EA009744B1 - Способ лечения атеросклероза, дислипидемий и связанных с ними состояний и фармацевтические композиции - Google Patents

Способ лечения атеросклероза, дислипидемий и связанных с ними состояний и фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA009744B1
EA009744B1 EA200501817A EA200501817A EA009744B1 EA 009744 B1 EA009744 B1 EA 009744B1 EA 200501817 A EA200501817 A EA 200501817A EA 200501817 A EA200501817 A EA 200501817A EA 009744 B1 EA009744 B1 EA 009744B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
nicotinic acid
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Application number
EA200501817A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501817A1 (ru
Inventor
Кан Чэн
М. Джерард Уотерс
Кэтлин М. Меттерс
Гэри О`Нил
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Мерк Фросст Кэнада Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33476734&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009744(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк., Мерк Фросст Кэнада Лтд. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200501817A1 publication Critical patent/EA200501817A1/ru
Publication of EA009744B1 publication Critical patent/EA009744B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Описан способ лечения атеросклероза, где никотиновая кислота или еще один агонист рецептора никотиновой кислоты вводят больному в сочетании с антагонистом рецептора DP. Антагонист рецептора DP вводят с целью снижения, профилактики или устранения гиперемии, которая может возникнуть.

Description

Ниацин, или никотиновая кислота (пиридин-3-карбоновая кислота), представляет собой лекарственное средство, широко известное своим эффектом повышения уровня липопротеинов высокой плотности (НОЬ) в сыворотке. Однако применение никотиновой кислоты часто связано с расширением кровеносных сосудов кожи, иногда называемым гиперемией. Этот побочный эффект обусловлен зависимым от никотиновой кислоты высвобождением в коже простагландина Ό2 и является столь тяжелым, что многие пациенты прерывают лечение никотиновой кислотой. Настоящее изобретение относится к лечению атеросклероза, дислипидемий, диабета и связанных с ними состояний посредством введения никотиновой кислоты или другого агониста рецептора никотиновой кислоты в сочетании с соединением, так снижающим или устраняющим происходящее в противном случае расширение кровеносных сосудов кожи, что лечение можно продолжать без существенной гиперемии. У человека это достигают посредством введения никотиновой кислоты или агониста рецептора никотиновой кислоты и соединения, являющегося антагонистом рецептора ΌΡ.
С простагландином Ό2 взаимодействуют рецепторы различных подтипов. Один рецептор простагландина Ό2 обозначают как ΌΡ, а другой рецептор простагландина Ό2 известен как СКТН2. Для предотвращения, минимизирования или снижения гиперемии, которая может происходить в противном случае, в настоящем изобретении используют антагонизм к рецептору ΌΡ.
Таким образом, одной из целей настоящего изобретения является устранение или снижение существенной гиперемии (частоты и/или тяжести) в качестве побочного эффекта в процессе лечения у человека атеросклероза, дислипидемии, диабета и связанных с ними состояний с использованием никотиновой кислоты или другого агониста рецептора никотиновой кислоты.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение комбинированного лечения атеросклероза, снижающего побочные эффекты в целом.
Еще одной целью является обеспечение фиксированной комбинации фармацевтической композиции для перорального применения.
Эти и другие цели очевидны из предоставленного здесь описания изобретения.
Сущность изобретения
Представлен способ лечения атеросклероза у пациента-человека при необходимости такого лечении, включающий в себя получение пациентом никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и антагониста рецептора ΌΡ в количествах, эффективных для лечения атеросклероза в отсутствие существенной гиперемии.
Краткое описание черетжей
Изобретение иллюстрируют посредством прилагающихся здесь фигур, в которых на фиг. 1 представлен график, на котором показано ингибирование соединением Ό вызываемого простагландином Ό2 расширения кровеносных сосудов у мыши;
на фиг. 2 - график, на котором показано ингибирование соединением Ό вызываемого никотиновой кислотой расширения кровеносных сосудов у мыши;
на фиг. 3 - график, на котором показано ингибирование другими выбранными соединениями вызываемого никотиновой кислотой расширения кровеносных сосудов у мыши.
Подробное описание изобретения
Ниацин, или никотиновая кислота (пиридин-3-карбоновая кислота), представляет собой лекарственное средство, широко известное своим эффектом повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ΗΌΕ) в сыворотке, а также другими благоприятными изменениями липидного профиля (снижением липопротеинов очень низкой плотности (УГПЬ) и низкой плотности (ΕΌΕ), триглицеридов, свободных жирных кислот (ЕЕЛ) и липопротеина(а)[Ьр(а)]). При получении человеком в терапевтически эффективных дозах, таких как приблизительно от 50 мг до таких высоких как приблизительно 8 г в сутки, никотиновая кислота повышает уровень ΗΌΕ. Однако никотиновая кислота часто вызывает расширение кровеносных сосудов кожи, иногда называемое гиперемией. Гиперемия обычно вызывает покраснение кожи, сопровождающееся ощущением тепла, зудом или раздражением. Она может быть исключительно неприятна и столь тяжела, что многие пациенты прерывают лечение никотиновой кислотой. Настоящее изобретение относится к лечению, профилактике или обращению развития атеросклероза и других заболеваний и состояний, здесь описанных, никотиновой кислотой, или ее солью, или сольватом, или другим агонистом рецептора никотиновой кислоты без существенной гиперемии. У человека этого достигают посредством введения никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и соединения, представляющего собой антагонист рецептора ΌΡ, что предотвращает, снижает или минимизирует частоту и/или тяжесть эффекта гиперемии.
Существуют по меньшей мере два рецептора, взаимодействующих с простагландином Ό2 и обозначающихся как ΌΡ и СК.ТН2. Настоящее изобретение преимущественно относится к никотиновой кислоте или агонистам рецептора никотиновой кислоты, применяемым в сочетании с антагонистами рецептора ΌΡ.
В одном из аспектов, представляющем интерес, изобретение относится к способу лечения атеросклероза у пациента-человека при необходимости такого лечения, включающему в себя получение паци
- 1 009744 ентом никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и антагониста рецептора ΌΡ в количествах, эффективных для лечения атеросклероза в отсутствие существенной гиперемии.
В другом представляющем интерес аспекте изобретение относится к способу повышения уровня НЭЬ в сыворотке пациента-человека, при необходимости такого лечения, включающему в себя получение пациентом никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и антагониста рецептора ΌΡ, где указанное сочетание эффективно для повышения уровня НЭЬ в сыворотке пациента в отсутствие существенной гиперемии.
В другом представляющем интерес аспекте изобретение относится к способу лечения дислипидемии у пациента-человека, при необходимости такого лечения, включающему в себя получение пациентом никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и антагониста рецептора ΌΡ в количествах, эффективных для лечения дислипидемии в отсутствие существенной гиперемии.
В другом представляющем интерес аспекте изобретение относится к способу снижения уровней УБОБ или ЬОБ в сыворотке пациента-человека, при необходимости такого лечения, включающему в себя получение пациентом никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и антагониста рецептора ΌΡ в количествах, эффективных для снижения уровней УБЭБ или ЬОБ в сыворотке пациента в отсутствие существенной гиперемии.
В другом представляющем интерес аспекте изобретение относится к способу снижения уровня триглицеридов в сыворотке пациента-человека, при необходимости такого лечения, включающему в себя получение пациентом никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и антагониста рецептора ΌΡ в количествах, эффективных для снижения уровня триглицеридов в сыворотке пациента в отсутствие существенной гиперемии.
В другом представляющем интерес аспекте изобретение относится к способу снижения уровня Ьр(а) в сыворотке пациента-человека, при необходимости такого лечения, включающему в себя получение пациентом никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и антагониста рецептора ΌΡ в количествах, эффективных для снижения уровня Ьр(а) в сыворотке пациента в отсутствие существенной гиперемии. Здесь Ьр(а) относится к липопротеину(а).
В представляющем особый интерес аспекте изобретение относится к каждому из вышеописанных способов, где используют никотиновую кислоту, или ее соль, или сольват. Более конкретный интерес представляет собой применение никотиновой кислоты.
Кроме того, в еще одном представляющем интерес аспекте изобретение относится к избирательной модуляции рецептора ΌΡ антагонистом рецептора ΌΡ в количествах, эффективных для снижения или предотвращения эффекта гиперемии у пациента.
В другом представляющем особый интерес аспекте изобретение относится к каждому из вышеописанных способов, где используют никотиновую кислоту и антагонист рецептора ΌΡ вызывает избирательную модуляцию рецептора ΌΡ и не вызывает существенной модуляции рецептора СРТН2.
В другом представляющем особый интерес аспекте изобретение относится к способу лечения атеросклероза, дислипидемий, диабета или связанных с ними состояний у пациента-человека при необходимости такого лечения, включающему в себя получение пациентом никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и антагониста рецептора ΌΡ, где указанное сочетание вводят в количестве, эффективном для лечения атеросклероза, дислипидемий, диабета или связанного с ними состояния в отсутствие существенной гиперемии.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с никотиновой кислотой, или ее солью, или сольватом, или другим агонистом рецептора никотиновой кислоты для лечения атеросклероза у человека в отсутствие существенной гиперемии.
В другом представляющем особый интерес аспекте изобретение относится к вышеописанным способам, где антагонист рецептора ΌΡ выбран из группы, включающей в себя соединения от А до А1 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Примеры соединений, особенно подходящих для применения в качестве селективных антагонистов рецепторов ΌΡ и подавляющих эффект гиперемии, включают в себя следующие:
- 2 009744
Соединение А Ауу Соединение В ΧΗχ 1 ' 1 11,“---- — -и Соединение С “АР— А УТ
Соединение ϋ «Л УТ СоединениеЕ ХТХ Соединение Р 5¾ ЧА С1
Соединение О 80гМе /=\ АХ Соединение Н вМе /=\ уу Соединение! Χ_γ-νζ-α
Соединение I ^50гМе °\ ^«'<^<х<ХСОгН СоединениеК ЗОгЬЛв /=\ <55у Соединение!. 50гМе /=\ όςΑ \Т СОгИ
Соединением Я ЗОгМе /=< ΑΣ лЧХ Соединенней εΟ,Μβ /=\ ^Ν^'Ν'η^ΟΟ,Η Соединение О ЧЫ<’ЧМ'Ау^'СОгН
СоединениеР Соединение 0 г- X уу СоединениеК ЗОгМо /=\ А—-ЛАА0*3 щ^м''\А'‘'со2н
ЗОгМе (αΪ N N <ъ
Соединение8 Соединение Т Соединение И
ЗОгМе П л-О А. ΑΞΑΖΗ 8ОгМе /=\ ΧΖ^ΑΖ-οι
11 ζΑ х ЬеЛх. ''^М уТОгН
Соединение V Соединение IV СоединениеX
50+.,6 ό— ‘УТ -“А1—
7 ЧСОгН у та оТ У-Г^1 <?? ηΖΤ 1 снэ 3 Уу
- 3 009744
Соединение АН _ /--I Соединение ΑΙ \ Соединение ΑΙ
^ПГУ^СОгН
АА Л СН3О23
а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Здесь атеросклероз относится к форме сосудистого заболевания, характеризующегося накоплением атеросклеротических бляшек, содержащих холестерин и липиды во внутренней оболочке стенок крупных и средних артерий. Атеросклероз включает в себя сосудистые заболевания и состояния, которые распознаются врачами, практикующими в соответствующих областях медицины, и понятны им. Термины атеросклероз и атеросклеротическая болезнь описывают атеросклеротическое сердечнососудистое заболевание, включающее в себя рестеноз вследствие процедур реваскуляризации, коронарную болезнь сердца (также известную как болезнь коронарных артерий или ишемическая болезнь сердца), цереброваскулярную болезнь, включая мультиинфарктную деменцию, и болезнь периферических сосудов, включая эректильную дисфункцию, поскольку все они представляют собой клинические проявления атеросклероза.
Термин дислипидемия, применяемый в общепринятом смысле, относится к отклоняющимся от нормы уровням таких липидов плазмы как НОЬ (низкий), ЬПЬ (высокий), УЪПЬ (высокий), триглицериды (высокий), липопротеин(а) (высокий), ЕЕА (высокий) и других липидов сыворотки или их сочетаний. Это может быть неосложненное состояние или звено конкретного соответствующего заболевания или состояния, такого как диабет (диабетическая дислипидемия), метаболический синдром и т. п. Таким образом, в настоящее изобретение включены неосложненные дислипидемии, а также те, что связаны с лежащими в их основе состояниями.
Термин пациент включает в себя млекопитающих, в особенности человека, применяющих настоящие активные вещества для профилактики или лечения медицинского состояния. Введение пациентом лекарственных средств включает в себя как введение самим пациентом, так и введение пациенту другим индивидуумом. У пациента может быть необходимость в лечении уже имеющегося заболевания или медицинского состояния или желание профилактического лечения для предотвращения или снижения риска развития атеросклероза.
Под термином терапевтически эффективное количество предполагают количество лекарственного средства, вызывающее требуемый биологический или медицинский ответ. Например, никотиновую кислоту часто вводят в дозах приблизительно от 50 мг до приблизительно 8 г каждые сутки.
Термины профилактически эффективное количество и количество, эффективное для предотвра
- 4 009744 щения, относятся к количеству лекарственного средства, предотвращающего или снижающего риск развития биологического или медицинского события, которое нужно предотвратить. Во многих случаях профилактически эффективное количество - то же, что и терапевтически эффективное количество.
Описанное здесь изобретение включает в себя введение соединений и композиций, описанных здесь, для предотвращения или снижения риска развития или повторного развития, если существует такая вероятность, события ишемической болезни сердца, цереброваскулярного события и/или перемежающейся хромоты. Под явлениями коронарной болезни сердца (СНЭ) подразумевают, в частности, смерть от СНБ. инфаркт миокарда (т.е. сердечный приступ) и процедуры коронарной реваскуляризации. Под цереброваскулярными явлениями подразумевают, в частности, ишемический или геморрагический инсульты (известные также как острые нарушения мозгового кровообращения) и транзиторные ишемические атаки.
Перемежающаяся хромота представляет собой клиническое проявление болезни периферических сосудов. Здесь под термином событие атеросклеротической болезни подразумевают, в частности, явления коронарной болезни сердца, цереброваскулярные явления и перемежающуюся хромоту.
Предполагается, что индивидуумы, перенесшие одно или более несмертельных событий атеросклеротической болезни, представляют собой индивидуумов, для которых существует вероятность повторного развития таких событий.
Соответственно, настоящее изобретение также предоставляет способ предотвращения или снижения риска первичного или последующего развития явлений атеросклеротической болезни, включающий в себя введение пациенту, в случае наличия риска такого события, профилактически эффективного количества соединений, описанных здесь, с предотвращением или минимизацией существенной гиперемии. Во время введения пациент может уже иметь атеросклеротическую болезнь или риск ее развития.
Кроме того, способ относится к предотвращению или замедлению формирования нового очага поражения или атеросклеротической бляшки и предотвращению или замедлению развития существующих очагов поражения или бляшек, а также обращению развития существующих очагов поражения или бляшек с предотвращением или минимизацией существенной гиперемии.
Соответственно, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу остановки или замедления развития атеросклероза, а также остановки или замедления развития атеросклеротических бляшек, включающему в себя получение пациентом, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества любого из описанных здесь антагонистов рецептора ΌΡ в сочетании с никотиновой кислотой или другим агонистом рецептора никотиновой кислоты. Этот способ также относится к остановке или замедлению развития атеросклеротических бляшек, существующих на момент начала настоящего лечения (т.е. существующих атеросклеротических бляшек), а также к остановке или замедлению образования новых атеросклеротических бляшек у пациентов с атеросклерозом.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения или снижения риска разрыва атеросклеротической бляшки, включающему в себя введение пациенту, при необходимости такого лечения, профилактически эффективного количества любого из описанных здесь соединений вместе с никотиновой кислотой или другим агонистом рецептора никотиновой кислоты. Как применяют здесь, разрыв относится к отрыву бляшки, могущей попасть в кровеносные сосуды. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения или снижения риска развития атеросклероза, включающему в себя получение пациентом, при необходимости такого лечения, профилактически эффективного количества описанных здесь соединений.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или предотвращения атеросклероза, дислипидемий или связанного с ними состояния, включающему в себя предварительное лечение пациента-человека, при необходимости такого лечения, эффективным для ингибирования или снижения гиперемии количеством антагониста рецептора ΌΡ, а затем лечение указанного пациента никотиновой кислотой, ее солью, или сольватом, или другим агонистом рецептора никотиновой кислоты в количествах, эффективных для лечения или предотвращения указанных атеросклероза, дислипидемий или связанного с ними состояния в отсутствие существенной гиперемии.
Кроме того, в другом аспекте изобретение относится к вышеописанному способу, дополнительно включающему в себя предварительное лечение или лечение пациента ингибитором НМС Со-Аредуктазы.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или предотвращения вышеуказанных состояний, где ингибитор НМС Со-А-редуктазы представляет собой симвастатин.
В одном из аспектов описанные здесь способы относятся к применению никотиновой кислоты или соединения другого агониста рецептора никотиновой кислоты в количестве, эффективном для достижения описанных здесь результатов, и антагониста рецептора ΌΡ, избирательно регулирующего рецептор ΌΡ без существенной регуляции рецептора СРТН2. Так, антагонист рецептора ΌΡ обладает сродством к рецептору ΌΡ (т.е. К1), по меньшей мере приблизительно в 10 раз более высоким (численно меньшей величиной К1), чем сродством к рецептору СРТН2. Любое соединение, избирательно взаимодействующее с ΌΡ согласно этим правилам, считается ΌΡ-селективным.
Фраза в отсутствие существенной гиперемии относится к побочному эффекту, который часто на
- 5 009744 блюдают при введении никотиновой кислоты в терапевтических количествах.
Гиперемический эффект никотиновой кислоты обычно становится менее частым и менее тяжелым по мере развития у пациента толерантности к лекарственному средству в терапевтических дозах, однако, в некоторой степени эффект гиперемии все равно присутствует. Таким образом, в отсутствие существенной гиперемии относится к снижению тяжести гиперемии, когда она возникает, или меньшим, чем происходит в ином случае, событиям гиперемии. Предпочтительно частоту возникновения гиперемии снижают по меньшей мере приблизительно на треть, более предпочтительно, если частоту возникновения снижают наполовину, и наиболее предпочтительно, если частоту возникновения гиперемии снижают приблизительно на две трети и более. Сходным образом, тяжесть предпочтительно снижают по меньшей мере приблизительно на треть, более предпочтительно по меньшей мере наполовину и наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно на две трети. Очевидно, что стопроцентное снижение частоты возникновения и тяжести гиперемии представляет собой наиболее предпочтительное, но не требующееся.
Специфические для любого конкретного пациента уровни дозы и режим введения дозы зависят от различных факторов, включая возраст пациента, массу его тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть состояния пациента. Рассмотрение этих факторов входит в сферу действий обычного клинического врача-специалиста в целях определения терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества дозы, необходимой для предотвращения, обращения или остановки развития состояния. Предполагается, что описанные здесь соединения будут вводиться на ежедневной основе в течение периода, предназначенного для лечения или предотвращения соответствующего медицинского состояния пациента, включая курс лечения, продолжающийся месяцы, годы или всю жизнь пациента.
С описанными здесь соединениями можно вводить одно или более дополнительных активных веществ. Дополнительное активное вещество или вещества могут представлять собой соединения, модифицирующие липиды, или вещества, обладающие другими фармацевтическими активностями, или вещества, обладающие как липид-модифицирующими эффектами, так и другими фармацевтическими активностями. Примеры дополнительных активных веществ, которые можно применять, включают в себя, не ограничиваясь ими, ингибиторы НМС-СоА-редуктазы, которые, в свою очередь, включают в себя статины в форме лактона или свободной дигидроксилированной кислоты и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, включая, но не ограничиваясь ими, ловастатин (см. патент США №4342767), симвастатин (см. патент США №4444784), симвастатин в форме свободной дигидроксилированной кислоты, в особенности ее аммониевой или кальциевой солей, правастатин, в особенности его натриевую соль (см. патент США №4346227), флувастатин, в особенности его натриевую соль (см. патент США №5354772), аторвастатин, в особенности его кальциевую соль (см. патент США №5273995), питавастатин, также известный в качестве ΝΚ-104 (см. номер международной публикации РСТ XVО 97/23200) и розувастатин, также известный в качестве ΖΌ-4522, (СКЕ8ТО®г; см. патент США №5260440); ингибиторы НМС-СоА-синтазы; ингибиторы сквален-эпоксидазы; ингибиторы сквален-синтетазы (также известные в качестве ингибиторов сквален-синтазы); ингибиторы ацил-СоА-холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ), включая селективные ингибиторы АСАТ-1 или АСАТ-2, а также ингибиторы двойного действия, АСАТ-1 и -2; ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР); ингибиторы эндотелиальной липазы; средства, связывающие желчные кислоты; средства, индуцирующие рецептор ЕРЬ; ингибиторы агрегации тромбоцитов, например антагонисты гликопротеинового 1ГЬ/111а рецептора фибриногена и аспирин; агонисты активируемого пероксисомным пролифератором рецептора гамматипа человека (РРАКу), включая соединения, обычно известные в качестве глитазонов, например пиоглитазон и росиглитазон, и включая соединения, входящие в структурный класс, известный в качестве тиазолидиндионов, а также агонисты РРАКу, не входящие в структурный класс тиазолидиндионов; агонисты РРАКа, такие как клофибрат, фенофибрат, включая микронизированный фенофибрат, и гемфиброзил; агонисты РРАК двойного действия, α/у; витамин В6 (также известный в качестве пиридоксина) и его фармацевтически приемлемые соли, такие как соль НС1; витамин В12 (также известный в качестве цианкобаламина); фолиевая кислота или ее фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир, такие как натриевая соль и метилглукаминовая соль; витамины-антиоксиданты, такие как витамины С и Е и бета-каротин; бета-блокаторы; антагонисты ангиотензина Г, такие как лозартан; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, такие как эналаприл и каптоприл; ингибиторы ренина; блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин и дилтиазем; антагонисты эндотелина; вещества, повышающие экспрессию гена АВСА1; соединения, ингибирующие белок-переносчик эфиров холестерина (СЕТР); соединения, ингибирующие белок-активатор) 5-липоксигеназы (ЕЬАР); соединения, ингибирующие 5липоксигеназу (5-ЬО); лиганды Х-рецептора фарнезоида (ЕХК), включающие в себя как антагонисты, так и агонисты; лиганды Х-рецептора печени типа альфа (ЬХК); лиганды ЬХК-бета; соединения дифосфонатов, такие как алендронат натрия; ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как рофекоксиб и целекоксиб; и соединения, снижающие сосудистое воспаление.
В настоящем изобретении можно также применять ингибиторы всасывания холестерина. Такие со
- 6 009744 единения препятствуют перемещению холестерина из просвета кишечника в энтероциты стенки тонкого кишечника, снижая таким образом уровень холестерина в сыворотке. Примеры ингибиторов всасывания холестерина описаны в патентах США № 5846966, 5631365, 5767115, 6133001, 5886171, 5856473, 5756470, 5739321, 5919672 и заявках РСТ № АО 00/63703, АО 00/60107, АО 00/38725, АО 00/34240, АО 00/20623, АО 97/45406, АО 97/16424, АО 97/16455 и АО 95/08532. Наиболее значимый ингибитор всасывания холестерина представляет собой эзетимиб, также известный в качестве 1-(4-фторфенил)3(В)-[3(8)-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона, описанный в патентах США № 5767115 и 5846966.
Терапевтически эффективные количества ингибиторов всасывания холестерина включают в себя дозы приблизительно от 0,01 мг на кг массы тела приблизительно до 30 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно приблизительно от 0,1 мг/кг приблизительно до 15 мг/кг.
Пациенты, больные диабетом, могут получать соединения, используемые в настоящем изобретении, с традиционными диабетическими лекарственными средствами. Например, пациент, больной диабетом, которому проводят описанное здесь лечение, может также принимать инсулин или антидиабетическое лекарственное средство перорального применения. Метформин представляет собой один из примеров такого антидиабетического лекарственного средства перорального применения.
Информация о дозах
Как применяют здесь, никотиновая кислота относится к пиридин-3-карбоновой кислоте. Однако в настоящем изобретении применяют также соли и сольваты никотиновой кислоты, и в настоящем изобретении применимы многочисленные фармацевтически приемлемые соли и сольваты никотиновой кислоты. Применимые, как описано здесь, соли представляют собой соли щелочных металлов, в частности натриевые и калиевые. Сходным образом, щелочно-земельные металлы, в частности кальций и магний, образуют применимые здесь соли. Также применимые здесь соли представляют собой различные соли аминов, таких как аммоний и соединения замещенного аммония. Сходным образом в объеме настоящего изобретения применимы сольватированные формы никотиновой кислоты. Примеры включают в себя полугидрат, моно-, ди-, три- и полуторогидраты. Особый интерес в настоящем изобретении представляет применение свободной кислоты, пиридин-3-карбоновой кислоты.
Как описано здесь, для снижения или предотвращения эффекта гиперемии у пациентов млекопитающих, в особенности человека, применимы антагонисты ΌΡ в дозах в диапазоне от таких низких, как приблизительно 0,01 мг/кг/сутки, до таких высоких, как приблизительно 100 мг/кг/сутки, вводимых как разовая или дробная суточная доза. Предпочтительны дозы разовые или дробные суточные дозы приблизительно от 0,1 мг/сутки до таких высоких, как приблизительно 1,0 г/сутки.
Как описано здесь, подходящая разовая или дробная суточная доза никотиновой кислоты входит в диапазон от такой низкой, как приблизительно 50 мг/сутки, до такой высокой, как приблизительно 8 г/сутки. Первоначально можно применять низкие дозы, а для дальнейшего снижения эффекта гиперемии дозы можно повышать.
Дозы агонистов рецептора никотиновой кислоты, отличных от никотиновой кислоты, варьируют в широком диапазоне. В основном применимые для лечения атеросклероза агонисты рецептора никотиновой кислоты получают в количествах в диапазоне от таких низких, как приблизительно 0,01 мг/кг/сутки, до таких высоких, как приблизительно 100 мг/кг/сутки, в разовой или дробной дозах. Обычная доза составляет приблизительно от 0,1 мг/сутки до приблизительно 2 г/сутки.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, можно вводить посредством любого общепринятого способа введения. Предпочтителен пероральный способ введения.
Никотиновую кислоту, ее соль, или сольват, или другой агонист рецептора никотиновой кислоты и антагонист ΌΡ можно вводить вместе или последовательно в суточных дозах, однократно или многократно, например два, три или четыре раза в сутки, оставаясь в объеме изобретения. Если желательно особо длительное высвобождение, такое, когда длительное высвобождение продукта характеризуют профилем высвобождения, выходящим за пределы 24 ч, дозы можно вводить каждые следующие сутки. Однако предпочтительны однократные суточные дозы. Сходным образом можно применять введение доз утром или вечером.
Фармацевтические композиции
Описанные здесь фармацевтические композиции в основном включают в себя никотиновую кислоту или другой агонист рецептора никотиновой кислоты, антагонист рецептора ΌΡ и фармацевтически приемлемый носитель.
Примеры приемлемых композиций для перорального применения включают в себя таблетки, капсулы, пастилки, лекарственные леденцы, суспензии, дисперсные порошки или гранулы, эмульсии, сиропы и эликсиры. Примеры ингредиентов носителя включают в себя разбавители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, консерванты и т.п. Примеры разбавителей включают в себя, например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция и фосфат натрия. Примеры гранулярных веществ и дезинтегрирующих веществ включают в себя кукурузный крахмал и альгиновую кислоту. Примеры связующих веществ включают в себя крахмал, желатин и гуммиарабик. Примеры смазывающих веществ включают в себя стеарат магния,
- 7 009744 стеарат кальция, стеариновую кислоту и тальк. Таблетки могут быть не покрытыми или покрытыми оболочкой посредством известных способов. Такие оболочки могут задерживать распад и, таким образом, всасывание в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечивать длительное действие в течение более продолжительного периода.
В одном из осуществлений изобретения никотиновую кислоту, ее соль, или сольват, или другой агонист рецептора никотиновой кислоты сочетают с антагонистом рецептора ΌΡ и носителем, образуя фиксированную комбинацию продукта. Эта фиксированная комбинация продукта может представлять собой таблетку или капсулу для перорального применения.
Более конкретно, в другом осуществлении изобретения таблетку или капсулу для перорального применения получают, сочетая никотиновую кислоту, или ее соль, или сольват, или другой агонист рецептора никотиновой кислоты (от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг) и антагонист рецептора ΌΡ (от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг) с фармацевтически приемлемым носителем.
Длительное высвобождение в течение более продолжительного периода может быть особенно важно в подборе состава фармацевтических композиций никотиновой кислоты. Особенно предпочтительны таблетки длительного высвобождения. Например, можно применять такие вещества, создающие временную задержку, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Лекарственные формы могут быть также покрыты оболочкой посредством способов, описанных в патентах США № 4256108; 4166452 и 4265874, образуя таблетки терапевтического осмотического действия с контролируемым высвобождением.
Также доступны и входят сюда другие способы контролируемого высвобождения. Обычные ингредиенты, применимые для замедления высвобождения никотиновой кислоты из таблеток с длительным высвобождением, включают в себя различные соединения целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и т.п. В составах лекарственных средств длительного высвобождения также применимы различные естественные и синтетические вещества. Примеры включают в себя альгиновую кислоту и различные альгинаты, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, смолу плодоворожкового дерева, гуаровую камедь, желатин, различные длинноцепочечные спирты, такие как цетиловый спирт, и пчелиный воск.
Особенный интерес представляют таблетки длительного высвобождения, в которых применяют никотиновую кислоту в сочетании с одним или более указанными выше соединениями целлюлозы, прессованные для образования полимерной основы в таблетки длительного высвобождения. Соединение антагониста ΌΡ можно включать в смесь перед прессованием или покрывать им наружную поверхность основы.
В осуществлении, представляющем больший интерес, сочетают никотиновую кислоту и основообразующее вещество и прессуют, образуя ядро длительного высвобождения, а соединение антагониста ΌΡ смешивают с одним или более покровных веществ и покрывают наружную поверхность ядра.
Еще больший интерес представляет собой вышеописанная таблетка, которую дополнительно, но не обязательно, покрывают ингибитором НМО Со-А-редуктазы, например симвастатином. Это конкретное осуществление включает в себя, таким образом, три активных вещества, ингибитор НМО Со-Аредуктазы и антагонист ΌΡ, высвобождение которых может в основном происходить при проглатывании, и никотиновую кислоту, высвобождение которой может происходить в течение более продолжительного периода, как описано выше.
Обычные временные пределы высвобождения для таблеток длительного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением входят в диапазон приблизительно от 1 до столь длительных как приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно от 4 приблизительно до 24 ч и более предпочтительно приблизительно от 8 приблизительно до 16 ч.
Другую твердую лекарственную форму для перорального применения составляют твердые желатиновые капсулы. Такие капсулы сходным образом, как описано выше, включают в себя активные вещества в смеси с веществами-носителями. Мягкие желатиновые капсулы включают в себя активные вещества в смеси с водорастворимыми растворителями, такими как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол, или с маслами, такими как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
Также рассматривают водные суспензии в качестве содержащих активное вещество в смеси с эксципиентами, приемлемыми для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают в себя суспендирующие вещества, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие вещества или увлажнители, например лецитин; консерванты, например этил- или нпропил-пара-гидроксибензоат; красители; ароматизаторы; подсластители и т.п.
Смесь активных веществ с диспергирующим веществом или увлажнителем, суспендирующим веществом и одним или более консервантами получают посредством добавления воды к дисперсным порошкам и гранулам, приемлемым для получения водной суспензии. Примеры приемлемых диспергирующих веществ или увлажнителей и суспендирующих веществ уже приведены выше.
Также в рецептуру могут входить сиропы и эликсиры.
- 8 009744
Фармацевтическая композиция, представляющая особый интерес, представляет собой таблетку длительного высвобождения, включающую в себя никотиновую кислоту, или ее соль, или сольват и антагонист рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Другая фармацевтическая композиция, представляющая особый интерес, представляет собой таблетку длительного высвобождения, включающую в себя никотиновую кислоту, или ее соль, или сольват, антагонист рецептора ΌΡ и ингибитор НМС Со-А-редуктазы в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая еще больший интерес, представляет собой таблетку длительного высвобождения, включающую в себя никотиновую кислоту, антагонист рецептора ΌΡ и симвастатин в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая особый интерес, представляет собой таблетку длительного высвобождения, включающую в себя никотиновую кислоту и антагонист рецептора ΌΡ, который выбран из группы, включающей в себя соединения от А до А1. в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение в качестве антагониста рецептора ΌΡ, который выбран из группы, включающей в себя соединения А, В, Ό, Е, X, АА, АЕ, АС, АН, А1 и А1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая особый интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение А в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение В в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение Ό в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение Е в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение X в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение АА в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение АЕ в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение АС в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение АН в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение А1 в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту и соединение А1 в качестве антагониста рецептора ΌΡ в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, представляющая еще больший интерес, включает в себя никотиновую кислоту, одно из указанных выше соединений антагонистов рецептора ΌΡ и симвастатин в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, имеющая больший интерес, представляет собой таблетку длительного высвобождения, включающую в себя никотиновую кислоту, антагонист рецептора ΌΡ, который выбран из группы, включающей в себя соединения от А до АЕ и симвастатин в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одна фармацевтическая композиция, имеющая еще больший интерес, представляет собой таблетку длительного высвобождения, включающую в себя никотиновую кислоту, антагонист рецептора ΌΡ, который выбран из группы, включающей в себя соединения А, В, Ό, Е, X, АА, АЕ, АС, АН, А1 и АЕ и симвастатин в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
- 9 009744
Термин композиция, в дополнение к описанию вышеизложенных фармацевтических композиций, также описывает любой продукт, который получают прямо или косвенно в результате сочетания, комплексирования или агрегации любых двух и более ингредиентов, активного или эксципиента, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций и взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтическая композиция согласно изобретению включает в себя любую композицию, полученную посредством смешивания или иного объединения соединений, любого дополнительного активного ингредиента (ингредиентов) и фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В другом аспекте изобретение относится к применению никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты и антагониста ΌΡ для получения лекарственного средства. Это лекарственное средство применяют, как описано здесь.
Более конкретно, в другом аспекте изобретение относится к применению никотиновой кислоты, или ее соли, или сольвата, или другого агониста рецептора никотиновой кислоты, антагониста ΌΡ и ингибитора НМС Со-А-редуктазы, такого как симвастатин, для получения лекарственного средства. Это лекарственное средство применяют, как описано здесь.
В дополнение к никотиновой кислоте, которая представляет собой эталон агониста рецептора никотиновой кислоты, описаны многочисленные агонисты рецептора никотиновой кислоты. Соединения, представляющие собой агонисты рецептора никотиновой кислоты, описаны в следующих публикациях: Богспхсп. А. с! а1. Мо1еси1аг Рйагшасо1оду 59: 349-357 (2001), Богспхсп. А. с! а1. ВюейстЮй Рйагшасо1оду 64: 645-648 (2002), 8ода, Т. с! а1. Вюсйсш1са1 апб ВюрЬ.у81са1 Всксагсй Сотт. 303: 364-369 (2003), Типаги, 8. с! а1. №1Шгс Мсбюшс 9: 352-355 (2003), XVЬс, А. с! а1. 1оита1 о£ Вю1ощеа1 Сйстк!гу 278:9869-9874 (2003), и Уап Нсгк, Т. с! а1. 1оита1 о£ Мсб1еша1 Сйсткйу 46: 3945-3951 (2003).
Указано, что настоящие композиции и способы лечения включают в себя частичные агонисты рецептора никотиновой кислоты, такие как описанные уап Нсгк, с! а1.
Кроме того, рецептор никотиновой кислоты был установлен и охарактеризован в νθ 02/084298А2, опубликованной 24 октября 2002, и у 8ода, Т. с! а1., Типаги, 8. с! а1. апб νίκ^ А. с! а1. (ссылки выше).
Способы согласно изобретению включают в себя многочисленные опубликованные и применимые соединения-антагонисты рецептора ΌΡ. Например, антагонисты рецептора ΌΡ можно получать в соответствии с νθ01/79169, опубликованной 25 октября 2001, ЕР 1305286, опубликованной 2 мая 2003, νθ 02/094830, опубликованной 28 ноября 2002, и νθ 03/062200, опубликованной 31 июля 2003. Соединение АВ можно получать в соответствии с описанием, указанным в νθ 01/66520А1, опубликованной 13 сентября 2001; соединение АС можно получать в соответствии с описанием, указанным в νθ 03/022814А1, опубликованной 20 марта 2003, и соединения АО и АЕ можно получать в соответствии с описанием, указанным в νθ 03/078409, опубликованной 25 сентября 2003. Другие предоставленные соединенияантагонисты ΏΡ, применяемые в настоящем изобретении, можно получать в соответствии с примерами, приведенными ниже.
Пример 1. [5-[(4-Хлорфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6ил] уксусная кислота (соединение С)
Стадия 1. 4-Хлорникотинальдегид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано у Е. Магкак с! а1., 1. Нс!сгосус11е Сйст., 25, 81(1988).
Стадия 2. 4-(Метилтио)никотинальдегид.
К раствору №18Мс (9,5 г, 135 ммоль) в МеОН (250 мл) добавляли 4-хлорникотинальдегид (13,5 г, 94,4 ммоль) со стадии 1 в МеОН (250 мл). Реакционную смесь выдерживали при 60°С 15 мин. Реакционную смесь выливали на ХН4С1 и Е!ОАс. Органическую фазу отделяли, промывали Н2О и сушили над №28О4. Затем для получения указанного в заголовке соединения соединение очищали на силикагеле с 50% Е!ОАс в гексане.
Стадия 3. Метил (22)-2-азидо-3-[4-(метилгио) пиридин-3-ил]проп-2-еноат.
К раствору 25% ЫаОМс в МеОН (16,9 мл, 78 ммоль) при -12°С добавляли раствор 4(метилтио)никотинальдегида (4,8 г, 31 ммоль) и метилазидоацетата (9,0 г, 78 ммоль) в МеОН (50 мл). Проводили наблюдение за внутренней температурой и поддерживали ее от -10 до -12°С в течение дополнительных 30 мин. Полученную смесь затем несколько часов перемешивали на ледяной бане с последующим выдерживанием на ледяной бане в течение ночи в холодной комнате. Затем суспензию выливали в смесь льда и ХН4С1 и после 10 мин перемешивания взвесь фильтровали. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве твердого вещества бежевого цвета (7,4 г), включающего в себя несколько солей, продукт промывали холодной Н2О и затем сушили в вакууме. Затем соединение очищают на силикагеле с Е!ОАс.
- 10 009744
Стадия 4. Метил-4-(метилтио)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
Суспензию соединения со стадии 3 (0,40 г, 1,6 ммоль) в ксилоле (16 мл) медленно нагревали до 140°С. После периода продолжительностью 15 мин при 140°С желтый раствор охлаждали при комнатной температуре. Вследствие возможности экзотермического эффекта, вызываемого образованием азота, должны быть приняты меры предосторожности. Затем для получения указанного в заголовке соединения суспензию охлаждали до 0°С, фильтровали и промывали ксилолом.
Стадия 5. Этил-4-(метилтио)-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-7-карбоксилат.
К раствору соединения со стадии 4 (0,35 г, 1,6 ммоль) в ΌΜΕ (20 мл) при 0°С добавляли ΝαΗ (1,2 экв.). После периода продолжительностью 5 мин добавляли ηΒι.ι4ΝΙ (0,10 г) и этил-4-бромбутират (0,40 мл). После периода продолжительностью 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали на насыщенные ИН4С1 и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, промывали Н2О и сушили над №ь8О4. После выпаривания неочищенный продукт очищали флеш-хромотографией. Затем бис-сложный эфир растворяли в ТНЕ (7,0 мл) и добавляли при 0°С 1,06 М раствор трет-бутилата калия (2,2 мл) в ТНЕ. После периода продолжительностью 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали на насыщенные ΝΉ4Ο и ЕЮАс. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве смеси сложных этилового и метилового эфиров органическую фазу отделяли, сушили над №128О4 и выпаривали при пониженном давлении.
Стадия 6. 4-(Метилтио)-8,9-дигидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6(7Н)-он.
К соединению со стадии 5 (0,32 г) добавляли ЕЮН (8,0 мл) и концентрированную НС1 (2,0 мл). Полученную суспензию кипятили 5 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и №ьСО3,. Для получения указанного в заголовке соединения отделяли и выпаривали органическую фазу.
Стадия 7. Этил(2Е,22)-[4-(метилтио)-8,9-дигидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6(7Н)-илиден]этаноат.
К раствору триэтилфосфоноацетата (0,45 г, 2,17 ммоль) в ΌΜΕ (12 мл) добавляли 80% №1Н (0,06 г, 2,00 ммоль) и соединение со стадии 6 (0,22 г, 1,00 ммоль). После периода продолжительностью 4 ч при 55°С реакционную смесь выливали на насыщенный ΝΉ4Ο и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли и выпаривали при пониженном давлении. Для получения указанного в заголовке соединения неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией.
Стадия 8. Этил[4-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]ацетат.
Соединение со стадии 7 растворяли в МеОН-ТНЕ, применяя для растворения нагревание. К предыдущему охлажденному раствору добавляли при комнатной температуре ΡΏ2 и полученную смесь выдерживали 18 ч при атмосферном давлении водорода. Реакционную смесь осторожно фильтровали через целит, применяя СН2С12. Для получения указанного в заголовке соединения фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Альтернативно, соединение со стадии 7 можно гидрогенизировать посредством Ρά(ОН)2 в ЕЮАс при 40 фунт/кв.дюйм Н2 в течение 18 ч.
Стадия 9. Этил[4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]ацетат.
К соединению со стадии 8 (0,08 г, 0,27 ммоль) в МеОН (3,0 мл) добавляли №ь\УО4 (0,10 г) и 30% Н2О2 (600 мкл). После периода продолжительностью 1 ч реакционную смесь распределяли между Н2О и ЕЮАс. Органическую фазу промывали Н2О, отделяли и выпаривали. Указанное в заголовке соединение очищали флеш-хромотографией.
Стадия 10. Этил[5-[(4-хлорфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]ацетат.
К раствору 4,4'-дихлордифенилдисульфида (0,24 г) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) добавляли §О2С12 (50 мкл). К соединению со стадии 9 (0,05 г) в ΌΜΕ (2,0 мл) добавляли предыдущую смесь (»180 мкл). Реакционную смесь подвергали анализу 1Н ЯМР и выдерживали при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь выливали на насыщенные NаНСОз и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, выпаривали и указанное в заголовке соединение очищали флеш-хроматографией.
Стадия 11. [5-[(4-Хлорфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин6-ил]уксусная кислота.
К соединению со стадии 10, растворенному в 1/1 смеси ТНЕ-МеОН, добавляли 1 н №ЮН. После периода продолжительностью 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между насыщенными ΝΉ4Ο и ЕЮАс. Для получения указанного в заголовке соединения органическую фазу отделяли, сушили над №ь8О4 и выпаривали.
Ή-ЯМР (500 МГц, ацетон-66) δ 11,00 (уш. с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 2,80-2,10 (м, 6Н).
Пример 2. [5-[(4-Хлорфенил)тио]-4-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]уксусная кислота (соединение Н)
- 11 009744
ЗМе
:ргН
Указанное в заголовке соединение можно получать из соединения со стадии 8 примера 1, способом, сходным с описанным для стадий 10 и 11 примера 1. т/ζ 418.
Пример 3. [5-[(3,4-Дихлорфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]уксусная кислота (соединение I)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, применяя на стадии 10 бис(3,4-дихлорфенил)дисульфид.
!Н-ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,55 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 2,80-2,10 (м, 6Н). т/ζ 484.
Энантиомеры разделяли на колонке СЫга1есе1 ΘΌ 25 смх20 мм, применяя 30% изопропанол, 17% этанол, 0,2% уксусную кислоту в гексане, с объемной скоростью потока 8 мл/мин. Степень чистоты энантиомеров проверяли на колонке СЫга1есе1 ΘΌ 25 смх4,6 мм, применяя 35% изопропанол, 0,2% уксусную кислоту в гексане, с объемной скоростью потока 1,0 мл/мин. Для более подвижного энантиомера Тг=9,7 мин, для менее подвижного энантиомера Тг=11,1 мин.
Пример 4. [5-(4-Хлорбензоил)-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6ил]уксусная кислота (соединение 1)
С1
Стадия 1. Этил[5-(4-хлорбензоил)-4-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6ил]ацетат.
К раствору 4-хлорбензоилхлорида (0,30 г, 1,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (6,0 мл) добавляли А1С13 (0,24 г, 1,8 ммоль). После периода продолжительностью 5 мин к предыдущей смеси добавляли раствор этил[4-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]ацетата со стадии 8 примера 1, (0,15 г, 0,47 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (6,0 мл). После периода продолжительностью 4 ч при 80°С реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и №НС.’О3. Органическую фазу отделяли, сушили над Ыа28О4 и выпаривали. Указанное в заголовке соединение очищали флеш-хроматографией.
Стадия 2. Этил[5-(4-хлорбензоил)-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин6-ил]ацетат.
К раствору этил[5-(4-хлорбензоил)-4-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6ил]ацетата (0,12 г, 0,27 ммоль) в МеОН (5,0 мл) добавляли Ыа2^О4 (0,1 г) и 30% Н2О2 (300 мкл). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 55°С. Затем реакционную смесь распределяли между Н2О и ЕЮАс. Органическую фазу промывали Н2О, сушили над Ыа28О4 и выпаривали. Указанное в заголовке соединение очищали флеш-хроматографией.
Стадия 3. [5-(4-Хлорбензоил)-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил] уксусная кислота.
Для получения указанного в заголовке соединения этил[5-(4-хлорбензоил)-4-(метилсульфонил)6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]ацетат обрабатывали, как описано для стадии 11 примера 1.
' Н-ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,55 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,05-3,00 (м, 6Н). т/ζ 446.
Пример 5. [5-(4-Бромфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6ил]уксусная кислота (соединение К)
- 12 009744
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, применяя 4,4'-дибромдифенилдисульфид.
Ή-ЯМР (500 МГц, ацетон-бе) δ 8,60 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 2,80-2,10 (м, 6Н).
Пример 6.
Способ 1. [9-[(3,4-Дихлорфенил)тио]-1-(метилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]уксусная кислота (соединение Ь)
Стадия 1. 2-(Метилтио)никотинальдегид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бромникотинальдегида (А. Ыита1а 8уп111с45 1999 р. 306), как описано для стадии 2 примера 1, за исключением того, что раствор нагревали 2 ч при 55°С.
Стадия 2. Метил(22)-2-азидо-3-[2-(метилтио)пиридин-3-ил]проп-2-еноат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для стадии 3 примера 1.
Стадия 3. Метил-4-(метилтио)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат.
Раствор метил(22)-2-азидо-3-[2-(метилтио)пиридин-3-ил]проп-2-еноата (1,00 г, 4,00 ммоль) в мезитилене (50 мл) нагревали при 160°С в течение периода продолжительностью 1 ч. Для получения указанного в заголовке соединения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем до 0°С, осадок фильтровали и промывали холодным мезитиленом.
Стадия 4. Метил-1-(метилтио)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-7-карбоксилат.
К суспензии метил-4-(метилтио)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (0,30 г, 1,35 ммоль) в ТНГ (3 мл)-толуоле (12,0 мл) добавляли 1,06 М раствор трет-бутилата калия (1,42 мл/1,41 ммоль) в ТНГ и метилакрилат (300 мкл). Полученную смесь нагревали 18 ч при 80°С. Смесь распределяли между ЕЮАс и ИН4С1 и фильтровали через целит. Для получения указанного в заголовке соединения органическую фазу отделяли, сушили над Ыа28О4 и фильтровали.
Стадия 5. 1-(Метилтио)-6,7-дигидро-8Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-он.
Метил-1-(метилтио)-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиридо [3,4-Ь]пирролизин-7-карбоксилат преобразовывали в указанное в заголовке соединение, как описано для стадии 6 примера 1.
Стадия 6. Метил[8-гидрокси-1-(метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]ацетат.
Смесь 1-(метилтио)-6,7-дигидро-8Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-она (0,15 г, 0,68 ммоль), метилбромацетата (0,34 мл), Ζη-Си (0,226 г) в ТНЕ (3,0 мл) подвергали в течение 2 ч воздействию ультразвука. Затем смесь нагревали 5 мин при 60°С до завершения реакции. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и ИН4С1. Для получения указанного в заголовке соединения органическую фазу отделяли, сушили над Να28Ο.·|. фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Соединение очищали флешхроматографией.
Стадия 7. Метил[1-(метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо [3,4-Ь]пирролизин-8-ил]ацетат.
К ΝαΙ (0,300 г) в СНзСN (3,2 мл) добавляли ТМ8С1 (0,266 мл). Эту смесь добавляли к суспензии метил[8-гидрокси-1-(метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]ацетата (0,15 г, 0,515 ммоль) в Ο43ΟΝ (1,5 мл) на водяной бане. После периода продолжительностью 0,5 ч реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и №1НСО3. Органическую фазу отделяли, промывали тиосульфатом натрия, сушили над Мд8О4 и выпаривали. Указанное в заголовке соединение очищали флеш-хроматографией.
Стадия 8. Метил [1-(метилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]ацетат.
Метил[1-(метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]ацетат преобразовывали в указанное в заголовке соединение, как описано для стадии 9 примера 1.
Стадия 9. [9-[(3,4-Дихлорфенил)тио]-1-(метилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]уксусная кислота.
Метил[1-(метилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]ацетат преобразовывали в указанное в заголовке соединение, как описано для стадий 10 и 11 примера 1, применяя на стадии 10 бис-(3,4-дихлорфенил)дисульфид.
Ή-ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,35 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,15 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н).
- 13 009744
Применр 6.
Способ 2. [9-[(3,4-Дихлорфенил)тио]-1-(метилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]уксусная кислота.
Стадия 1. 1-(Метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ол.
К суспензии 1-(метилтио)-6,7-дигидро-8Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-она со стадии 5 способа 1 примера 6 (0,55 г, 2,2 ммоль) в ЕЮН (10 мл)-ТНЕ (1 мл) добавляли ИаВН4 (0,10 г, 2,6 ммоль) при 0°С. После периода продолжительностью 30 мин при комнатной температуре реакцию гасили добавлением ацетона. Растворители выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли ЕЮАС и Н2О. Органическую фазу отделяли, сушили над МдЗО4 и выпаривали. Указанное в заголовке соединение промывали смесью ЕЮАс/гексан и фильтровали.
Стадия 2. Диметил-2-[1-(метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]малонат.
К суспензии 1-(метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ола (0,54 г, 2,1 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при -78°С добавляли 1 М ИаНМЭЗ в ТНЕ (2,35 мл, 2,4 ммоль) и дифенилхлорфосфат (0,53 мл, 2,6 ммоль). После периода продолжительностью 30 мин добавляли диметилмалонат (0,73 мл, 6,4 ммоль) и 1 М ИаНМЭЗ в ТНЕ (6,8 мл, 6,8 ммоль). Реакционную смесь доводили до 0°С, а затем до комнатной температуры. Затем смесь распределяли между ЕЮАс и ИН4С1. Органическую фазу сушили над МдЗО4, фильтровали и выпаривали. Указанное в заголовке соединение очищали флеш-хроматографией.
Стадия 3. Метил[1-(метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо [3,4-Ь]пирролизин-8-ил]ацетат.
К смеси диметил-2-[1-(метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь] пирролизин-8-ил]малоната (0,59 г, 2,17 ммоль) и ЭМЗО (4 мл) добавляли ИаС1 (0,45 г) в Н2О (0,45 мл). После периода продолжительностью 18 ч при 150°С реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органическую фазу отделяли, сушили над Иа2ЗО4 и выпаривали. Указанное в заголовке соединение очищали флеш-хроматографией.
Стадия 4. [9-[(3,4-Дихлорфенил)тио]-1-(метилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил]уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из метил[1-(метилтио)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4Ь]пирролизин-8-ил]ацетата, как описано для стадий с 8 по 9 способа 1 примера 6.
Пример 7. [10-[(3,4-Дихлорфенил)сульфанил]-1-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,4Ь]индолизин-9-ил]уксусная кислота (соединение М)
Стадия 1. Этил [1-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индолизин-9-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 3 примера 6, способом, сходным как описано для стадий с 5 по 9 примера 1.
Стадия 2. [ 10 - [(3,4-Дихлорфенил)сульфанил]-1 -(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо [3,4Ь]индолизин-9-ил]уксусная кислота.
Продукт со стадии 1 преобразовывали в указанное в заголовке соединение способом, сходным, как описано для стадий 10-11 примера 1, применяя на стадии 10 бис-(3,4-дихлорфенил)дисульфид. МЗ М+1=485.
Пример 8. [4-(Метилсульфонил)-5-{[4-(трифторметил)фенил]тио}-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь] индолизин-6-ил]уксусная кислота (соединение Ν)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, применяя бис-[4трифторметил)фенил]дисульфид.
!Н-ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,55 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,80-2,10 (м, 6Н). т/ζ 513 (М+1).
Пример 9. [5-[(2-Хлор-4-фторфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]уксусная кислота (соединение О)
- 14 009744
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, применяя бис-[2-хлор-4фторфенил]дисульфид. т/ζ 469 (М+1).
Пример 10. [4-(Метилсульфонил)-5-(2-нафтилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6ил]уксусная кислота (соединение Р)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, применяя ди-[2нафтил]дисульфид. т/ζ 467 (М+1).
Пример 11. [5-[(2,3-Дихлорфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]уксусная кислота (соединение О)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, применяя бис-[2,3дихлорфенил]дисульфид.
'Н-ЯМР (500 МГц, ацетон-йб) δ 8,85 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 2,80-2,10 (м, 6Н).
Пример 12. [5-[(4-Метилфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]уксусная кислота (соединение Я)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, применяя п-толилдисульфид.
'Н-ЯМР (500 МГц, ацетон-й6) δ 8,55 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 4,60 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 2,80-2,10 (м, 6Н).
Пример 13. [4-(Метилсульфонил)-5-(фенилтио)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6ил]уксусная кислота (соединение 8)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, применяя дифенилдисульфид.
'Н-ЯМР (500 МГц, ацетон-й6) δ 8,55 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,15-6,90 (м, 5Н), 4,60 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,80-2,10 (м, 6Н).
Пример 14. [5-[(2,4-Дихлорфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-6-ил]уксусная кислота (соединение Т)
- 15 009744
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, применяя бис-(2,4дихлорфенил)дисульфид. Дисульфид получали из 2,4-дихлортиофенила, применяя Вг2 в эфире.
Ή-ЯМР (500 МГц, ацетон-й6) δ 8,55 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 2,80-2,10 (м, 6Н).
Пример 15. [5-[(4-Хлорфенил)тио]-4-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индолизин6-ил]уксусная кислота (соединение и)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, из 3-хлорникотинальдегида (Нс1сгосуе1с5 р. 151, 1993), за исключением того, что конечное образование цикла проводили добавлением азида к декалину при кипячении с обратным холодильником.
Ή-ЯМР (500 МГц, ацетон-а6) δ 9,20 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 2,80-2,10 (м, 6Н).
Пример 16. [9-[(4-Хлорфенил)тио]-1-(метилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-
Указанное в заголовке соединение получали из продукта со стадии 8 способа 1 примера 6, как описано в процедурах, указанных для стадий 10 и 11 примера 1, применяя на стации 10 бис-(4хлорфенил)дисульфид.
Ή-ЯМР (500 МГц, ацетон-а6) δ 8,25-8,3 (м, 1Н), 7,71-7,75 (м, 1Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 4,45-4,51 (м, 1Н), 4,32-4,39 (м, 1Н), 3,73-3,80 (м, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 3,15-3,21 (м, 1Н), 2,99-3,08 (м, 1Н), 2,66-2,73 (м, 1Н), 2,46-2,54 (м, 1Н).
Пример 17. (-)-[(4-Хлорбензил)-7-фтор-5-метансульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол3-ил]уксусная кислота (соединение Е)
Стадия 1. Этиловый эфир (+/-)-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты
Раствор 10,00 г 4-фтор-2-йоданилина, 6,57 г этил-2-(2-оксоциклопентил) ацетата и 121 мг птолуолсульфоновой кислоты в 100 мл бензола кипятили с обратным холодильником с ловушкой ДинаСтарка в атмосфере Ν2 24 ч. После этого периода времени бензол удаляли дистилляцией. Затем добавляли 60 мл ΌΜΕ и дегазировали раствор перед последовательным добавлением 19 мл основания Нишд'а и 405 мг Ρά(ΟΛο)2. Раствор нагревали до 115°С 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Для гашения реакции добавляли 300 мл 1 н НС1 и 200 мл этилацетата и фильтровали смесь через целит. Фазы разделяли и кислотную фазу дважды экстрагировали 200 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №28О4, фильтровали через целит и концентрировали. Для получения указанного в заголовке соединения неочищенное вещество дополнительно очищали флеш-хроматографией, проводя элюирование 100% толуолом.
Ή-ЯМР (ацетон-а6) δ 9,76 (уш. с, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,78 (тд, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 3,57 (м, 1Н), 2,85-2,55 (м, 5Н), 2,15 (м, 1Н), 1,22 (т, 3Н).
Стадия 2. (+/-)-(7-Фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусная кислота
К раствору 1,2 4 г сложного эфира со стадии 1 в 14 мл тетрагидрофурана (ТНЕ) при комнатной температуре добавляли последовательно 7 мл МеОН и 7 мл 2 н ΝαΟΗ. После 2,5 ч реакционную смесь вы- 16 009744 ливали в делительную воронку, содержащую этилацетат (ЕЮАс)/1 н НС1. Фазы разделяли и кислотную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс. Для получения неочищенного масла, которое применяли как таковое на следующей стадии (степень чистоты >90%), органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и выпаривали до сухого состояния.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 10,90 (уш. с, 1Н), 9,77 (уш с, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 6,79 (тд, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 2,90-2,50 (м, 5Н), 2,16 (м, 1Н). М8 (-АГС1), т/ζ 232,2 (М-Н)-.
Стадия 3. (+/-)-(5-Бром-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусная кислота
К раствору 2,20 г кислоты со стадии 2 (степень чистоты >90%) в 30 мл пиридина добавляли 6,85 г трибромида пиридиния (степень чистоты 90%) при -40°С. Суспензию перемешивали 10 мин при 0°С и нагревали 30 мин до комнатной температуры. Затем растворитель удаляли в глубоком вакууме без нагревания. Неочищенное вещество растворяли в 40 мл АсОН и к холодному раствору при 0°С добавляли порционно 2,88 г порошка Ζη. Суспензию перемешивали 15 мин при 15°С и нагревали дополнительно 15 мин до комнатной температуры. В это время реакционную смесь гасили добавлением 1 н НС1 и эту смесь выливали в делительную воронку, содержащую насыщенный солевой раствор/ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №128О4 и концентрировали. Это вещество применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 10,77 (уш. с, 1Н), 9,84 (уш. с, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 2,95-2,65 (м, 4Н), 2,56 (дд, 1Н), 2,19 (м, 1Н).
Стадия 4. (+/-)-[5-Бром-4-(4-хлорбензил)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]уксусная кислота •а
К раствору 2,13 г кислоты со стадии 3 в 10 мл ТНЕ добавляли в избытке раствор диазометана в эфире до полного, как наблюдают на ТЬС, поглощения кислоты. Затем растворители удаляли в глубоком вакууме. К раствору полученного таким образом неочищенного сложного метилового эфира в 20 мл ЭМЕ добавляли 539 мг суспензии ΝαΗ (60% в масле) при -78°С. Суспензию перемешивали 10 мин при 0°С, охлаждали снова до -78°С и обрабатывали 1,70 г 4-хлорбензилбромида. После 5 мин температуру поднимали до 0°С и смесь перемешивали 20 мин. В это время реакцию гасили добавлением 2 мл АсОН и эту смесь выливали в делительную воронку, содержащую 1 н НС1/ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали. Алкилированное вещество гидролизировали, применяя процедуру, описанную для стадии 2. Для получения указанного в заголовке соединения неочищенное вещество дополнительно очищали растиранием в смеси ЕЮАс/гексан.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 10,70 (уш. с, 1Н), 7,31 (д, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,92 (д, 2Н), 5,90 (д, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,00-2,70 (м, 3Н), 2,65 (дд, 1Н), 2,39 (дд, 1Н), 2,26 (м, 1Н), М8(-АБС1) т/ζ 436,3, 434,5 (М-Н)-.
Стадия 5. (+)-[5-Бром-4-(4-хлорбензил)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]уксусная кислота
К раствору 2,35 г кислоты со стадии 4 в 130 мл ЕЮН при 80°С добавляли 780 мкл (8)-(-)-1-(1нафтил)этиламина. Раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Восстановленную соль (1,7 г) снова перекристаллизовывали с 200 мл ЕЮН. После фильтрации полученную белую твердую соль нейтрализовали посредством 1 н НС1 и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали. Для получения указанного в заголовке энантиомера вещество фильтровали через подушку 8Ю2, проводя элюирование ЕЮАс. Время удерживания для двух энантиомеров составило, соответственно, 7,5 мин и 9,4 мин [колонка СЫгаТак ЛЭ, гексан/2-пропанол/уксусная кислота (95:5:0,1)]. Избыток более полярного энантиомера составил 98%.
Избыток энантиомера = 98%; время удерживания =9,4 мин [колонка СЫга1Гак АЭ: 250x4,6 мм, гексан/2-пропанол/уксусная кислота (75:25:0,1) ]; [а]с 21 = +39,2° (с 1,0, МеОН).
Стадия 6. (-)-[4-(4-Хлорбензил)-7-фтор-5-(метансульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол- 17 009744
3-ил] уксусная кислота и натриевая соль.
Сначала кислоту со стадии 5 (15,4 г) эстерифицировали диазометаном. Сульфонилирование выполняли смешиванием полученного таким образом сложного эфира с 16,3 г натриевой соли метансульфиновой кислоты и 30,2 г Си1(1) в Ν-метилпирролидиноне. Суспензию дегазировали в потоке: Ν2, нагревали до 150°С и перемешивали 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Для гашения реакции добавляли 500 мл этилацетата и 500 мл гексана и фильтровали смесь через подушку 8Ю2, проводя элюирование ЕЮАс. Органические фазы концентрировали. Неочищенное масло растворяли в ЕЮАс. промывали три раза водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Для получения 14 г сульфонированного сложного эфира, который гидролизировали, применяя процедуру, описанную для стадии 2, неочищенное вещество дополнительно очищали флешхроматографией, проводя элюирование в градиенте от 100% толуола до 50% толуола в ЕЮАс. Указанное в заголовке соединение получали после двух последовательных перекристаллизаций: изопропилацетат/гептан и последующей СН2С12/гексан.
'Н-НМР (500 МГц, ацетон-66) δ 10,73. (уш. с, 1Н), 7,57 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,31 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,84 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,29 (д, 1Н, 1АВ= 17,8 Гц), 5,79 (д, 1Н, 1АВ=17,8 Гц), 3,43 (м, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 2,94 (м, 1Н), 2,85-2,65 (м, 3Н), 2,42 (дд, 1Н, Д1=16,1 Гц, 12=10,3 Гц), 2,27 (м, 1Н). 13С-ЯМР (125 МГц, ацетон-66) δ 173,0, 156,5 (д, 1СР=237 Гц), 153,9, 139,2, 133,7, 133,3, 130,0 (д, 1СР=8,9 Гц), 129,6, 128,2, 127,5 (д, 1СР=7,6 Гц), 122,2 (д, 1СР=4,2 Гц), 112,3 (д, 1СР=29,4 Гц), 111,0 (д, 1СР= 22,6 Гц), 50,8, 44,7, 38,6, 36,6, 36,5, 23,3. М8(-АРС1) т/ζ 436,1, 434,1 (М-Н)-.
Избыток энантиомера = 97%; время удерживания = 15,3 мин [колонка СЫга1Се1 ОЭ: 250x4,6 мм, гексан/2-пропанол/этанол/уксусная кислота (90:5:5:0, 2)]; [α] С 21 = -29,3° (с 1,0, МеОН). Мр 175,0°С.
Натриевую соль получали обработкой 6,45 г (14,80 ммоль) вышеуказанного соединения кислоты в Е1ОН (100 мл) 14,80 мл водного раствора 1 н №ЮН. Органический растворитель удаляли в вакууме и неочищенное твердое вещество растворяли при кипячении с обратным холодильником в 1,2 л изопропилового спирта. Конечный объем снижали до 500 мл дистилляцией растворителя. Натриевую соль кристаллизовали охлаждением до комнатной температуры. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве натриевой соли кристаллическую натриевую соль суспендировали в Н2О, замораживали на сухой ледяной ванне и лиофилизировали в глубоком вакууме.
' Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 7,63 (дд, 1Н, ^=8,5 Гц, 12=2,6 Гц), 7,47 (дд, 1Н, ^=9,7 Гц, 12=2,6 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,70 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,06 (д, 1Н, 1АВ=17,9 Гц), 5,76 (д, 1Н, 1АВ=17,9 Гц ), 3,29 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,80 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 1,93 (дд, 1Н, ^=14,4 Гц, 12=9,7 Гц).
Пример 17А. Альтернативная процедура для (+/-)-[5-бром-4-(4-хлорбензил)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]уксусной кислоты (стадия 4 примера 17).
Стадия 1. Дициклогексиламиновая (ИСНА) соль (+/-)-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусной кислоты.
0,526 М раствор 2-бром-4-фторанилина в ксилоле вместе с этил(2-оксоциклопентил)ацетатом (1,5 экв.) и серной кислотой (0,02 экв.) кипятили с обратным холодильником 20 ч. Воду азеотропно удаляли в устройстве Дина-Старка. Реакционную смесь подвергали ЯМР анализу и спустя 20 ч, в основном, наблюдали 80-85% преобразование в требуемое промежуточное соединение имина. Реакционную смесь промывали 1 М гидрокарбонатом натрия (0,2 объема) 15 мин и выпаривали органическую фракцию. Оставшийся концентрированный раствор дистиллировали в вакууме (0,5 мм.рт.ст.). Остатки ксилола дистиллировали при 30°С, затем в диапазоне 50-110°С выделяли избыток кетона и непрореагировавшего анилина; имин получали во фракции 110-180°С в качестве светло-коричневой прозрачной жидкости со степенью чистоты 83%.
Затем промежуточное соединение имина добавляли к дегазированной смеси ацетата калия (3 экв.), тетра-п-бутиламмонийхлорид моногидрата (1 экв.), ацетата палладия (0,03 экв.) и Ν,Ν-диметилацетамида (конечная концентрация имина = 0,365 М). Реакционную смесь нагревали до 115°С 5 ч и позволяли охладиться до комнатной температуры. Затем добавляли 3 н КОН (3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (1,0 объем), промывали толуолом (3x0,75 объема). Водную фазу подкисляли до рН 1 посредством 3 н НС1 и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2x0,7 5 объема). Объединенные органические фракции промывали водой (0,75 объема). К прозрачному светло-коричневому раствору добавляли дициклогексиламин (1 экв.) и раствор перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Для получения указанного в заголовке соединения соль фильтровали, промывали этилацетатом, трет-бутилметиловым эфиром и позволяли сушиться. Анализ: 94 А%.
'Н-ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 9,24 (с, 1Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 6,2 (уш., 2Н), 3,6-3,5 (м, 1Н),
3,04-2,97 (м, 2Н), 2,88-2,70 (м, 3Н), 2,66 (дд, 1Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 2,13-2,05 (м, 2,05), 1,83 (д, 4Н), 1,67 (д,
2Н), 1,55-1,43 (м, 4Н), 1,33-1,11 (м, 6Н).
Стадия 2. (+/-)-(5-Бром-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил)уксусная кислота.
Взвесь соли ЭСНА с вышеуказанной стадии 1 в дихлорметане (0,241 М раствор) охлаждали до температуры в диапазоне от -20 до -15°С. Добавляли за один цикл пиридин (2 экв.) и к взвеси добавляли по каплям бром (2,5 экв.) в течение от 30 до 45 мин, поддерживая температуру в диапазоне от -20 до -15°С.
- 18 009744 (При добавлении приблизительно 1/3 брома реакционная смесь загустевала и требовалось эффективное перемешивание. Со временем, при добавлении приблизительно 1/2 брома, смесь снова становилась жидкой). После завершения добавления реакционную смесь дополнительно выдерживали 1 ч при -15°С. Затем добавляли в течение 5 мин уксусную кислоту (3,04 экв.) и порционно добавляли порошок цинка (3,04 экв.). (Порцию цинка добавляли при -15°С и смесь выдерживали приблизительно 5 мин для удостоверения в том, что произошел экзотермический эффект (с -15 до -10°С)). Эту процедуру повторяли приблизительно с 5 порциями цинка в течение приблизительно 30 мин. Когда экзотермического эффекта более не наблюдали, оставшийся цинк добавляли быстрее. Вся процедура занимала приблизительно от 30 до 45 мин.
После завершения добавления порцию вещества нагревали до комнатной температуры, выдерживали 1 ч и концентрировали. Реакционную смесь переносили в трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ, 0,8 объема) и добавляли 10% водный раствор уксусной кислоты (0,8 объема). Смесь (кристаллизации солей, например, феназопиридина) выдерживали 1 ч при комнатной температуре и фильтровали через древесную целлюлозу. Подушку древесной целлюлозы промывали МТВЕ (приблизительно 0,2 объема) и переносили фильтрат (двухфазный, МТВЕ/водная фаза) в экстрактор. Органическую фазу промывали водой (0,8 объема). Экстракт МТВЕ концентрировали и для кристаллизации соединения переносили в изопропиловый спирт (1РА, 0,25 объема). Добавляли воду (0,25 объема) и порцию вещества выдерживали 1 ч. В течение 1 ч добавляли дополнительно воду (0,33 объема). После завершения добавления воды порцию вещества выдерживали дополнительно 1 ч, фильтровали и промывали смесью 1РА/вода в соотношении 30/70 (0,15 объема). Кристаллическую бромокислоту сушили в сушильном шкафе при +45°С.
Стадия 3. (+/-)-[5-Бром-4-(4-хлорбензил)-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3-ил]уксусная кислота.
Бромокислоту со стадии 2 растворяли в диметилацетамиде (0,416 М раствор) и добавляли одной порцией карбонат цезия (2,5 экв.). К взвеси добавляли одной порцией 4-хлорбензилхлорид (2,5 экв.) и порцию вещества нагревали до 50°С 20 ч. Охлаждали порцию вещества до комнатной температуры и добавляли в течение 5 мин гидроксид натрия 5 н (4,00 экв.) (температура повышалась до +40°С). Реакционную смесь выдерживали при 50°С приблизительно 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и переносили в Ь экстрактор. Раствор разбавляли изопропилацетатом (1РАс, 2 объема) и охлаждали до +15°С. Раствор подкисляли посредством 5 н НС1 до рН~2. Слои разделяли и органический слой промывали водой (2x2 объема). Раствор 1РАс концентрировали и для кристаллизации продукта переносили в 1РА (0,8 объема). Для получения указанного в заголовке соединения добавляли в течение 2 ч воду (8 л) и фильтровали порцию вещества. Порцию вещества можно сушить в сушильном шкафу при +40°С 24 ч.
Пример 18. (+/-)-{4-[1-(4-хлорфенил)этил]-7-фтор-5-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидроциклопента [Ь]индол-3-ил}уксусная кислота (соединение X)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствие с описанием, предоставленным в РСТ \νϋ03/062200. опубликованным 30 июля 2003.
Пример 19. (+/-)-[9-(4-Хлорбензил)-6-фторметансульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]уксусная кислота (соединение Υ)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствие с описанием, предоставленным в РСТ ν003/062200, опубликованным 30 июля 2003.
Пример 20. [4-(4-Хлорбензил)-7-фтор-5-метансульфонил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь] индол-3-ил]уксусная кислота (соединение Ζ)
СН3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствие с описанием, предоставленным в РСТ ν003/062200, опубликованным 30 июля 2003.
- 19 009744
Пример 21. { 9-[(3,4-Дихлорфенил)тио]- 1-изопропил-7,8-дигидро-6Н-пиридо [3,4-Ь]пирролизин-8-
К раствору диизопропиламина (110 мл, 780 ммоль) в ТНЕ (500 мл) добавляли при -40°С 2,5 М раствор п-ВцЫ (300 мл, 750 ммоль) в гексане. После 5 мин реакционную смесь охлаждали до -95°С, а затем последовательно добавляли ЭМРИ (15 мл) и 2-хлорпиридин (50 мл, 532 ммоль). Полученную смесь затем нагревали и перемешивали при -78°С 4 ч. После этого периода времени, перед добавлением ЭМЕ (70 мл), желтую суспензию снова охлаждали до -95°С. Конечную реакционную смесь нагревали до -78°С и перемешивали при этой температуре 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в холодную водную НС1 (3 н, 800 мл) и перемешивали 5 мин. Для доведения рН до 7,5 добавляли концентрированный водный ИНдОН. Водный слой трижды экстрагировали посредством ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали водным НН4С1 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №128О4. фильтровали и концентрировали. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве бледно-желтого твердого вещества неочищенное вещество дополнительно очищали на подушке силикагеля, проводя элюирование в градиенте от 100% гексана до 100% ЕЮАс, и продукт кристаллизовали в холодном гексане.
Стадия 2. Метил(2Ζ)-2-азидо-3-(2-хлорпиридин-3-ил)проп-2-еноат.
К раствору 25% №1ОМс в МеОН (80 мл, 349 ммоль) добавляли при -20°С раствор 2хлорникотинальдегида (20,0 г, 139,9 ммоль) и метилазидоацетат (32,2 мл, 349,7 ммоль) в МеОН (168 мл). Проводили наблюдение за внутренней температурой и поддерживали ее на уровне —20°С в течение дополнительных 30 мин. Полученную смесь затем несколько часов перемешивали на ледяной бане с последующим выдерживанием на ледяной бане в течение ночи в холодной комнате. Затем суспензию выливали в смесь льда и НН4С1 и после 10 мин перемешивания взвесь фильтровали. Продукт промывали холодной Н2О и затем сушили в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в СН2С12 и добавляли Мд8О4. Суспензию фильтровали через подушку силикагеля, промывали посредством СН2С12. Для получения осадка бежевого цвета (20 г) указанного в заголовке соединения фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Стадия 3. Метил-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат.
Раствор метил(2Ζ)-2-азидо-3-(2-хлорпиридин-3-ил)проп-2-еноата (21 г, 88 ммоль) в мезитилене (880 мл) кипятили с обратным холодильником в течение периода продолжительностью 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем до 0°С и осадок фильтровали и промывали холодным гексаном. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве бледно-желтого твердого вещества (13,2 г) вещество перемешивали в смеси 1:20 ЕЮАс/гексан в течение ночи и фильтровали.
Стадия 4. Метил-1-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-7-карбоксилат.
К суспензии метил-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (12,5 г, 59 ммоль) в ТНЕ (116 мл) толуоле (460 мл) добавляли 1,0 М раствор трет-бутилата калия (64 мл, 64 ммоль) в ТНЕ и метилакрилат (55 мл, 611 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°С 18 ч. После этого времени суспензию охлаждали до комнатной температуры и выливали ее в смесь насыщенного водного НН4С1 (400 мл) и гексана (400 мл). Для получения указанного в заголовке соединения твердые вещества отстаивали, фильтровали и промывали Н2О и гексаном.
Стадия 5. 1-Хлор-6,7-дигидро-8Н-пиридо[3,4-Ь] пирролизин-8-он.
К соединению с предыдущей стадии добавляли изопропанол (8,0 мл) и концентрированную НС1 (2,0 мл) при нагревании в течение 1 ч при 100°С. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и №2С.'О3. Для получения указанного в заголовке соединения отделяли и выпаривали органическую фазу.
Стадия 6. 1-Изопропенил-6,7-дигидро-8Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-он.
К смеси 1-хлор-6,7-дигидро-8Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-она (5,0 г, 24,3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (0) (1,0 г, 1,09 ммоль) и трифениларсина (2,70 г, 8,82 ммоль) в ОМЕ (100 мл) добавляли трибутилизопропенилолово (9,60 г, 29,00 ммоль). Полученную смесь дегазировали и нагревали при 78°С в течение периода продолжительностью 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученной смеси добавляли СН2С12 и целит и затем фильтровали через целит. Указанное в заголовке соединение очищали флеш-хроматографией (от 50% до 100% ЕЮАс в гексане).
Стадия 7. Этил (2Е)-(1-изопропенил-6,7-дигидро-8Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-илиден)этаноат.
К раствору 1-изопропенил-6,7-дигидро-8Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-она (0,60 г, 2,8 ммоль) и триэтилфосфоноацетата (1,00 г, 4,46 ммоль) в ТНЕ (24 мл) добавляли при -78°С 80% NаН (0,12 г, 4,00 ммоль), реакционной смеси позволяли нагреваться до 0°С, а затем до комнатной температуры. Реакци- 20 009744 онную смесь выливали в насыщенные ΝΗ.·|ί.Ί и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили над Ыа28О4 и выпаривали. Указанное в заголовке соединение очищали флеш-хроматографией (40% ЕЮАс в гексане).
Стадия 8. Этил(1-изопропил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8-ил)ацетат.
К раствору этил(2Е)-(1 -изопропенил-6,7-дигидро-8Н-пиридо [3,4-Ь]пирролизин-8-илиден)этаноата (0,40 г, 1,4 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Ρά(ΟΗ)2 (0,20 г). Смесь перемешивали 3 ч при давлении Н2 1 атм. Для получения указанного в заголовке соединения смесь фильтровали через целит и выпаривали.
Стадия 9. Этил{9-[(3,4-дихлорфенил)тио]-1 -изопропил-7,8-дигидро-6Н-пиридо [3,4-Ь]пирролизин-8ил} ацетат.
К раствору бис-(3,4-дихлорфенил)дисульфида (0,24 г, 0,67 ммоль) в СН2С12 (5,6 мл) добавляли 8О2С12 (0,036 мл). Полученную желтую смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Этот раствор добавляли при 0°С к раствору этил(1-изопропил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8ил)ацетата (0,15 г, 0,52 ммоль) в ΌΜΕ (5,6 мл). После 1,5 ч при 0°С реакционную смесь выливали в насыщенные ЫаНСОз и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили над Ыа28О4 и выпаривали. Указанное в заголовке соединение очищали флеш-хроматографией (от 30% до 40% ЕЮАс в гексане).
Стадия 10. {9-[(3,4-Дихлорфенил)тио]-1-изопропил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-Ь]пирролизин-8ил}уксусной кислоты.
К раствору этил{9-[(3,4-дихлорфенил)тио]-1-изопропил-7,8-дигидро-6Н-пиридо [3,4-Ь]пирролизин8-ил}ацетата (0,23 г, 0,50 ммоль) в ТНЕ (5 мл) и МеОН (2,5 мл) добавляли 1,0 М ЫаОН (1,5 мл, 1,5 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре добавляли НОАс (0,25 мл) и выпаривали растворитель. Остаток помещали в ЕЮАс/Н2О и промывали органический слой Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (Ыа28О4) раствор фильтровали и выпаривали. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве белого твердого вещества остаток перемешивали со смесью 1:1 ЕЮАс:гексан и фильтровали.
!Н-ЯМР (МеОН-й4) δ 1,14-1,26 (м, 6Н), 2,47-2,56 (м, 1Н), 2,56-2,64 (м, 1Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 3,813,89 (м, 1Н), 4,22-4,30 (м, 1Н), 4,33-4,44 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,54-7,59 (м, 1Н), 8,16-8,21 (м, 1Н).
Продукт со стадии 10 преобразовывали в его сложный метиловый эфир, применяя СН2Ы2, и сложный эфир подвергали разделению посредством №ЬС в хиральной неподвижной фазе (колонка сЫга1се1 ОЭ 2x25 см), проводя элюирование в 12% 2-пропаноле в гексане при объемной скорости потока 6 мл/мин. Время удерживания энантиомера А (менее полярного) составило 31,9 мин, а время удерживания энантиомера В (более полярного) составило 35,5 мин. Для получения энантиомеров А и В указанного в заголовке соединения и А и В гидролизировали, как указано для стадии 10 примера 17.
Пример 22. ((1Я)-6-Фтор-8-(метилсульфонил)-9-{(18)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил)уксусная кислота (соединение А1)
Стадия 1. 2-(2-бром-4-фторфенил)гидразинийхлорид.
К суспензии 2-бром-4-фторанилина в концентрированней НС1 (1,5 М) медленно добавляли при -10°С 10,0 М водный раствор ЫаМО2 (1,1 экв.). Смесь перемешивали при 0°С 2,5 ч. Затем, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С, медленно добавляли холодный (-30°С) раствор 8пС12 (3,8 М) в концентрированной НС1. Полученную смесь механически перемешивали 20 мин при 10°С, а затем 1 ч при комнатной температуре. Густую взвесь фильтровали и твердый осадок сушили на воздухе в течение ночи. Твердый осадок ресуспендировали в холодной НС1 и снова фильтровали. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве бежевого твердого вещества высушенное вещество ресуспендировали в Е(2О, перемешивали 10 мин, фильтровали и сушили на воздухе в течение ночи.
Стадия 2. (+/-)-Этил(8-бром-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1 -ил)ацетат.
К суспензии соединения со стадии 1 (1 экв.) в АсОН (0,5 М) добавляли этил (2оксоциклогексил)ацетат (1 экв.). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником 16 ч, охлаждали и удаляли АсОН выпариванием при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕЮАс и промывали водой и насыщенным водой №1НСО3. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Затем остаток очищали на подушке силикагеля, проводя элюирование толуолом. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве белого твердого вещества фильтрат концентрировали и перемешивали в гексане, а затем фильтровали. М8 (+АБС1) т/ζ 354,2 (М+Н)+.
Стадия 3. (+/-)-Этил[6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]ацетат.
К раствору соединения со стадии 2 (1 экв.) в безводном ΌΜ80 (0,28 М) добавляли метансульфинат натрия (3 экв.) и йодид меди (3 экв.). Барботировали Ν2 через смесь 5 мин и затем перемешивали реакци- 21 009744 онную смесь при 100°С в атмосфере Ν2. После 12 ч добавляли еще метансульфинат натрия (2 экв.) и йодид меди (2 экв.). Смесь перемешивали дополнительно 12 ч при 100°С, охлаждали, разбавляли посредством ЕЮАс и для подкисления смеси добавляли 1 н НС1. Суспензию перемешивали 30 мин и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток фильтровали через подушку силикагеля сначала для удаления неполярных примесей, проводя элюирование толуолом, а затем смесью 2:1 гексан/ЕЮАс для элюирования требуемого продукта. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве бледно-желтого твердого вещества фильтрат концентрировали после элюирования смесью гексан/ЕЮАс. М8 (-АΡСI) т/ζ 352,1 (М-Н)-.
Стадия 4. Этил[(1К)-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]ацетат.
Смесь рацематов со стадии 3 разделяли посредством препаративной №ЬС на препаративной колонке сЫга1рак АО, проводя элюирование смесью 15% |ГгОН в гексане. На основании активности конечного продукта за указанное в заголовке соединение принимали более полярный энантиомер (с более продолжительным временем удерживания).
Стадия 5. Этил[(1К)-9-[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-1-ил]ацетат.
К раствору соединения со стадии 4 (1 экв.), трифенилфосфина (1,5 экв.) и (1К)-1-(4хлорфенил)этанола (1,5 экв., полученного в соответствие с общей процедурой, описанной в справочном примере 1) в ТНЕ (0,175 М) добавляли в течение 10 мин раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (2,1 М в ТНЕ, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч и концентрировали. Для получения требуемого продукта (степень чистоты ~90%), который применяли в качестве такового в следующей реакции, остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование 7% ЕЮАс в толуоле.
Стадия 6. [(1К)-9-[(18)-1-(4-Хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4, 9-тетрагидро-1Нкарбазол-1-ил]уксусная кислота и [(18)-9-[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]уксусная кислота.
К раствору соединения со стадии 5 в смеси ТНЕ и метанола (0,1 М) 2:1 добавляли 1 н водный ЬЮН (3 экв. ). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, добавляли АсОН и удаляли растворитель выпариванием. Остаток переносили в смесь ЕЮАс/Н2О и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве белого твердого вещества остаток перемешивали с 30% ЕЮАс в гексане, ресуспендировали продукт в диэтиловом эфире и подвергали в течение 45 мин воздействию ультразвуком, фильтровали и сушили в глубоком вакууме при 50°С 24 ч. М8 (-АБС1) т/ζ 462,1(М-Н).
Альтернативно, для получения смеси 2 диастереомеров: этил[(1Я)-9-[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]-6фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]ацетата и этил[(18)-9-[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]ацетата в реакции алкилирования на стадии 5 применяли (+/-)-этил[6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1ил]ацетат. Смесь диастереомеров разделяли посредством избирательного гидролиза, применяя для получения требуемой [(1К)-9-[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-1-ил]уксусной кислоты следующую процедуру.
Разделение
Смесь диастереомеров этил[( 1К)-9-[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]ацетата и этил[( 18)-9-[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]ацетата (1 экв.) растворяли в смеси 3,5/1 ТНЕ/МеОН (0,25 М) и охлаждали при 0°С. Медленно добавляли водный 1 н ЬЮН (1 экв.) и перемешивали смесь при 0°С 12 ч или до почти полного гидролиза этил[(1К)-9-[(18)-1 -(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-1-ил] ацетата, тогда как гидролиз другого диастереомера в этих условиях проходил в незначительной степени. Добавляли АсОН и удаляли растворитель выпариванием. Остаток переносили в смесь ЕЮАс/Н2О и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Этил[( 18)-9-[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]ацетат и [(1К)-9-[( 18)-1 -(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]уксусную кислоту разделяли флеш-хроматографией, проводя элюирование 40% ЕЮАс в гексане, содержащем 1% АсОН, для получения требуемой [(1К)-9-[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]уксусной кислоты с избытком диастереомера >90%, которую затем, для получения требуемого соединения в качестве белого твердого вещества с избытком диастереомера >95% перемешивали с 30% ЕЮАс в гексане.
Стадия 7. Метил[(1К)-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил]ацетат.
К раствору [(1К)-9-[( 18)-1 -(4-хлорфенил)этил]-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-1-ил]уксусной кислоты ([а]с=-226° в МеОН) в МеОН (0,1 М) добавляли 10% палладия в углероде (10% мас./мас.). Барботировали поток Ν2 через смесь в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (баллон) 24 ч и фильтровали через подушку целита, проводя элюирование СН2С12. Для получения соединения метил[(1Я)-6-фтор-8-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-1-ил]ацетата растворители удаляли выпариванием при пониженном давлении и остаток переносили
- 22 009744 в МеОН.
Стадия 8. ((1К)-6-Фтор-8-(метилсульфонил)-9-{(1З)-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил)уксусная кислота (соединение А1).
К раствору соединения со стадии 7 (1 экв.), трифенилфосфина (1,5 экв.) и (1К)-1-[4(трифторметил)фенил]этанола (1,5 экв.) в ТНЕ (0,2 М) добавляли в течение периода продолжительностью 20 мин раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (1 М в ТНЕ, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч и концентрировали. Для получения метил((1В)-6-фтор-8-(метилсульфонил)-9-{(1З)-1-[4(1рифторметил)фенил]этил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил)ацетата (степень чистоты ~90%), который применяли в качестве такового в следующей реакции, остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование 10% ЕЮАс в толуоле.
К раствору вышеуказанного сложного эфира (1 экв.) в смеси 3,5/1 ТНЕ/МеОН (0,25 М) медленно добавляли при 0°С водный 1 н ЬЮН (1 экв.) и смесь перемешивали при 0°С 16 ч или до почти полного гидролиза сложного эфира; скорость гидролиза в этих условиях другого, побочного диастереомера, намного ниже. Добавляли АсОН и удаляли в вакууме растворитель. Остаток переносили в смесь ЕЮАс/Н2О и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Иа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Для удаления непрореагировавшего сложного метилового эфира остаток фильтровали через подушку силикагеля, проводя сначала элюирование в смеси 10% ЕЮАс/толуол, а затем в смеси 60% ЕЮАс/толуол, содержащей 1% АсОН. Для получения указанного в заголовке соединения в качестве белого твердого вещества с избытками диастереомера и энантиомера >95% (проверяли посредством хиральной НРЬС) остаток перемешивали со смесью 30% ЕЮАс/гексан и сушили в глубоком вакууме при 50°С 16 ч. МЗ(-АРС1) т/ζ 496,0 (М-Н)-. [а]с=-181° в МеОН.
Биология
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, функционирующие в качестве селективных антагонистов ΌΡ, обычно обладают сродством (К1) к ΌΡ по меньшей мере приблизительно в 10 раз более высоким (численно меньшей величиной К1), чем сродством (К1) к рецепторам СВТН2. Обычные антагонисты ΌΡ, применяемые в настоящем изобретении, обладают по меньшей мере приблизительно в 10 раз большей селективностью по отношению к рецептору ΌΡ, чем к рецептору СВТН2. Более конкретно, селективный антагонист рецептора ΌΡ обладает по меньшей мере приблизительно в 100 раз большей селективностью к рецептору ΌΡ в сравнении с рецептором СВТН2. Еще более конкретно, соединение селективного антагониста ΌΡ обладает по меньшей мере приблизительно в 800-1000 раз большей селективностью к рецептору ΌΡ в сравнении с рецептором СК.ТН2, т.е. сродством (К1) к рецептору ΌΡ по меньшей мере приблизительно в 800-1000 раз более высоким, чем сродством (К,) к рецептору СКТН2.
Как применяют здесь, соединение избирательно регулирует рецептор ΌΡ означает, что соединение связывается и воздействует в качестве антагониста на рецептор ΌΡ в концентрации, достижимой при терапевтических дозах, но существенно не регулирует рецептор СКТН2 в таких терапевтически достижимых концентрациях.
Как применяют здесь, в основном, антагонисты ΌΡ обладают сродством (К1) к рецептору СК.ТН2 приблизительно 0,5 мкмоль/л или выше. Для ингибирования эффекта гиперемии, наблюдающегося при введении никотиновой кислоты без таких селективных антагонистов ΌΡ, применимы соединения, обладающие аффинностью связывания с рецептором СВТН2 приблизительно 0,5 мкмоль/л или выше и селективностью к рецептору ΌΡ по меньшей мере приблизительно в 10 раз большей, чем к СВТН2.
Определение сродства и селективности соединений к рекомбинантным рецепторам ΌΡ и СКТН2 человека
Сродство и селективность соединений к рецепторам ΌΡ и СВТН2 определяли, применяя анализы радиолигандного связывания, как описано в АЬгатоуЮ М., е1 а1. ВюсНет. Βίορίινδ. Ас1а (2000) 1483: 285-293, апб За\\уег Ν., е! а1. Вг. I. Ρ1ι;·ιηη;κο1. (2002); 137: 1163-1172. Вкратце, стабильные линии клеток, которые по отдельности экспрессируют рецепторы ΌΡ и СВТН2 человека, устанавливали, применяя клетки (обозначенные НЕ1К293Е линии клеток) почки эмбриона человека (НЕК) 293ЕВИА (ядерный антиген вируса Эпштейна-Барра). Для определения сродства и селективности соединений к рецепторам ΌΡ и СВТН2 применяли полученные из этих рекомбинантных линий клеток фракции мембраны в анализах радиолигандного связывания при равновесном конкурировании.
кДНК ΌΡ и СВТН2, соответствующие полноразмерным кодирующим последовательностям, переносили в соответствующие участки экспрессирующего вектора млекопитающего рСЕР4 (1пуйгодеп) и экспрессировали в клетках НЕК293Е. Мембраны получали посредством дифференциального центрифугирования (1000/д в течение 10 мин, затем 160000/д в течение 30 мин, все при 4°С) после лизиса клеток посредством порообразования азотом при 800 фунт/кв.дюйм в течение 30 мин на льду в присутствии ингибиторов протеазы (2 мМ
- 23 009744
АЕВЗР, 10 мкМ Е-64, 100 мкМ лейпептина и 0,05 мг/мл пепстатина). Осадки 160000хд ресуспендировали в 10 мМ НЕГЕЗ/КОН (рН 7,4), содержащем 1 мМ ЕЭТА при приблизительно от 5 до 10 мг/мл белка, посредством гомогенизации Эонпсе (Эонпсе А; 10 ударов), замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С. Анализы связывания рецептора проводили в конечном объеме для инкубации 0,2 мл в 10 мМ НЕБЕЗ/КОН (рН 7,4), содержащем 1 мМ ЕЭТА. 10 мМ МпС12 и 0,7 нМ [3Н ]Ρ6Ό2 (200 Ки/ммоль). Реакцию инициировали посредством добавления белка мембраны (приблизительно 30 мкг для ΌΡ и 10 мкг для СЯТН2) из фракции 160000хд. Лиганды добавляли в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Ο), который сохраняли постоянным, 1% (об./об.), во всех инкубациях. Неспецифическое связывание определяли в присутствие 10 мкМ нерадиоактивного ΡΘΌ2. Инкубации проводили на мини-орбитальном шейкере при комнатной температуре 60 мин. Анализ связывания останавливали посредством быстрой фильтрации через 96-луночный ип1П11сг ОР/С (СапЬегга ΡίκΕαιύ), повторно смачивая в применяемом для анализа буфере для инкубации, без ЕЭТА, (при 4°С), применяя 96-луночный полуавтоматический сборщик клеток ТонПес Маск III. Фильтры промывали от 3 до 4 мл того же буфера, сушили 90 мин при 55°С и остаточную радиоактивность, связанную с отдельными фильтрами, определяли измерением активности сцинтилляционным способом с добавлением 50 мкл ИШта Оо1а Р (СапЬегга Ρаска^а), применяя счетчик 1450 М1сгоВе!а (^а11ас).
Максимальное специфическое связывание определяли как разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием в отсутствие конкурента. Специфическое связывание определяли при каждой концентрации соединения и выражали в качестве процентов от максимального специфического связывания. Сигмоидальные кривые равновесного конкурирования строили, выражая процент максимального специфического связывания в качестве функции анализируемой концентрации соединения и анализировали посредством сконструированного по особым условиям пакета программного обеспечения, применяя симплексалгоритм нелинейного подбора кривой методом наименьших квадратов, использующий для определения точки перегиба (ΙπΡΐ) уравнение с четырьмя параметрами. Аффинность связывания анализируемого соединения определяли, вычисляя константу равновесия ингибирования (К1) из уравнения К1 = IηΡί/1+([радиолиганд]/Ка), где Ка представляет собой константу равновесия диссоциации для взаимодействия радиолиганд-рецептор. В случае невозможности определения ΙπΡΐ использовали 1С50 (т.е. концентрацию анализируемого соединения, необходимую для ингибирования 50% максимального специфического связывания).
В основном, соединения, применяемые в настоящем изобретении, обладают К1 для рецептора ΌΡ приблизительно от такой низкой, как 0,4 нМ, до такой высокой, как приблизительно 16,3 нМ. Сходным образом соединение, применяемое в настоящем изобретении, в основном, обладает К1 для рецептора СКТН2 приблизительно от такой низкой, как 180 нМ, до такой высокой, как приблизительно 22000 нМ.
Действие соединений на вызываемое никотиновой кислотой расширение кровеносных сосудов у мыши
Эффективность селективных антагонистов ΌΡ, описанная здесь, может быть показана при измерении эффекта ингибирования гиперемии с применением мышиной модели вызываемой никотиновой кислотой гиперемии человека. Кровоток в ухе мыши (мера расширения кровеносных сосудов, заметная составляющая гиперемии человека) измеряли после введения никотиновой кислоты мыши, которой проводили предварительное лечение индифферентным веществом (в качестве контроля) или антагонистом ΌΡ. Конкретно, в исследовании использовали самцов мыши С57ВЬ/6 (~25 г). В каждой анализируемой группе оценивали пять мышей. Нембутал разбавляли водой до конечной концентрации 5 мг/мл и вводили 0,3 мл/мышь посредством внутрибрюшинной инъекции. Антагонисты ΌΡ растворяли в 5% гидроксипропил-в-циклодекстрине до конечной концентрации 5 мг/мл и соединения вводили внутрибрюшинно в объеме 0,2 мл/мышь (~40 мг/кг). Никотиновую кислоту растворяли в 5% гидроксипропил-в-циклодекстрине до конечной концентрации 12,5 мг/мл. Исходный раствор никотиновой кислоты доводили до рН 7,4 посредством 2 н №ОН и вводили 0,2 мл/мышь посредством подкожной инъекции (~100 мг/кг).
Кровоснабжение кожного покрова уха мыши оценивали, применяя лазерную доплеровскую систему изображения кровотока (ТепЗсап Ρ^ΙΙ, Ρе^^теа, Зтеаеп), каждые 30 с в течение 15 мин, начиная за 5 мин до введения никотиновой кислоты. Вычисляли процентное изменение средней величины кровотока за период времени продолжительностью 10 мин после введения индифферентного вещества или никотиновой кислоты и строили для каждого животного график зависимости процентного изменения средней величины кровотока от времени. Затем для каждого графика вычисляли площадь под кривой (АИС) средней величины кровотока (%Дхмин.) и результаты выражали в средней величине АИС±8ЕМ для каждой группы.
Соединение Ό подавляло вызываемое ΡΘΌ-2 расширение кровеносных сосудов у мыши (фиг. 1). Анализируемые антагонисты ΌΡ подавляли вызываемое никотиновой кислотой расширение кровеносных сосудов у мыши; данные для избранных соединений предоставлены на фиг. 2 и 3.
Все цитируемые здесь патенты, патентные заявки и публикации приведены здесь полностью в качестве ссылки. Хотя здесь детально описаны конкретные предпочтительные осуществления, многочисленные альтернативные осуществления рассматривают в качестве входящих в объем изобретения.
- 24 009744

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение антагониста рецептора ΌΡ и никотиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата в изготовлении лекарственного средства для лечения атеросклероза у пациентачеловека в отсутствие существенной гиперемии.
  2. 2. Применение антагониста рецептора ΌΡ и никотиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата в изготовлении лекарственного средства для повышения уровней НОЬ в сыворотке у пациента-человека в отсутствие существенной гиперемии.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, где вводят никотиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль или сольват и антагонист рецептора ΌΡ вызывает избирательную модуляцию рецептора ΌΡ и не вызывает существенной модуляции рецептора СВТН2.
  4. 4. Применение по пп.1 или 2, где антагонист рецептора ΌΡ выбран из группы, состоящей из соединений
    Соединение А ХЧХ Соединение В А-М Χχχ Соединение С *оР- А ЧА Соединение О Соединение Б ХгА* тгЧХ Соединение Р ζΐΡΜ ΧΧψ Соединеннее СоединекиеН (¾¾° Соединение I -У01 ЗОаМе /==< Соединение 1 ^8ОгМе Соединение К 50гМе /=\ Соединение Ь асьме /А όΜ” Ц_/ согн Соединение М ЗО^Ме /=С Соединением Соединение О ч ЗО^Ме >=\ (М Соединение? 50гМэ /“К АМЬ Соединение Соединение К ЗОгМе /==\ СоединениеЗ ΑΑζ3“Ο Соединение Т (ГэЪ- Соединение и ЗОгМе X—АМТ0 ΝΆ'Ν'ηΑ'0θ£Η Соединение V ЗОгМе УД 1_/ СОаН СоединениеА Соединение X ЧМг Соединение Υ Соединение Ζ 0=8=0 М;_АС1 СН3 Соединение АА Соединение АВ НОгС. им* %Х-Х> СоединениеАС αίΑ сн, СсединениеАО -.СОдН
    - 25 009744
    СоединениеАЕ ά СНз СоединениеАР Соединение АО ХсД*' Γχλ, Соединение АН с - ТА Соединение ΑΙ „ /”\ Соединение ΑΙ тЧь СНзО^ Няд-
    или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, включающая в себя никотиновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемые соль, или сольват, или другой агонист рецептора никотиновой кислоты и антагонист рецептора ОР в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая в себя никотиновую кислоту и антагонист рецептора ОР в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где антагонист ОР выбран из группы, состоящей из соединений
    Соединение А Соединение В Χδο.α Соединение С “ΎχΡ— А '~О-= Соединение О “угЯ- -А 42- Соединение Е Д'. Соединение Р Соединен иеО 80гМе ХАЛА Соединенней 5^5на Соединение I /С| £ОаМе /=< Α_ζ8-ν/-«
    - 26 009744
    Соединение I ^ВраМе у ^~\ Соединение К ЗОаМе Соединение Ь ЗС^Ма /Ц όΑ 1_/ со3н Соединение М Соединением Соединение О ЭДМе /=С А-А^01 с\ ВОаМе )=\ ЧХ/З-СХ с СоединениеР Соединение Соединение К ВОаМе /=\ йзСсО ЗОаМ. АХ 8ОаМе /^\ ДД —СНд V 'Ή';'γ^ΌΟ5Η уДДзсоаН СоединениеЗ Соединение Т Соединение и ВОаМе /=«\ ДД- ВОаМе /=\ ЧАнЧх'-'с^н АТО< Соединение V Соединениеψ Соединение X ЗОгМе /=\ ХгХ ЧЙГ °ОуТО Соединение Υ Соединение Ζ ΰ Соединение АА Я 'ТДС'’-Х'С04Н ХсНзАДс 3 сн3 мл 0 Соединение АВ СоединениеАС СоединениеАВ НО2С. .СОаН ТО™· зДо Ογ в бн, 3%3
    Соединение АЕ Л»аН ТО ТО-ф СИ, Соединение АР Соединение АО дМХ^н Соединение АН _ /А Соединение ΑΙ /—X Соединение ΑΙ Д^ХДСоОаН 'Да А ЧА сн3огз
    или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, где антагонист ΌΡ выбран из группы, состоящей из соединений А, В, Ό, Е, X, АА, АР, АС, АН, ΑΙ и Л!
  9. 9. Фармацевтическая композиция по пп.5, 6, 7 или 8, дополнительно включающая в себя соединение, ингибирующее НМС Со-А-редуктазу.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где соединение, ингибирующее НМС Со-А-редуктазу, представляет собой симвастатин.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая никотиновую кислоту и соединение формулы Е
    - 27 009744 или их фармацевтически приемлемую соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая приблизительно 1000 мг никотиновой кислоты и антагонист ΌΡ формулы Е или их соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где антагонист ΌΡ соединения формулы Е или его соль или сольват присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 1 примерно до 500 мг.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая ниацин, соединение формулы Е или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и симвастатин, в сочетании с фармацевти чески приемлемым носителем.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая содержит приблизительно 1000 мг никотиновой кислоты, приблизительно от 1 до 500 мг антагониста ΌΡ соединения Е или его соли, или сольвата и приблизительно 20 мг симвастатина.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая приблизительно 1000 мг никотиновой кислоты, приблизительно от 1 до 500 мг соединения Е или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата приблизительно от 20 до 40 мг симвастатина и фармацевтически приемлемый носитель.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-16, представленная в виде таблетки или капсулы.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-17, представленная в виде таблетки.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-17, представленная в виде таблетки или капсулы с замедленным высвобождением.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.18, представленная в виде таблетки с замедленным высвобождением.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая никотиновую кислоту и соединение формулы Е или АА или их фармацевтически приемлемую соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая приблизительно 1000 мг никотиновой кислоты и антагонист ΌΡ формулы Е или АА или его соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой антагонист ΌΡ соединения формулы Е или АА или его соли или сольвата присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 1 до 500 мг.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, содержащая ниацин, соединение формулы Е или АА или их фармацевтически приемлемую соль или сольват и симвастатин в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, которая содержит приблизительно 1000 мг никотиновой кислоты, приблизительно от 1 до 500 мг антагониста ΌΡ соединения формулы Е или АА или их соли или сольвата и приблизительно 20 мг симвастатина.
    - 28 009744
  26. 26. Фармацевтическая композиция, которая содержит приблизительно 1000 мг никотиновой кислоты, приблизительно от 1 до 500 мг соединения формулы Р или АА или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, приблизительно от 20 до 40 мг симвастатина и фармацевтически приемлемый носитель.
  27. 27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.21-26, представленная в виде таблетки или кап сулы.
  28. 28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.21-26, представленная в виде таблетки.
  29. 29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.21-27, представленная в виде таблетки или капсулы с замедленным высвобождением.
  30. 30. Фармацевтическая композиция по п.28, представленная в виде таблетки с замедленным высвобождением.
EA200501817A 2003-05-15 2004-05-13 Способ лечения атеросклероза, дислипидемий и связанных с ними состояний и фармацевтические композиции EA009744B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47066503P 2003-05-15 2003-05-15
PCT/US2004/014980 WO2004103370A1 (en) 2003-05-15 2004-05-13 Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions and pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501817A1 EA200501817A1 (ru) 2006-06-30
EA009744B1 true EA009744B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=33476734

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501817A EA009744B1 (ru) 2003-05-15 2004-05-13 Способ лечения атеросклероза, дислипидемий и связанных с ними состояний и фармацевтические композиции
EA200702674A EA011895B1 (ru) 2003-05-15 2004-05-13 Способ лечения атеросклероза, дислипидемий и связанных с ними состояний и фармацевтические композиции

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702674A EA011895B1 (ru) 2003-05-15 2004-05-13 Способ лечения атеросклероза, дислипидемий и связанных с ними состояний и фармацевтические композиции

Country Status (45)

Country Link
US (4) US20040229844A1 (ru)
EP (3) EP2286816A1 (ru)
JP (2) JP4637833B2 (ru)
KR (2) KR100960749B1 (ru)
CN (3) CN100441184C (ru)
AR (1) AR041089A1 (ru)
AU (2) AU2004240597B2 (ru)
BR (1) BRPI0410273A (ru)
CA (1) CA2525772C (ru)
CL (1) CL2004001056A1 (ru)
CO (1) CO5630034A2 (ru)
CR (2) CR8047A (ru)
CY (2) CY1109476T1 (ru)
DE (1) DE602004022036D1 (ru)
DK (2) DK2116244T3 (ru)
DO (1) DOP2004000907A (ru)
EA (2) EA009744B1 (ru)
EC (1) ECSP056156A (ru)
ES (2) ES2328148T3 (ru)
GE (2) GEP20084569B (ru)
GT (1) GT200400098A (ru)
HK (1) HK1092722A1 (ru)
HN (1) HN2004000171A (ru)
HR (2) HRP20090424T1 (ru)
IL (1) IL171962A (ru)
IS (1) IS2708B (ru)
JO (1) JO2564B1 (ru)
MA (1) MA27835A1 (ru)
ME (1) MEP60108A (ru)
MX (1) MXPA05012272A (ru)
MY (1) MY140639A (ru)
NO (1) NO20055957L (ru)
NZ (2) NZ543399A (ru)
PA (1) PA8603201A1 (ru)
PE (1) PE20050552A1 (ru)
PL (2) PL2116244T3 (ru)
PT (2) PT1624871E (ru)
RS (3) RS20120499A1 (ru)
SG (1) SG153667A1 (ru)
SI (2) SI2116244T1 (ru)
TN (1) TNSN05290A1 (ru)
TW (2) TWI334354B (ru)
UA (1) UA89615C2 (ru)
WO (1) WO2004103370A1 (ru)
ZA (1) ZA200508288B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60215000T2 (de) * 2001-05-23 2007-08-09 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland Dihydropyrroloil[1,2-a]indol- und Tetrahydropyridol[1,2-a]indol-Derivate als Prostaglandin-D2-Rezeptor-Antagonisten
US7094572B2 (en) * 2003-03-14 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Polynucleotide encoding a novel human G-protein coupled receptor variant of HM74, HGPRBMY74
PE20050483A1 (es) 2003-10-31 2005-08-25 Arena Pharm Inc Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
PL2801354T3 (pl) 2004-10-08 2017-08-31 Forward Pharma A/S Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu zawierające ester kwasu fumarowego
PE20060949A1 (es) 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
US8165517B2 (en) * 2005-01-19 2012-04-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for identifying inhibitors of vascular injury
CA2598273A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Merck & Co., Inc. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
JP2008538277A (ja) * 2005-02-18 2008-10-23 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脂質関連障害の治療用の組成物および方法
US7737155B2 (en) * 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0610133A2 (pt) * 2005-05-17 2010-06-01 Schering Corp heterociclos como agonistas de receptor de ácido nicotìnico para o tratamento de dislipidemia
US7750015B2 (en) * 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
AU2006285064A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
US20070049603A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Greg Miknis Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2007042035A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
JP2009521452A (ja) * 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション コレステロール降下剤およびｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを使用する非アルコール性脂肪性肝疾患の処置
JP2009521445A (ja) * 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニストと食欲抑制剤との組み合わせ
CN101400682A (zh) * 2006-01-20 2009-04-01 先灵公司 治疗异常脂血症的杂环烟酸受体激动剂
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
MX2009002924A (es) * 2006-09-15 2009-05-28 Schering Corp Derivados de azetidinona espirociclica para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos, el dolor, la diabetes y otros trastornos.
JP2010503677A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション 脂質代謝の障害を治療するためのアゼチジノン誘導体
WO2008033465A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
WO2008039882A1 (en) * 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
EP2114154B1 (en) * 2007-02-08 2013-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
US20090076117A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched laropiprant
CN101559058B (zh) * 2008-04-16 2011-07-20 北京本草天源药物研究院 一种治疗血脂异常的药物组合物
CA2724594A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 John R. Wetterau Niacin and nsaid combination therapy
US8507473B2 (en) 2008-09-11 2013-08-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ol derivatives useful in the treatment of GPR81 receptor disorders
EP2341773A4 (en) * 2008-09-24 2012-03-07 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FROM ATORVASTATIN
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
SI2379063T2 (sl) 2009-01-09 2021-09-30 Fwp Ip Aps Farmacevtska formulacija, ki obsega enega ali več estrov fumarne kisline v tableti v erozivnem matriksu
EP2547672A1 (en) 2010-03-16 2013-01-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrimidines as prostaglandin d2 receptor antagonists
RU2012143978A (ru) 2010-03-16 2014-04-27 Авентис Фармасьютикалз Инк. Замещенный пиримидин в качестве антагониста рецептора простагландина d2

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996032942A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Lipoprotein Technologies, Inc. Compositions, kits, and methods for administration of antilipemic and anti-platelet aggregation drugs
WO2001079169A2 (en) * 2000-04-12 2001-10-25 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin d2 receptor antagonists
WO2002008186A2 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2002094830A2 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. DIHYDROPYRROLO[1,2-A]INDOLE AND TETRAHYDROPYRIDO[1,2-a]-INDOLE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONISTS

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535326A (en) * 1967-03-06 1970-10-20 Sumitomo Chemical Co Certain tetrahydro carboline derivatives
BE787444A (fr) * 1971-08-13 1973-02-12 Hoffmann La Roche Composes polycycliques
US4009181A (en) * 1973-01-22 1977-02-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopenta[b]indole-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4057559A (en) * 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
WO1979000169A1 (en) 1977-09-30 1979-04-05 Rca Corp Television system scheduler
US4342767A (en) 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5021447A (en) * 1986-01-23 1991-06-04 Merck Frosst Canada, Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids and pharmaecutical compositions
US4808608A (en) * 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
US4940719A (en) * 1986-03-27 1990-07-10 Merck Frosst Canada, Inc. Tetrahydrocarbazole esters, pharmaceutical compositions and use
US4775680A (en) * 1987-07-21 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Cyclohept[b]indolealkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5190972A (en) * 1992-01-27 1993-03-02 The University Of Melbourne Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
ES2175141T3 (es) 1995-10-31 2002-11-16 Schering Corp 2-azetidinonas sustituidas con azucares utiles como agentes hipocolesterolemicos.
AU7472896A (en) 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon
JP3276962B2 (ja) 1995-12-22 2002-04-22 興和株式会社 安定な医薬組成物
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
US5886171A (en) 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
ATE451926T1 (de) * 1997-07-31 2010-01-15 Abbott Respiratory Llc Zusammensetzung enthaltend einen hmg-coa- reduktasehemmer und eine nikotinsäureverbindung zur behandlung von hyperlipidämie
US6469035B1 (en) * 1997-07-31 2002-10-22 Eugenio A. Cefali Methods of pretreating hyperlipidemic individuals with a flush inhibiting agent prior to the start of single daily dose nicotinic acid therapy to reduce flushing provoked by nicotinic acid
US20010006644A1 (en) * 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
CA2307068C (en) * 1997-10-27 2007-04-10 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6133001A (en) 1998-02-23 2000-10-17 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US5919672A (en) 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
CA2353981C (en) 1998-12-07 2005-04-26 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
NZ512532A (en) 1998-12-23 2003-12-19 G Combinations for treating cardiovascular diseases like hypercholesterolemia and atherosclerosis
CN1249250C (zh) 1999-04-05 2006-04-05 先灵公司 用于制备1－(4－氟苯基)－3(R)－[3(S)－羟基－3－(4－氟苯基)丙基]－4(S)－(4－羟苯基)－2－β丙内酰胺的立体选择性微生物还原反应
US6593078B1 (en) 1999-04-16 2003-07-15 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
IT1306141B1 (it) * 1999-05-17 2001-05-30 Giampiero Valletta Composizione per il trattamento del prurito uremico e di forme diprurito non riconducibili a lesioni organiche.
JP4292742B2 (ja) 2000-03-09 2009-07-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体、その製造方法および用途
JP2002008186A (ja) * 2000-06-23 2002-01-11 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 車種識別装置
JP3889563B2 (ja) * 2000-09-13 2007-03-07 三洋電機株式会社 映像信号処理回路
US20040254224A1 (en) 2001-04-11 2004-12-16 Foord Steven Michael Medicaments
EP1424335A4 (en) 2001-09-07 2005-11-16 Ono Pharmaceutical Co INDOLE DERIVATIVES
AR038136A1 (es) * 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
MXPA04009095A (es) 2002-03-19 2004-12-06 Ono Pharmaceutical Co Compuesto de acido carboxilico y agente farmaceutico que comprende el compuesto como ingrediente activo.
AU2003245903B2 (en) * 2002-06-03 2006-11-30 Novartis Ag The use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
JP4129960B2 (ja) * 2005-07-01 2008-08-06 タキゲン製造株式会社 ステー

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996032942A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Lipoprotein Technologies, Inc. Compositions, kits, and methods for administration of antilipemic and anti-platelet aggregation drugs
WO2001079169A2 (en) * 2000-04-12 2001-10-25 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin d2 receptor antagonists
WO2002008186A2 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2002094830A2 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. DIHYDROPYRROLO[1,2-A]INDOLE AND TETRAHYDROPYRIDO[1,2-a]-INDOLE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
US20110118292A1 (en) 2011-05-19
ECSP056156A (es) 2006-04-19
HK1092722A1 (en) 2007-02-16
PT1624871E (pt) 2009-09-07
KR100806008B1 (ko) 2008-02-26
RS20120499A1 (en) 2013-08-30
EP1624871A1 (en) 2006-02-15
AR041089A1 (es) 2005-05-04
EA200501817A1 (ru) 2006-06-30
JP4637833B2 (ja) 2011-02-23
MY140639A (en) 2010-01-15
DE602004022036D1 (de) 2009-08-27
EP2116244A1 (en) 2009-11-11
CA2525772A1 (en) 2004-12-02
HRP20120818T1 (hr) 2012-11-30
CR9808A (es) 2008-07-29
CR8047A (es) 2006-07-14
GT200400098A (es) 2005-03-03
MEP60108A (en) 2011-05-10
ZA200508288B (en) 2008-08-27
IL171962A0 (en) 2006-04-10
ES2392743T3 (es) 2012-12-13
SG153667A1 (en) 2009-07-29
DK1624871T3 (da) 2009-11-16
EP2286816A1 (en) 2011-02-23
EA200702674A1 (ru) 2008-04-28
RS20050777A (sr) 2008-04-04
JP2010077151A (ja) 2010-04-08
CN1787819A (zh) 2006-06-14
PT2116244E (pt) 2012-11-02
PL2116244T3 (pl) 2013-01-31
GEP20084569B (en) 2008-12-25
SI1624871T1 (sl) 2009-12-31
MA27835A1 (fr) 2006-04-03
US20090233977A1 (en) 2009-09-17
MXPA05012272A (es) 2006-05-19
PA8603201A1 (es) 2005-02-04
KR20080003470A (ko) 2008-01-07
IS2708B (is) 2011-01-15
UA89615C2 (ru) 2010-02-25
IS8071A (is) 2005-10-13
AU2004240597A1 (en) 2004-12-02
CY1109476T1 (el) 2014-08-13
RS20120498A1 (en) 2013-08-30
CN100441184C (zh) 2008-12-10
DOP2004000907A (es) 2004-11-30
BRPI0410273A (pt) 2006-05-16
US20100076002A1 (en) 2010-03-25
EA011895B1 (ru) 2009-06-30
JO2564B1 (en) 2010-11-03
HN2004000171A (es) 2011-07-11
TWI334354B (en) 2010-12-11
SI2116244T1 (sl) 2012-12-31
NZ572515A (en) 2010-07-30
TWI341199B (en) 2011-05-01
RS52731B (sr) 2013-08-30
PE20050552A1 (es) 2005-08-06
EP2116244B1 (en) 2012-08-08
AU2011200986A1 (en) 2011-03-31
WO2004103370A1 (en) 2004-12-02
NZ543399A (en) 2009-02-28
KR100960749B1 (ko) 2010-06-01
EP1624871B1 (en) 2009-07-15
CL2004001056A1 (es) 2005-03-28
NO20055957L (no) 2006-02-14
GEP20105025B (en) 2010-06-25
CO5630034A2 (es) 2006-04-28
IL171962A (en) 2012-06-28
CY1113342T1 (el) 2016-06-22
PL1624871T3 (pl) 2009-12-31
ES2328148T3 (es) 2009-11-10
AU2011200986B2 (en) 2012-11-08
AU2004240597B2 (en) 2011-01-06
CN101559227A (zh) 2009-10-21
HRP20090424T1 (en) 2009-09-30
CA2525772C (en) 2011-03-15
CN101559227B (zh) 2012-03-21
TW200503757A (en) 2005-02-01
JP2006526030A (ja) 2006-11-16
CN102526735A (zh) 2012-07-04
TNSN05290A1 (en) 2007-07-10
US20040229844A1 (en) 2004-11-18
KR20060012617A (ko) 2006-02-08
TW200803844A (en) 2008-01-16
DK2116244T3 (da) 2012-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009744B1 (ru) Способ лечения атеросклероза, дислипидемий и связанных с ними состояний и фармацевтические композиции
TWI336702B (en) Benzimidazole derivative and use thereof
US20080139604A1 (en) Method of Treating Atherosclerosis, Dyslipidemias and Related Conditions
JP6058023B2 (ja) スルホンアミド誘導体
US20070299122A1 (en) Method of Treating Pathological Blushing
EA022301B1 (ru) Полиморфные формы 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4h-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты и их применение
JP2006511606A (ja) 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
JP2021535087A (ja) リシルオキシダーゼのハロアリルアミンスルホン誘導体阻害剤およびそれらの使用
JP2020536119A (ja) 代謝性疾患治療用化合物及びその製造方法、並びに応用
RU2339381C2 (ru) Ингибитор гиперплазии интимы сосудов
WO2006026273A2 (en) Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
WO2019074116A1 (ja) Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
KR19990007796A (ko) 혈관 신생 억제제
AU2012233008A1 (en) Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions and pharmaceutical compositions
JP2009286712A (ja) スピロキノン化合物及び医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU