JP4637833B2 - アテローム性動脈硬化、脂肪血症および関連した状態を処置する方法、ならびに医薬組成物 - Google Patents
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Description
ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、DP受容体アンタゴニストとを、実質的な顔面紅潮の非存在下でアテローム性動脈硬化を処置するために効果的である量で患者に投与することからなる、このような処置を必要としているヒト患者におけるアテローム性動脈硬化を処置する方法が提供される。
ナイアシンまたはニコチン酸(ピリジン−3−カルボン酸)は、高密度リポタンパク質(HDL)レベルの上昇、ならびに、脂質プロフィルの他の有益な変化(超低密度リポタンパク質(VLDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、トリグリセリド、遊離脂肪酸(FFA)およびリポタンパク質(a)[Lp(a)]を低下させること)におけるこの効果のために一般に公知である薬物である。ニコチン酸は、治療効果的な用量(例えば、1日あたり約50mgから約8グラムもの大きい用量など)でヒトに投与されたとき、HDLレベルを上昇させる。しかしながら、ニコチン酸はしばしば、顔面紅潮とも呼ばれる皮膚の血管拡張を伴う。顔面紅潮は典型的には、暖かく感じること、痒みまたは過敏を伴う皮膚の発赤を引き起こす。顔面紅潮は極めて不快であり得るし、また、非常に重篤であり得るので、多くの患者はニコチン酸処置を中断する。本発明は、実質的な顔面紅潮を伴わない、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストを用いたアテローム性動脈硬化ならびに本明細書中に記載される他の疾患および状態の処置、防止または逆転に関連する。これは、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、DP受容体に拮抗する化合物とを投与し、従って、顔面紅潮作用をこの頻度および/または重篤度において防止するか、または軽減するか、または最小限に抑えることによってヒトにおいて達成される。
ニコチン酸は、本明細書中で使用される場合、ピリジン−3−カルボン酸を示す。しかしながら、ニコチン酸の塩および溶媒和物もまた、本発明における使用のために含まれ、ニコチン酸の数々の医薬適合性の塩および溶媒和物が本発明において有用である。アルカリ金属塩(特にナトリウムおよびカリウム)は、本明細書中に記載されるように有用である塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属(特にカルシウムおよびマグネシウム)は、本明細書中に記載されるように有用である塩を形成する。アミンの様々な塩(例えば、アンモニウム化合物および置換アンモニウム化合物など)もまた、本明細書中に記載されるように有用である塩を形成する。同様に、ニコチン酸の溶媒和形態が本発明において有用である。例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物およびセスキ水和物が含まれる。遊離酸(ピリジン−3−カルボン酸)は本発明における使用のために特に注目される。
本明細書中に記載される医薬組成物は一般に、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストと、DP受容体アンタゴニストと、医薬適合性のキャリアとから構成される。
Lorenzen,A.他、Molecular Pharmacology、59:349−357(2001)、
Lorenzen,A.他、Biochemical Pharmacology、64:645−648(2002)、
Soga,T.他、Biochemical and Biophysical Research Comm.、303:364−369(2003)
Tunaru,S.他、Nature Medicine、9:352−355(2003)、および
Wise.A.他、Journal of Biological Chemistry、278:9869−9874(2003)
Van Herk,T.他、Journal of Medicinal Chemistry、46:3945−3951(2003)。
[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物G)
表題化合物を、F.Marsais他、J.Heterocyclic Chem.、25、81(1988)によって記載されるように調製した。
NaSMe(9.5g、135mmol)のMeOH(250mL)における溶液に、工程1の4−クロロニコチンアルデヒド(13.5g、94.4mmol)をMeOH(250mL)に溶解して加えた。反応混合物を60℃で15分間維持した。反応混合物をNH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離し、H2Oで洗浄して、Na2SO4で乾燥した。次に、化合物を、ヘキサン(hexanes)における50%EtOAcによりシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
4−(メチルチオ)ニコチンアルデヒド(4.8g、31mmol)およびアジド酢酸メチル(9.0g、78mmol)のMeOH(50mL)における溶液を、MeOHにおける25%NaOMeの溶液(16.9mL、78mmol)に−12℃で加えた。30分の添加期間中、内部温度をモニターし、−10℃から−12℃で維持した。次に、得られた混合物を氷浴で数時間撹拌し、続いて低温室において氷浴で一晩撹拌した。次に、懸濁物を氷およびNH4Clの混合物に注ぎ、スラリーを10分間の撹拌の後にろ過した。生成物を冷H2Oで洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、表題化合物を、少量の塩を含有するベージュ色の固体として得た(7.4g)。次に、この化合物をEtOAcによりシリカゲルで精製する。
工程3の化合物(0.40g、1.6mmol)のキシレン(16mL)における懸濁物を140℃にゆっくり加熱した。140℃で15分間の期間の後、黄色溶液を室温に冷却した。窒素の生成による発熱の可能性があるために用心しなければならない。次に、懸濁物を0℃に冷却し、ろ過し、キシレンで洗浄して、表題化合物を得た。
工程4の化合物(0.35g、1.6mmol)のDMF(20mL)における溶液に0℃でNaH(1.2当量)を加えた。5分間の期間の後、nBu4NI(0.10g)および4−ブロモ酪酸エチル(0.40mL)を加えた。室温で1時間の期間の後、反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離し、H2Oで洗浄し、NaSO4で乾燥した。エバポレーション後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、ビスエステルをTHF(7.0mL)に溶解し、カリウムtert−ブトキシドの1.06MのTHF溶液(2.2mL)を0℃で加えた。室温で1時間の期間の後、反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下でエバポレーションして、表題化合物をエチルエステルおよびメチルエステルの混合物として得た。
工程5の化合物(0.32g)にEtOH(8.0mL)および濃HCl(2.0mL)を加えた。得られた懸濁物を5時間還流した。反応混合物をEtOAcとNa2CO3との間で分配した。有機相を分離し、エバポレーションして、表題化合物を得た。
ホスホノ酢酸トリエチル(0.45g、2.17mmol)のDMF溶液(12mL)に80%NaH(0.06g、2.00mmol)および工程6の化合物(0.22g、1.00mmol)を加えた。55℃で4時間の期間の後、反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離し、減圧下でエバポレーションした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
工程7の化合物を、溶解熱を使用してMeOH−THFに溶解した。事前に冷却された溶液に、室温で、PtO2を加え、得られた混合物を水素大気圧下で18時間維持した。得られた混合物を、CH2Cl2を使用してセライトで注意深くろ過した。ろ液を減圧下でエバポレーションして、表題化合物を得た。または、工程7の化合物を、40PSIのH2で18時間、EtOAc中においてPd(OH)2で水素化することができる。
MeOH(3.0mL)における工程8の化合物(0.08g、0.27mmol)にNa2WO4(0.10g)および30%H2O2(600μL)を加えた。1時間の期間の後、反応混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機相をH2Oで洗浄し、分離して、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
4,4’−ジクロロジフェニルジスルフィド(0.24g)の1,2−ジクロロエタン溶液(2.0mL)にSO2Cl2(50μL)を加えた。DMF(2.0mL)における工程9の化合物(0.05g)に前記混合物(約180μL)を加えた。反応を1H−NMRによって追跡し、出発物質が残留しなくなるまで室温で維持した。反応混合物を飽和NaHCO3およびEtOACに注いだ。有機相を分離し、エバポレーションして、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
THF−MeOHの1/1の混合物に溶解された工程10の化合物に1NのNaOHを加えた。室温で18時間の期間の後、反応混合物を飽和NH4ClとEtOACとの間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、エバポレーションして、表題化合物を得た。
5−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−(メチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物H)
5−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物I)
m/z484。
5−[4−クロロベンゾイル−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物J)
4−クロロベンゾイルクロリド(0.30g、1.7mmol)の1,2−ジクロロエタン(6.0ml)における溶液にAlCl3(0.24g、1.8mmol)を加えた。5分間の期間の後、実施例1の工程8から得られた[4−(メチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸エチル(0.15g、0.47mmol)の1,2−ジクロロエタン(6.0mL)における溶液を前記混合物に加えた。80℃で4時間の期間の後、反応混合物をEtOAcとNaHCO3との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
[5−(4−クロロベンゾイル)−4−(メチルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸エチル(0.12g、0.27mmol)のMeOH(5.0mL)における溶液に、Na2WO4(0.1g)および30%H2O2(300μL)を加えた。反応混合物を55℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
5−(4−クロロベンゾイル)−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸エチルを実施例1の工程11に記載されるように処理して、表題化合物を得た。
m/z446。
[5−(4−ブロモフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物K)
(実施例6:方法−1)
[9−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−1−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸(化合物L)
表題化合物を、溶液を55℃で2時間加熱したことを除いて、実施例1の工程2に記載されるように、2−ブロモニコチンアルデヒドから調製した(A.Numata、Synthesis、1999、306頁)。
表題化合物を実施例1の工程3に記載されるように調製した。
(2Z)−2−アジド−3−[2−(メチルチオ)ピリジン−3−イル]プロパ−2−エン酸メチル(1.00g、4.00mmol)のメシチレン(50mL)における溶液を160℃で1時間の期間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで0℃に冷却して、析出物をろ過し、冷メシチレンで洗浄して、表題化合物を得た。
4−(メチルチオ)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.30g、1.35mmol)のTHF(3mL)−トルエン(12.0mL)における懸濁物にカリウムtert−ブトキシドの1.06MのTHF溶液(1.42mL/1.41mmol)およびアクリル酸メチル(300μL)を加えた。得られた混合物を80℃で18時間加熱した。混合物をEtOAcとNH4Clとの間で分配し、セライトによりろ過した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、表題化合物を得た。
1−(メチルチオ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−7−カルボン酸メチルを実施例1の工程6に記載されるように表題化合物に変換した。
1−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オン(0.15g、0.68mmol)、ブロモ酢酸メチル(0.34mL)、Zn−Cu(0.226g)のTHF(3.0mL)における混合物を2時間にわたって超音波処理した。次に、混合物を、反応が完了するまで60℃で5分間加熱した。反応混合物をEtOAcとNH4Clとの間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレーションして、表題化合物を得た。化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
CH3CN(3.2mL)におけるNaI(0.300g)にTMSCl(0.266mL)を加えた。この混合物を、水浴において、[8−ヒドロキシ−1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸メチル(0.15g、0.515mmol)のCH3CN(1.5mL)における懸濁物に加えた。0.5時間の期間の後、反応混合物をEtOAcとNaHCO3との間で分配した。有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
[1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸メチルを実施例1の工程9に記載されるように表題化合物に変換した。
[1−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸メチルを、実施例1の工程10および工程11に記載されるようにして、工程10においてビス(3,4−ジクロロフェニル)ジスルフィドを使用して表題化合物に変換した。
[9−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−1−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸
工程1 1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オール
実施例6の方法−1の工程5から得られた1−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オン(0.55g、2.2mmol)のEtOH(10mL)−THF(1mL)における懸濁物にNaBH4(0.10g、2.6mmol)を0℃で加えた。室温で30分間の期間の後、反応をアセトンの添加によって停止させた。溶媒を減圧下でエバポレーションし、EtOAcおよびH2Oを残渣に加えた。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をEtOAc/ヘキサンで洗浄し、ろ過した。
1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オール(0.54g、2.1mmol)のTHF(10mL)における懸濁物に、−78℃で、THFにおける1MのNaHMDS(2.35mL、2.4mmol)およびジフェニルクロロホスファート(0.53mL、2.6mmol)を加えた。30分間の期間の後、マロン酸ジメチル(0.73mL、6.4mmol)およびTHFにおける1MのNaHMDS(6.8mL、6.8mmol)を加えた。反応混合物を0℃にし、次いで室温にした。次に、混合物をEtOAcとNH4Clとの間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
2−[1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]マロン酸ジメチル(0.59g、2.17mmol)およびDMSO(4mL)の混合物に、NaCl(0.45g)をH2O(0.45mL)に溶解して加えた。150℃で18時間の期間の後、反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、エバポレーションした。次に、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
表題化合物を、[1−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸メチルから、実施例6の方法−1の工程8から工程9に記載されるように得た。
[10−[(3,4−ジクロロフェニル)スルファニル]−1−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−9−イル]酢酸(化合物M)
表題化合物を、実施例1の工程5から工程9に記載されるのと同じ様式で実施例6の工程3の生成物から調製した。
工程1の生成物を、実施例1の工程10から工程11に記載されるのと同じ様式で、工程10においてビス(3,4−ジクロロフェニル)ジスルフィドを使用して表題化合物に変換した。
m/z 513(M+1)。
[5−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物O)
[5−[(4−メチルフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物R)
[4−(メチルスルホニル)−5−(フェニルチオ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物S)
[5−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物T)
[5−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−(メチルスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[4,3−b]インドリジン−6−イル]酢酸(化合物U)
[9−[(4−クロロフェニル)チオ]−1−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル]酢酸(化合物V)
(−)−[(4−クロロベンジル)−7−フルオロ−5−メタンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル]酢酸(化合物E)
工程5から得られた酸(15.45g)を最初にジアゾメタンでエステル化した。スルホニル化を、このようにして形成されたエステルをN−メチルピロリジノン中で16.3gのメタンスルフィン酸ナトリウム塩および30.2gのCuI(I)と混合することによって達成した。懸濁物をN2気流下で脱気し、150℃に加熱して、3時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応を停止させるために、500mlの酢酸エチルおよび500mlのヘキサン(hexanes)を加え、混合物を、EtOAcを用いて溶出することによってSiO2の詰め物によりろ過した。有機相を濃縮した。粗オイルを、EtOAcを用いて溶解し、水で3回、ブラインで1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、EtOAc中での100%トルエンから50%トルエンへのグラジエントを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、14gのスルホン化エステルを得た。これを、工程2に記載される手順を使用して加水分解した。表題化合物を、2回の連続した再結晶(酢酸イソプロピル/ヘプタン、次いでCH2Cl2/ヘキサン(hexanes))の後で得た。
(実施例17A)
(+/−)−[5−ブロモ−4−(4−クロロベンジル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸(実施例4、工程4)の代わりの手順
工程1:(+/−)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸ジシクロヘキシルアミン(DHCA)塩
(2−オキソシクロペンチル)酢酸エチル(1.5当量)および硫酸(0.02当量)を伴う2−ブロモ−4−フルオロアニリンのキシレンにおける0.526M溶液を、20時間にわたって加熱還流した。水を、ディーン・スターク装置を用いて共沸物として除いた。反応をNMRによって追跡し、20時間後には、所望するイミン中間体への80%から85%の変換が一般に観測された。反応混合物を15分間、1Mの重炭酸ナトリウム(0.2容量)で洗浄し、有機画分をエバポレーションした。残留するシロップを真空(0.5mmHg)で蒸留した。残留キシレンが30℃で蒸留され、次いで、過剰のケトンおよび未反応のアニリンが50℃から110℃の範囲で回収された。イミンを110℃から180℃の画分で明るい褐色の透明な液体として83%の純度で回収した。
上記工程1から得られたDCHA塩のジクロロメタンにおけるスラリー(0.241Mの溶液)を−20℃から−15℃に冷却した。ピリジン(2当量)を一度に加え、スラリーに、温度を−20℃から−15℃の間で維持しながら臭素(2.5当量)を30分から45分かけて滴下して加えた(1/3の臭素を加えたとき、反応混合物は粘度が高くなり、効率的な撹拌が必要になった。最終的には、約1/2の臭素を加えたとき、混合物は再び「ゆるく」なった)。添加が完了した後、反応混合物を−15℃でさらに1時間放置した。次に、酢酸(3.04当量)を5分かけて加え、亜鉛粉末(3.04当量)を少量ずつ加えた(少量の亜鉛を−15℃で加え、混合物を約5分間放置して、発熱を確実に治まらせた(およそ−15℃から−10℃))。この操作を約30分にわたって約5回繰り返した。それ以上の発熱が観測されなくなったとき、残る亜鉛をより速く加えた。全操作にはおよそ30分から45分を要した。
工程2のブロモ酸をジメチルアセトアミドに溶解し(0.416Mの溶液)、炭酸セシウム(2.5当量)を一度に加えた。このスラリーに4−クロロベンジルクロリド(2.5当量)を一度に加えて、回分反応物を50℃に20時間にわたって加熱した。回分反応物をr.t.に冷却し、5Nの水酸化ナトリウム(4.00当量)を5分かけて加えた(温度が+40℃に上昇した)。反応液を50℃で約3時間放置し、室温に冷却して、L抽出器に移した。溶液を酢酸イソプロピル(IPAc、2容量)で希釈し、+15℃に冷却した。溶液を5N HClでpH〜2に酸性化した。層を分離し、有機層を水で洗浄した(2容量で2回)。IPAc溶液を濃縮し、IPA(0.8容量)に切り換えて、生成物を結晶化させた。水(8L)を2時間かけて加え、回分処理物をろ過して、表題化合物を得た。回分処理物は、+40℃で24時間、オーブンにおいて乾燥することができる。
(+/−)−{4−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−7−フルオロ−5−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル}酢酸(化合物X)
(+/−)−[9−(4−クロロベンジル)−6−フルオロ−メタンスルホニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル]酢酸(化合物Y)
[4−(4−クロロベンジル)−7−フルオロ−5−メタンスルホニル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸(化合物Z)
{9−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−1−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル}酢酸(エナンチオマーAおよびエナンチオマーB)(化合物AA)
ジイソプロピルアミン(110mL、780mmol)のTHF(500mL)における溶液にn−BuLiの2.5Mヘキサン(hexanes)溶液(300mL、750mmol)を−40℃で加えた。5分後、反応混合物を−95℃に冷却し、次いで、DMPU(15mL)および2−クロロピリジン(50mL、532mmol)を連続して加えた。次に、得られた混合物を−78℃で4時間撹拌した。この後、黄色の懸濁物を再び−95℃に冷却し、次いで、DMF(70mL)を加えた。最終反応混合物を−78℃に加温し、この温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷HCl水溶液(3N、800mL)に注ぎ、5分間撹拌した。濃NH4OH水溶液を加えて、pHを7.5に調節した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を一緒にして、NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をさらに、100%ヘキサン(hexanes)から100%EtOAcへのグラジエントを用いて溶出することによってシリカゲルの詰め物により精製した。生成物を冷ヘキサン(hexanes)において再結晶して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
2−クロロニコチンアルデヒド(20.0g、139.9mmol)およびアジド酢酸メチル(32.2mL、349.7mmol)のMeOH(168mL)における溶液を、MeOHにおける25%NaOMeの溶液(80mL、349mmol)に−20℃で加えた。30分間の添加期間中、内部温度をモニターし、約−20℃で維持した。次に、得られた混合物を氷浴で数時間撹拌し、続いて、低温室において氷浴で一晩撹拌した。次に、懸濁物を氷およびNH4Clの混合物に注ぎ、スラリーを10分間の撹拌の後でろ過した。生成物を冷H2Oで洗浄し、次いで、真空下で乾燥した。粗製物をCH2Cl2に溶解し、MgSO4を加えた。懸濁物をシリカゲルの詰め物によりろ過し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物のベージュ色の沈殿(20g)を得た。
(2Z)−2−アジド−3−[2−クロロピリジン−3−イル]プロパ−2−エン酸メチル(21g、88mmol)のメシチレン(880mL)における溶液を1時間の期間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで0℃に冷却し、析出物をろ過し、冷ヘキサンで洗浄した。物質を1:20のEtOAc/ヘキサンにおいて一晩撹拌して、ろ過後に、表題化合物を淡黄色の固体として得た(13.2g)。
4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(12.5g、59mmol)のTHF(116mL)−トルエン(460mL)における懸濁物にカリウムtert−ブトキシドの1.0MのTHF溶液(64mL、64mmol)およびアクリル酸メチル(55mL、611mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この後、懸濁物を室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(400mL)およびヘキサン(hexanes)(400mL)の混合物に注いだ。固体をデカンテーションし、ろ過し、H2Oおよびヘキサン(hexanes)で洗浄して、表題化合物を得た。
前記工程の化合物にイソプロパノール(8.0mL)および濃HCl(2.0mL)を加え、100℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcとNa2CO3との間で分配した。有機相を分離し、エバポレーションして、表題化合物を得た。
1−クロロ−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オン(5.0g、24.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.0g、1.09mmol)およびトリフェニルアルシン(2.70g、8.82mmol)のDMF(100mL)における混合物に、トリブチルイソプロペニルスタナン(9.60g、29.00mmol)を加えた。得られた混合物を脱気して、78℃で18時間の期間にわたって加熱した。溶媒を減圧下でエバポレーションした。CH2Cl2およびセライトを得られた混合物に加え、次いで、混合物をセライトでろ過した。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ヘキサンにおける50%から100%へのEtOAc)。
1−イソプロペニル−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−オン(0.60g、2.8mmol)およびホスホノ酢酸トリエチル(1.00g、4.46mmol)のTHF(24mL)における溶液に、−78℃で、80%NaH(0.12g、4.00mmol)を加え、反応混合物を0℃に加温し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcに注いだ。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ヘキサンにおける40%のEtOAc)。
(2E)−(1−イソプロペニル−6,7−ジヒドロ−8H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イリデン)エタン酸エチル(0.40g、1.4mmol)のMeOH(20mL)における溶液にPd(OH)2(0.20g)を加えた。混合物を1atmのH2のもとで3時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、エバポレーションして、表題化合物を得た。
ビス(3,4−ジクロロフェニル)ジスルフィド(0.24g、0.67mmol)のCH2Cl2(5.6mL)における溶液にSO2Cl2(0.036mL)を加えた。得られた黄色の混合物を室温で1時間撹拌した。この溶液を、(1−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル)酢酸エチル(0.15g、0.52mmol)のDMF(5.6mL)における溶液に0℃で加えた。0℃で1.5時間後、反応混合物を飽和NaHCO3およびEtOAcに注いだ。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ヘキサンにおける30%から40%へのEtOAc)。
{9−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]−1−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−b]ピロリジン−8−イル}酢酸エチル(0.23g、0.50mmol)のTHF(5mL)およびMeOH(2.5mL)における溶液に1.0MのNaOH(1.5mL、1.5mmol)を加えた。RTで1時間撹拌した後、HOAc(0.25mL)を加え、溶媒をエバポレーションした。残渣をEtOAc/H2Oに溶解し、有機層をH2Oおよびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)後、溶液をろ過し、エバポレーションした。残渣を1:1のEtOAc:hexとともに撹拌して、ろ過後に、表題化合物を白色の固体として得た。
((1R)−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−9−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)酢酸(化合物AJ)
2−ブロモ−4−フルオロアニリンの濃HClにおける溶液(1.5M)に、−10℃で、10.0MのNaNO2水溶液(1.1当量)をゆっくり加えた。混合物を0℃で2.5時間撹拌した。次に、SnCl2の濃HClにおける冷却された(−30℃)溶液(3.8M)を、内部温度を10℃未満で維持しながらゆっくり加えた。得られた混合物を、10℃で20分間、次いで室温で1時間、機械的に撹拌した。濃厚なスラリーをろ過し、固体を一晩風乾した。固体を冷HClに再懸濁して、再びろ過した。乾燥物をEt2Oに懸濁し、10分間撹拌し、ろ過し、一晩風乾して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
工程1の化合物(1当量)のAcOHにおける懸濁物(0.5M)に(2−オキソシクロヘキシル)酢酸エチル(1当量)を加えた。混合物を還流しながら16時間撹拌し、冷却して、AcOHを減圧下でのエバポレーションによって除いた。残渣をEtOAcで希釈し、水および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。次に、残渣をシリカゲルの詰め物で精製し、トルエンにより溶出した。ろ液を濃縮し、ヘキサン(hexanes)中で撹拌して、ろ過後に、表題化合物を白色の固体として得た。MS(+APCI)m/z354.2(M+H)+。
工程2の化合物の無水DMSOにおける溶液(0.28M)にメタンスルフィン酸ナトリウム(3当量)およびヨウ化銅(3当量)を加えた。N2を混合物に5分間吹き込み、次いで、反応液をN2雰囲気下において100℃で撹拌した。12時間後、さらなるメタンスルフィン酸ナトリウム(2当量)およびヨウ化銅(2当量)を加えた。混合物を100℃でさらに12時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、1N HClを加えて、混合物を酸性化した。懸濁物を30分間撹拌し、セライトによりろ過した。ろ液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルの詰め物によりろ過し、最初にトルエンにより溶出して、非極性の不純物を除き、次いでヘキサン(hexanes)/EtOAcの2:1の混合物により溶出して、所望する生成物を溶出した。ヘキサン(hexanes)/EtOAcの混合物による溶出から得られたろ液を濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(−APCI)m/z352.1(M−H)−。
工程3のラセミ混合物を、15%iPrOH/ヘキサンの混合物により溶出されるchiralpak AD調製用カラムでの調製的HPLCによって分割した。より極性のエナンチオマー(より長い保持時間)を、最終生成物の活性に基づいて表題化合物として同定した。
工程4の化合物(1当量)、トリフェニルホスフィン(1.5当量)および(1R)−1−(4−クロロフェニル)エタノール(1.5当量、これは参考文献の実施例1に記載される一般的手順に従って調製される)のTHFにおける溶液(0.175M)に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(THFにおいて2.1M、1.5当量)を10分間の期間で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、7%EtOAc/トルエンにより溶出して、所望する生成物(約90%の純度)を得た。これを次の反応のためにこのまま使用した。
THFおよびメタノールの2:1の混合物における工程5の化合物の溶液(0.1M)に1NのLiOH水溶液(3当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、AcOHを加え、溶媒をエバポレーションによって除いた。残渣をEtOAc/H2Oに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣を30%EtOAc/ヘキサンで洗浄し、生成物をジエチルエーテルに懸濁し、45分間にわたって超音波処理して、ろ過し、50℃で24時間にわたって高真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。MS(−APCI)m/z462.1(M−H)。
[(1R)−9−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)酢酸エチルおよび[(1S)−9−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)酢酸エチルのジアステレオマー混合物(1当量)をTHF/MeOHの3.5/1の混合物に溶解し(0.25M)、0℃で冷却した。1NのLiOH水溶液(1当量)をゆっくり加え、混合物を0℃で12時間、または、[(1R)−9−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)酢酸エチルがほぼ完全に加水分解されるまで撹拌した。もう一方のジアステレオマーはこれらの条件のもとではわずかに加水分解されただけであった。AcOHを加え、溶媒をエバポレーションによって除いた。残渣をEtOAc/H2Oに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。[(1S)−9−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)酢酸エチルおよび[(1R)−9−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)酢酸エチルを、1%のAcOHを含有する40%EtOAc/ヘキサン(hexanes)により溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、所望する[(1R)−9−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)酢酸を、90%を越えるdeで得た。これを30%EtOAc/ヘキサンで洗浄して、所望する化合物を、95%を越えるdeを有する白色の固体として得た。
[(1R)−9−[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)酢酸([α]D=−226°、MeOH中)のMeOHにおける溶液(0.1M)に10%パラジウム担持炭素(10%wt/wt)を加えた。N2気流を混合物に5分間吹き込んだ。反応物をH2雰囲気下(風船)の室温で24時間撹拌して、セライトの詰め物によりろ過し、CH2Cl2で溶出した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣をMeOHで洗浄して、化合物[(1R)−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル]酢酸メチルを得た。
工程7の化合物(1当量)、トリフェニルホスフィン(1.5当量)および(1R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(1.5当量)のTHFにおける溶液(0.2M)に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートの溶液(THFにおいて1M、1.5当量)を20分間の期間で加えた。混合物を室温で2時間撹拌して、濃縮した。残渣を、トルエンにおける10%EtOAcにより溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、((1R)−6−フルオロ−8−(メチルスルホニル)−9−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル]酢酸メチル(約90%の純度)を得た。これを次の工程のためにこのまま使用した。
生物学
選択的なDPアンタゴニストとして機能する本発明において使用される化合物は、典型的には、CRTH2受容体に対する親和性(Ki)よりも少なくとも約10倍大きいDPに対する親和性(Ki)(数字的には小さいKi値)を明らかにする。本発明において使用される典型的なDPアンタゴニストは、CRTH2受容体よりも、DP受容体に対して少なくとも約10倍選択的である。より具体的には、このような選択的DP受容体アンタゴニストは、CRTH2受容体と比較して、DP受容体に対して少なくとも約100倍選択的である。さらにより具体的には、DPの選択的なアンタゴニスト化合物は、CRTH2受容体よりも、DP受容体に対して少なくとも約800倍から1000倍選択的である。すなわち、DP受容体に対する親和性(Ki)が、CRTH2受容体に対する親和性(Ki)よりも800倍から1000倍大きい。
DPおよびCRTH2における化合物の受容体親和性および受容体選択性を、Abramovitz M他、Biochem.Biophys.Acta(2000)、1483:285から293、および、Sawyer N他、Br.J.Pharmacol.(2002)、137:1163から1172に記載されるように、放射性リガンド結合アッセイを使用して明らかにした。簡単に記載すると、ヒトのDP受容体およびCRTH2受容体を個々に発現する安定な細胞株を、ヒト胚腎臓(HEK)293EBNA(エプスタイン・バールウイルス核抗原)細胞(これはHEK293E細胞株と名付けられている)を使用して樹立した。これらの組換え細胞株から調製された膜画分を、DP受容体およびCRTH2受容体における化合物の親和性および選択性を明らかにするための平衡競合放射性リガンド結合アッセイにおいて用いた。
本明細書中に記載される選択的DPアンタゴニストの効力を、顔面紅潮阻害効果を測定する、ヒトでのニコチン酸による誘導顔面紅潮のマウスモデルを使用して明らかにすることができる。マウス耳における血流(血管拡張の指標、これはヒトにおける顔面紅潮の顕著な成分である)が、ビヒクル(コントロールとして)またはDPアンタゴニストで前処理されているマウスにニコチン酸を投与した後で測定される。具体的には、オスのC57BL/6マウス(約25g)がこの研究では使用された。5匹のマウスが各試験群において評価された。ネムブタールを水で5mg/mlの最終濃度に希釈し、マウスあたり0.3mlを腹腔内注射した。DPアンタゴニストを5%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに5mg/mlの最終濃度で溶解して、化合物をマウスあたり0.2mlの体積(約40mpk)で腹腔内投与した。ニコチン酸を5%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに12.5mg/mlの最終濃度で溶解した。このニコチン酸ストック溶液を2NのNaOHでpH7.4に調節し、マウスあたり0.2ml(約100mpk)を皮下注射した。
Claims (25)
- 前記組成物が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンから選択されるHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を更に含有するものである、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物が、シンバスタチンを更に含有するものである、請求項2に記載の使用。
- 前記組成物が、アトルバスタチンを更に含有するものである、請求項2に記載の使用。
- 前記組成物が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンから選択されるHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を更に含有するものである、請求項5に記載の使用。
- 前記組成物が、シンバスタチンを更に含有するものである、請求項6に記載の使用。
- 前記組成物が、アトルバスタチンを更に含有するものである、請求項6に記載の使用。
- 前記組成物が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンから選択されるHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を更に含有するものである、請求項9に記載の使用。
- 前記組成物が、シンバスタチンを更に含有するものである、請求項10に記載の使用。
- 前記組成物が、アトルバスタチンを更に含有するものである、請求項10に記載の使用。
- 前記組成物が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンから選択されるHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を更に含有するものである、請求項13に記載の使用。
- 前記組成物が、シンバスタチンを更に含有するものである、請求項14に記載の使用。
- 前記組成物が、アトルバスタチンを更に含有するものである、請求項14に記載の使用。
- HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を更に含有する請求項17に記載の組成物。
- 前記HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンから選択されるものである、請求項18に記載の組成物。
- 前記HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンである、請求項19に記載の組成物。
- 前記HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンである、請求項19に記載の組成物。
- 医薬適合性の担体と組合わせて、化合物Eまたはその医薬適合性の塩もしくは溶媒和物が1〜500mgの範囲にあり、ニコチン酸が1〜1000mgの範囲にありおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が5〜80mgの範囲にある、請求項18に記載の組成物。
- 前記HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、シンバスタチンである、請求項22に記載の組成物。
- 前記HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンである、請求項22に記載の組成物。
- アテローム性動脈硬化の治療、血清HDLレベルの上昇、脂肪血症の治療、血清VLDLまたはLDLレベルの低減、血清トリグリセリドレベルの低減または血清リポタンパク質(a)の低減用である、請求項17〜24のいずれかに記載の組成物。
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