KR100673341B1 - 나프티리딘 유도체 - Google Patents

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KR100673341B1
KR100673341B1 KR1020017001745A KR20017001745A KR100673341B1 KR 100673341 B1 KR100673341 B1 KR 100673341B1 KR 1020017001745 A KR1020017001745 A KR 1020017001745A KR 20017001745 A KR20017001745 A KR 20017001745A KR 100673341 B1 KR100673341 B1 KR 100673341B1
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

하기 화학식 1 의 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 아실-CoA : 콜레스테롤아실트란스페라제 (ACAT) 저해 작용을 갖기 때문에 고지혈증 치료약 및 동맥경화 치료약으로 유용하다:
[화학식 1]
Figure 112004034398230-pct00087
[식중, 환 A 는 치환 또는 비치환 피리딘환이고; Y 는 임의 치환 알킬 등을 나타내고; R1 은 수소, 임의 치환 알킬 등을 나타내고; R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; R3 은 저급 알킬을 나타내고, Z 는 1) -D1-Q {식중, D1 은 결합, 2가 C1-8 히드로카르빌 등을 나타내고; Q 는 히드록시, 카르복시 등을 나타낸다}; 또는 2) -D2-M-E-W {식중, D2 는 결합, 2가 C1-8 히드로카르빌 등을 나타내고, M 은 산소, 황 등을 나타내고, E 는 결합, 2가 C1-8 히드로카르빌 등을 나타내고; W 는 히드록시, 카르복시 등을 나타낸다} 이다].

Description

나프티리딘 유도체{NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 아실-CoA : 콜레스테롤 아실 트란스페라제 (ACAT) 저해 작용을 가지고, 고지혈증 치료약 및 동맥경화 치료약으로 유용한 화합물, 또는 그의 프로드러그(prodrug), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것들의 용도에 관한 것이다.
선진국에서 사인의 상위를 차지하는 뇌졸중 등의 뇌혈관장해, 심근경색 등은 모두 동맥경화를 기초질환으로 하여 발증한다. 면역조사의 결과를 통해 고콜레스테롤 혈증이 동맥경화의 위험인자 중 하나임이 지적되었으며, 동 질환의 예방 ·치료에는 현재 주로 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 항고지혈증약이 사용되고 있으나 효과면에서 결정적인 것은 아니다. 최근, 동맥경화증의 병소(病巢)에 있어서 매크로퍼지(macrophage) 유래의 세포가 콜레스테롤 에스테르를 지방적으로 하여 세포내에 축적되어 포말화하고 있음이 관찰되었으며, 병변(病變)의 진전에 깊게 관여하고 있음이 판명되었다 (Arteriosclerosis, 10, 164 - 177, 1990). 또한, 동맥경화 병변 부위의 혈관벽의 ACAT 활성이 높아져 있으며, 혈관벽에 콜레스테롤 에스테르가 축적되어 있음이 보고되어 있다 (Biochem Biophys. Acta, 617, 458-471, 1980). 따라서 콜레스테롤의 에스테르화 효소인 ACAT 의 저해제는 매크로 퍼지의 포말화를 억제하고, 병변부위에서의 콜레스테롤 에스테르의 축적을 억제함으로써 동맥경화 병변의 형성 또는 진전을 억제할 수 있다.
한편, 식물 중의 콜레스테롤은 장의 상피세포에 있어서 유리된 형태로 흡수된 후, ACAT 에 의해 에스테르화되어 카일로미크론(chylomicron)의 형태로 혈액 중에 방출된다. 따라서 ACAT 의 저해제는 식물 중 콜레스테롤의 장관 흡수를 억제하고, 또한 장관으로 방출된 콜레스테롤의 재흡수도 억제하여 혈중 콜레스테롤을 저하시킨다 (J. Lipid. Research, 34, 279-294, 1993).
JP-A-9-48780 에서는 ACAT 저해활성이 있는 나프티리딘 유도체를 개시하고 있다. 이 공보에 개시된 화합물은 본 발명의 화합물의 일부를 포함하지만 그 실시예 등에 본 발명의 화합물이 구체적으로 개시되어 있지는 않다.
발명의 개시
본 발명의 과제는 ACAT 저해활성을 가지고, 고지혈증 치료약 및 동맥경화 치료약으로서 유용한 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 화학식 (1) 또는 (51) 의 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 (이하, 본 명세서에서「본 발명 화합물」로 참조) 이 강력한 ACAT 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 다음의 것에 관한 것이다:
[1] 하기 화학식 1 의 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112001002857647-pct00001
[식중, 환 A 는 치환 또는 비치환 피리딘환이고,
Y 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 방향족기이고,
R1 은 수소원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기이고,
R2 는 수소원자 또는 저급 알킬기이고,
R3 은 저급 알킬기이고,
Z 는
1) -D1-Q
{식중, D1 은 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 8 인 2가 탄화수소기이고, Q 는 히드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR4R5 (R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소원자, 저급 알콕시기 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기이거나, R4 및 R5 가 서로 결합하여, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 환 중에 화학식 : -NR8- (R8 은 수소원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기이다) 의 기 1 개, 또는 산소원자 1 개를 가질 수 있는 환을 구성하는 것으로서 탄소수 4 내지 8 개의 포화 환상 아미노기를 형성할 수 있다) 이고, 단, Q 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인 경우, D1 은 직접 결합이 아니다}; 또는
2) -D2-M-E-W
{식중, D2 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 8 인 2가 탄화수소기이고, M 은 산소원자, 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기, 또는 화학식 : -NHC(＝O)-, -C(＝O)NH- 또는 -NR6- (R6 은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이고, E 는 직접 결합, 또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 8 인 2가 탄화수소기이고, W 는 히드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR4R5 (R4 및 R5 는 상기와 동일한 의미이다) 의 기이고, 단, W 가 히드록시기, 카르복실기 또는 화학식 : -NR4R5 의 기일 경우, E 는 직접 결합이 아니다}].
[2] 환 A 가 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 하나의 기인 상기 [1] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112001002857647-pct00002
[3] Y 가 치환 또는 비치환 방향족기인 상기 [2] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[4] R1 이 치환 또는 비치환 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 알케닐기인 상기 [3] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] 환 A 가 비치환의 피리딘환인 상기 [4] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[6] Y 가 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로써 치환된 페닐기, 또는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 피리딜기인 상기 [5] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] Z 가 화학식 : -D1-Q 의 기이고, D1 이 탄소수 1 내지 4 의 2가 탄화수소기이고, Q 가 히드록시기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR4R5 의 기인 상기 [6] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[8] Z 가 화학식 : -D1-Q 의 기이고, D1 이 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, Q 가 히드록시기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR4R5 [R4 및 R5 는 서로 독립적으로 저급 알킬기이거나, R4 및 R5 가 서로 결합하여, 결합하는 질소 원자와 함께, 환 중에 화학식 : -NR8- {R8 은 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 벤질기이다} 의 기 1 개, 또는 산소원자 1 개를 가질 수 있는 환을 구성하는 것으로서 원자수 5 또는 6 개의 포화 환상 아미노기를 형성한다] 의 기인 상기 [6] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[9] Z 가 히드록시메틸기, (1-피라졸릴)메틸기, 2-(1-피라졸릴)에틸기, (3,5-디메틸-1-피라졸릴)메틸기, (1-이미다졸릴)메틸기, 2-(1-이미다졸릴)에틸기, (2-메틸-1-이미다졸릴)메틸기, (1,2,4-트리아졸-1-일)메틸기, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸기, (1-피페리디닐)메틸기, (1-피롤리디닐)메틸기, (4-메틸-1-피페라지닐)메틸기, 모르폴리노메틸기, 디에틸아미노메틸기 또는 디프로필아미노메틸기인 상기 [5] 또는 [6] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[10] Z 가 화학식 : -D2-M-E-W 의 기이고, D2가 직접 결합 또는 탄소수 1 내지 4 의 2가 탄화수소기이고, M 이 산소원자, 또는 화학식 : -NHC(＝O)-, -C(＝O)NH- 또는 -NR6- 의 기이고, E 가 탄소수 1 내지 4 의 2가 탄화수소기이고, W 가 히드록시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR4R5 의 기인 상기 [6] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[11] Z 가 화학식 : -D2-M-E-W 의 기이고, D2 가 직접 결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, M 이 산소원자 또는 화학식 : -NHC(＝O)-, -C(＝O)NH- 또는 -NR6- 의 기이고, E 가 탄소수 1 내지 4 의 2가 탄화수소기이고, W 가 히드록시기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR4R5 [R 4 및 R 5 는 서로 독립적으로 저급 알킬기이거나, R 4 및 R 5 가 서로 결합하여, 결합하는 질소 원자와 함께, 환 중에 화학식 : -NR8- {R8 은 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 벤질기이다} 의 기 1 개, 또는 산소원자 1 개를 가질 수 있는 환을 구성하는 것으로서 원자수가 5 또는 6 개의 포화 환상 아미노기를 형성한다] 의 기인 상기 [6] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[12] Z 가 화학식 : -D2-M-E-W 의 기이고, D2 가 직접 결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, M 이 화학식 : -NHC(＝O)- 또는 -C(＝O)NH- 의 기인 상기 [6] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[13] Z 가 (2-피리딜)메톡시기, 2-(2-피리딜)에톡시기, (3-피리딜)메톡시기, 2-(3-피리딜)에톡시기, (4-피리딜)메톡시기, 2-(4-피리딜)에톡시기, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시기, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시기, 2-(디에틸아미노)에톡시 기, 3-(디에틸아미노)프로폭시기, 2-(1-피페리디닐)에톡시기, 3-(1-피페리디닐)프로폭시기, 2-(모르폴리노)에톡시기, 3-(모르폴리노)프로폭시기, (2-피리딜)메톡시메틸기, (3-피리딜)메톡시메틸기, (4-피리딜)메톡시메틸기, {3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시}메틸기, (2-피리딜)메틸아미노메틸기, (3-피리딜)메틸아미노메틸기, (4-피리딜)메틸아미노메틸기, {N-(2-피리딜)메틸-N-메틸}아미노메틸기, {N-(3-피리딜)메틸-N-메틸}아미노메틸기 또는 {N-(4-피리딜)메틸-N-메틸}아미노메틸기인 상기 [6] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[14] R2 가 수소원자이고, R3 이 이소프로필기 또는 tert-부틸기인 상기 [6] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[15] R2 및 R3 이 이소프로필기인 상기 [6] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[16] R2 가 수소원자이고, R3 이 이소프로필기 또는 tert-부틸기인 상기 [9] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[17] R2 및 R3 이 이소프로필기인 상기 [13] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[18] Z 가 화학식 : -D1-Q 의 기이고, D1 이 직접 결합이고, Q 가 히드록시기 또는 화학식 : -NR4R5 의 기인 상기 [4] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또 는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[19] Y 가 화학식 : -M1-E1-T [M1 은 직접 결합, 산소원자, 황원자 또는 화학식 : -NR61- {R61 은 수소원자 또는 저급 알킬기이다} 이고, E1 은 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 8 인 2가 탄화수소기이고, T 는 히드록시기, 할로겐원자, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 시아노기, 벤질옥시기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 메탄술포닐옥시기, 알킬치환 또는 비치환 벤젠술포닐옥시기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 -NR41R51 {R41 및 R51 은 서로 독립적으로 수소원자, 저급 알콕시기 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬기이거나, R41 및 R51 이 서로 결합하여, 결합하는 질소 원자와 함께, 환 중에 화학식 : -NR81- (R81 은 수소원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 저급 알콕시카르보닐기이다) 의 기 1 개, 또는 산소원자 1 개를 가질 수 있는 환을 구성하는 것으로서 탄소수가 4 내지 8 개의 포화 환상 아미노기를 형성한다} 또는 화학식 -C(＝O)NR41R51 {R41 및 R51 은 상기와 동일한 의미이다} 의 기이다] 의 기로 치환된 페닐기인 상기 [18] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[20] M1 이 산소원자이고, E1 이 탄소수 2 내지 4 의 탄화수소기이고, T 가 히드록시기 또는 화학식 : -NR41R51 의 기인 상기 [19] 에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[21] 하기 화학식 51 의 화합물인 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112001002857647-pct00003
[식중, 환 A, Y, R1, R2, R3 및 Z 은 [1] 과 동일한 의미이다].
[22] 상기 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물.
[23] 상기 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아실-CoA : 콜레스테롤아실트란스페라제 (ACAT) 저해제.
[24] 상기 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화 치료제.
[25] 아실-CoA : 콜레스테롤 아실 트란스페라제 (ACAT) 저해제의 제조에 있어서 상기 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
[26] 고지혈증 또는 동맥경화 치료제의 제조에 있어서 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
[27] 상기 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료상 유효한 양을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 아실-CoA : 콜레스테롤 아실 트란스페라제 (ACAT) 를 저해하는 방법.
[28] 상기 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료상 유효한 양을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 고지혈증 또는 동맥경화를 치료하는 방법.
본 발명에 있어서 각종 기를 상세하게 설명하면 다음과 같다. 그리고 특별히 지시가 없는 한 각각의 기의 설명은 다른 치환기의 일부인 경우도 포함한다.
본 발명에서 말하는 "저급" 이란 "저급" 으로 기재된 알킬부분이 저급 알킬기인 것을 의미하고, 그 같은 저급 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소수가 1 내지 6 개의 저급 알킬기를 들 수 있다.
할로겐원자로서 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
환 A 는 치환기를 가질 수 있는 피리딘환이고, 그의 질소 원자는 축합환의 축합위치를 제외한 어떤 장소에 있어도 되지만 하기 (a) (b) (c) 의 것이 바람직하다:
Figure 112001002857647-pct00004
또한, 피리딘환의 치환기로는 예컨대 저급 알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기 등을 들 수 있다. 피리딘환의 치환기는 1 개 또는 동일하거나 상이하며 복수개일 수 있다.
알킬기로는 예컨대 직쇄 또는 측쇄 C1-15 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 3-펜틸, 3-메틸부틸, 헥실, 3-헥실, 4-메틸펜틸, 4-헵틸, 옥틸, 4-옥틸, 데실, 운데실 또는 펜타데실 등을 들 수 있다.
알케닐기로는 예컨대 직쇄 또는 측쇄 C2-15 알케닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 4-펜테닐, 3-헥세닐, 3-에틸-2-펜테닐 또는 4-에틸-3-헥세닐 등을 들 수 있다.
알키닐기로는 예컨대 직쇄 또는 측쇄 C3-15 알키닐기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 2-프로필, 3-부티닐, 4-펜티닐, 3-헥시닐, 5-메틸-2-헥시닐 또는 6-메틸-4-헵티닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬기로는 예컨대 C3-8 시클로알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
Y 에 있어서 방향족기로는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 들 수 있다.
아릴기로는 예컨대 페닐기 또는 나프틸기 등의 탄소수 10 개 이하의 아릴기를 들 수 있다.
헤테로아릴기로는 예컨대 질소 원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원 단환식 기, 질소 원자를 1 내지 2 개와 산소원자를 1 개 또는 황원자를 1 개 포함하는 5 내지 6 원 단환식 기, 산소원자를 1 개 또는 황원자를 1 개 포함하는 5 원 단환식 기, 또는 질소 원자 1 개 내지 4 개를 포함하고, 6 원 환과 5 또는 6 원 환이 축합한 이환식 기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피리다지닐, 3-옥소디아졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 2-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐 또는 8-푸리닐 등을 들 수 있다.
치환 방향족기의 치환기로는 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개일 수 있고, 예컨대 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 히드록시기, 메틸렌디옥시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 벤질옥시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디저급 알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 또는 화학식 : -M1-E1-T {M1 은 직접 결합, 산소원자, 황원자 또는 화학식 : -NR61- (R61 은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이고, E1 은 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 8 의 2가 탄화수소기이고, T 는 히드록시기, 할로겐원자, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 시아노기, 벤질옥시기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 메탄술포닐옥시기, 알킬 치환 또는 비치환 벤젠술포닐옥시기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR41R51 (R41 및 R51 은 서로 독립적으로 수소원자, 저급 알콕시기 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬기이거나, 또는 R41 및 R51 이 서로 결합하여, 결합하는 질소 원자와 함께, 환 중에 화학식 : -NR81- (R81 은 수소원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 저급 알콕시카르보닐기이다) 의 기를 1 개, 또는 산소원자 1 개를 가질 수 있는 환을 구성하는 것으로서 탄소수가 4 내지 8 개의 포화 환상 아미노기를 형성한다) 또는 화학식 : -C(＝O)NR41R51 (R41 및 R51 은 상기와 동일한 의미이다) 의 기이다} 을 들 수 있다.
R8 또는 R81 에 있어서 치환 저급 알킬기, 치환 페닐기 및 치환 벤질기의 치환기는 1 개 또는 복수, 동일하거나 다르며 치환될 수 있고, 예컨대 히드록시기, 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 들 수 있다.
불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8 의 2가 탄화수소기로는 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌 등의 알킬렌쇄, 프로페닐렌 또는 부테닐 등의 알케닐쇄, 또는 에티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌 등의 알키닐렌쇄 등을 들 수 있다.
Q, W 및 T 에 있어서 헤테로아릴기로는 예컨대 질소 원자를 1 내지 3 개 갖는 5 내지 6 원환 기, 산소원자를 1 개 또는 황원자를 1 개 갖는 5 원환 기, 질소 원자 1 내지 4 개를 가지고, 6 원 환과 5 또는 6 원 환이 축합한 이환식 기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대 1-피롤릴, 1-파라졸릴, 1-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴 또는 2-퀴놀릴 등을 들 수 있다. Q, W 및 T 에 있어서 치환 헤테로아릴기의 치환기로는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐원자를 들 수 있고, 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개 치환될 수 있다.
화학식 : -NR4R5 또는 -NR41R51 의 기가 형성하는 환상 아미노기로는 예컨대 환을 구성하는 원자수가 6 개, 즉 6 원 환인 기, 예컨대 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-저급 알킬-1-피페라지닐, 4-페닐-1-피페라지닐 또는 4-벤질-1-피페라지닐 등, 5 원 환인 기, 예컨대 1-피롤리디닐 등, 또는 7 원 환인 기, 예컨대 1-호모피페리디닐 등을 들 수 있다.
치환 알킬기, 치환 시클로알킬기, 치환 알케닐기, 치환 알키닐기의 치환기는 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개일 수 있고, 치환기로는 예컨대 할로겐원자, 시아노기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 헤테로아릴기 또는 화학식 : -NR41R51 (R41 및 R51 은 상기와 동일한 의미이다) 의 기를 들 수 있다.
또한 치환 알킬기로서 치환 또는 비치환 시클로알킬기가 치환된 탄소원자 1 내지 6 개의 알킬기, 또는 아르알킬기 또는 치환 아르알킬기도 들 수 있다.
아르알킬기로는 상기 아릴기가 치환된 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 들 수 있고, 예컨대 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 2-나프틸메틸 등을 들 수 있다.
Y 에 있어서 바람직한 기로는 예컨대 치환 또는 비치환 페닐기 또는 치환 또는 비치환 피리딜기를 들 수 있다. 치환 페닐기 및 치환 피리딜기는 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개일 수 있고, 바람직한 치환기로는 예컨대 불소 또는 염소 등의 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 히드록시기, 메틸렌디옥시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디저급 알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 또는 화학식 : -M1-E1-T (M1, E1 및 T 는 상기와 동일한 의미이다) 의 기를 들 수 있다.
M1 에 있어서 바람직한 기로는 직접 결합 또는 산소원자를 들 수 있다.
E1 에 있어서 바람직한 기로는 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 알킬렌기, 알케닐렌쇄 또는 알키닐렌쇄를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 직쇄 알킬렌쇄 또는 알키닐렌쇄를 들 수 있다.
T 에 있어서 바람직한 기로는 히드록시기, 시아노기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알카노일아미노기, 헤테로아릴기 또는 화학식 : -NR41R51 (R 41 및 R51 은 상기와 동일한 의미이다) 의 기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 1-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일 등의 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR41R51 의 기를 들 수 있다.
화학식 : -NR41R51 의 바람직한 기로는 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 모르폴리노 또는 4-메틸피페리디닐 등을 들 수 있다.
Y 에 있어서 더욱 바람직한 기로는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 페닐기 또는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 피리딜기를 들 수 있다.
R1 에 있어서 바람직한 기로는 예컨대 수소원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 알케닐기를 들 수 있다. 치환 알킬기 및 치환 알케닐기의 치환기로는 1 개 또는 동일하거나 다르며 복수개일 수 있고, 바람직하게는 불소 또는 염소 등의 할로겐원자, 시아노기, 벤질옥시기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디저급 알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기 또는 헤테로아릴기를 들 수 있다. 더욱 바람직한 치환기로는 예컨대 불소원자, 염소원자, 시아노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 카르바모일기, 2-피리딜기, 3-피리딜 또는 4-피리딜기 등을 들 수 있다. R1 에 있어서 더욱 바람직한 기로는 비치환 알킬기 또는 알케닐기를 들 수 있다.
R2 에 있어서 바람직한 기로는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 들 수 있다. R3 에 있어서 바람직한 기로는 이소프로필 또는 tert-부틸 을 들 수 있다.
D1 에 있어서 바람직한 기로는 메틸렌 또는 에틸렌을 들 수 있다. Q 에 있어서 바람직한 기로는 히드록시기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR4R5 (R4 및 R5 는 상기와 동일한 의미이다) 의 기를 들 수 있다. 더욱 바람직한 기로는 히드록시기, 1-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 모르폴리노, 디에틸아미노 또는 디프로필아미노 등을 들 수 있다.
D2 에 있어서 바람직한 기로는 직접 결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기를 들 수 있다. M 에 있어서 바람직한 기로는 산소원자 또는 화학식 : -NHC(＝O)-, -C(＝O)NH- 또는 -NR6- 의 기를 들 수 있다.
E 에 있어서 바람직한 기로는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 들 수 있다.
W 에 있어서 바람직한 기로는 히드록시기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR4R5 의 기를 들 수 있다. 더욱 바람직한 기로는 히드록시기, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 모르폴리노, 디에틸아미노 또는 디프로필아미노 등을 들 수 있다.
하기 화학식 (2) 부분의 바람직한 기로서
Figure 112001002857647-pct00005
2,6-디이소프로필-4-(2-피리딜메톡시)페닐기, 2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐기, 2,6-디이소프로필-4-(4-피리딜메톡시)페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(1-피페리디닐)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{3-(1-피페리디닐)프로폭시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(1-피롤리디닐)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(모르폴리노)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시}페닐기, 2,6-디이소프로필-4-{3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시}페닐기, 2-tert-부틸-5-히드록시메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(1-피라졸릴)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{2-(1-피라졸릴)에틸}페닐기, 2-tert-부틸-5-(3,5-디메틸-1-피라졸릴)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{2-(1-이미다졸릴)에틸}페닐기, 2-tert-부틸-5-(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸}페닐기, 2-tert-부틸 -5-(1-피페리디닐)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(1-피롤리디닐)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-모르폴리노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-디에틸아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-디프로필아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(2-피리딜)메틸아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(3-피리딜)메틸아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-(4-피리딜)메틸아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{N-(2-피리딜)메틸-N-메틸}아미노메틸페닐기, 2-tert-부틸-5-{N-(3-피리딜)메틸-N-메틸}아미노메틸페닐기 또는 2-tert-부틸-5-{N-(4-피리딜)메틸-N-메틸}아미노메틸페닐기를 들 수 있다.
"프로드러그" 로는 생체내에서 용이하게 가수분해되고, 화학식 (1) 또는 화학식 (51) 의 화합물을 재생하는 것을 들 수 있고, 예컨대 카르복실기를 갖는 화합물이라면 그 카르복실기가 알콕시카르보닐기로 된 화합물, 알킬티오카르노닐기로 된 화합물, 또는 알킬아미노카르보닐기로 된 화합물을 들 수 있다. 또한 예컨대 아미노기를 갖는 화합물이라면 그 아미노기가 알카노일기로 치환되어 알카노일아미노기로 된 화합물, 알콕시카르보닐기에 의해 치환되어 알콕시카르보닐아미노기로 된 화합물, 아실옥시메틸아미노기로 된 화합물, 또는 히드록실아민으로 된 화합물을 들 수 있다. 또한 예컨대 히드록시기를 갖는 화합물이라면 그 히드록시기가 상기 아실기에 의해 치환되어 아실옥시기로 된 화합물, 인산에스테르로 된 화합물, 또는 아실옥시메틸옥시기로 된 화합물을 들 수 있다. 이들 프로드러그화에 사용하는 기의 알킬부분으로는 상기 알킬기를 들 수 있고, 그 알킬기는 치환 (예컨대 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기 등에 의해) 될 수 있다. 바람직한 예로는 예컨대 카르복실기가 알콕시카르보닐기로 된 화합물을 예로 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등의 저급(예컨대 탄소수 1 내지 6) 알콕시카르보닐, 메톡시메톡시카르보닐, 에톡시메톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시카르보닐 또는 피발로일옥시메톡시카르보닐 등의 알콕시기에 의해 치환된 저급 (예컨대 탄소수 1 내지 6) 알콕시카르보닐을 들 수 있다.
산 부가염을 형성하는 산으로는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산 또는 질산 등의 무기산, 또는 예컨대 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸말산, 말레인산, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 등의 유기산을 들 수 있다.
본 발명 화합물이 카르복실기 등을 갖는 경우, 예컨대 디에탄올아민염, 에틸렌디아민염 또는 N-메틸글루카민염 등의 유기염기와의 염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토금속과의 염, 또는 리튬염, 칼륨염 또는 나트륨염 등의 알칼리금속과의 염일 수 있다.
본 발명 화합물에 비대칭 탄소 원자가 존재하고 입체이성체가 존재하는 경우가 있다. 그 같은 경우, 본 발명 화합물은 각 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다.
본 발명 화합물은 그들의 무수물, 또는 수화물 등의 용매화물일 수 있다.
본 발명 화합물은 이들을 상기 약제로 사용함에 있어서, 비경구적 또는 경구적으로 투여할 수 있다. 즉 용액, 유제, 현탁액 등의 약제의 형태로 한 것을 주사제로 하여 투여할 수 있고, 필요에 따라 완충제, 용해보조제, 등장제 등을 첨가할 수도 있다. 좌제의 형태로 직장투여할 수도 있다. 또한 통상 사용되는 투여형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 시럽제, 현택액 등의 형태로 경구적으로 투여할 수 있다. 이 같은 투여제형은 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등과 유효 성분을 배합함으로써 일반적 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량, 투여회수는 증상, 체중, 투여형태에 따라 다르지만 통상 경구투여의 경우 성인 1 인 1 일 당 1 내지 500 ㎎ 정도이고, 이것을 1 회 또는 2 내지 4 회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 유효성분인 나프티리딘 유도체는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112001002857647-pct00006
[식중, 환 A, Y, R1, R2, R3 및 Z 은 상기와 같은 의미이고; 환 A1 은 환 A 와 동일한 기이지만 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기 또는 히드록시기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이것들은 보호되고; R11 은 R1 과 동일한 기이지만 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이것들은 보호되고; Y1 은 Y 와 동일한 기이지만 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이것들은 보호되고; Z1 은 Z 과 동일한 기이지만 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이것들은 보호되고; R9 는 저급 알킬기 또는 페닐기이고; X 는 염소원자 또는 브롬원자 등의 할로겐 원자이다].
이소시아네이트 유도체 (3) 과 아민 유도체 (4) 또는 그의 산 부가염을 통상은 용매 중에서 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 반응시키고, 필요에 따라 탈보호를 실시함으로써 우레아 유도체 (1) 을 바람직하게 얻을 수 있다. 용매는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 예컨대 에틸에테르, 디메톡시에탄, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 등의 에스테르 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매, 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴 등의 니트릴 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 사용된다.
아민 유도체 (4) 를 산 부가염의 형태로 사용하는 경우에는 필요에 따라 탈염시킴으로써 반응을 바람직하게 진행시킬 수 있다. 이 경우, 탈염제로는 트리 에틸아민 등의 3 급 아민류 또는 피리딘이 적당하다.
또한, 아민 유도체 (5) 에 할로카르보네이트 (6) 을 0 ℃ 내지 80 ℃ 에서 반응시켜 카르바메이트로 한 다음, 추가로 아민 유도체 (4) 와 실온 내지 용매의 비점까지의 온도, 또는 실온 내지 100 ℃ 에서 반응시키고, 필요에 따라 탈보호함으로써도 우레아 유도체 (1) 을 얻을 수 있다.
할로카르보네이트 (6) 으로는 예컨대 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸, 클로로탄산페닐 등을 사용할 수 있다. 반응은 통상 용매 중에서 실시하고, 용매로는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 예컨대 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 등의 에스테르 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매, 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴 등의 니트릴 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 사용할 수 있다.
또한 동일한 방법으로 먼저 아민 유도체 (4) 와 할로카르보네이트 (6) 을 반응시킨 후, 아민 유도체 (5) 와 반응시킴으로써도 우레아 화합물 (1) 을 얻을 수 있다.
아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등의 보호기로는 유기제조화학 분야에서 사용되는 통상의 일반적 보호기 (예컨대 히드록시기의 보호기로는 테트라히드로피라닐기, 아세틸기 등 ; 아미노기의 보호기로는 벤질기 등) 를 들 수 있고, 통상 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (2nd ed., JOHN WILEY & SONS, INC.: 뉴욕) 에 기재된 종래 방법으로 도입 및 제거될 수 있다.
또한, 우레아 유도체 (1) 중, 하기 화학식 (7) 의 유도체는 화학식 (8) 의 알킬화제와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호를 실시함으로써 화학식 (9) 의 우레아 유도체로 유도할 수 있다:
Figure 112001002857647-pct00007
[식중, 환 A, 환 A1, R2, R3, Y, Y1, Z 및 Z1 은 상기와 동일한 의미이고, R12 는 R1 의 정의 중 수소원자 이외의 기이고, R13 은 R12 와 동일한 기이지만 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이것들은 보호되고, G 는 이탈기이다].
알킬화 반응은 용매중 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 70 ℃ 에서 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 용매는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 예컨대 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매, 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴 등의 니트릴류, N,N- 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 등의 아미드류를 사용할 수 있다. 염기로는 수소화나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 사용할 수 있다. G 의 이탈기로는 통상 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기 등의 저급 알킬술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 방향족 술포닐옥시기가 사용된다.
이 같은 방법으로 얻어진 우레아 유도체 (1) 의 환 A, Z, Y 또는 R1 이 가지고 있는 치환기는 필요에 따라 그 변환을 실시할 수 있다. 예컨대 저급 알킬티오기를 산화시킴으로써 저급 알킬술포닐기로 변환할 수 있고, 니트로기를 환원하여 아미노기로 변환할 수 있고, 아미노기를 알킬화함으로써 모노 또는 디알킬체를 얻을 수도 있고, 또는 아미노기를 아실화할 수도 있고, 또한 3-클로로프로폭시기를 3-(1-이미다졸릴)프로폭시기로 변환할 수도 있다. 또한, Z 가 아미노기일 때, 히드록시기로 변환할 수도 있다. 이 같은 치환기의 변환반응은 유기제조화학 분야에서 통상적으로 실시되는 일반적 기술에 의해 실시할 수 있다. 이 같은 치환기의 변환으로서 하기 식으로 나타내는 바와 같은 반응을 실시할 수도 있다.
1)
Figure 112001002857647-pct00008
[식중, 환 A, 환 A1, R2, R 3 , R12, R13, G, E 1 및 T 는 상기와 동일한 의미이고, T1 은 T 와 동일한 기이지만 그 치환기로서 아미노기, 알킬이미노기, 히드록시기 또는 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이것들은 보호되고, M2 는 산소원자 또는 화학식 : -NR61- (R61 은 상기와 동일한 의미이다) 의 기이다].
화합물 (10) 을 용매 중, 알킬화제 (11) 과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호를 실시함으로써 화합물 (12) 를 얻을 수 있다. 반응은 통상 용매중 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 70 ℃ 에서 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 용매는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 예컨대 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매, 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 등 의 아미드류가 사용된다. 염기로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 사용할 수 있다. 탄산칼륨, 탄산나트륨을 사용하는 경우, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨을 첨가함으로써 수율이 향상될 수 있다. G 의 이탈기로는 통상 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기 등의 저급 알킬술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 방향족 술포닐옥시기가 사용된다.
2)
Figure 112001002857647-pct00009
[식중, 환 A, 환 A1, R2, R3, R12, R13, Y, Y1, G 및 E 는 상기와 동일한 의미이고, M3 은 산소원자, 황원자 또는 화학식 : -NR6- (R6 은 상기와 동일한 의미이다) 의 기이고, W1 은 W 와 동일한 기이지만 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기 또는 히드록시기 등의 반응성기를 갖는 경우에는 이것들은 보호되고, Q1 은 화학식 : -NR4R5 (R4 및 R5 는 상기와 동일한 의미이다) 의 기 또는 헤테로아릴기이고, 단, 헤테로아릴기는 헤테로아릴기내의 질소 원자가 D3 과 결합하고 있고, D3 은 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 8 의 2가 탄화수소기이다].
알콜 유도체 (13) 의 알콜 성분을 이탈기로 변환시키고, 이어서 화학식 H-Q1 의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호함으로써 화합물 (16) 으로 변환시킬 수 있다.
이탈기로의 변환은 이탈기가 염소, 브롬, 요오드의 할로겐원자일 때에는 용매중에서, 티오닐클로라이드 등의 할로겐화 티오닐, 삼브롬화 인 등의 삼할로겐화 인, 또는 트리페닐포스핀-사염화탄소, 트리페닐포스핀-사브롬화탄소, 트리페닐포스핀 -사요오드화 탄소 등의 트리페닐포스핀-사할로겐화 탄소 등의 할로겐화제와, －10 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 용매는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 용매가 사용된다. 이탈기가 저급 알킬 또는 방향족 술포닐옥시일 때에는 통상 용매중 －20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃ 에서 염기의 존재하, 저급 알킬 또는 아릴술포닐클로라이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 용매는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매를 사용할 수 있고, 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 사용할 수 있다.
Q1 의 도입은 통상 용매중, 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 에서 H-Q1 과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 통상 H-Q1 을 과잉되게 사용하거나 염기를 사용하면 반응이 바람직하게 진행된다. 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 사용할 수 있다. 탄산칼륨, 탄산나트륨을 사용하는 경우, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨을 첨가함으로써 수율이 향상될 수 있다.
또한, 화합물 (14) 는 용매중, 화합물 (17) 과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호를 실시함으로써 화합물 (18) 로 유도할 수 있다. 반응은 통상 용매중 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 70 ℃에서 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 용매는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤 용매, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리금속의 탄산염 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기류를 사용할 수 있다. 탄산칼륨, 탄산나트륨을 사용하는 경우, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨을 첨가함으로써 수율이 향상될 수 있다.
3)
Figure 112001002857647-pct00010
[식중, 환 A, 환 A1, R2, R3, R12, R13, Y, Y1, G, E, W 및 W1 은 상기와 동일한 의미이다].
화합물 (19) 를 용매중, 알킬화제 (11) 과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호를 실시함으로써 화합물 (20) 을 얻을 수 있다. 반응은 통상 용매중 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 70 ℃ 에서 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 용매는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세톤, 2-부타논 등의 케톤 용매, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 염기로는 수소화 나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 사 용할 수 있다. 탄산칼륨, 탄산나트륨을 사용하는 경우, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨을 첨가함으로써 수율이 향상될 수 있다. G 의 이탈기로는 통상 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기 등의 저급 알킬술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 방향족 술포닐옥시기가 사용된다.
4)
Figure 112001002857647-pct00011
[식중, 환 A, 환 A1, R2, R3, R12, R13, Y, Y1, D2, E, W 및 W1 은 상기와 동일한 의미이다].
카르복실산 유도체 (21) 과 아민 유도체 (22) 또는 그의 산 부가염을 용매중, 축합제를 사용하여 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 에서 축합시키고, 필요에 따라 탈보호함으로써 아미드 유도체 (23) 을 얻을 수 있다. 축합제로는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸, 시아노인산디에틸 (DEPC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (WSC) 등이 사용된다. 또한 본 반응은 아민 유도체 (22) 또는 그의 산 부가염에 대하여 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량의 염기를 첨가함으로써 반응을 바람직하게 수행할 수도 있다. 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민류 또는 피리딘 등이 적당하다. 용매는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 예컨대 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 등의 에스테르 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매, 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 등의 아미드류가 사용된다.
또한 카르복실산 유도체 (21) 을 일단 반응성 유도체로 유도한 후, 용매중 아민 유도체 (22) 와, －10 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 에서 반응시킴으로써 아미드 유도체 (23) 을 얻을 수도 있다. 카르복실산 유도체 (21) 의 반응성 유도체로는 예컨대 산클로라이드, 산브로마이드, 산무수물, 또는 메틸탄산, 에틸탄산 등과의 혼합산 무수물 등이 사용되고, 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량의 염기를 첨가함으로써 반응을 바람직하게 실시할 수도 있다. 염기로는 트리에틸아민 등의 3급 아민류, 피리딘이나 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속의 탄산염류, 탄산수소나트륨 등의 알칼리금속 탄산수소염류 등이 사용된다. 용매는 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 용매라도 좋으며, 예컨대 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 등의 에스테르 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매, 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 등의 아미드류가 사용된다.
또한 동일한 방법으로 아민 유도체 (24) 와 카르복실산 유도체 (25) 로부터 아미드 유도체 (26) 을 얻을 수도 있다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그의 염을 제조하기 위한 원료 화합물 (3) 또는 (5) 는 문헌에 기재된 방법 (예컨대 JP-A-9-48780) 또는 이에 준한 방법으로 제조할 수 있다. 원료 화합물 (4) 는 시판되고 있거나, 문헌에 기재된 방법 (예컨대 JP-A-6-145125, JP-A-9-202775) 또는 이에 준한 방법으로 제조할 수 있다. 또 한, 일부의 화합물에 대하여는 다음과 같은 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112001002857647-pct00012
[식중 R2 및 R3 은 상기와 같은 의미이고, R14 는 알킬기, 또는 저급 알킬기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기이다].
아닐린 유도체 (21) 을 용액중 －20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 과산 (22) 와 반응시킴으로써 아닐린 유도체 (23) 을 얻을 수 있다. 용매는 반응을 저해하지 않은 한 어떠한 용매라도 좋으며, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 용매가 사용된다. 과산으로는 통상 메타클로로 과벤조산이 사용된다.
본 제조법에서 얻어지는 본 발명 화합물 및 그의 제조중간체는 통상의 방법으로 정제할 수 있다. 예컨대 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등에 의해 정제할 수 있다. 재결정용매로는 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜 용매, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 등의 에스테르 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매, 아세토니 트릴, 이소부틸로니트릴 등의 니트릴류, 헥산, 펜탄 등의 탄화수소류 또는 이들의 혼합용매들 중에서 화합물에 따라 적절히 선택할 수 있다.
상기 제법에 의해 얻어지는 본 발명 화합물로는 하기를 들 수 있다.
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(히드록시메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(디에틸아미노메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(디프로필아미노)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(피페리디노메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-피롤리디닐메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-피라졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'- [2-tert-부틸-5-[(3,5-디메틸-1-피라졸릴)메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(2-피리딜메틸)아미노메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(3-피리딜메틸)아미노메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(4-피리딜메틸)아미노메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(2-피리딜메틸)-N-메틸아미노메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(3-피리딜메틸)-N-메틸아미노메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(4-피리딜메틸)-N-메틸아미노메틸]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'- [2-tert-부틸-5-(2-피리딜메톡시메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(3-피리딜메톡시메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(4-피리딜메톡시메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시메틸페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-이소프로필-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-에틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-프로필-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-펜틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-(2-메톡시에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘 -3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-헥실-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아;
N-[1-(2-메톡시에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아;
N-[1-(3-시아노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(2-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메틸-2-피리딜)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-일]-N'- [2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시페닐)우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(2-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(4-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[2-(모르폴리노)에톡시]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[2-(피페리디노)에톡시]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'- [2,6-디이소프로필-4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-3-아미노페닐)우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-3-[N-(3-피리딜메틸)아미노]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-3-[N-(3-피리딜메틸)-N-메틸아미노]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[N-(2-피리딜메틸)아미노]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[N-(3-피리딜메틸)아미노]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[N-(3-피리딜메틸)-N-메틸아미노]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[N-(4-피리딜메틸)아미노]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-3-[N-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]아미노]페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'- [2,6-디이소프로필-4-[N-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]아미노]페닐]우레아;
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-에틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-프로필-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-펜틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-(2-메톡시에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-(3-시아노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(6-메틸-2-피리딜)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-일]-N'- [2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아;
실시예
이하, 참고예, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하겠지만 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아의 제조
1-부틸-3-카르복시-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘 ( 2.0 g, 5.60 m㏖) 의 DMF (N,N-디메틸포름아미드, 20 ㎖) 용액에, DPPA (디페닐포스포릴아지드, 1.87 g, 6.81 m㏖), 트리에틸아민 (0.57 g, 5.68 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간, 약 60 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)아닐린 (1.69 g, 6.81 m㏖) 을 첨가하여 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 12 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 ∼ 2 % 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하고, 표제 화합물 (3.06 g, 5.12 m㏖) 을 무색 오일로서 얻는다.
상기 오일의 에탄올 (30 ㎖) 용액에 1N 염산/에테르 용액 (5.9 ㎖) 를 첨가 하여 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 이소프로판올 (10 ㎖), 아세트산에틸 (30 ㎖) 를 첨가하여 잔류물을 가열 용해한다. 실온에서 1 시간, 빙냉하 1 시간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하여 표제 화합물의 염산염 (2.27 g, 3.6 m㏖) 을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00013
실시예 2
N-[1-(2-메톡시에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 1 과 동일한 방법으로, 1-(2-메톡시에틸)-3-카르복시-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘으로부터 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00014
실시예 3
N-[1-(3-시아노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 1 과 동일한 방법으로, 1-(3-시아노프로필)-3-카르복시-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘으로부터 표제 화합물의 염산염을 무색 의 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00015
실시예 4
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 1 과 동일한 방법으로, 3-카르보닐-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘으로부터 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00016
실시예 5
N-[1-헥실-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아의 제조
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아 (300 ㎎, 0.55 m㏖) 의 DMF (10 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (91.8 ㎎, 0.66 m㏖), 요오드화 칼륨 (18.4 ㎎, 0.11 m㏖), 1-요오드헥산 (117 ㎎, 0.55 m㏖) 을 순차적으로 첨가하여 실온에서 1 시간, 40 - 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 →3 % 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하고, 표제 화합물 (290 ㎎, 0.47 m㏖) 무색 오일로서 얻는다.
상기 오일의 에탄올 (3 ㎖) 용액에, 1M 염산/에테르 용액 (0.5 ㎖) 를 첨가하고, 또한 에테르를 첨가하여 실온에서 1 시간, 빙냉하 1 시간 교반한다. 석출한 결정을 여과 채취하여 표제 화합물의 염산염 (255 ㎎, 0.39 m㏖) 을 무색의 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00017
실시예 6
N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(모르폴리노메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 5 와 동일한 방법으로 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(포르폴리노메틸)페닐]우레아와 5-브로모 -1-펜텐으로부터 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00018
실시예 7
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(히드록시메틸)페닐]우레아의 제조
(a) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-[2-tert-부틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시메틸]페닐]우레아의 제조
실시예 1 과 동일한 방법으로, 1-부틸-3-카르복시-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2-tert-부틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시메틸]아닐린으로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112001002857647-pct00019
(b) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-[2-tert-부틸-5-(히드록시메틸)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시메틸]페닐]우레아 34.05 g (55.6 m㏖) 의 메탄올 (340 ㎖) 용액에, p-톨루엔술폰산 (10.57 g, 55.6 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 감압하 메탄올을 증류한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 탄산수소나트륨수 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 1 : 1 →아세트산에틸 : 헥산 ＝ 3 : 1) 에 의해 정제하고, 표제 화합물 (21.6 g, 40.8 m㏖) 을 얻는다. 일부 (2.03 g) 를 아세트산에틸 (2 ㎖) 에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 실온에서 3 시간, 빙냉하 1 시간 교반하고, 석출한 결정을 여과 채취하여 표제 화합물 (1.70 g) 을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00020
실시예 8
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-피롤리디닐메틸)페닐]우레아의 제조
(a) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(히드록시메틸)페닐]우레아 (13.99 g, 26.5 m㏖) 의 염화메틸렌 (140 ㎖) 용액에, 트리페닐포스핀 (8.36 g, 31.76 m㏖), 사브롬화탄소 (13.16 g, 39.7 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출한다. 물, 탄화수소나트륨수 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 ＝ 1 : 2) 에 의해 정제한다. 얻어진 농축물에 에테르와 헥산 (1 : 1) 의 혼합 용매를 첨가하여 실온에서 3 시간, 빙냉하 1 시간 교반한다. 석출한 결정을 여과 채취하여 표제 화합물 (9.96 g, 16.8 m㏖) 을 담황색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00021
(b) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-[2-tert-부틸-5-(1-피롤리디닐메틸)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아 (330 ㎎, 0.56 m㏖) 의 THF (테트라히드로푸란, 5 ㎖) 용액에 피롤리딘 (362 ㎎, 5.09 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다. 물에 붓고 아세트산에틸로 추출한다. 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-10 % 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (234 ㎎, 0.42 m㏖) 을 무색 오일로서 얻는다.
상기 오일의 에탄올 (5 ㎖) 용액에 1 M 염산/에테르 (0.6 ㎖) 를 첨가하여 감압농축시킨다. 얻어진 잔류물에 에테르 (30 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 1 시간, 빙냉하 1 시간 교반한다. 석출한 결정을 여과 채취하여 표제 화합물의 염산염 (194 ㎎, 0.39 m㏖) 을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00022
실시예 9
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'- [2-tert-부틸-5-(피페리디노메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 피페리딘으로부터 표제 화합물의 염산염을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00023
실시예 10
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(디프로필아미노메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 프로필아민으로부터 표제 화합물의 염산염을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00024
실시예 11
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(디에틸아미노메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 디 에틸아민으로부터 표제 화합물의 염산염을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00025
실시예 12
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물의 염산염을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00026
실시예 13
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(2-피리딜메틸)아미노메틸페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 2-아미노메틸피리딘으로부터 표제 화합물의 염산염을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00027
실시예 14
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'- [2-tert-부틸-5-(3-피리딜메틸)아미노메틸페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 3-아미노메틸피리딘으로부터 표제 화합물의 염산염을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00028
실시예 15
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(4-피리딜메틸)아미노메틸페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 4-아미노메틸피리딘으로부터 표제 화합물의 염산염을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00029
실시예 16
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(2-피리딜메틸)-N-메틸아미노메틸]페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(2-피리딜메틸)아미노메틸페닐]우레아 (400 ㎎, 0.65 m㏖) 의 메탄올 (5 ㎖) 용액에, 빙냉하 진한 염산 (0.11 ㎖, 1.3 m㏖), 37 % 포름알데히드/메탄 올 용액 (63 ㎎, 0.78 m㏖), 시아노수소화 붕소나트륨 (49 ㎎, 0.78 m㏖) 을 순차적으로 첨가하여 동 온도에서 1 시간, 실온에서 3 시간 교반한다. 탄산수소나트륨수에 붓고 아세트산에틸로 추출한다. 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 →3 % 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (255 ㎎, 0.40 m㏖) 을 무색 오일로서 얻는다.
상기 오일의 에탄올 (5 ㎖) 용액에 1 M 염산/에테르 (1.0 ㎖) 를 첨가하여 감압하에서 농축시킨다. 얻어진 잔류물에 에테르 (30 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 1 시간, 빙냉하 1 시간 교반한다. 석출한 결정을 여과 채취하여 표제 화합물의 염산염 (234 ㎎, 0.33 m㏖) 을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00030
실시예 17
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(3-피리딜메틸)-N-메틸아미노메틸]페닐]우레아의 제조
실시예 16 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(3-피리딜메틸)아미노메틸]페닐]우레아와 포름알데히드로부터 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00031
실시예 18
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(4-피리딜메틸)-N-메틸아미노메틸]페닐]우레아의 제조
실시예 16 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[N-(4-피리딜메틸)아미노메틸]페닐]우레아와 포름알데히드로부터 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00032
실시예 19
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-피라졸릴메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 피라졸로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00033
실시예 20
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[(3,5-디메틸피라졸릴-1-일)메틸]페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 3,5-디메틸피라졸로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00034
실시예 21
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸페닐)우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 이미다졸로부터 표제 화합물의 염산염을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00035
실시예 22
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 2- 메틸이미다졸로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00036
실시예 23
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]페닐]우레아의 제조
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아와 1,2,4-트리아졸로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00037
실시예 24
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시페닐)우레아의 제조
(a) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-클로로벤조일옥시)페닐)우레아의 제조
3-아미노-1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘 (2.14 g, 6.63 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 용액에 클로로탄산페닐 (1.66 ㎖, 13.2 m㏖) 를 첨가하여 40 내지 50 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 빙냉후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 5 % 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해시키고, 2,6-디이소프로필-4-(3-클로로벤조일옥시)아닐린 (2.0 g, 6.03 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액, 4-디메틸아미노피리딘 (0.74 g, 12 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액을 순차적으로 실온에서 적하한다. 실온에서 8 시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 염화암모늄수, 탄산수소나트륨수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 5 →아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 2) 에 의해 정제하여 비결정상의 표제 화합물 (2.1 g, 3.35 m㏖) 을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00038
(b) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시페닐)우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-클로로벤조일옥시)페닐]우레아 (1.0 g, 1.6 m㏖) 의 메탄올 (30 ㎖) 용액에, 실온에서 28 % 소듐메톡시드 (0.45 ㎖, 1.76 m㏖) 를 적하하고 동 온도에서 1 시간 교반한다. 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 염화암모늄수, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1 % 메탄올/클로로포름 →2 % 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하여 비결정상의 표제 화합물 (0.79 g, 1.45 m㏖) 을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00039
실시예 25
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피페리디노프로폭시)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-히드록시페닐)우레아 (254 ㎎, 0.47 m㏖) 의 DMF (7 ㎖) 용액에, 실온에서 탄산칼륨 (193 ㎎, 1.40 m㏖), 요오드화 칼륨 (39 ㎎, 0.23 m㏖), 1-(3-클로로프로필)피페리딘 염산염 (111 ㎎, 0.56 m㏖) 을 순차적으로 첨가하여 약 45 ℃ 에서 5 시간 교반한다. 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물로 세정, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 3 : 2 →3 % 에탄올/아세트산에틸) 에 의해 정제하여 비결정상의 표제 화합물 (168 ㎎, 0.25 m㏖) 을 얻는다.
상기 비결정의 아세트산에틸 (1 ㎖) 용액에 1 M 염산/에테르 (0.5 ㎖) 를 첨가하고, 추가로 에테르를 (20 ㎖) 첨가하여 실온에서 1 시간, 빙냉하 1 시간 교반 한다. 석출한 결정을 여과 채취하여 표제 화합물의 염산염 (153 ㎎, 0.22 m㏖) 을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00040
실시예 26
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(2-피페리디노에톡시)페닐]우레아의 제조
실시예 25 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시페닐)우레아와 1-(2 -클로로에틸)피페리딘염산염으로부터 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00041
실시예 27
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메톡시)페닐]우레아의 제조
실시예 25 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로- 2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시페닐)우레아와 3-피코릴클로라이드염산염으로부터 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00042
실시예 28
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐]우레아의 제조
실시예 25 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시페닐)우레아와 1-(3 -브로모프로필)-1,2,4-트리아졸로부터 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00043
실시예 29
N-[1-(4-펜테닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(히드록시메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 7 과 동일한 방법으로, 1-(4-펜테닐)-3-카르복시-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2-tert-부틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2- 일)옥시메틸]아닐린으로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00044
실시예 30 내지 36
실시예 8 (b) 와 동일한 방법으로 표 1 의 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00045
실시예 37 내지 40
실시예 1 과 동일한 방법으로 표 2 의 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00046
실시예 41
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시메틸페닐)우레아의 제조
(a) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-[2,6-디이소프로필-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 24 (a) 와 동일한 방법으로, 3-아미노-1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2- 디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2,6-디이소프로필-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)아닐린으로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00047
(b) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시메틸페닐)우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]우레아 (6.75 g, 10.1 m㏖) 의 15 % HCl 함유 메탄올 (100 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반한다. 반응용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 물로 1 회, 중조수로 1 회 세정한다. 감압하 용매를 증류한 후, 용매를 감압증류하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제 화합물 (5.0 g, 8.99 m㏖) 을 무색 비결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00048
실시예 42
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노메틸페닐)우레아의 제조
(a) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-(2,6-디이소프로필-4-브로모메틸페닐)우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시메틸페닐)우레아 (5.0 g, 9.0 m㏖) 의 염화메틸렌 (50 ㎖) 용액에 빙냉하 3브롬화 인 (1.02 ㎖, 1.10 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 2 회 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제 화합물 (2.15 g, 4.05 m㏖) 을 무색 비결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00049
(b) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-(2,6-디이소프로필-4-프탈이미드메틸페닐)우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-브로모메틸페닐)우레아 (400 ㎎, 0.65 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 용액에 실온하 프탈이미드칼륨 (144 ㎎, 0.78 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제 화합물 (393 ㎎, 0.57 m㏖) 을 무색 비결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00050
(c) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노메틸페닐)우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-프탈이미드메틸페닐)우레아 (393 ㎎, 0.57 m㏖) 의 에탄올/클로로포름 혼합용액 (10 ㎖) 에 실온하에서 히드라진 수화물 (0.033 ㎖, 0.68 m㏖) 를 첨가하여 실온하에서 2 시간 교반한다. 그 후 추가로 히드라진 수화물 (0.14 ㎖, 3.4 m㏖) 를 첨가하여 실온하에서 4 일 동안 교반한다. 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제 화합물 (256 ㎎, 0.46 m㏖) 을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00051
실시예 43 내지 45
실시예 42 (b) 와 동일한 방법으로 표 3 의 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00052
실시예 46
N-[1-부틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(히드록시메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 7 과 동일한 방법으로, 1-부틸-3-카르복시-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2-tert-부틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시메틸]아닐린으로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00053
실시예 47
N-[1-부틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(디에틸아미노메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 8 과 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2- 옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(히드록시메틸)페닐]우레아로부터 표제 화합물을 얻는다.
염산염 :
mp 198-199 ℃
실시예 48
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(아미노메틸)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(브로모메틸)페닐]우레아 (400 ㎎, 0.68 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에, 소듐아지드 (440 ㎎, 6.76 m㏖) 을 첨가하여 약 60 ℃ 에서 8 시간 교반한다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 2 회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고체를 얻는다.
상기 고체, 진한 염산 (0.095 ㎖, 1.14 m㏖) 및 팔라듐/탄소 (180 ㎎) 의 메탄올 (10 ㎖) 현탁액을 수소분위기하에서 5 시간 교반한다. 그 후, 셀라이트 여과하여 용매를 증류한다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (344 ㎎, 0.65 m㏖) 을 무색 비결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00054
실시예 49
N-[1-부틸-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(히드록시메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 24 (a) 와 동일한 방법으로, 3-아미노-1-부틸-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2-tert-부틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시메틸]아닐린으로부터 N-[1-부틸-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시메틸]페닐]우레아를 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00055
상기 화합물에서 실시예 7 (b) 와 동일한 방법으로, 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00056
mp 149-150 ℃
실시예 50
N-[1-부틸-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(히드록시메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 24 (a) 와 동일한 방법으로 3-아미노-1-부틸-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2,6-디이소프로필-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)아닐린으로부터 N-[1-부틸-4-[3-(3-피리딜메톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐]우레아를 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00057
상기 화합물에서 실시예 41(b) 와 동일한 방법으로, 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00058
mp 170-171 ℃
실시예 51
N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-피라졸릴메틸)페닐]우레아의 제조
(a) N-[1-부틸-4-[3-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-피라졸릴메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 24 (a) 와 동일한 방법으로, 3-아미노-1-부틸-4-[3-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2-tert-부틸-5-(1-피라졸릴메 틸)아닐린으로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00059
(b) N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-피라졸릴메틸)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-[3-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-피라졸릴메틸)페닐]우레아 (1.86 g, 2.6 m㏖), 10% 팔라듐/탄소 (180 ㎎), 진한 염산 (0.21 ㎖, 2.6 m㏖) 의 메탄올 현탁액을 수소분위기하, 실온에서 8 시간 교반한다. 셀라이트 여과후, 감압하 용매를 증류하고 클로로포름에 용해시킨다. 물 및 암모니아수를 첨가하여 교반한 후, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.53 g, 2.46 m㏖) 을 무색 비결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00060
실시예 52
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아 (3.79 g, 6.16 m㏖) 의 염화메틸렌 (50 ㎖) 용액에 빙냉하에서 3브롬화 붕소 (6.18 g, 24.64 ㏖) 의 염화메틸렌 용액을 적하한다. 적하 종료후, 실온에서 3 시간 교반한다. 빙냉하, 물, 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸, 2N 수산화나트륨 수용액을 순차적으로 첨가하여 교반한다. 분액후, 유기층을 감압하 농축시키고, 석출된 결정을 여과 채취한다. 이어서 아세토니트릴에 현탁시키고, 2 시간 교반한 후, 여과 채취하여 표제 화합물 (3.24 g, 5.74 m㏖) 을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00061
실시예 53 내지 55
실시예 25 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로 -2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아로부터 표 4 의 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00062
Bn 은 벤질기이다.
실시예 56
N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아의 제조
실시예 51 (b) 와 동일한 방법으로, N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-5-(1-이미다졸릴메틸)페닐]우레아로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00063
실시예 57
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아의 제조
(a) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-(2,6-디이소프로필-4-트리틸아미노페닐)우레아의 제조
실시예 24 (a) 와 동일한 방법으로, 3-아미노-1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2,6-디이소프로필-4-트리틸아미노아닐린으로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00064
(b) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-트리틸아미노페닐)우레아 (273 ㎎, 0.348 m㏖), 10 % 팔라듐/탄소 (56 ㎎) 의 에탄올 현탁액을 수소분위기하 실온에서 8 시간 교반한다. 셀라이트 여과후, 감압하 용매를 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (165 ㎎, 0.30 m㏖) 을 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00065
실시예 58
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'- (2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메틸아미노)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐]우레아 (450 ㎎, 0.727 m㏖) 의 메탄올 용액 (5 ㎖) 에 실온하 니코틴알데히드 (0.137 ㎖, 1.45 m㏖) 와 진한 염산 (0.12 ㎖, 1.44 m㏖) 를 첨가한다. 그 후, 빙냉하까지 냉각시켜 시아노수소화붕소나트륨 (68.6 ㎎, 1.09 ㎖) 을 첨가하여 실온하 5 시간 교반한다. 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(475 ㎎, 0.654 m㏖)을 무색 비결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00066
실시예 59
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-[N-(3-피리딜메틸)-N-메틸아미노]페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-(3-피리딜메틸아미노)페닐]우레아 (476 ㎎, 0.752 m㏖) 의 메탄올 용액 (5 ㎖) 에 실온하에서 37 % 포름알데히드 수용액 (122 ㎎, 1.50 m㏖) 과 진한 염산 (0.13 ㎖, 1.50 ㎖) 를 첨가한다. 그 후, 빙냉하까지 냉각시켜 수소화붕소나트륨 (71.0 ㎎, 1.13 ㎖) 을 첨가하여 실온하에서 5 시간 교반한다. 물 을 첨가한 후 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨으로 2 회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류하고 실리카 겔 칼럼 크로파토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (445 ㎎, 0.684 m㏖) 을 무색 비결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00067
실시예 60
N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-아미노페닐]우레아의 제조
(a) N-[1-부틸-4-[3-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-트리틸아미노페닐]우레아의 제조
실시예 24 (a) 와 동일한 방법으로, 3-아미노-1-부틸-4-[3-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2,6-디이소프로필-3-트리틸아미노아닐린으로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00068
(b) N-[1-부틸-4-[3-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-아미노페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-[3-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-트리틸아미노페닐]우레아 (1.60 g, 1.74 m㏖) 의 아세톤 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 혼합 용액에 빙냉하, 진한 염산 (1 ㎖, 12 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 14 시간 교반한다. 반응 용액에 빙냉하 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸에 의해 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정한다. 감압하 용매를 증류한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.07 g, 1.58 m㏖)을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00069
(c) N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-아미노페닐]우레아의 제조
실시예 51 (b) 와 동일한 방법으로, 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00070
실시예 61 내지 64
실시에 60 (a), (b) 와 동일한 방법으로, 표 3 의 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00071
실시예 65
N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-4-아미노페닐]우레아의 제조
실시예 24 (a) 와 동일한 방법으로, 3-아미노-1-부틸-4-[3-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2,6-디이소프로필-4-트리틸아미노아닐린으로부터 N-[1-부틸-4-[3-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-트리틸아미노페닐)우레아를 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00072
상기 화합물 (1.93 g, 2.10 m㏖), 진한 염산 (0.190 ㎖, 2.31 m㏖) 및 10 % 팔라듐/탄소 (580 ㎎) 의 메탄올 (50 ㎖) 현탁액을 수소분위기하, 실온에서 8 시간 교반한다. 셀라이트 여과하고, 용매를 감압하 증류한다. 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (834 ㎎, 1.43 m㏖) 을 무색 비결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00073
실시예 66
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-3-(3-피리딜메틸아미노)페닐]우레아의 제조
실시예 58 과 동일한 방법으로 N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-3-아미노페닐)우레아로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00074
실시예 67
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2,6-디이소프로필-3-(3-피리딜카르보닐아미노)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-3-아미노페닐)우레아 (300 ㎎, 0.485 m㏖), 니코틴산 (66 ㎎, 0.533 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 (131 ㎎, 0.97 m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (93 ㎎, 0.485 m㏖) 및 Et3N (0.06 ㎖, 0.485 m㏖) 의 DMF (10 ㎖) 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 염화암모늄 수용액으로 2 회, 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정한다. 감압하 용매를 증류한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제 화합물 (243 ㎎, 0.373 m㏖) 을 백색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00075
실시예 68 내지 73
실시예 67 과 동일한 방법으로 표 6 의 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00076
실시예 74
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-[5-(3-피리딜)아미노카르보닐]페닐]우레아의 제조
(a) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-[2-tert-부틸-(5-메톡시카르보닐)페닐]우레아의 제조
실시예 1 과 동일한 방법으로, 1-부틸-3-카르복시-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘과 2-tert-부틸-(5-메톡시카르보닐)아닐린으로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00077
(b) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-[2-tert-부틸-(5-카르복시)페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-(5-메톡시카르보닐)페닐]우레아 (17.1 g, 30.7 m㏖) 의 에탄올 현탁액 (500 ㎖) 에 10N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖, 92.2 m㏖) 를 첨가하여 약 50 ℃ 에서 3 시간 가열교반한다. 반응액을 3N 염산수에 의해 산성으로 하고, 발생된 무색의 결정을 여과 채취하여 헥산으로 세정한 후 건조시키고, 표제 화합물 (14.9 g, 27.4 m㏖) 을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00078
(c) N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일] -N'-[2-tert-부틸-[5-(3-피리딜)아미노카르보닐]페닐]우레아의 제조
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-[2-tert-부틸-(5-카르복시)페닐]우레아 (500 ㎎, 0.90 m㏖) 의 디메틸포름아미드 현탁액 (30 ㎖) 에 클로로탄산이소부틸 (0.12 ㎖, 0.90 m㏖), 트리에틸아민 (0.13 ㎖, 0.90 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 이어서 3-아미노피리딘 (70 ㎎, 0.90 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 14 시간 교반한다. 반응액에 물, 포 화식염수, 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하, 용매를 증류한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로 결정화시켜 표제 화합물 (93.3 ㎎, 0.15 m㏖) 을 무색 결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00079
실시예 75 내지 78
실시예 74 와 동일한 방법으로, 표 7 의 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00080
실시예 79
N-[1-부틸-4-[3-(3-피페리디노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프 티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시페닐)우레아의 제조
실시예 24 와 동일한 방법으로, 1-부틸-3-아미노-4-[3-(3-피페리디노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘으로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00081
실시예 80
N-[1-부틸-4-[3-(3-피페리디노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-히드록시페닐)우레아의 제조
N-[1-부틸-4-[3-(3-피페리디노프로폭시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-3-아미노페닐)우레아 (100 ㎎, 0.138 m㏖) 을 실온에서 12 % 브롬화수소산 수용액에 용해한 후, 빙냉하에서 아질산나트륨 (13 ㎎, 0.152 m㏖) 의 수용액 (1 ㎖) 를 첨가하여 빙냉하에서 30 분 동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합액을 시안화칼륨 (33.7 ㎎, 0.58 m㏖) 과 시안화 제 1 구리 (15.5 ㎎, 0.173 m㏖) 의 수용액 (1 ㎖) 에 첨가한다. 약 70 ℃ 까지 승온시키고, 5 시간 교반한다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 농축시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (36 ㎎, 0.055 m㏖) 을 무색 비결정으로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00082
참고예 1
2,6-디이소프로필-4-(3-클로로벤조일옥시)아닐린의 제조
메타클로로과벤조산 (20.0 g, 100 m㏖) 의 염화메틸렌 (200 ㎖) 용액에, 2,6-디이소프로필아닐린 (10.0 g, 56.4 m㏖) 의 염화메틸렌 (30 ㎖) 용액을 빙냉하 적가하고, 동 온도에서 1 시간, 실온에서 12 시간 교반한다. 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 0.5 시간 교반하고, 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 티오황산나트륨 수용액 (2 회), 탄산수소나트륨 수용액 (2 회), 포화식염수 (1 회) 로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 20 →아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 10) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 12.0 m㏖) 을 오일로서 얻는다.
Figure 112001002857647-pct00083
실험예
본 발명 화합물의 ACAT 저해활성의 평가는 다음과 같은 방법으로 실시된다.
1. 토끼 간장으로 제조한 표본의 ACAT 저해 활성의 측정
효소 표본 ACAT 는 문헌 (J. Lipid. Research, 30, 681-690, 1989) 에 기재된 방법에 따라 1 개월간 1 % 콜레스테롤식을 부하한 뉴질랜드 흰토끼의 간장으로 얻는다. ACAT 활성은 문헌 (J. Lipid. Research, 24, 1127-1134, 1983) 에 기재된 방법에 준한 방법에 따라 방사활성체의 [1-14C] 올레오일-CoA 와 간장 미크로솜 분획중에 포함되는 내인성의 콜레스테롤을 사용하여, 생성된 라벨화 콜레스테롤 올리에이트의 방사활성으로부터 효소활성을 산출한다. 얻어진 결과를 표 8 에 나타낸다.
피험화합물(실시예 번호) ACAT 저해율 (%) 10－6 M
1 19 98 99
2. 래트 복강내 유래 매크로퍼지의 ACAT 저해활성의 측정
래트 복강내 유래 매크로퍼지는 문헌 (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) 에 기재된 방법에 따라 얻는다. ACAT 활성은 상기 문헌 (Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) 에 기재된 방법에 준한 방법에 따라 방사활성체의 [9, 10－3H]올레산과 문헌 (Biochimica et Biophysica Acta, 1213, 127-134, 1994) 에 기재된 방법에 따라 재구성하거나 리포솜 중에 포함되는 외인성의 콜레스테롤을 이용하여 생성된 라벨화 콜레스테롤릴올리에이트의 방사활성에 의해 효소 활성을 산출한다. 얻어진 결과를 표 9 에 나타낸다.
피험화합물(실시예 번호) ACAT 저해율 (%) 10－6 M
1 19 97 73
산업상이용가능성
본 발명 화합물은 토끼 간장으로 제조한 표본 및 래트 복강내 유래 매크로퍼지의 ACAT 저해활성을 강력히 저해한다. 따라서 혈중지질 저하제로서는 물론 동맥경화 그 자체, 또는 동맥경화에 관련되는 제질환, 예컨대 뇌경색, 뇌혈전, 일과성 뇌일혈, 협심증, 심근경색, 말초성 혈전 및 폐색 등의 예방, 치료에 유용하다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 1 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 712006003076732-pct00088
    [식중, 환 A 는 치환 또는 비치환 피리딘환이고,
    Y 는 치환 또는 비치환 방향족기이고,
    R1 은 수소원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기이고,
    R2 는 수소원자 또는 저급 알킬기이고,
    R3 은 저급 알킬기이고,
    Z 는 화학식 : -NR4R5 (R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소원자, 저급 알콕시로써 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기이거나, R4 및 R5 가 서로 결합하여, 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 환 중에 화학식 : -NR8- (R8 은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기, 또는 저급 알콕시카르보닐기임) 의 기 1 개 또는 산소원자 1 개를 가질 수 있는 환을 구성하는 것으로서 탄소수가 4 내지 8 개의 포화 환상 아미노기를 형성할 수 있음) 이고,
    상기 환 A 가 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 하나의 기이며:
    Figure 712006003076732-pct00089
    .
    여기서, "저급" 은 "저급" 으로 기재된 알킬부분이 저급 알킬기인 것을 의미하고, 상기 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 6 개의 저급 알킬기이고,
    피리딘환의 치환기는 저급 알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 또는 저급 알킬술포닐기 이고, 치환된 피리딘환은 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며,
    알킬기는 직쇄 또는 측쇄 C1-15 알킬기이고,
    알케닐기는 직쇄 또는 측쇄 C2-15 알케닐기이고,
    알키닐기는 직쇄 또는 측쇄 C3-15 알키닐기이고,
    시클로알킬기는 C3-8 시클로알킬기이고,
    Y 에 있어서 방향족기는 아릴기 및 헤테로아릴기이고,
    상기 아릴기는 탄소수 10 개 이하의 아릴기이고,
    상기 헤테로아릴기는 질소 원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원 단환식 기, 질소 원자를 1 내지 2 개와 산소원자를 1 개 또는 황원자를 1 개 포함하는 5 내지 6 원 단환식 기, 산소원자를 1 개 또는 황원자를 1 개 포함하는 5 원 단환식 기, 또는 질소 원자 1 개 내지 4 개를 포함하고, 6 원 환과 5 또는 6 원 환이 축합한 이환식 기이고
    치환 방향족기는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며, 상기 치환기는, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 히드록시기, 메틸렌디옥시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 벤질옥시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디저급 알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 또는 화학식 : -M1-E1-T {M1 은 직접 결합, 산소원자, 황원자 또는 화학식 : -NR61- (R61 은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이고, E1 은 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 8 의 2가 탄화수소기이고, T 는 히드록시기, 할로겐원자, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 시아노기, 벤질옥시기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 메탄술포닐옥시기, 알킬 치환 또는 비치환 벤젠술포닐옥시기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 : -NR41R51 (R41 및 R51 은 서로 독립적으로 수소원자, 저급 알콕시기 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬기이거나, 또는 R41 및 R51 이 서로 결합하여, 결합하는 질소 원자와 함께, 환 중에 화학식 : -NR81- (R81 은 수소원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 저급 알콕시카르보닐기이다) 의 기를 1 개, 또는 산소원자 1 개를 가질 수 있는 환을 구성하는 것으로서 탄소수가 4 내지 8 개의 포화 환상 아미노기를 형성한다) 또는 화학식 : -C(＝O)NR41R51 (R41 및 R51 은 상기와 동일한 의미이다) 의 기이다} 이고,
    R8 또는 R81 에 있어서 치환 저급 알킬기, 치환 페닐기 및 치환 벤질기는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며, 상기 치환기는, 히드록시기, 할로겐원자 또는 저급 알콕시기이고,
    치환 알킬기, 치환 시클로알킬기, 치환 알케닐기 및 치환 알키닐기는 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기를 가지며, 상기 치환기는, 할로겐원자, 시아노기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 헤테로아릴기 또는 화학식 : -NR41R51 (R41 및 R51 은 상기와 동일한 의미이다) 이고,
    치환 알킬기는, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 또는 아르알킬기 또는 치환 아르알킬기에 의하여 치환된 탄소원자 1 내지 6 개의 알킬기이며,
    아르알킬기는, 상기 아릴기에 의하여 치환된 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기임].
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  19. 제 1 항에 있어서, Y 가 화학식 : -M1-E1-T [M1 은 직접 결합, 산소원자, 황원자 또는 화학식 : -NR61- {R61 은 수소원자 또는 저급 알킬기임} 이고, E1 은 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 8 인 2가 탄화수소기이고, T 는 히드록시기, 할로겐원자, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 시아노기, 벤질옥시기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 메탄술포닐옥시기, 알킬로써 치환되거나 치환되지않은 벤젠술포닐옥시기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴기, 또는 화학식 -NR41R51 {R41 및 R51 은 서로 독립적으로 수소원자, 저급 알콕시기 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 아르알킬기이거나, R41 및 R51 이 서로 결합하여, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 환 중에 화학식 : -NR81- (R81 은 수소원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 저급 알콕시카르보닐기임) 의 기를 1 개 또는 산소원자 1 개를 가질 수 있는 환을 구성하는 것으로서 탄소수 4 내지 8 개의 포화 환상 아미노기를 형성할 수 있음} 또는 화학식 -C(＝O)NR41R51 {R41 및 R51 은 상기와 동일한 의미임} 의 기임] 의 기로 치환된 페닐기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 19 항에 있어서, M1 이 산소원자이고, E1 이 탄소수 2 내지 4 의 탄화수소기이고, T 가 히드록시기 또는 화학식 : -NR41R51 의 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 20 항에 있어서, 화학식 51 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 51]
    Figure 712006003076732-pct00086
    [식중, 환 A, Y, R1, R2, R3 및 Z 은 제 1 항에서 정의된 것과 동일함].
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  28. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-아미노페닐)우레아인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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