CN101559058B - 一种治疗血脂异常的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗血脂异常的药物组合物,药物组合物中包括有效成分和药用辅料,其特征在于有效成分为烟酸和匹伐他汀或其衍生物组成,烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为250-2000∶1;药用辅料包括阻滞剂,其中烟酸与阻滞剂的重量比1∶0.1-1;本发明通过药效学筛选实验确定组合物有效成分的,本发明药物组合物和制剂具有很好的治疗血脂异常的作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及治疗血脂异常的药物组合物。
本发明所述的血脂异常是指临床上高脂血症等。
本发明所述的阻滞剂是指可以延缓药物在生物体内释放的药用辅料,包括但不限于蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇—硬脂酸酯、十八烷醇、聚维酮K30一种或几种。
背景技术
近年来,心血管疾病作为严重危害人类健康的一类疾病,发病率和死亡率都呈明显上升态势,据世界卫生组织统计,80%以上的心血管疾病由高脂血症造成,过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的使用上,先后发明了不少有效的降压药,但是随着医药科学的不断发展,人们认识到高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。高脂血症初期多数没有临床症状,该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化,因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧,一旦动脉被粥样斑块堵塞,就会导致严重后果。大量研究资料表明,高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素,动脉硬化引起的肾功能衰竭与高脂血症密切相关。此外,高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症等。有些原发性和家族性高脂血症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。因此,作为治疗高脂血症的药物的研究与开发,成为药物研究领域的重点。
烟酸是目前唯一一个能使所有血脂异常朝正常方向转归的降脂药物,它对各种血脂成分均产生有益的调节作用。烟酸通过减少肝内极低密度脂蛋白的合成与释放,降低血液中中间密度脂蛋白和低密度脂蛋白;减少脂肪细胞释放游离脂肪酸,减少甘油三酯的合成;还能提高高密度脂蛋白水平,因此烟酸具有良好的调节血脂异常的作用。但烟酸亦有较多不足:半衰期短,仅25-45分钟;因具有外周围血管扩张作用,可导致红斑、颜面潮热、皮肤瘙痒、头痛、乏力等不良反应。针对烟酸具有不良反应较大的不足,烟酸的发展趋势应以新释药技术系统的缓控释给药方式为方向并与其他调脂药物的组合复方研究为目标。
中国专利01820935.1、02129253.1、03100575.6、0312234.0、200410024067.5、200410047895.4、200510112698.7公开了将烟酸部分缓释和有关他汀类药物的组合,包括与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀与瑞苏伐他汀的组合,上述专利文献制备的复方烟酸组合物,虽然针对烟酸的缺陷使烟酸部分缓释给药,但烟酸的缓释为12小时,在12小时烟酸的释放度高达90%以上,烟酸释放的太快,不良反应仍然较大;另外,在临床应用中,需要一天服用两次,对患者用药的依从性不是很好,如果能够使烟酸缓释优化成24小时,每日一次给药,将对复方烟酸制剂在临床使用带来巨大的变革。
发明内容
基于上述原因,我们科研人员根据烟酸和匹伐他汀或其衍生物的物理化学特性及药代动力学特性,通过系列的科学实验,将烟酸部分缓释与匹伐他汀或其衍生物进行组合,在增效的基础上,达到减毒的目的(大大降低了不良反应的发生率),同时,以溶出度和释放度为指标,发现烟酸与阻滞剂存在着一定的比例关系,符合缓释制剂的要求,可以达到24小时服用一次,有利于临床的使用。
本发明通过以下技术方案实现的。
一种治疗血脂异常的药物组合物,药物组合物中包括有效成分和药用辅料,有效成分为烟酸和匹伐他汀或其衍生物组成,烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为250-2000∶1。
优选的烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为250∶1。
优选的烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为375∶1。
优选的烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为500∶1。
优选的烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为750∶1。
优选的烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为1000∶1。
优选的烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为2000∶1。
优选的有效成分匹伐他汀衍生物为匹伐他汀钙。
其中药用辅料包括阻滞剂。
其中烟酸与药用辅料阻滞剂的重量比为1∶0.1-1。
其中药用辅料阻滞剂为蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇—硬脂酸酯、十八烷醇、聚维酮K30一种或几种。
本发明所述的血脂异常是指临床上高血脂症等。
本发明所述的阻滞剂是指可以延缓药物在生物体内释放的药用辅料,包括但不限于蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇—硬脂酸酯、十八烷醇、聚维酮K30一种或几种。
一、初选药理实验
根据现有技术中与烟酸进行组合的他汀类药物,同时将烟酸与匹伐他汀或其衍生物进行组合,根据不同方案进行实验,实验方案如下:
方案1:烟酸和洛伐他汀;
方案2:烟酸和辛伐他汀;
方案3:烟酸和普伐他汀;
方案4:烟酸和氟伐他汀;
方案5:烟酸和罗苏伐他汀;
方案6:烟酸和匹伐他汀或其衍生物;
实验方法:雄性SD大鼠,适应性喂养一周以后,按体重随机分为:空白对照组、正常对照组、模型组、实验方案组。除空白对照组每天上午8点-9点灌胃1.0ml/100g的蒸馏水外,其余各组灌胃1.0ml/100g脂肪乳剂,组方为30%猪油、10%胆固醇、2%胆酸盐、0.2%丙基硫氧嘧啶、20%吐温80、20%丙二醇、10%蔗糖,用蒸馏水溶成100ml,连续10天。禁食12小时眶静脉丛取血,检测血清TC、TG、HDL-C及LDL-C含量,并按血清TC水平重新分组。调整分组后,各组大鼠每天上午按上述造模试验方法给予脂肪乳剂,乳剂配方变为:20%猪油、5%胆固醇、2%胆盐、0.2%丙基硫氧嘧啶、10%吐温、10%丙二醇、5%蔗糖用蒸馏水溶成100ml,下午1点-2点按各组给药剂量尾静脉或灌胃给药,连续给药4周,各方案组按照上述重量份灌胃给药进行给药。给药4周结束后,禁食12小时,股动脉取血,一部分血液用1%肝素抗凝(约4ml),用于血液流变学检测。另一部分血液分离血清用于生化指标的检测。试验期间每周称一次体重,按体重调整给药量,并测定摄食量。给药4周分别检测血清TC、TG水平,实验结果见表1:
表3不同方案实验结果
注:与模型组比较**P<0.01。
实验结论:通过上述药效筛选实验表明,将烟酸与匹伐他汀或其衍生物进行组合,对血脂异常治疗作用要优于其余组合,充分说明将烟酸与匹伐他汀或其衍生物进行组合,是最佳选择。
二、药理验证实验
调节血脂作用的研究
实验方案:
方案1:烟酸;
方案2:匹伐他汀钙;
方案3:烟酸与匹伐他汀钙;
实验方法:雄性SD大鼠,适应性喂养一周以后,按体重随机分为正常对照组、模型组、实验方案组。除正常对照组每天上午8点-9点灌胃1.0ml/100g的蒸馏水外,其余各组灌胃1.0ml/100g脂肪乳剂,组方为30%猪油、10%胆固醇、2%胆酸盐、0.2%丙基硫氧嘧啶、20%吐温80、20%丙二醇、10%蔗糖,用蒸馏水溶成100ml,连续10天。禁食12小时眶静脉丛取血,检测血清TC、TG、HDL-C及LDL-C含量,并按血清TC水平重新分组。调整分组后,各组大鼠每天上午按上述造模试验方法给予脂肪乳剂,乳剂配方变为:20%猪油、5%胆固醇、2%胆盐、0.2%丙基硫氧嘧啶、10%吐温、10%丙二醇、5%蔗糖用蒸馏水溶成100ml,下午1点-2点按各组给药剂量灌胃给药,连续给药4周,给药量为100.2mg/kg。给药4周结束后,禁食12小时,股动脉取血,一部分血液用1%肝素抗凝(约4ml),用于血液流变学检测。另一部分血液分离血清用于生化指标的检测。试验期间每周称一次体重,按体重调整给药量,并测定摄食量。给药4周分别检测血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平,实验结果见表2
注:与对照组比较**P<0.01,*P<0.05;与方案1、2比较#P<0.05。
实验结论:通过上述实验进一步验证,烟酸与匹伐他汀钙进行组合,具有很好的调节血脂的作用,特别是组合后可以更好的调节高密度脂蛋白,与单独应用烟酸或匹伐他汀钙具有更好的药理作用。
注:将匹伐他汀钙与匹伐他汀或其衍生物进行替换,实验结论与上述实验结论相同。
三、药用辅料筛选研究
烟酸缓释处方的筛选
(1)按照表3进行
表3烟酸与药用辅料选择
烟酸 25.0g
阻滞剂 26.0g
常规药用辅料 适量
共制 50片
制备工艺:将烟酸与阻滞剂、药用辅料混合,制成缓释颗粒;压片。(上述药用辅料按照现有技术选择)。
结果:经释放度测定,12小时六片平均释放度为44.79%,至24小时释放度小于70%,释放太慢。
(2)按照表4进行
表4烟酸与药用辅料选择
烟酸 25.0g
阻滞剂 25.5g
常规药用辅料 适量
共制 50片
制备工艺:同上。
结果:该处方较前一处方释放度有所增大,但仍然较小,至24小时释放度不到80%。
(3)按照表5进行
表5烟酸与药用辅料选择
烟酸 25.0g
阻滞剂 0.05g
常规药用辅料 适量
共制 50片
制备工艺:同上。
结果:释放度测定结果为12小时平均释放度为79.9%,至16小时就已基本释放完全,释放速度稍快。
(4)按照表6进行
表6烟酸与药用辅料选择
烟酸 25.0g
阻滞剂 22.5g
常规药用辅料 适量
共制 50片
制备工艺:同上。
结果:释放度测定12小时为67.8%,至20小时达80%以上。
讨论:该处方释放度测定结果很好,因此可以确定为可选处方。
通过上述实验方法,将主药烟酸与阻滞剂的比例进行优化实验,最后我们确定烟酸与药用辅料阻滞剂的重量比为1∶0.1-1。
注:上述常规药用辅料的选择,按照现有文献或科技书籍的药用辅料,进行常规选择;上述其余药用辅料的选择可以按照现有文献或科技书籍记载的药用辅料选择,也可以选择下述优选的药用辅料:药用辅料阻滞剂为蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇—硬脂酸酯、十八烷醇、聚维酮K30一种或几种;药用辅料崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或几种;药用辅料抗氧剂为氢醌、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酸、对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基对甲苯酚、焦性没食子酸及其酯、生育酚、苯基-1-奈基胺、卵磷脂中的一种或几种。
四、溶出度与释放度实验
取本发明药物组合物,将烟酸与阻滞剂、药用辅料混合,制成缓释颗粒;将匹伐他汀或其衍生物、药用辅料混合,制粒;制备成双层复方片剂;(上述药用辅料按照现有技术选择)。
取发明复方烟酸缓释片,照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法),采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)装置,以900ml或1000ml 0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠溶液(取十二烷基硫酸钠5g、氢氧化钠0.2g,用0.01mol/L磷酸二氢钠溶液溶解并稀释至近1000ml,用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,并加水至1000ml以下同)为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作。
匹伐他汀或其衍生物溶出度:经45分钟时,取溶液5ml,并及时在操作容器中补充相同温度的0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠溶液5ml,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取匹伐他汀或其衍生物对照品适量,精密称定,加流动相超声处理使溶解并稀释成每1ml中含匹伐他汀或其衍生物20μg的溶液,作为对照品溶液。分别精密量取对照液和供试液各20μl注入液相色谱仪,照含量测定项下方法测定,按外标法计算每片的溶出量。溶出度应大于70%,应符合规定。
烟酸释放度:经2小时、6小时、12小时、20小时时,分别取溶液5ml,滤过,并及时在操作容器中补充相同温度的0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠溶液5ml。分别量取续滤液1ml置25ml量瓶或50ml量瓶中,加0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠溶液稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。另称取烟酸对照品适量,用0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠溶液制成每1ml中含烟酸20μg的溶液,作为对照品溶液。取上述两种溶液,照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A),在262nm波长处分别测定吸收度,按二者吸收度的比值计算出每片在不同时间的释放量。本发明复方烟酸缓释片每片在2小时、6小时、12小时、20小时时,烟酸的释放度应分别为15%-35%、35%-60%、60%-80%、80%以上,均应符合规定。
同理按照上述制备方法和分析方法,将制备的药物组合物进行研究,也符合上述要求。
实验结论:通过上述溶出度和释放度的研究表明,本发明药物组合物符合每天服用一次的要求,具有科学意义。
五、制备实施例
实施例1
烟酸与匹伐他汀重量比250∶1,组成药物组合物,治疗血脂异常;组合物为原料制备成制剂,治疗血脂异常。
实施例2
烟酸与匹伐他汀钙重量比375∶1,组成药物组合物,治疗血脂异常;组合物为原料制备成制剂,治疗血脂异常。
实施例3
烟酸与匹伐他汀钙重量比500∶1,组成药物组合物,治疗血脂异常;组合物为原料制备成制剂,治疗血脂异常。
实施例4
烟酸与匹伐他汀重量比750∶1,组成药物组合物,治疗血脂异常;组合物为原料制备成制剂,治疗血脂异常。
实施例5
烟酸与匹伐他汀钙重量比1000∶1,组成药物组合物,治疗血脂异常;组合物为原料制备成制剂,治疗血脂异常。
实施例6
烟酸与匹伐他汀重量比1500∶1,组成药物组合物,治疗血脂异常;组合物为原料制备成制剂,治疗血脂异常。
实施例7
烟酸与匹伐他汀钙重量比2000∶1,组成药物组合物,治疗血脂异常;组合物为原料制备成制剂,治疗血脂异常。
上述实施例1-7中制剂药用辅料的选择可以按照现有文献或科技书籍记载的药用辅料选择,也可以选择下述优选的药用辅料:药用辅料阻滞剂蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇—硬脂酸酯、十八烷醇、聚维酮K30一种或几种;药用辅料崩解剂羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或几种;药用辅料抗氧剂为氢醌、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酸、对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基对甲苯酚、焦性没食子酸及其酯、生育酚、苯基-1-奈基胺、卵磷脂中的一种或几种。
上述实施例1-7的制剂制备方法,可以按照现有文献记载的方法制备,也可以按照下述方法制备:
匹伐他汀或其衍生物过筛,药用辅料包括崩解剂等分别过筛,称取粘合剂置容量瓶中,加乙醇溶液,搅拌溶解,定容,取已经预处理的主药、辅料以等量递加混合均匀,并过筛得混合粉,在混合粉中加入粘和剂,混合均匀,制成软材,制粒、干燥、整粒、混合,得到匹伐他汀或其衍生物颗粒;
称取阻滞剂融化,称取烟酸、药用辅料混合均匀,加入已融化的阻滞剂中,搅拌混合均匀,制粒、干燥、整粒、混合,得到烟酸颗粒;
取上述颗粒,制备成制剂。
实施例8
取匹伐他汀或其衍生物2克、药用辅料,混匀;称取阻滞剂蜂蜡50克融化,称取烟酸500克、常规药用辅料混合均匀,加入已融化的阻滞剂中,搅拌混合均匀;取上述原料制备成制剂,用于治疗血脂异常。
实施例9
取匹伐他汀或其衍生物1克、药用辅料,混匀;称取阻滞剂氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、聚维酮K30共500克融化,称取烟酸500克、常规药用辅料混合均匀,搅拌混合均匀;取上述原料制备成制剂,用于治疗血脂异常。
实施例10
取匹伐他汀或其衍生物1克、药用辅料,混匀;称取阻滞剂硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、聚维酮K30共2000克融化,称取烟酸2000克、常规药用辅料混合均匀搅拌混合均匀;取上述原料制备成制剂,用于治疗血脂异常。
实施例11
取匹伐他汀或其衍生物1克、药用辅料,混匀;取阻滞剂硬脂酸共450克融化,称取烟酸1000克、常规药用辅料混合均匀,加入已融化的阻滞剂中搅拌混合均匀;取上述原料制备成制剂,用于治疗血脂异常。
实施例12
取匹伐他汀或其衍生物1克、药用辅料,混匀;称取阻滞剂硬脂酸共375克融化,称取烟酸750克、常规药用辅料混合均匀,加入已融化的阻滞剂中;搅拌混合均匀;取上述原料制备成制剂,用于治疗血脂异常。
实施例13
取匹伐他汀或其衍生物2克、药用辅料,混匀;称取阻滞剂硬脂酸、聚维酮K30共225克融化,称取烟酸1000克、常规药用辅料混合均匀,加入已融化的阻滞剂中,搅拌混合均匀;取上述原料制备成制剂,用于治疗血脂异常。
实施例14
取匹伐他汀或其衍生物1克、药用辅料,混匀;称取阻滞剂硬脂酸、聚维酮K30共800克融化,称取烟酸2000克、常规药用辅料混合均匀,加入已融化的阻滞剂中,搅拌混合均匀;取上述原料制备成制剂,用于治疗血脂异常。
实施例15
取匹伐他汀或其衍生物1克、药用辅料,混匀;称取阻滞剂蜂蜡100克融化,称取烟酸375克、常规药用辅料混合均匀,加入已融化的阻滞剂中,搅拌混合均匀;取上述原料制备成制剂,用于治疗血脂异常。
实施例16
取匹伐他汀或其衍生物1克、药用辅料,混匀;称取阻滞剂硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、聚维酮K30共1000克融化,称取烟酸1500克、常规药用辅料混合均匀搅拌混合均匀;取上述原料制备成制剂,用于治疗血脂异常。
注:本发明所要求保护的具体技术方案,不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
Claims (6)
1.一种治疗血脂异常的药物组合物,药物组合物中包括有效成分和药用辅料,有效成分为烟酸和匹伐他汀或其衍生物组成,烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为250-2000∶1,其特征在于其中药用辅料包括阻滞剂,其中烟酸与药用辅料阻滞剂的重量比为1∶0.1-1,其中药用辅料阻滞剂为蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯、十八烷醇、聚维酮K30一种或几种;其中有效成分匹伐他汀衍生物为匹伐他汀钙。
2.根据权利要求1所述的一种治疗血脂异常的药物组合物,烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为250∶1。
3.根据权利要求1所述的一种治疗血脂异常的药物组合物,烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为375∶1。
4.根据权利要求1所述的一种治疗血脂异常的药物组合物,烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为500∶1。
5.根据权利要求1所述的一种治疗血脂异常的药物组合物,烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为750∶1。
6.根据权利要求1所述的一种治疗血脂异常的药物组合物,烟酸与匹伐他汀或其衍生物的重量比为1000∶1。
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