 !M de PGD2 no radiactivo. Las incubaciones se realizaron en un agitador mini-orbital a temperatura ambiente durante 60 minutos. El ensayo deunión se terminó mediante filtración rápida a través de un Unifiltro GF/C para 96 pocillos (Canberra Packard)prehumedecido en un tampón de incubación de ensayo sin EDTA (a 4 ºC) usando un cosechador celular semiautomático de 96 pocillos Tomtec Mach III. Los filtros se lavaron con de 3 a 4 ml del mismo tampón, se secaron durante 90 minutos a 55 ºC y la radioactividad residual unida a los filtros individuales se determinó mediante contajepor centelleo con la adición de 50 !l de Ultima Gold F (Canberra Packard) usando un contador 1450 MicroBeta (Wallac).
La unión específica máxima se definió como la unión total menos la unión inespecífica en ausencia de uncompetidor. La unión específica se determinó en cada concentración del compuesto y se expresó en forma de unporcentaje de la unión específica máxima. Las curvas de competición en equilibrio sigmoideas se construyeronexpresando el porcentaje de la unión específica máxima como una función de la concentración del compuestoproblema y se analizaron mediante un paquete de software de diseño individualizado empleando un prueba deajuste en la curva de mínimos cuadrados no lineal simplex basada en una ecuación de cuatro parámetros paradeterminar el punto de inflexión (PtIn). La afinidad de unión del compuesto problema se determinó calculando laconstante de inhibición en equilibrio (Ki) a partir de la ecuación Ki= PtIn/1+([radioligando]/Kd, en la que Kd es la constante de disociación en equilibrio para la interacción radioligando-receptor. Cuando no se pudo determinar elPtIn se usó la CI50 (es decir, la concentración del compuesto problema necesaria para inhibir el 50 % de la uniónespecífica máxima).
En general, los compuestos usados en la presente invención demuestran una Ki para el receptor DP de aproximadamente tan baja como aproximadamente 0,4 nM a tan elevada como aproximadamente 16,3 nM. Asimismo, el compuesto usado en la presente invención demuestra, en general, una Ki para el receptor CRTH2 tanbaja como de aproximadamente 180 nM a tan elevada como aproximadamente 22.000 nM, o incluso mayor.
Efecto de los compuestos sobre la vasodilatación inducida por ácido nicotínico en ratones
La potencia de los antagonistas selectivos de DP descritos en este documento puede demostrarse usando unmodelo murino de rubor inducido por ácido nicotínico humano midiendo el efecto inhibidor del rubor El flujo desangre en la oreja del ratón (una medida de la vasodilatación, un componente predominante del rubor en sereshumanos) se mide tras la administración de ácido nicotínico a ratones que habían sido pre-tratados con vehículo(como control) o un antagonista de DP. Específicamente, en el estudio se usaron ratones C57BL/6 machos (~25 g).En cada grupo problema se evaluaron cinco ratones. Nembutal se diluyó con agua hasta una concentración final de5 mg/ml y se inyectó 0,3 ml/ratón por vía intraperitoneal. Los antagonistas de DP se disolvieron en el 5 % dehidroxipropil 1-ciclodextrina a una concentración final de 5 mg/ml y los compuestos se administraron por víaintraperitoneal a un volumen de 0,2 ml/ratón (~40 mpk). El ácido nicotínico se disolvió en el 5 % de hidroxipropil 1ciclodextrina a una concentración final de 12,5 mg/ml. La solución madre de ácido nicotínico se ajustó a un pH 7,4con NaOH 2N y se inyectó 0,2 ml/ratón por vía subcutánea ((~100 mpk).
La perfusión de la piel de la oreja del ratón se monitorizó con un aparato de obtención de imágenes de perfusión Doppler con láser (PeriScan PIM II, Perimed, Suecia) cada 30 segundos durante 15 minutos, comenzando 5 minutos antes de la administración de ácido nicotínico. Se calcularon los cambios en el porcentaje en la perfusión mediadurante el periodo de 10 minutos tras la administración de vehículo o de ácido nicotínico y se generó para cadaanimal un gráfico del cambio porcentual en la perfusión media frente al tiempo. A continuación se calculó el áreabajo la curva (AUC) de la perfusión media ( %L x min) a partir de cada gráfico y los resultados se expresan en AUC media ± SEM para cada grupo.
El compuesto D suprimió la vasodilatación inducida por PGD-2 en el ratón (Fig.1). Los antagonistas de DPanalizados suprimieron la vasodilatación inducida por ácido nicotínico en el ratón; los datos para compuestosseleccionados se proporcionan en las Figuras 2 y 3.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en el presente documento se incorporan porreferencia en su totalidad. Aunque en el presente documento se describen con detalle determinadas realizacionespreferidas, numerosas realizaciones alternativas entran dentro del alcance de la invención.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una combinación de compuesto E, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables:
    Compuesto E
    5 ácido nicotínico o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de la HMG CoA reductasa.
  2. 2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona de lovastatina, simvastatina, ácido abierto dihidroxi de simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina.
  3. 3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa es 10 simvastatina.
  4. 4.
    Una combinación de acuerdo con cualquier reivindicación previa para usar en terapia.
  5. 5.
    Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el tratamiento de unaafección seleccionada de la aterosclerosis, el aumento de los niveles séricos de HDL, el tratamiento de la dislipidemia, la reducción de los niveles séricos de VLDL o LDL, la reducción de los niveles séricos de
    15 triglicéridos o la reducción de los niveles séricos de lipoproteína (a).
  6. 6.
    Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el tratamiento de unaafección seleccionada de aterosclerosis y dislipidemia.
  7. 7.
    Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el tratamiento de una afección de la reivindicación 5 de 6 en ausencia de rubor sustancial.
    20 8. El uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para tratar una afección de la reivindicación 5 o 6.
  8. 9.
    El uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación deun medicamento para tratar una afección de la reivindicación 5 o 6.
  9. 10.
    El uso de una composición farmacéutica constituida por una combinación de una cualquiera de las
    25 reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar una afección de la reivindicación 5 o 6.
  10. 11. El uso de una composición farmacéutica constituida por una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para trataruna afección de la reivindicación 5 o 6 en ausencia de rubor sustancial
    INHIBICIÓN POR EL COMPUESTO D DE LA VASODILATACIÓN INDUCIDA POR PROSTAGLANDINA D2 EN RATONES
    INHIBICIÓN POR EL COMPUESTO D DE LA VASODILATACIÓN INDUCIDA POR ÁCIDO NICOTÍNICO EN RATONES
ES09163448T 2003-05-15 2004-05-13 Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas Expired - Lifetime ES2392743T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47066503P 2003-05-15 2003-05-15
US470665P 2003-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2392743T3 true ES2392743T3 (es) 2012-12-13

Family

ID=33476734

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09163448T Expired - Lifetime ES2392743T3 (es) 2003-05-15 2004-05-13 Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
ES04785539T Expired - Lifetime ES2328148T3 (es) 2003-05-15 2004-05-13 Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas y composiciones farmaceuticas.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04785539T Expired - Lifetime ES2328148T3 (es) 2003-05-15 2004-05-13 Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas y composiciones farmaceuticas.

Country Status (45)

Country Link
US (4) US20040229844A1 (es)
EP (3) EP2286816A1 (es)
JP (2) JP4637833B2 (es)
KR (2) KR100806008B1 (es)
CN (3) CN102526735A (es)
AR (1) AR041089A1 (es)
AU (2) AU2004240597B2 (es)
BR (1) BRPI0410273A (es)
CA (1) CA2525772C (es)
CL (1) CL2004001056A1 (es)
CO (1) CO5630034A2 (es)
CR (2) CR8047A (es)
CY (2) CY1109476T1 (es)
DE (1) DE602004022036D1 (es)
DK (2) DK1624871T3 (es)
DO (1) DOP2004000907A (es)
EA (2) EA009744B1 (es)
EC (1) ECSP056156A (es)
ES (2) ES2392743T3 (es)
GE (2) GEP20105025B (es)
GT (1) GT200400098A (es)
HK (1) HK1092722A1 (es)
HN (1) HN2004000171A (es)
HR (2) HRP20090424T1 (es)
IL (1) IL171962A (es)
IS (1) IS2708B (es)
JO (1) JO2564B1 (es)
MA (1) MA27835A1 (es)
ME (1) MEP60108A (es)
MX (1) MXPA05012272A (es)
MY (1) MY140639A (es)
NO (1) NO20055957L (es)
NZ (2) NZ572515A (es)
PA (1) PA8603201A1 (es)
PE (1) PE20050552A1 (es)
PL (2) PL2116244T3 (es)
PT (2) PT1624871E (es)
RS (3) RS52731B (es)
SG (1) SG153667A1 (es)
SI (2) SI1624871T1 (es)
TN (1) TNSN05290A1 (es)
TW (2) TWI341199B (es)
UA (1) UA89615C2 (es)
WO (1) WO2004103370A1 (es)
ZA (1) ZA200508288B (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2272712T3 (es) * 2001-05-23 2007-05-01 Merck Frosst Canada Ltd. Derivados de dihidropirrolo-1,2-aiindol y tetrahidropirido -1,2-aiindol como antagonistas de receptores de prostaglandina d2.
EP1603585A2 (en) * 2003-03-14 2005-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
PE20050483A1 (es) 2003-10-31 2005-08-25 Arena Pharm Inc Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
EP2965751A1 (en) 2004-10-08 2016-01-13 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
PE20060949A1 (es) 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
US8165517B2 (en) * 2005-01-19 2012-04-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for identifying inhibitors of vascular injury
CN101189011A (zh) * 2005-02-17 2008-05-28 默克公司 治疗动脉粥样硬化、脂质异常和相关状况的方法
JP2008538277A (ja) * 2005-02-18 2008-10-23 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脂質関連障害の治療用の組成物および方法
US7750015B2 (en) * 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP4975739B2 (ja) * 2005-05-17 2012-07-11 シェーリング コーポレイション 脂質異常症の処置のための、ニコチン酸受容体アゴニストとしての複素環
WO2007027532A2 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU2006284751A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
EP1940382A2 (en) * 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
CA2634940A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
JP2009521445A (ja) * 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニストと食欲抑制剤との組み合わせ
KR20080091814A (ko) * 2006-01-20 2008-10-14 쉐링 코포레이션 지질혈증장애의 치료를 위한 니코틴산 수용체 효능제로서의헤테로사이클
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
US20080076750A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-27 Aslanian Robert G Azetidinone Derivatives and Methods of Use Thereof
MX2009002921A (es) * 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Derivados de azetidinona para el tratamiento de trastornos del metabolismo lipidico.
EP2066668A1 (en) 2006-09-15 2009-06-10 Schering Corporation Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders
WO2008039882A1 (en) * 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
WO2008097535A2 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
US20090076117A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched laropiprant
CN101559058B (zh) * 2008-04-16 2011-07-20 北京本草天源药物研究院 一种治疗血脂异常的药物组合物
BRPI0912842A8 (pt) * 2008-05-20 2019-01-29 Cerenis Therapeutics Holding composição farmacêutica, métodos para prevenir ou tratar o rubor induzido por niacina em um indivíduo, para reduzir pelo menos um sintoma de rubor relacionado com a terapia com niacina em um indivíduo, para diminuir os efeitos colaterais relacionados com a protaglandina em um indivíduo, para diminuir uma taxa de descontinuação do tratamento com niacina por um indivíduo, para aumentar a submissão do paciente ao tratamento com niacina, para tratar aterosclerose em um paciente, para tratar uma doença relacionada com um perfil de hdl baixo em um paciente, formulação do ácido nicotínico de dispensação modificada, uso da composição farmacêutica, e, microcápsula de aspirina
WO2010030360A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-OL DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF GPR81 RECEPTOR DISORDERS
EP2341773A4 (en) * 2008-09-24 2012-03-07 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FROM ATORVASTATIN
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP3295936A1 (en) 2009-01-09 2018-03-21 Forward Pharma A/S Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
CA2793223A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrimidines as prostaglandin d2 receptor antagonists
BR112012023039A2 (pt) 2010-03-16 2016-05-17 Aventis Pharma Inc pirimidina substituída como um antagonista de receptor prostaglandina d2

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535326A (en) * 1967-03-06 1970-10-20 Sumitomo Chemical Co Certain tetrahydro carboline derivatives
BE787444A (fr) * 1971-08-13 1973-02-12 Hoffmann La Roche Composes polycycliques
US4009181A (en) * 1973-01-22 1977-02-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopenta[b]indole-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4057559A (en) * 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
JPS6352514B2 (es) 1977-09-30 1988-10-19 Rca Corp
US4342767A (en) 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5021447A (en) * 1986-01-23 1991-06-04 Merck Frosst Canada, Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids and pharmaecutical compositions
US4808608A (en) * 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
US4940719A (en) * 1986-03-27 1990-07-10 Merck Frosst Canada, Inc. Tetrahydrocarbazole esters, pharmaceutical compositions and use
US4775680A (en) * 1987-07-21 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Cyclohept[b]indolealkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5190972A (en) * 1992-01-27 1993-03-02 The University Of Melbourne Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0821587A4 (en) * 1995-04-19 1999-05-19 Lipoprotein Technologies Inc COMPOSITIONS, KITS AND METHODS FOR ADMINISTERING ANTILIPEMICS AND MEDICINES AGAINST PLATELET AGGREGATION
JP3385031B2 (ja) 1995-10-31 2003-03-10 シェーリング コーポレイション 低コレステロール血症剤として有用な糖−置換２−アゼチジノン
WO1997016424A1 (en) 1995-11-02 1997-05-09 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
CZ288545B6 (cs) 1995-12-22 2001-07-11 Kowa Company, Ltd. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
US5886171A (en) 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20010006644A1 (en) * 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
IL134271A0 (en) * 1997-07-31 2001-04-30 Kos Pharma Inc Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid compounds and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
US6469035B1 (en) * 1997-07-31 2002-10-22 Eugenio A. Cefali Methods of pretreating hyperlipidemic individuals with a flush inhibiting agent prior to the start of single daily dose nicotinic acid therapy to reduce flushing provoked by nicotinic acid
BR9812770A (pt) * 1997-10-27 2000-12-12 Reddy Research Foundation Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos
US6133001A (en) 1998-02-23 2000-10-17 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US5919672A (en) 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
AR025144A1 (es) 1998-12-07 2002-11-13 Schering Corp Proceso para preparar azetidinonas, proceso para preparar compuestos intermediarios asi como dichos compuestos intermediarios
EP1140187B1 (en) 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of an ibat inhibitor and a mtp inhibitor for cardiovascular indications
EP1169468B1 (en) 1999-04-05 2012-03-14 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-¬3(s)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl) -4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
AU4343500A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
IT1306141B1 (it) * 1999-05-17 2001-05-30 Giampiero Valletta Composizione per il trattamento del prurito uremico e di forme diprurito non riconducibili a lesioni organiche.
KR20030010589A (ko) 2000-03-09 2003-02-05 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인돌 유도체, 그 제조 방법 및 용도
US20010047027A1 (en) * 2000-04-12 2001-11-29 Marc Labelle Prostaglandin D2 receptor antagonists
JP2002008186A (ja) * 2000-06-23 2002-01-11 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 車種識別装置
US6410583B1 (en) * 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP3889563B2 (ja) * 2000-09-13 2007-03-07 三洋電機株式会社 映像信号処理回路
WO2002084298A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Glaxo Group Limited Medicaments which are modulators of hm74 and/or hm74a activity
ES2272712T3 (es) 2001-05-23 2007-05-01 Merck Frosst Canada Ltd. Derivados de dihidropirrolo-1,2-aiindol y tetrahidropirido -1,2-aiindol como antagonistas de receptores de prostaglandina d2.
KR20040044856A (ko) 2001-09-07 2004-05-31 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인돌 유도체 화합물
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
WO2003078409A1 (fr) 2002-03-19 2003-09-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes d'acide carboxylique et medicaments renfermant les composes comme principe actif
DE60326232D1 (de) * 2002-06-03 2009-04-02 Novartis Ag Verwendung von substituierten cyanopyrrolidinen zur behandlung von hyperlipidämie
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
JP4129960B2 (ja) * 2005-07-01 2008-08-06 タキゲン製造株式会社 ステー

Also Published As

Publication number Publication date
GT200400098A (es) 2005-03-03
RS52731B (sr) 2013-08-30
RS20120498A1 (en) 2013-08-30
EP1624871B1 (en) 2009-07-15
BRPI0410273A (pt) 2006-05-16
TWI341199B (en) 2011-05-01
PT2116244E (pt) 2012-11-02
SG153667A1 (en) 2009-07-29
WO2004103370A1 (en) 2004-12-02
KR20060012617A (ko) 2006-02-08
SI2116244T1 (sl) 2012-12-31
CR9808A (es) 2008-07-29
KR100806008B1 (ko) 2008-02-26
EA011895B1 (ru) 2009-06-30
TNSN05290A1 (en) 2007-07-10
CY1109476T1 (el) 2014-08-13
AU2011200986B2 (en) 2012-11-08
HRP20090424T1 (en) 2009-09-30
NZ572515A (en) 2010-07-30
HN2004000171A (es) 2011-07-11
CR8047A (es) 2006-07-14
CO5630034A2 (es) 2006-04-28
IL171962A (en) 2012-06-28
US20100076002A1 (en) 2010-03-25
PL2116244T3 (pl) 2013-01-31
CA2525772C (en) 2011-03-15
CY1113342T1 (el) 2016-06-22
RS20120499A1 (en) 2013-08-30
US20110118292A1 (en) 2011-05-19
PE20050552A1 (es) 2005-08-06
HK1092722A1 (en) 2007-02-16
NO20055957L (no) 2006-02-14
DOP2004000907A (es) 2004-11-30
CL2004001056A1 (es) 2005-03-28
KR100960749B1 (ko) 2010-06-01
GEP20084569B (en) 2008-12-25
TW200503757A (en) 2005-02-01
EP2286816A1 (en) 2011-02-23
CA2525772A1 (en) 2004-12-02
EA200702674A1 (ru) 2008-04-28
NZ543399A (en) 2009-02-28
CN101559227B (zh) 2012-03-21
KR20080003470A (ko) 2008-01-07
US20040229844A1 (en) 2004-11-18
ZA200508288B (en) 2008-08-27
TWI334354B (en) 2010-12-11
JP2006526030A (ja) 2006-11-16
CN102526735A (zh) 2012-07-04
MEP60108A (en) 2011-05-10
IS2708B (is) 2011-01-15
PL1624871T3 (pl) 2009-12-31
US20090233977A1 (en) 2009-09-17
EA009744B1 (ru) 2008-04-28
AR041089A1 (es) 2005-05-04
HRP20120818T1 (hr) 2012-11-30
JO2564B1 (en) 2010-11-03
PA8603201A1 (es) 2005-02-04
DK2116244T3 (da) 2012-11-26
IS8071A (is) 2005-10-13
DE602004022036D1 (de) 2009-08-27
DK1624871T3 (da) 2009-11-16
SI1624871T1 (sl) 2009-12-31
ECSP056156A (es) 2006-04-19
EA200501817A1 (ru) 2006-06-30
UA89615C2 (ru) 2010-02-25
AU2004240597A1 (en) 2004-12-02
MA27835A1 (fr) 2006-04-03
EP2116244A1 (en) 2009-11-11
CN100441184C (zh) 2008-12-10
CN101559227A (zh) 2009-10-21
TW200803844A (en) 2008-01-16
MXPA05012272A (es) 2006-05-19
EP1624871A1 (en) 2006-02-15
MY140639A (en) 2010-01-15
IL171962A0 (en) 2006-04-10
AU2004240597B2 (en) 2011-01-06
RS20050777A (sr) 2008-04-04
CN1787819A (zh) 2006-06-14
PT1624871E (pt) 2009-09-07
EP2116244B1 (en) 2012-08-08
AU2011200986A1 (en) 2011-03-31
ES2328148T3 (es) 2009-11-10
JP2010077151A (ja) 2010-04-08
GEP20105025B (en) 2010-06-25
JP4637833B2 (ja) 2011-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2392743T3 (es) Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
WO2006089309A2 (en) Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
TW201806941A (zh) 經醯胺－取代的吡啶基三唑衍生物及其用途
JP2012519160A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤及びｎｓａｉｄを含有する組み合わせ薬
JP7101688B2 (ja) ｓＧＣ刺激薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬とを含む組み合わせ
CN108366979A (zh) 与泛素化－蛋白酶体系统有关的化合物及医药组合物
US20070244107A1 (en) Method of Treating Atherosclerosis, Dyslipidemias and Related Conditions
AU2012233008A1 (en) Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions and pharmaceutical compositions