JP2009507907A - Ｃｂ１調節薬として使用するための１，２−ジアリールイミダゾール - Google Patents

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Abstract

１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミド類の塩類およびそれらの化合物を製造するための方法、肥満、精神医学的疾患および神経医学的疾患の治療におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法ならびにそれらを含む医薬組成物。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミド類のある種の塩類、それらの化合物を製造するための方法、肥満、精神医学的疾患および神経学的疾患の治療におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
発明の背景
ある種のＣＢ１調節薬（拮抗薬または逆作動薬として知られている）は肥満、精神医学的疾患および神経学的疾患の治療に有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ６５６３５４）。
ＷＯ０４／６０３６７およびＷＯ２００４／０９９１３０は、ある種のジアリールイミダゾール類およびトリアゾール類が炎症の治療に有用なＣＯＸ−１阻害薬として有用であることを開示している。これらの出願の中に開示された化合物は、本発明の特許請求の範囲からは権利放棄されている。
ＤＤ１４０９６６は、ある種のイミダゾールカルボン酸アニリド類が植物成長調整剤として有用であることを開示している。この出願の中に開示された化合物は、本発明の特許請求の範囲からは権利放棄されている。
ＷＯ０３／００７８８７およびＷＯ０３／０７５６６０は、ある種の４，５−ジアリールイミダゾール−２−カルボキサミド類をＣＢ１調節薬として開示している。
ＷＯ０３／２７０７６およびＷＯ０３／６３７８１は、ＣＢ１調節薬である、ある種の１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミド類を開示している。これらの出願の中に開示された化合物は、本発明の特許請求の範囲からは権利放棄されている。
ＷＯ０３／４０１０７は、ある種の１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミド類が肥満および肥満に伴う疾患の治療に有用であることを開示している。
同時係属ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１１５３は、式Ａの化合物：
Figure 2009507907
［式中、
Ｒ１は、ａ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここでｐは１、２または３であり、フェニル環は１、２または３個のＺで表される基で置換されていてもよい）、ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基またはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（ここでＲ５は１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、またはＲ５はそれぞれが１、２または３個のＺで表される基で置換されていてもよいフェニル基またはヘテロアリール基を表す）、またはｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（ここでＲ６はＣ１−６アルキル基を表し、これらは同じでも異なってもよい）を表す；
Ｒａはハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基を表す；
ｍは０、１、２または３である；
Ｒ２はＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表す；
ｎは０、１、２または３である；
Ｒ３は
ａ）Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８の基を表し、
ここでＸはＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは存在しないかまたはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＮＨを表す；
かつＲ７とＲ８は独立に以下のものを表す：
１、２、または３個のＷで表される基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
１、２、または３個のＷで表される基で置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル基；
１、２、または３個のＷで表される基で置換されていてもよい、置換されていてもよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基；
−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓの基（ここでｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０のときｓは１、それ以外のときのｓは１または２であり、フェニル基は１、２または３個のＺで表される基で独立に置換されていてもよい）；
１個の窒素を含み、かつ、酸素、硫黄またはさらなる窒素のうちの１個を含んでいてもよい５員から８員環の飽和複素環基（この環は、１つ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）；
−（ＣＨ２）ｔＨｅｔの基（ここでｔは０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖は１つ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、ＨｅｔはＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択された１、２または３個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、アルキル基とアルコキシ基は独立に１つ以上のフルオロで置換されていてもよい）；
またはＲ７はＨを表し、Ｒ８は上記の定義通りである；
またはＲ７とＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、１個の窒素を含み、かつ、酸素、硫黄またはさらなる窒素のうちの１個を含んでいてもよい、飽和もしくは部分的に不飽和の５員から８員環の複素環基を表し；ここで、該複素環基は１つ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、またはベンジルで置換されていてもよい；
または、ｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルを表し、それぞれ１、２または３個のＺで表される基で置換されていてもよい；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、または最大６個の炭素原子を含むＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基を表し、それぞれの基は１つ以上のフルオロまたはシアノで置換されていてもよい；
ＺはＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表す；ならびに、
Ｗはヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択された複素環アミンを表し、この複素環アミンはＣ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてもよい；
但し、ｎが１のとき、フェニル環の２位または４位のいずれにおいてもＲ２はメトキシではなく、さらにＲ１はメチルスルホニルアミノ、メトキシまたはＣＦ３Ｏ−ではない］
およびそれらの医薬的に許容される塩類を開示している。
塩類は、ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１１５３に、次のように一般論として説明されている：
「医薬的に許容される塩」とは、そのような塩類があり得るのであるが、医薬的に許容される酸付加塩および塩基付加塩の双方を含む。式Ａの化合物の医薬的に許容される塩として好適なのは、たとえば、充分に塩基性である式Ａの化合物の酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸の酸付加塩；または、たとえば充分に酸性である式Ａの化合物の塩、たとえばナトリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩やアンモニウム塩、または、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基の塩である。
医薬製剤として好適の特性をもつさらなる塩が現在見出されている。
医薬組成物の製剤では、その薬物が容易に扱えてかつ加工できる形態であることが重要である。これは商業的に実行可能な製造工程の取得の観点からだけでなく、活性化合物を含む医薬製剤のその後の製造の観点からも重要である。
さらに医薬組成物の製造では、患者に投与後、信頼性が高く、再現性があり、かつ持続性の血漿濃度プロファイルを示す医薬品を提供することが重要である。
有効成分の化学安定性、固体状態安定性、および「貯蔵寿命」もまた非常に重要な因子である。薬物、およびそれを含む組成物は、好ましくは有効成分の物理化学的特性（たとえばその化学組成、密度、吸湿性および溶解性）の著しい変化を示すことなく、長期間効率的に貯蔵可能であるべきである。
さらに、可能なかぎり化学的に純粋な形態の薬剤を提供できることもまた重要である。
一般的には、薬剤が安定した結晶形態などの安定した形態で容易に得られるならば、好適な医薬製剤の取り扱いやすさ、製造のしやすさ、およびより確実な溶解性プロファイルの点で利点を提供できることを当業者は認識している。
発明の説明
本発明は以下の化合物群より選択される化合物を提供する：
メタンスルホン酸塩（メシル酸（ｍｅｓｙｌａｔｅ）塩）、ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、ヘミ−１，２−エタンジスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、塩酸塩、エチルスルホン酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩の形態の、
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
チオフェン−２−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
ピリジン−３−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
ピリジン−３−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル；および
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル。
特定の側面において、本発明は以下の１つ以上の化合物を提供する：
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド塩酸塩；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドメシル酸塩；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸メシル酸塩；
４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル硫酸水素塩；
ピリジン−３−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
ピリジン−３−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル硫酸水素塩；
３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；
３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
チオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
チオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
チオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル硫酸水素塩；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル硫酸水素塩；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルエチルスルホン酸塩；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；または
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
本発明は、上記の塩類のうちの１つまたはそれらの塩類の２つ以上の任意の組み合わせを含むことを理解されたい。
発明者らは、本発明のある種の化合物が結晶として製造されるという利点を持っていることを見出した。
本発明のさらなる側面によれば、実質的に結晶性の形態である本発明の化合物が提供される。
発明者らは、本発明の化合物を、８０％超が結晶形態で生産可能であることを見出したが、「実質的に結晶性」の記述には、発明者らは２０％超、好ましくは３０％超、およびより好ましくは４０％超（たとえば５０、６０、７０、８０または９０％を上回る）の結晶性を含める。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物は部分的に結晶性の形態のものも提供される。「部分的に結晶性」の記述には、発明者らは５％または５％〜２０％の結晶性を含める。
結晶化度（％）は粉末エックス線回折（ＸＲＰＤ）を用いて当業者が測定できる。固体ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および微量熱量測定などの他の技術も用いることができる。
本発明の化合物、および特に本発明の結晶化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１１５３で開示されている化合物と比べて安定性が向上している。
本明細書で定義される用語「安定性」には化学安定性と固体状態安定性が含まれる。
「化学安定性」に関しては、発明者らは、通常の貯蔵条件下おいて、ほとんど化学劣化または化学分解を起こすことなく、単離された形態で、または医薬的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物（たとえば錠剤、カプセルなどの経口投与形態）で提供される製剤の形態で、本発明の化合物を貯蔵することが可能であることを含めている。
「固体状態安定性」に関しては、発明者らは、通常の貯蔵条件下において、ほとんど固相変態（たとえば結晶化、再結晶化、固相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和）を起こすことなく、単離された固体形態で、または医薬的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物（たとえば錠剤、カプセルなどの経口投与形態）で提供される固体製剤の形態で、本発明の化合物の貯蔵が可能であることを含めている。
「通常の貯蔵条件」としては、たとえば、長期間（すなわち６ヶ月以上）にわたる、−８０℃〜＋５０℃の温度（好ましくは０℃〜４０℃、およびより好ましくは１５℃〜３０℃の室温）、０．１バール〜２バールの圧力（好ましくは大気圧で）、５％〜９５％の相対湿度（好ましくは１０％〜６０％）、および／または４６０ルクスの紫外線／可視光の照射が挙げられる。そのような条件下において、本発明の化合物は、適切には、化学劣化／化学分解、または固相転移が１５％未満、より好ましくは１０％未満、および特に５％未満であることがわかった。当業者は上記の温度、圧力および相対湿度の上限と下限が通常の貯蔵条件の極値を表し、それらの極値のある種の組み合わせ（たとえば５０℃の温度と０．１バールの圧力）を、通常の貯蔵中には経験しないことを認識するであろう。
溶媒系の存在下または非存在下で、本発明の化合物の塩を結晶化することが可能である（たとえば結晶化は超臨界条件における溶融物から、または昇華により達成される）。しかし、結晶化は適切な溶媒系から行われることが好ましい。
本発明のさらなる側面によれば、適切な溶媒系からの本発明の化合物の結晶化工程を含む本発明の結晶性化合物の製造方法が提供される。
結晶化温度および結晶化時間は、結晶化の対象となる塩、溶液中の塩の濃度、および用いる溶媒系に依存する。
結晶化はまた、たとえば本発明の適切な結晶性化合物の結晶の播種を行なってまたは播種を行なわないで、といった標準的な技術により開始および／または達成することができる。
本発明の化合物の種々の結晶形態は、たとえば以下に記述するように、粉末エックス線回折（ＸＲＰＤ）法を用いることで簡単に識別することができる。
他の結晶形態を含まずにある特定の結晶形態を製造するためには、結晶化は他の結晶形態の核および／または種結晶が実質的にまったく存在しない状況で、所望の結晶形態の核および／または種結晶を用いた接種により行うことが好ましい。適切な化合物の種結晶は、たとえば、適切な塩の溶液の一部分から溶媒をゆっくりと蒸発させる方法により製造することができる。
本発明の化合物は、たとえばデカンテーション、ろ過または遠心分離といった当業者に周知の技術を用いて単離することができる。
化合物は標準的な技術を用いて乾燥することができる。
さらに本発明の化合物の精製は当業者に周知の技術を用いて行うことができる。たとえば不純物は適切な溶媒系から再結晶させる方法により除去することができる。溶液中の塩の濃度、および用いる溶媒系によって再結晶に好適な温度と時間が決まってくる。
本明細書に記述するように、本発明の化合物を結晶化、または再結晶化するときには、前述したように、得られる塩は化学安定性および／または固体状態安定性が高い形態にある。
本発明の化合物は従来技術において知られている化合物よりも有効で、毒性が低く、作用が長く持続し、作用範囲が広く、強力で、副作用の発生が少なく、吸収されやすく、および／または薬物動態プロファイルが良好（たとえば経口生体利用効率が高いおよび／またはクリアランスが低い）であり、および／または他の有用な薬理学的、物理学的、または化学的性質を持つという利点を持っている。
本発明の化合物はそれらが従来技術において知られている化合物よりも投与頻度を少なくすることができるというさらなる利点を持っている。
本発明の化合物はそれらが扱いやすく改良された形態であるという利点も持っている。さらに、本発明の化合物は化学安定性および／または固体状態安定性が向上した形態（たとえば吸湿性が低いために）で生産できるという利点を持っている。したがって、本発明のそのような化合物は長期間貯蔵しても安定である。
本発明の化合物はそれらが高収率、高純度、迅速、簡便、および低コストで結晶化できるという利点も持っている。
本発明の化合物は非溶媒和形態だけでなく、たとえば水和のような、溶媒和形態で存在することも理解できる。本発明はそのような溶媒和形態および非溶媒和形態のすべてを含んでいることが理解できる。
製造方法
本発明の化合物は以下に概略するように製造できるが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
塩類はＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１１５３および本出願の実施例の部分に記述されている方法で製造した化合物を、ブタノンなどの不活性溶媒の中で、０℃〜１００℃の温度下に、適切な酸（たとえばメタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、硫酸または塩酸）と反応させ、その固体塩を単離することにより製造できる。これらの塩は反応液の冷却（必要に応じて所望の生成物の種結晶を溶液に加えてもよい）、および／または溶液を濃縮することにより単離してもよい。状況に応じて、生成物は貧溶媒を生成物の不活性溶媒溶液に加えて単離することができる。固形物は例えば、ろ過または遠心分離のような当業者に既知の方法により収集できる。
特にメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、硫酸および塩酸では遊離塩基に対し酸の１モル当量を用い、一方、１，５−ナフタレンジスルホン酸、硫酸および１，２−エタンジスルホン酸では、遊離塩基に対し０．５モル当量を用いる。当然のことながら塩基性化合物または酸のどちらか一方をわずかに過剰な状態で用いることができるということが理解されるであろう。たとえば、０．５モル当量の塩基に対し１モル当量の酸の比率の硫酸を用いることができる。
「不活性溶媒」という表現は遊離塩基および／または酸および／または生成塩を溶解する、または部分的に溶解するが、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような形では出発物質、試薬、中間体または生成物とは反応しない液体を意味する。
他の側面において本発明は、以下の化合物群：
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
チオフェン−２−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
ピリジン−３−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
ピリジン−３−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル；および
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル；
のうちの1つを
ａ）１モル当量の塩酸、または
ｂ）１モル当量のメタンスルホン酸、または
ｃ）１モル当量の硫酸、または
ｄ）０．５モル当量の硫酸、または
ｅ）０．５モル当量の１，５−ナフタレンジスルホン酸、または
ｆ）０．５モル当量の１，２−エタンジスルホン酸、または
ｇ）１モル当量の１，２−エタンジスルホン酸、または
ｈ）１モル当量のエタンスルホン酸
のいずれかと、メタノールおよび／またはヘプタンが存在していてもよいブタノン中で反応させることによって得られる化合物を提供する。
使用するモル当量が実験誤差の範囲内にあり、わずかに過剰の、たとえば理論当量の±１０％の反応物質の１つを含んでもよいことを当業者は理解されたい。
他の側面において本発明は、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、ヘミ−１，２−エタンジスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、または硝酸塩の形態である、式Ｉ：
Figure 2009507907
［式中、
Ｒ１は、ａ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここでｐは１、２または３であり、フェニル環は１、２または３個のＺで表される基で置換されていてもよい）、ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基またはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（ここでＲ５は１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、またはＲ５はそれぞれが１、２または３個のＺで表される基で置換されていてもよいフェニル基またはヘテロアリール基を表す）、またはｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（ここでＲ６はＣ１−６アルキル基を表し、これらは同じでも異なってもよい）を表す；
Ｒａはハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基を表す；
ｍは０、１、２または３である；
Ｒ２はＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表す；
ｎは０、１、２または３である；
Ｒ３は
ａ）Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８の基を表し、
ここでＸはＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは存在しないかまたはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＮＨを表す；
かつＲ７とＲ８は独立に以下のものを表す：
１、２、または３個のＷで表される基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
１、２、または３個のＷで表される基で置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル基；
１、２、または３個のＷで表される基で置換されていてもよい、置換されていてもよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基；
−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓの基（ここでｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０のときｓは１、それ以外のときのｓは１または２であり、フェニル基はＺで表される１、２または３個の基で独立に置換されていてもよい）；
１個の窒素を含み、かつ、酸素、硫黄またはさらなる窒素のうちの１個を含んでいてもよい５員から８員環の飽和複素環基（この環は、１つ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）；
−（ＣＨ２）ｔＨｅｔの基（ここでｔは０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖は１つ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、ＨｅｔはＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択された１、２または３個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、アルキル基とアルコキシ基は独立に１つ以上のフルオロで置換されていてもよい）；
またはＲ７はＨを表し、Ｒ８は上記の定義通りである；
またはＲ７とＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、１個の窒素を含み、かつ、酸素、硫黄またはさらなる窒素のうちの１個を含んでいてもよい、飽和もしくは部分的に不飽和の５員から８員環の複素環基を表し；ここで、該複素環基は１つ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、またはベンジルで置換されていてもよい；
または、ｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルを表し、それぞれ１、２または３個のＺで表される基で置換されていてもよい；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または最大６個の炭素原子を含むＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基を表し、それぞれの基は１つ以上のフルオロまたはシアノで置換されていてもよい；
ＺはＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表す；ならびに、
Ｗはヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択された複素環アミンを表し、この複素環アミンはＣ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてもよい；
但し、ｎが１のとき、フェニル環の２位または４位のいずれにおいてもＲ２はメトキシではなく、さらにＲ１はメチルスルホニルアミノ、メトキシまたはＣＦ３Ｏ−ではない］
の化合物を提供する。
医薬製剤
本発明の化合物は通常、有効成分または医薬的に許容される付加塩を含んでなる医薬製剤の形態で、かつ医薬的に許容される投薬形態で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射方法、口腔内、直腸、膣、経皮および／または経鼻および／または吸入の経路で投与される。治療すべき疾患や患者および投与経路に応じ、組成物はさまざまな用量で投与できる。
ヒトの治療における本発明の化合物の適切な１日量はおよそ０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤としては、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲（たとえば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇ）で活性化合物の投与量を提供するためには、特に当業者に既知の方法で製剤化できる錠剤またはカプセルが好ましい。
本発明のさらなる側面によれば医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物として、本発明の化合物、またはそれらの医薬的に許容される誘導体のいずれかを含む医薬製剤も提供される。
薬理学的特性
本発明の化合物は肥満または過体重の治療（たとえば、減量の促進と減量の維持）、体重増加（たとえば、薬物誘発性または禁煙後）の予防、食欲および／または満腹感、摂食障害（たとえば過食、拒食症、過食症および強迫）、欲求（薬物、煙草、アルコール、食欲をそそる任意のマクロ栄養素または栄養価の低い食品に対する）の調節、精神病および／または気分障害、統合失調症、および分裂感情障害、双極性障害、不安症、不安・抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害（たとえば、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神医学的疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶機能障害（たとえば、健忘症、アルツハイマー病、ピック病、老年痴呆、血管痴呆、軽度認知障害、加齢に伴う認知機能低下、および加齢による軽度の認知症）、神経学的および／または神経変性疾患（たとえば多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連疾患、神経炎症性疾患（たとえば、ギランバレー症候群）などの神経学的疾患の治療に有用である。
これらの化合物は依存性および中毒性の疾患や行動（たとえば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱症状（たとえば、知覚障害を伴うあるいは伴わないアルコール離脱症状；アルコール性離脱せん妄；アンフェタミン離脱症状；コカイン離脱症状；ニコチン離脱症状；オピオイド離脱症状；知覚障害を伴うあるいは伴わない鎮痛薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱症状；鎮痛薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱性せん妄；およびその他の物質による離脱症候群）、アルコールおよび／または薬物誘発性気分、離脱症状が表れている間に発症する不安症および／または睡眠障害、およびアルコールおよび／または薬物依存の再発の予防または治療にも潜在的に有用である。
これらの化合物はジストニア、運動障害、静座不能、振せん、および痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、神経障害、片頭痛、不眠症、睡眠障害（たとえば、睡眠の乱れ、睡眠時無呼吸症、閉塞性睡眠時無呼吸症、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛障害、頭蓋外傷の治療にも潜在的に有用である。
これらの化合物は免疫疾患、心臓血管系疾患（たとえばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心臓病、高血圧症）の治療、左心室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血管の全身性炎症、敗血症性ショック、卒中発作、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳出血、代謝障害（たとえば代謝活性の低下または除脂肪体重のパーセンテージで表される安静時エネルギー消費量の低下を示す病態、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、シンドロームＸ、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、１型糖尿病、２型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロール値、低アディポネクチン値）、生殖器疾患および内分泌疾患（たとえば男性の性腺機能低下症の治療、不妊症の治療または受胎調節、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣、女性および男性の性機能障害および生殖機能障害（勃起障害）、成長ホルモンの欠乏症、女性の男性型多毛症、正常変異型の低身長）および呼吸器系に関連する疾患（たとえば喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系に関連する疾患（たとえば消化管運動または腸のぜん動運動の機能障害、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に伴う胃食道逆流、潰瘍）の予防および治療にも潜在的に有用である。
これらの化合物は皮膚疾患、悪性腫瘍（たとえば結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリー症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（たとえば変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症の後遺症、変形性関節症）および整形外科疾患の治療の薬剤としても潜在的に有用である。これらの化合物は（食道）アカラシア治療の薬剤としても潜在的に有用である。
他の側面において本発明は、既に定義したように、医薬品として使用するための本発明の化合物を提供する。
さらなる側面において本発明は、肥満または過体重の治療または予防（たとえば、減量の促進と減量の維持）、体重増加（たとえば、薬物誘発性または禁煙後）の予防、食欲および／または満腹感、摂食障害（たとえば過食、拒食症、過食症および強迫）、欲求（薬物、煙草、アルコール、食欲をそそる任意のマクロ栄養素または栄養価の低い食品に対する）の調節、精神病および／または気分障害、統合失調症および分裂感情障害、双極性障害、不安症、不安・抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害（たとえば、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神医学的疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶機能障害（たとえば、健忘症、アルツハイマー病、ピック病、老年痴呆、血管痴呆、軽度認知障害、加齢に伴う認知機能低下、および加齢による軽度の認知症）、神経学的および／または神経変性疾患（たとえば多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連疾患、神経炎症性疾患（たとえば、ギランバレー症候群）などの神経学的疾患の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる側面において本発明は依存性および中毒性の疾患や行動（たとえば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱症状（たとえば、知覚障害を伴うあるいは伴わないアルコール離脱症状；アルコール性離脱せん妄；アンフェタミン離脱症状；コカイン離脱症状；ニコチン離脱症状；オピオイド離脱症状；知覚障害を伴うあるいは伴わない鎮痛薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱症状；鎮痛薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱性せん妄；およびその他の物質による離脱症候群）、アルコールおよび／または薬物誘発性気分、離脱症状が表れている間に発症する不安症および／または睡眠障害、およびアルコールおよび／または薬物依存の再発の治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる側面において本発明は、ジストニア、運動障害、静座不能、振せんおよび痙縮などの神経機能障害の治療または予防、脊髄損傷、神経障害、片頭痛、不眠症、睡眠障害（たとえば、睡眠の乱れ、睡眠時無呼吸症、閉塞性睡眠時無呼吸症、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛障害、頭蓋外傷の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる側面において本発明は、免疫疾患、心臓血管系疾患（たとえばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心臓病、高血圧症）の治療または予防、左心室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血管の全身性炎症、敗血症性ショック、卒中発作、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳出血、代謝障害（たとえば代謝活性の低下または除脂肪体重のパーセンテージで表される安静時エネルギー消費量の低下を示す病態、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、シンドロームＸ、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、１型糖尿病、２型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロール値、低アディポネクチン値）、生殖器疾患および内分泌疾患（たとえば男性の性腺機能低下症の治療、不妊症の治療または受胎調節、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣、女性および男性の性機能障害および生殖機能障害（勃起障害）、成長ホルモンの欠乏症、女性の男性型多毛症、正常変異型の低身長）および呼吸器系に関連する疾患（たとえば喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系に関連する疾患（たとえば消化管運動または腸のぜん動運動の機能障害、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に伴う胃食道逆流、潰瘍）の予防または治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる側面において本発明は、皮膚疾患、悪性腫瘍（たとえば結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリー症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（たとえば変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症の後遺症、変形性関節症）および整形外科疾患の治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらに別の側面において本発明は、肥満または過体重の予防または治療（たとえば、減量の促進と減量の維持）、体重増加（たとえば、薬物誘発性または禁煙後）の予防、食欲および／または満腹感、摂食障害（たとえば過食、拒食症、過食症および強迫）、欲求（薬物、煙草、アルコール、食欲をそそる任意のマクロ栄養素または栄養価の低い食品に対する）の調節、精神病および／または気分障害、統合失調症、および分裂感情障害、双極性障害、不安症、不安・抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害（たとえば、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神医学的疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶機能障害（たとえば、健忘症、アルツハイマー病、ピック病、老年痴呆、血管痴呆、軽度認知障害、加齢に伴う認知機能低下、および加齢による軽度の認知症）、神経学的および／または神経変性疾患（たとえば多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連疾患、神経炎症性疾患（たとえば、ギランバレー症候群）などの神経学的疾患の治療の方法であって、そのような予防または治療を必要とする患者に対して本発明の化合物の薬理学的有効量を投与することを含む方法を提供する。
さらに別の側面において本発明は、依存性および中毒性の疾患や行動（たとえば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱症状（たとえば、知覚障害を伴うあるいは伴わないアルコール離脱症状；アルコール性離脱せん妄；アンフェタミン離脱症状；コカイン離脱症状；ニコチン離脱症状；オピオイド離脱症状；知覚障害を伴うあるいは伴わない鎮痛薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱症状；鎮痛薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱性せん妄；およびその他の物質による離脱症候群）、アルコールおよび／または薬物誘発性気分、離脱症状が表れている間に発症する不安症および／または睡眠障害、およびアルコールおよび／または薬物依存の再発の予防または治療の方法であって、そのような予防または治療を必要とする患者に対して本発明の化合物の薬理学的有効量を投与することを含む方法を提供する。
さらに別の側面において本発明は、ジストニア、運動障害、静座不能、振せん、および痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、神経障害、片頭痛、不眠症、睡眠障害（たとえば、睡眠の乱れ、睡眠時無呼吸症、閉塞性睡眠時無呼吸症、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛障害、頭蓋外傷の治療の方法であって、そのような予防または治療を必要とする患者に対して本発明の化合物の薬理学的有効量を投与することを含む方法を提供する。
さらに別の側面において本発明は、免疫疾患、心臓血管系疾患（たとえばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心臓病、高血圧症）の予防または治療、左心室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血管の全身性炎症、敗血症性ショック、卒中発作、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳出血、代謝障害（たとえば代謝活性の低下または除脂肪体重のパーセンテージで表される安静時エネルギー消費量の低下を示す病態、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、シンドロームＸ、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、１型糖尿病、２型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロール値、低アディポネクチン値）、生殖器疾患および内分泌疾患（たとえば男性の性腺機能低下症の治療、不妊症の治療または受胎調節、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣、女性および男性の性機能障害および生殖機能障害（勃起障害）、成長ホルモンの欠乏症、女性の男性型多毛症、正常変異型の低身長）および呼吸器系に関連する疾患（たとえば喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系に関連する疾患（たとえば消化管運動または腸のぜん動運動の機能障害、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に伴う胃食道逆流、潰瘍）の予防または治療の方法であって、そのような予防または治療を必要とする患者に対して本発明の化合物の薬理学的有効量を投与することを含む方法を提供する。
さらに別の側面において本発明は、皮膚疾患、悪性腫瘍（たとえば結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリー症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（たとえば変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症の後遺症、変形性関節症）および整形外科疾患の予防または治療の方法であって、そのような予防または治療を必要とする患者に対して本発明の化合物の薬理学的有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、肥満または過体重の治療（たとえば、減量の促進と減量の維持）、体重増加（たとえば、リバウンド、薬物誘発性または禁煙後）の予防または改善、食欲および／または満腹感、摂食障害（たとえば過食、拒食症、過食症および強迫）、欲求（薬物、煙草、アルコール、食欲をそそる任意のマクロ栄養素または栄養価の低い食品に対する）の調節に特に適している。
本発明の化合物は、肥満や、精神病、統合失調症、双極性障害、不安症、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する病態などの精神医学的疾患、ならびに認知症、神経学的疾患（たとえば多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経学的疾患の治療に有用である。これらの化合物は免疫疾患、心臓血管系疾患、生殖器疾患および内分泌疾患、敗血症性ショックおよび呼吸器系に関連する疾患および胃腸系に関連する疾患（たとえば下痢）の治療にも潜在的に有用である。これらの化合物は薬物乱用、依存および／または再発兆候の拡大、たとえば治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤、など）依存および／または治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤、など）離脱症状の治療用の薬剤としても潜在的に有用である。これらの化合物は、通常禁煙に伴う体重増加も解消できる。
他の側面において、本発明は医薬品としての使用に関して既に定義した本発明の化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満や、精神病、統合失調症、双極性障害、不安症、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する病態などの精神医学的疾患、認知症、神経学的疾患（たとえば多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経学的疾患、免疫疾患、心臓血管系疾患、生殖器疾患および内分泌疾患、敗血症性ショック、呼吸器系に関連する疾患および胃腸系に関連する疾患（たとえば下痢）、ならびに薬物乱用、依存および／または再発兆候の拡大、たとえば治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤、など）依存および／または治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤、など）離脱症状の治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらに別の側面において本発明は、肥満や、統合失調症および双極性障害、不安症、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する病態といった精神病などの精神医学的疾患、認知症、神経学的疾患（たとえば多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経学的疾患、免疫疾患、心臓血管系疾患、生殖器疾患および内分泌疾患、敗血症性ショック、呼吸器系に関連する疾患および胃腸系に関連する疾患（たとえば下痢）、ならびに薬物乱用、依存および／または再発兆候の拡大、たとえば治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤、など）依存および／または治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤、など）離脱症状の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して本発明の化合物の薬理学的有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、たとえば食欲および体重の減少、減量の維持およびリバウンドの予防による肥満の治療に特に適している。
本発明の化合物は、たとえば抗精神病薬（神経遮断薬）治療による体重増加などの薬物誘発性の体重増加の予防または改善にも使用することができる。本発明の化合物は禁煙に伴う体重増加の予防または改善にも使用することができる。
本発明の化合物は青少年の患者集団の上記疾患の治療における使用にも適している。
本発明の化合物は、骨量および骨損失の調節における使用にも適していることから、骨粗しょう症および他の骨疾患の治療にも有用である。
併用療法
本発明の化合物は他の抗肥満薬などの肥満の治療に有用な別の治療薬と併用することができ、併用によりエネルギー消費、解糖、糖新生、糖生成、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸収、脂肪の蓄積、脂肪の排泄、空腹感および／または満腹感、および／または欲求のメカニズム、食欲／動機づけ、摂食、または胃腸運動に作用する。
本発明の化合物はさらに高血圧症、高脂血症、脂質異常症、糖尿病、睡眠時無呼吸症、喘息、心臓病、アテローム性動脈硬化症、大血管疾患および微小血管疾患、脂肪肝、悪性腫瘍、関節疾患、および胆嚢疾患などの肥満に伴う疾患の治療に有用な別の治療薬と併用することができる。たとえば、本発明の化合物は血圧を低下させるまたはＬＤＬ：ＨＤＬの比率を減少させる別の治療薬、あるいはＬＤＬ−コレステロールの循環濃度を減少させる薬と併用することができる。糖尿病患者において、本発明の化合物は微小血管障害に伴う合併症の治療に使用される治療薬とも併用することができる。
本発明の化合物は肥満およびそれに伴う合併症、代謝症候群および２型糖尿病を治療するための他の療法と並行して使用することができ、他の療法で用いる薬剤にはビグアナイド薬、インスリン（合成インスリン類似体）および経口抗血糖症薬（これらは食事グルコース調整薬とα−グルコシダーゼ阻害薬に分けられる）が挙げられる。
本発明の他の側面において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ調節薬と併用投与することができる。ＰＰＡＲ調節薬にはＰＰＡＲα作動薬および／またはＰＰＡＲγ作動薬、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない。好適なＰＰＡＲα作動薬および／またはＰＰＡＲγ作動薬、医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグについては当技術分野では周知である。
さらに本発明の化合物はスルホニル尿素と併用することができる。本発明はコレステロール降下薬と併用する本発明の化合物も含む。本出願で引用されるコレステロール降下薬にはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素）の阻害薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。好適なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬はスタチンである。
本出願では、用語「コレステロール降下薬」には、活性であろうとなかろうと、エステル、プロドラッグおよび代謝産物などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の化学修飾物も含まれる。
本発明は回腸胆汁酸輸送系の阻害薬（ＩＢＡＴ阻害薬）と併用する本発明の化合物も含む。本発明は胆汁酸結合レジンと併用する本発明の化合物も含む。
本発明はたとえばコレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲルなどの胆汁酸金属イオン封鎖剤と併用する本発明の化合物も含む。
本発明のさらに別の側面によれば、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物への、任意成分として医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量の投与と、同時、連続または別個の、任意成分として医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒の以下から選択される１つ以上の薬剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送蛋白）阻害薬；
コレステロール吸収拮抗薬；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送蛋白）阻害薬；
徐放性製剤および併用製剤を含む、ニコチン酸誘導体；
植物ステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固薬；
ω−３脂肪酸；
たとえばシブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、サイロキシンなどの他の抗肥満薬；
たとえばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、α／β混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１拮抗薬、塩排泄利尿薬、利尿薬または血管拡張薬などの降圧薬；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）調節薬；
ＮＰＹ受容体調節薬；
オレキシン受容体調節薬；
ホスホイノシチド依存性蛋白質キナーゼ（ＰＤＫ）調節薬；または
たとえばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、ＥＲＲβ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ、およびＲＯＲαなどの核受容体の調節薬；
たとえば選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、三環式抗抑うつ薬（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）などのモノアミン伝達調節薬；
たとえばオランザピンおよびクロザピンなどの抗精神病薬；
セロトニン受容体調節薬；
レプチン／レプチン受容体調節薬；
グレリン／グレリン受容体調節薬；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬；
または医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの投与と、を含む併用療法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、任意成分として医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量の投与と、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）との同時、連続または別個の投与を含んでなる併用療法が提供される。
したがって本発明のもう１つの特徴として、ヒトなどの温血動物の肥満およびそれに伴う合併症の治療方法が提供され、その方法は、そのような治療を必要とする該動物に、この併用療法の部分に記載された別の種類の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物やそのプロドラッグから選ばれた１つの化合物の有効量とともに、本発明の化合物の有効量を同時に、連続してまたは別個に投与することを含む。
したがって本発明のもう１つの特徴として、ヒトなどの温血動物の高脂血症の治療方法が提供され、その方法は、そのような治療を必要とする該動物に、この併用療法の部分に記載された別の種類の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物やそのプロドラッグから選ばれた１つの化合物の有効量とともに、本発明の化合物の有効量を同時に、連続してまたは別個に投与することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に、本発明の化合物と、この併用療法の部分に記載された別の種類の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグから選ばれた１つの化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物と、この併用療法の部分に記載された別の種類の化合物のうちの１つ、または医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグから選ばれた１つの化合物を含んでなるキットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば以下を含んでなるキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の本発明の化合物；
ｂ）第２単位剤形の、この併用療法の部分に記載された別の種類の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグから選ばれた１つの化合物；および
ｃ）該第１単位剤形および該第２単位剤形を入れる容器手段。
本発明のさらなる側面によれば、以下を含んでなるキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒の本発明の化合物；
ｂ）第２単位剤形の、この併用療法の部分に記載された別の種類の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグから選ばれた１つの化合物；および
ｃ）該第１単位剤形および該第２単位剤形を入れる容器手段。
本発明のもう１つの特徴によれば、ヒトなどの温血動物の肥満およびそれに伴う合併症の治療に使用する医薬品の製造における、本発明の化合物と、この併用療法の部分に記載の他の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物の高脂血症の治療に使用する医薬品の製造における、本発明の化合物と、この併用療法の部分に記載の他の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に対する、本発明の化合物の有効量の投与（任意成分として医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に）と、この併用療法の部分に記載の他の化合物のうちの１つ、または医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の同時、連続または別個の投与（任意成分として医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に）を含んでなる併用療法が提供される。
さらに、本発明の化合物は肥満に伴う疾患または病態（２型糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、耐糖能異常、高血圧症、虚血性心疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症および何らかの悪性腫瘍など）および精神医学的な病態および神経学的な病態の治療に有用な治療薬と併用することもできる。
肥満および過体重には医学的な定義があることが知られている。患者は、たとえば、体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の二乗で割って算出される肥満指数（ＢＭＩ）を測定し、その結果を基準値と比較することによって識別できる。
薬理活性
本発明の化合物はＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性である。中枢カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性については、Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３４，６０５またはＷＯ０１／７０７００またはＥＰ６５６３５４に記載の方法により実証することができる。あるいは下記のように測定することができる。
ＣＢ１遺伝子で安定にトランスフェクトした細胞から調製した１０μｇの膜を、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡおよび１００μＭのＧＤＰを含む溶液２００μｌに懸濁した。これにＥＣ８０濃度の作動薬（ＣＰ５５９４０）、要求される濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。３０℃で４５分間反応を進行させた。次にセル・ハーベスターを用いて試料をＧＦ／Ｂフィルター上に移し、洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄した。その後フィルターをシンチラントで被覆し、フィルターに残された［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計数した。
活性はすべてのリガンドが存在しない条件（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０が存在する条件（最大活性）で測定する。それらの活性をそれぞれ０％活性および１００％活性として設定する。さまざまな濃度の新規リガンドで、最大活性のパーセンテージとして活性を計算し、プロットする。式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））用いてデータを当てはめ、使用された条件下でＧＴＰγＳ結合の半最大阻害に必要な濃度としてＩＣ５０値を決定する。
本発明の化合物はＣＢ１受容体で活性化する（ＩＣ５０＜１μＭ）。最も好ましい化合物はＩＣ５０＜２００ｎＭである。
本発明の化合物は選択的ＣＢ１拮抗薬または選択的ＣＢ１逆作動薬であると考えられる。力価、選択性プロファイルおよび副作用傾向により、ＣＢ１拮抗性／逆作動性の特性を有する従来の化合物の臨床有用性が制限されている可能性がある。この点に関しては、胃腸および／または心臓血管機能のモデルにおける本発明の化合物の前臨床評価で、これらの化合物が代表的な対照ＣＢ１拮抗薬／逆作動薬と比べて著しい効果をもたらすことが示されている。
本発明の化合物は代表的な対照ＣＢ１拮抗薬／逆作動薬と比べ力価、選択性プロファイル、生体利用効率、血漿中半減期、血液脳関門透過性、血漿蛋白質結合（たとえば薬物の遊離画分が高い）または溶解性の点でさらなる利点を提供することができる。
肥満およびそれに伴う病態の治療における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食で誘発された肥満マウスの体重が減少したことによって証明されている。雌性のＣ５７Ｂ１／６Ｊマウスに、高カロリー「カフェテリア」食（柔らかいチョコレート／ココアタイプのペストリー、チョコレート、高脂肪チーズおよびヌガー）と標準実験試料を８〜１０週間自由に摂取させた。次に試験する化合物を１日１回、少なくとも５日間全身的に投与（静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与または経口投与）し、マウスの体重を毎日測定した。試験の開始時および終了時に二重エネルギーＸ線吸収測定画像により肥満の同時評価を行った。肥満に伴う血漿因子の変化を評価するため血液採取も行った。
発明の実施例
略語
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｘまたはＥＸ：実施例
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔ：三重線
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｑ：四重線
ｑｖｉｎｔ：五重線
ｍ：多重線
ｂｒ：ブロード
ｂｓ：ブロード一重線
ｄｍ：多重の二重線
ｂｔ：ブロード三重線
ｄｄ：二重の二重線
一般的な実験手順
質量スペクトルは、ともに空気圧式エレクトロスプレイ・インタフェイスを備えたマイクロマスＺＱシングル四重極型質量分析装置またはマイクロマスＬＣＺシングル四重極型質量分析装置のどちらか一方で記録した（ＬＣ−ＭＳ）。１Ｈ−ＮＭＲ測定は、それぞれ３００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で動作するバリアンマーキュリー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ）３００またはバリアンイノバＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ）５００のどちらか一方で行った。化学シフトは内部標準としてＣＤＣｌ３を用い、ｐｐｍで示している。特に明記しない限り、ＣＤＣｌ３はＮＭＲの溶媒として使用している。精製はマストリガー自動分取装置を接続した準分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、１９×１００ｍｍのＣ８カラムを備えた島津ＱＰ８０００シングル四重極型質量分析装置で行った。使用した移動相は、特に記載がない場合、アセトニトリルと緩衝液（０．１Ｍ酢酸アンモニウム：アセトニトリル＝９５：５）である。
異性体の単離には、クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）ＣＮ Ｅ９３４４（２５０×２０ｍｍ内径）カラムを使用した。移動相（１ｍｌ／分）として、ヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡを９５：５：０．１で使用した。分画捕集は紫外線検出器（３３０ｎｍ）のガイド下に行った。
純度分析のための一般的なＨＰＬＣパラメータ：
ＨＰＬＣシステム：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００
カラム：ゾルバックスエクリプス（Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ８ １５０×４．６ｍｍ
分析時間：１５分
流量：１．５ｍｌ／分
移動相：Ａ：水、５％ＭｅＯＨ
Ｂ：ＭｅＯＨ
温度：４０℃
検出器：紫外線２４０ｎｍ
実施例
塩調製の一般的手順
遊離塩基（通常１５〜３０ｍｇ）を、必要に応じてメタノール（通常１ｍｌ未満）と一緒のブタノン（通常０．８〜２ｍｌ）に溶解した。その溶液を超音波浴（デコン（Ｄｅｃｏｎ）ＦＳ２００ｂ）中に置いた。メタノール（通常０．１〜０．２ｍｌ）に溶解した酸（１当量のＨＣｌ、１当量のメタンスルホン酸、０．５当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１当量の硫酸、または０．５当量の硫酸）を加えた。ヘプタン（通常０．５〜２ｍｌ）を滴下して加え、得られた混合物を超音波浴中に放置した。生成した固体をろ別し、高真空下で乾燥した。
融点をライヘルト（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ）融点顕微鏡で測定し、補正はしていない。当業者は、加熱速度が得られる融点に影響することや、たとえば塩酸塩などのある種の塩類がゆっくりとした加熱で解離し、最終的に得られる融点が遊離塩基の融点または遊離塩基と塩酸塩の混合物の融点となる可能性があることを認識するであろう。このような場合、塩の同一性の確認には燃焼分析を用いることができる。当業者は、乾燥温度をたとえば４５℃を超える高温にすべきではなく、そうしないと塩が分解してしまう可能性があることも認識するであろう。真空乾燥が好ましい。
適切な酸を用い、一般的手順に記載したように下記の塩類を生成した。
実施例１：
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
塩酸塩：融点１９５〜１９８℃。
メシル酸塩：融点１９６〜１９８℃。
ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩：融点２１９〜２２５℃。
実施例２：
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
塩酸塩：融点９４〜１０１℃。
メシル酸塩：融点１２０〜１２５℃。
ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩：融点２１８〜２２６℃。
実施例３：
４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
塩酸塩：融点１１３〜１１８℃。
メシル酸塩：融点１９０〜１９８℃。
ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩：融点２５０〜２５３℃。
硫酸水素塩：融点２１８〜２２３℃。
実施例４：
ピリジン−３−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
塩酸塩：融点２０５〜２０９℃。
ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩：融点１６７〜１７０℃。
実施例５：
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
塩酸塩：融点１１２〜１１８℃。
メシル酸塩：融点１１３〜１１７℃。
ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩：融点１７８〜１８２℃。
硫酸水素塩：融点２０８〜２１４℃。
実施例６：
３，３−ジメチル−ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
塩酸塩：融点１５２〜１５６℃。
メシル酸塩：融点１４３〜１５１℃。
ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩：融点１４９〜１５８℃。
実施例７：
チオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
塩酸塩：融点１０７〜１１２℃。
ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩：融点１７２〜１８０℃。
硫酸水素塩：融点１８８〜１９３℃。
実施例８：
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
塩酸塩：融点１８３〜１８６℃。
硫酸水素塩：融点１０７〜１１４℃。
メシル酸塩：融点１９０〜１９４℃。
ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩：融点２５３〜２５６℃。
エチルスルホン酸塩：融点１８０〜１８７℃。
実施例９：
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
塩酸塩：融点１２６〜１３３℃。
メシル酸塩：融点１０４〜１１０℃。
ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩：融点１５９〜１６３℃。
遊離塩基の調製
Ａ
工程１．
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミジン
臭化エチルマグネシウム（４４．５ｍｌ、１ＭのＴＨＦ溶液、４４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２５ｍｌ溶液に、４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。２０分間撹拌した後、２，４−ジクロロベンゾニトリル（３．６５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を注意深く加えた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で２回抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過および蒸発乾固により７．７ｇ（９８％）の標題化合物を得た。
工程２．
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
工程１で得られたＮ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジクロロベンズアミジン（６．８８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍｌ溶液に炭酸カリウム（２．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。３−ブロモ−２−オキソブタン酸エチル（４．６５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下して加え、混合物を室温で６６時間撹拌した。溶液をろ過し、蒸発乾固した。残渣を酢酸に溶解し、１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、水１００ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を用いて生成物を２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０、６０：４０）により、５．７５ｇ（６５％）の薄黄色固体の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 4.5 (2H, q), 2.5 (3H, s), 1.5 (3H, t), MS m/z 504 (M+Na), 985 (2 M+Na)。
工程３．
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
工程２で得られた１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．６２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のメタノール６０ｍｌ懸濁液に、水酸化カリウム（４．０５ｇ、７２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮し、３．３８ｇ（９９％）の標題化合物を得た。
工程４．
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
工程３で得られた１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３．３８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌ溶液に３滴のＤＭＦを加え、続いて塩化オキサリル（１．３ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌに溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）、続いて１−アミノピペリジン（０．９ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を用いて混合物を３回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２、ＥｔＯＡｃ）により、２．９４ｇ（７４％）の白色固体の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 3.0-2.7 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m)。 MS m/z 558 (M+Na)。ＨＰＬＣ：９６．５％。
Ｂ
工程１．
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
Ａの工程４で得られた１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（２．７８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌに溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素溶液（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、１０．４ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を用いて溶液を３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３、ＥｔＯＡｃ）により、１．３４ｇ（５８％）の白色固体の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ8.6 (1H, bs), 7.4-7.1 (3H, m), 7.0-6.9 (4H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.8-1.6 (4H, m), 1.5-1.3 (2H, m)。
工程２．
エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
Ｂの工程１で得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３２１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１０１μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてエタンスルホニルクロリド（６９μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を用いて混合物を３回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により、２３０ｍｇ（６０％）の白色固体の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ7.9 (1H, broad s), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, q), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5 (3H, t), 1.5-1.4 (2H, m)。 MS m/z 560 (M+Na)。ＨＰＬＣ：９７．０％。
Ｃ
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
Ｂの工程１で得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンスルホニルクロリド（８１μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を用いて混合物を３回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により、２２０ｍｇ（５６％）の白色固体の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ7.9 (1H, broad s), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5-1.4 (2H, m), 1.2 (3H, t)。MS m/z 574 (M+Na)。ＨＰＬＣ：９７．０％。
Ｄ
ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
Ｂの工程１で得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いて１−ブタンスルホニルクロリド（９３μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を用いて混合物を３回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により、２３０ｍｇ（５７％）の白色固体の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ7.9 (1H, bs), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (4H, m), 1.0 (3H, t)。MS m/z 588 (M+Na)。ＨＰＬＣ：９６．０％。
Ｅ
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
Ｂの工程１で得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（３５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のアセトン５０ｍｌ懸濁液に、１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタン（３７６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を一晩還流し、冷却し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により、２００ｍｇ（４６％）の白色固体の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ8.0 (1H, broad s), 7.4-7.2 (3H, m), 7.1-7.0 (2H, m), 6.9-6.8 (2H, m), 4.1-4.0 (2H, m), 3.0-2.9 (4H, m), 2.5-2.2 (5H, m), 2.2-2.0 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m)。MS m/z 578 (M+Na)。ＨＰＬＣ： ９９．４％。
Ｆ
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
Ｂの工程１で得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．８９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（ＷＯ００／０１０９６８に記載されているブチル同族体のための方法と類似した方法で調製した）（０．３５ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発物質が残っていることを示したので、追加のトリエチルアミン及び３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリドを加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンを用いて生成物を抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜ＥｔＯＡｃ）の後に再結晶し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、７００ｍｇ（５９％）の無色固体の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.40-7.10 (8H, m), 3.60-3.43 (2H, m), 3.02-2.70 (6H, m), 2.50 (3 H, s), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m)。MS m/z 627 (M+Na)。 ＨＰＬＣ：９７．８％。
Ｇ
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
Ｂの工程１で得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．４９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニルクロリド（ＷＯ００／０１０９６８に記載されている方法で調製した）（０．３８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が残っていることを示したので、追加のトリエチルアミン及び４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニルクロリドを加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、ジクロロメタンを用いて生成物を抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜ＥｔＯＡｃ）の後に再結晶し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、０．４５ｇ（６１％）の無色固体の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.35-7.19 (8H, m), 3.40 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m), 2.78-2.20 (7 H, s and m), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m)。MS m/z 641 (M+Na)。ＨＰＬＣ：９８．６％。
Ｈ
チオフェン−２−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル
Ｂの工程１に記載された方法で調製した２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。ジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解した２−チオフェンスルホニルクロリド（２８７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間、および室温で一晩撹拌した。反応物に水を加え、相を分離し、有機相を水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣによる分離で固体の標題化合物（１１０ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ7.89 (s, NH), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 4H), 2.90-2.86 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H)。MS m/z 591 (M+H)+。
Ｉ
ピリジン−３−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル
Ｂの工程１に記載された方法で調製した２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。３−ピリジンスルホニルクロリド（１４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間、および室温で一晩撹拌した。反応物に水を加え、相を分離し、有機相を水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣによる分離で固体の標題化合物（１１０ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ8.96 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.06 (s, 4H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.41 (m, 2H)。MS m/z 586 (M+H)+。
Ｊ
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル
Ｂの工程１に記載された方法で調製した２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液を反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間、および室温で一晩撹拌した。反応物に水を加え、相を分離し、有機相を水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣによる分離で固体の標題化合物（８４ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ7.90 (s, NH), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.10 (d, 4H), 6.96 (d, 1H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H)。 MS m/z 625 (M+H)+。
Ｋ
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル
Ｂの工程１に記載された方法で調製した２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、混合物にトリエチルアミン（２０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃まで冷却し、３−メチルブタン−１−スルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応物に水を加え、ジクロロメタンを用いて生成物を抽出し乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣによる分離で固体の標題化合物（４６ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ7.86 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H), 0.93 (d, 6H)。MS m/z 579 (M+H)+。
Ｌ
３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル
Ｂの工程１に記載された方法で調製した２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、混合物にトリエチルアミン（２０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃まで冷却し、３，３−ジメチルブタン−１−スルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物に水を加え、ジクロロメタンを用いて生成物を抽出し乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣによる分離で固体の標題化合物（４６ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ7.85 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.13-7.09 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 5H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 9H)。MS m/z 593 (M+H)+。
Ｍ
工程１：１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４０４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をアルゴン下でジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解し、トリメチルアルミニウム（１．２５ｍｌ、２．０Ｍトルエン溶液、２．５ｍｍｏｌ）を５分間で注意深く加えた。溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、その結果、０．６６Ｍのアミド化剤溶液を得た。３．７５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のこの原液を、Ａの工程２に記載された方法で調製した１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を４５℃で一晩撹拌した。反応溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（水溶液、２Ｍ、７．５ｍｌ）で停止した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＫＯＨ（水溶液、２Ｍ）を添加して中和した。有機相を分離し、さらにジクロロメタンで水相を抽出した。収集した有機相をＨ２Ｏで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣによる精製で固体の標題化合物（３１９ｍｇ、６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ9.89 (s, NH), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。MS m/z 597 (M+H)+。
工程２：２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を臭化水素（７．５ｍｌ、４．１Ｍ酢酸溶液、３０．７５ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸をエタノールで共蒸留し、残渣をアンモニアで中和してメタノールに溶解した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で標題化合物（２６６ｍｇ、９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ10.36 (s, NH el. OH), 10.09 (s, NH el. OH), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.65 (s, 3H)。MS m/z 507 (M+H)+。
工程３：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温になるまで放置した。反応物に水を加え、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣによる分離で固体の標題化合物（８８ｍｇ、４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 3.53 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。MS m/z 667 (M+H)+。
Ｎ
３−メチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル
Ｍの工程３に記載された方法で調製した２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４６μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。３−メチルブタン−１−スルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に注意深く加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温になるまで放置した。反応物に水を加え、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣによる分離で固体の標題化合物（８１ｍｇ、４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 0.95 (d, 6H)。MS m/z 641 (M+H)+。

Claims (8)

  1. メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、ヘミ−１，２−エタンジスルホン酸塩、塩酸塩、エチルスルホン酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩の形態の以下の化合物群より選択される化合物：
    １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
    エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
    プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
    ブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
    ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
    ４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
    チオフェン−２−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
    ピリジン−３−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
    ピリジン−３−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
    ３−メチルブタン−１−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
    ３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル；および
    ３−メチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル。
  2. 以下の１つ以上の化合物：
    １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド塩酸塩；
    １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドメシル酸塩；
    １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
    エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
    エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；
    エタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
    ４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
    ４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸メシル酸塩；
    ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
    ４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル硫酸水素塩；
    ピリジン−３−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
    ピリジン−３−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
    ５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
    ５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；
    ５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
    ５−クロロチオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル硫酸水素塩；
    ３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
    ３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；
    ３，３−ジメチルブタン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
    チオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
    チオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
    チオフェン−２−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル硫酸水素塩；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル硫酸水素塩；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；
    ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルエチルスルホン酸塩；
    プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル塩酸塩；
    プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルメシル酸塩；または
    プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステルヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
  3. メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ヘミ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、ヘミ−１，２−エタンジスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、または硝酸塩の形態である、式Ｉの化合物：
    Figure 2009507907
     ［式中
    Ｒ１は、ａ）１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここでｐは１、２または３であり、フェニル環は１、２または３個のＺで表される基で置換されていてもよい）、ｃ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ基またはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基（ここでＲ５は１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、またはＲ５はそれぞれが１、２または３個のＺで表される基で置換されていてもよいフェニル基またはヘテロアリール基を表す）、またはｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（ここでＲ６はＣ１−６アルキル基を表し、これらは同じでも異なってもよい）を表す；
    Ｒａはハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基を表す；
    ｍは０、１、２または３である；
    Ｒ２はＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表す；
    ｎは０、１、２または３である；
    Ｒ３は
    ａ）Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８の基を表し、
    ここでＸはＣＯまたはＳＯ２であり、
    Ｙは存在しないかまたはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＮＨを表す；
    かつＲ７とＲ８は独立に以下のものを表す：
    １、２、または３個のＷで表される基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
    １、２、または３個のＷで表される基で置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル基；
    １、２、または３個のＷで表される基で置換されていてもよい、置換されていてもよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基；
    −（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓの基（ここでｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０のときｓは１、それ以外のときのｓは１または２であり、フェニル基はＺで表される１、２または３個の基で独立に置換されていてもよい）；
    １個の窒素を含み、かつ、酸素、硫黄またはさらなる窒素のうちの１個を含んでいてもよい５員から８員環の飽和複素環基（この環は、１つ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）；
    −（ＣＨ２）ｔＨｅｔの基（ここでｔは０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖は１つ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、ＨｅｔはＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択された１、２または３個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、アルキル基とアルコキシ基は独立に１つ以上のフルオロで置換されていてもよい）；
    またはＲ７はＨを表し、Ｒ８は上記の定義通りである；
    またはＲ７とＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、１個の窒素を含み、かつ、酸素、硫黄またはさらなる窒素のうちの１個を含んでいてもよい、飽和もしくは部分的に不飽和の５員から８員環の複素環基を表し；ここで、該複素環基は１つ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、またはベンジルで置換されていてもよい；
    または、ｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルを表し、それぞれ１、２または３個のＺで表される基で置換されていてもよい；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または最大６個の炭素原子を含むＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン基を表し、それぞれの基は１つ以上のフルオロまたはシアノで置換されていてもよい；
    ＺはＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表す；ならびに、
    Ｗはヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択された複素環アミンを表し、この複素環アミンはＣ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてもよい；
    但し、ｎが１のとき、フェニル環の２位または４位のいずれにおいてもＲ２はメトキシではなく、さらにＲ１はメチルスルホニルアミノ、メトキシまたはＣＦ３Ｏ−ではない］。
  4. 医薬品として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含んでなる医薬製剤。
  6. 肥満や、精神病、統合失調症および双極性障害、不安症、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意障害、てんかんおよび関連する病態などの精神医学的疾患、ならびに神経学的疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫疾患、心臓血管系疾患、生殖器疾患および内分泌疾患、敗血症性ショック、呼吸器系および胃腸系の関連疾患、ならびに薬物乱用、依存および／または再発兆候の拡大、の治療または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  7. 肥満、精神医学的疾患、精神病、統合失調症および双極性障害、不安症、不安・抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意障害、てんかんおよび関連する病態、神経学的疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫疾患、心臓血管系疾患、生殖器疾患および内分泌疾患、敗血症性ショック、呼吸器系および胃腸系の関連疾患、ならびに薬物乱用、依存および／または再発兆候の拡大、の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、薬理学的に有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  8. 肥満の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
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