FR2649320A1

FR2649320A1 - Nouvelle association medicamenteuse

Info

Publication number: FR2649320A1
Application number: FR9008201A
Authority: FR
Inventors: Robert Paul Hof; Ulrich Quast
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1989-07-04
Filing date: 1990-06-27
Publication date: 1991-01-11
Also published as: GB8915315D0; IT1241456B; IT9048106A0; GB2235382A; DE4020133A1; IT9048106A1; BE1004478A4; IE902409A1; CH679641A5; GB9014705D0; JPH0344321A

Abstract

La présente invention a pour objet une association médicamenteuse comprenant a) un activateur des canaux potassiques de formule I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle les symboles ont des significations variées, et b) un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ladite association médicamenteuse peut être utilisée pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale.

Description

I La présente invention a pour objet une

nouvelle association médicamenteuse destinée au traite-

ment de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale. L'invention concerne en particulier une association médicamenteuse contenant, comme substances actives, a) un activateur des canaux potassiques et

b) un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angio-

tensine (inhibiteur ECA).

L'invention concerne également une compo-

sition pharmaceutique contenant a) un activateur des

canaux potassiques et b) un inhibiteur ECA.

L'es activateurs des canaux potassiques [ou composant a)] représente une classe de substances

physiologiquement actives qui augmentent la perméabili-

té au potassium de la membrane cellulaire des muscles lisses. Un grand nombre de ces composés sont à présent connus et ont une application thérapeutique étendue, en particulier pour le traitement des troubles ou des maladies cardio-vasculaires, par exemple pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique, et pour le traitement de l'asthme et des troubles obstructeurs du système respiratoire, de l'hypertension

et des troubles du tractus gastro-intestinal. On utili-

se en général les activateurs des canaux potassiques comme vasodilatateurs, par exemple pour le traitement

de l'hypertension.

On a peu publié de documents sur les pro-

priétés pharmaceutiques et biopharmaceutiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ou composant b). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont des composés connus qui influencent la transformation de l'angiotensine I en angiotensine Il et sont utiles pour abaisser la pression sanguine élevée lorsque celle-ci provient de l'action de l'angiotensine II. Les inhibiteurs ECA,

lorsqu'ils sont administrés seuls, doivent être utili-

sés en doses relativement élevées pouvant provoquer des

effets secondaires indésirables.

La Demanderesse a trouvé de façon surpre-

nante et inattendue que l'association médicamenteuse de l'invention comprenant le composant a) et le composant b) possède des propriétés pharmaceutiques avantageuses ainsi qu'un profil pharmacologique/thérapeutique spécialement favorable ou amélioré. On a trouvé en particulier que la co-administration d'un composant a) et d'un composant b) tels que décrits plus haut provoque une amélioration inattendue de l'activité antihypertensive et, de façon surprenante, une activité

puissante contre l'insuffisance cardiaque globale.

Le composant a) provoque une augmentation de

la pression veineuse centrale et réduit donc l'augmen-

tation du débit cardiaque chez les animaux pré-traités avec le composant b). L'augmentation de la pression veineuse centrale en l'absence de dépression cardiaque (la contractilité cardiaque est évaluée avec précision en cousant une jauge de contrainte sur le myocarde) indique une augmentation du retour veineux provoqué par

la dilatation artériolaire. L'effet réducteur du compo-

sant a) indique donc une compliance veineuse augmentée

après inhibition de 1'ECA.

L'activateur des canaux potassiques utilisé dans la composition de l'invention comme composant a)

est de la classe des benzo[b]pyrannes et des pyranno-

pyridines de formule XX R3 dans laquelle A) V signifie R1-C, T signifie R2-C et W signifie H-C, o R1 signifie l'hydrogène, un halogène, un groupe éthynyle, hydroxy, cyano ou un groupe de formule

-NR6R8, -CO2R6 ou -CONR6R7, et R2 signifie l'hydro-

gène, un halogène, un groupe alcoxy en C1-C4, hydroxy ou un groupe de formule -NR6R8, R6 et R7 signifiant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène-ou un groupe alkyle en C1-C4 et R8 signifiant l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, formyle, acétyle ou trifluoroacétyle, ou bien l'un des symboles Ri et R2 signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien

B) V signifie N, T signifie R2-C o R2 a la signifi-

cation indiquée plus haut et W signifie HC; ou bien C) V signifie R1'-C, T signifie H-C et W signifie N, o R.' signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro, ou bien D) V signifie N, T signifie H-C et W signifie N, R3 et R4 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien R3

et R4 forment ensemble un groupe -(CH2)n- dans-

lequel n signifie 2, 3, 4 ou 5, R5 signifie l'hydrogène ou un groupe ORS dans lequel R8 a la signification indiquée plus haut, R9 et R10 signifient l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble un groupe oxo ou thioxo, m signifie 1, 2 ou 3, X signifie l'oxygène ou un groupe NRl1 dans lequel Rll signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, formyle, acétyle ou hydroxyméthyle,

Y signifie CH, C-halogène, N, C-formyle ou C-hydro-

xyméthyle et Z signifie CH2, O, S, CH-halogène ou NR6 o R6 a la signification indiquée plus haut, et leurs N-oxydes, ainsi que leurs sels d'additions d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables; Les composés préférés de formule I répondent à la formule Ia (CHÂ)Z:ri a

*..-OH

R3& dans laquelle Aa) Va signifie R1j-C, T' signifie R2m-C et Wa signifie H-C, o Rla signifie l'hydrogène, un halogène ou-un groupe cyano, -NR6R8, éthynyle ou un groupe -C02R6 ou -CONR6R7 et R2m signifie l'hydrogène ou un groupe méthoxy, hydroxy ou un groupe de formule -NR6R8, o R6, R7 et R8 ont la signification indiquée plus haut, ou bien l'un des symboles R1a et R2b signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien

Ba) V' signifie N, T' signifie R2m-C o R2m a la signi-

fication indiquée plus haut et Wa signifie H-C; ou bien CI) Va signifie R1m'-C, T' signifie H-C et W' signifie N, o R1i' signifie l'hydrogène ou un-groupe cyano ou nitro, ou bien D&) V' signifie N, T' signifie H-C et Wa signifie N, R3' et R4' signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cq-C4 ou bien R3& et R4& forment ensemble un groupe de formule -(CH2)na dans lequel na signifie 2, 3 ou 4, R9' et R10' signifient respectivement l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble un groupe oxo, ma signifie 1 ou 2, Xa signifie O ou NRll, o Rll a la signification indiquée plus haut, Ya signifie CH, C-halogène, C-hydroxyméthyle, C- formyle ou N et za signifie O, NR6, o R6 a la signification indiquée plus haut, CH2, CH-halogène ou S, ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels

d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables.

Les composés spécialement préférés de formule I, sont ceux répondant à la formule Ib b R3 dans laquelle

Ab) Vb signifie Rlb-C, Tb signifie R2b-C o Rlb signi-

fie l'hydrogène ou un groupe éthynyle, cyano ou un groupe de formule NR6Ra, -CO2R6 ou -CONR6R7 et R2b signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe de formule -NR6Rs, o R6, R7 et R8 ont les significations indiquées plus haut, ou bien l'un des symboles R1 et R2b signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien

Bb) Vb signifie N, Tb signifie R2b-C o R2b a la signi-

fication indiquée plus haut, R3b et R4b signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien R3b et R4b forment ensemble un groupe de formule -(CH2)nb- dans lequel nb signifie 2, 3 ou 4, mb signifie 1 ou 2, et Xb signifie O ou NR1l, o Rll a la signification indiquée plus haut, yb signifie CH, C-halogène, C-hydroxyméthyle, C-formyle ou N et Zb signifie CH2, CH-halogène, O, S ou NR6, o R6 a la signification indiquée plus haut, ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels

d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables.

Dans la formule I, par halogène on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor, le brome ou l'iode, spécialement le fluor ou l'iode; par groupe alcoxy en C1-C4 on entend un groupe

méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-

butoxy ou tert.-butoxy, spécialement un groupe méthoxy; par groupe alkyle en C1-C4, on entend un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, nbutyle,

iso-butyle ou tert.-butyle, spécialement un groupe mé-

thyle ou éthyle.

Les composés de formule I et leurs N-oxydes sont choisis de préférence dans le groupe comprenant les composés suivants:

(1) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-

oxo-l-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile

(2) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-

oxo-l-cyclohex-1-ényloxy)-2H-l-benzopyranne-6-

carbonitrile

(3) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(4-

iodo-3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-l-benzo-

pyranne-6-carbonitrile

(4) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-

oxo-1-cyclopent-1-énylamino)-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile

(5) Le (+)-(3R,4S)-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-

diméthyl-4-(3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(6) Le (-)-(3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di-

méthyl-4-(3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzo-

pyranne-6-carbonitrile

(7) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

[2-oxofuranne-4(5H)-ylamino]-2H-benzopyranne-6-

carbonitrile

(8) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

[2-oxofuranne-4(5H)-yloxy]-2H-l-benzopyranne-6-

carbonitrile

(9) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

[N-méthyl-N-(3-oxo-cyclopent-1-ényl)amino]-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(10) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

[N-méthyl-N-(2-oxyfuranne-4(5H)-yl)amino]-2H-l-

benzopyranne-6-carbonitrile

(11) le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dim4thyl-4-

[N-méthyl-N-(N-mthy] -2-oxo-pyrrol-4(5H)-yl)amino]-

2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile

(12) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-[2-

oxothiophène-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile

(13) Le trans-4-[N-formyl-[N-(3-oxo-cyciopent-1-ényl)-

amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(14) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-[N-(2-hydroxy-

méthyl-3-oxo-cyclopent-1-ényl)amino]2,2-diméthyl-

2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile

(15) Le trans-3,4-dihydro-4-(2-formyl-3-oxo-cyclo-

pent-1-ényl-amino)-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(16) Le trans-4-[N-(2-fluoro-3-oxo-cyclopent-1-ényl)-

a.mino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

- benzopyranne-6-carbonitrile

(17) Le trans-4-[N-(2-chloro-3-oxo-cyclopent-1-ényl)-

amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(18) Le trans-4-[N-(2-bromo-3-oxo-cyclopent-1-ényl)-

amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(19) La 3-amino-[N-(trans-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-3-

hydroxy-6-nitro-2H(1)-benzopyranne-4-yl)]-cyclo-

pent-2-ène-1-one

(20) L'ester méthylique de l'acide trans-3,4-dihydro-

3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-[N-méthyl-N-(2-oxo-

furanne-4(5H)-yl)-amino]-2H-1-benzopyranne-6-

carboxylique

(21) Le diméthylamide de l'acide trans-3,4-dihydro-3-

hydroxy-2,2-diméthyl-4-[N-méthyl-N-(2-oxo-furanne-

4(5H)-yl)amino]-2H-1-benzopyranne-6-carboxylique

(22) Le trans-2,2-diéthyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-

oxo-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile

(23) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-

1-ényloxy-spiro[2H-l-benzopyranne-2,1'-cyclo-

hexane]-6-carbonitrile

(24) Le trans-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-oxo-cyclo-

pent-l-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile

(25) La 3-amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di-

méthyl-2H-pyranno[3,2-c]pyridine-4-yl)cyclopent-2-

ène-l-one

(26) Le N-oxyde de la 3-amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-

hydroxy-2,2-diméthyl-2H-pyranno[3,2-c]pyridine-

4-yl)cyclopent-2-ène-1-one

(27) Le trans-N-acétyl-2,2-diéthyl-7-amino-3,4-dihydro-

3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-1-ênyloxy)-2H-l-

benzopyranne-6-carbonitrile

(28) La 3-(trans-N-acétyl-6-amino-3,4-dihydro-3-

hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-4-oxy)-

cyclopent-2-ène-1-one. Les composés de formule I, leurs N-oxydes, leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharmacologiquement acceptables sont

connus d'après la demande de brevet allemand 3815325.

Les composés de formule I utilisés selon l'invention se présentent sous forme racémique ou sous forme optiquement active. Lorsque dans les composés de formule I Rs a une signification autre que l'hydrogène, le groupe X-C - Y- est en position trans par rapport à R5. Les composés de formule I peuvent être utilisés sous forme de bases libre ou de sels. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par réaction des composés de formule I avec par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide malonique,

l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide benzène-

sulfonique, l'acide toluène-sulfonique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide campho-sulfonique, l'acide formique, l'acide oxalique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique,

l'acide trifluoroacétique et l'acide trifluoro-méthane-

sulfonique. Les sels d'ammonium quaternaires des composés de formule I peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple par réaction avec de l'iodure de méthyle. Il est entendu que les sels d'addition d'acides, les sels d'ammonium quaternaires et les N-oxydes des composés de formule I sont tous

pharmacologiquement acceptables.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine particulièrement préférés pour l'association médicamenteuse de l'invention sont les suivants: Le captopril (Merck) Le spirapril (Schering-Plough) Le CI-925 (Warner-Lambert) Le CI-906 (Warner-Lambert) Le pivalopril (Revlon) (Rev 3659) Le MC-838 (Chugai) Le Hoe 498 (Hoechst) Le S 9490-3 (Servier) Le fentiapril (Santen) Le zofenopril (Squibb) (SQ 26 991) Le MK-521 (Merck) L'alacepril (Dainippon) Le cilazapril (Roche) L'énalapril (Merck) et l'énalaprilate (Merck) Le lisinopril (Merck) Le RO 312 201 (Roche) Le CV 3317 (Takeda) Le EU 4867 (Morton Norwick) Le Sch 31- 846 (Schering) Le CGS 13928 (Ciba-Geigy) Le CGS 13945 (Ciba-Geigy) Le CGS 14824 (Ciba-Geigy) Le CGS 14831 (Ciba-Geigy) L'indolapril (Warner-Lambert) Le SQ 28555 (Squibb), spécialement le captopril, l'énalapril, le pivalopril, le CI-925, le MC-838, le S9490-3 et le spirapril, en

particulier le spirapril.

il Le Spirapril est la dénomination commune de

l'acide 7-(N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-

(S)Alanyl)-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-(S)-

carboxylique ou acide [8S-[R*)],8R*]]-7-[2-[[1-(éthoxy-

carbonyl)-3-phényl-propyl]amino]-1-oxo-propyl]-1,4-

dithia-7-azaspirol[4.4]nonane-8-carboxylique. Il est également identifié par la firme Schering comme SCH-33844. Ce composé est décrit à l'exemple 3 du brevet américain nO 4 470 972. Dans ce brevet américain il est indiqué que le composé exerce une activité

antihypertensive. On peut utiliser un sel pharma-

ceutiquement acceptable. L'hydrate peut être utilisé.

Dans ce brevet américain, on décrit différents sels qui peuvent être utilisés à la place de la base libre, par exemple le chlorhydrate tel que décrit à l'exemple 4 de ce brevet ou l'hémimaléate tel que décrit à l'exemple 5 de ce brevet. La forme préférée est le monochlorhydrate monohydraté. Les nouvelles compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon les

méthodes connues à l'aide des excipients pharma-

ceutiques habituels.

On sait que les activateurs des canaux

potassiques et les inhibiteurs de l'enzyme de conver-

sion de l'angiotensine sont utiles pour le traitement

de l'hypertension.

Des associations médicamenteuses contenant les deux substances actives devraient également être utiles pour le traitement de l'hypertension. Contre toute attente, les recherches ont montré que les associations médicamenteuses spécifiques des deux substances actives ont des propriétés inconnues jusqu'à présent, ce qui les rend particulièrement intéressantes et appropriées pour le traitement de l'hypertension et

de l'insuffisance cardiaque globale.

Les composants a) et b) peuvent se présenter sous forme de base libre ou, si nécessaire, sous forme de sel, par exemple sous forme d'un sel d'addition d'acide. La co-administration d'un activateur des canaux potassiques comme composant a) et d'un composant b) exerce une activité antihypertensive puissante et une activité contre l'insuffisance cardiaque globale

comme il ressort des essais pharmacologiques.

L'activité de l'association médicamenteuse de l'invention dans le traitement de l'hypertension peut être mise en évidence chez les rats éveillés spontanément hypertendus selon la méthode décrite par Tschirki et coll., (Arzneimittelforsch. Drug Res. 18

(1968), 1285, et l'activité de l'association médicamen-

teuse de l'invention dans le traitement de l'insuffi-

sance cardiaque globale peut être mise en évidence dans la méthode décrite par Salzmann et coll., dans Journal

of Cardiovascular Pharmacology 7 (1985) 588-596.

Les associations médicamenteuses de l'inven-

tion sont donc appropriées pour une utilisation dans le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance

cardiaque globale.

L'activateur des canaux potassiques peut être administré par exemple de 1/3 à 100 % de la dose

normale pour le traitement par exemple de l'hyper-

tension ou de l'insuffisance cardiaque globale. La dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 0,1 mg et environ 5 mg, en particulier entre environ 0,25 et 5 mg, avantageusement sous forme fractionnées 1 à 4 fois par jour, sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 0,06 mg et environ mg, ou sous une forme à libération prolongée. Le composé préféré est le composé (6) décrit plus haut. La dose appropriée est comprise entre environ 0,25 et environ 1 mg 1 à 2 fois par jour, par voie orale. Le composant b) peut être administré par exemple de 1/3 à

% de la dose normale pour le traitement de l'hyper-

tension ou de l'insuffisance cardiaque globale. Les

doses appropriées sont 2,5 mg, 5 mg et 15 mg, spéciale-

ment 2,5 et 5,0 mg. On utilise avantageusement 0,25 mg

du composé a) et de 0,5 à 25 mg du composé b).

Le rapport pondéral approprié du composant a) au composant b) calculé par rapport à la base libre est compris par exemple entre environ 1:5 et environ 1:20, en particulier entre environ 1:10 et environ 1:15. C'est ainsi que pour le composé (6) en tant que composant a) et le spirapril en tant que composant b), le rapport pondéral préféré est compris entre environ

1:10 et environ 1:15.

Avantageusement, on administre les compo-

sants a) et b) sous forme d'une composition pharma-

ceutique contenant les substances actives en

association avec un véhicule ou diluant pharmaceutique.

De telles compositions peuvent être avantageusement formulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme d'une solution telle qu'une solution ou une suspension injectable, ou de préférence sous une forme solide, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules. Si nécessaire, un composant ou les deux

peuvent se présenter sous une forme à libération pro-

longée. Si nécessaire, les substances actives peuvent être disposées dans un emballage afin de faciliter l'administration d'une dose particulière, par

exemple dans un ordre particulier dans un blister.

Une composition appropriée peut également être placée dans un emballage contenant séparément le composant a) et le composant b) jusqu'à ce qu'ils soient utilisés pour une administration concomitante, ledit emballage contenant également le mode d'emploi pour une administration concomitante d'une quantité

pré-déterminée du composant a) et du composant b).

Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée EXEMPLE 1: Gélules destinées à une administration par voie orale Des gélules contenant les ingrédients suivants peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et peuvent être administrées une fois par jour pour le traitement de l'hypertension et de

l'insuffisance cardiaque globale.

Ingrédients Poids Composé (6) 0,25 mg Spirapril 2,5 mg Lactose 167,0 mg Laurylsulfate de sodium 5,75 mg Amidon de maïs 130,0 mg Aérosil 200 1,5 mg Polyéthylèneglycol 6000 8,0 mg 315,0 mg EXEMPLE 2: Comprimés destinés à une administration par voie orale On mélange des quantités appropriées des composants selon les méthodes habituelles et on forme des comprimés que l'on administre 1 fois par jour pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance

cardiaque globale.

Ingrédients Poids Composé (6) 0,25 mg Spirapril 2,5 mg Lactose 224,0 mg Laurylsulfate de sodium 2,25 mg Polyvinylpyrrolidone 8,4 mg Amidon de maïs 15,0 mg Stéarate de magnésium 2,6 mg 255,0 mg EXEMPLE 3: Coadministration séparée On peut préparer des gélules du composé (6) ayant la composition suivante: Ingrédients Poids Composé (6) 0,5 mg Cellulose microcristalline (Avacel) 47 mg Palmitate de cétyle 10 mg Hydroxypropylméthylcellulose (Methocel E4M) 90 mg Silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium 2 mg ,5 mg et des gélules de Spirapril ayant la composition suivante: Ingrédients Poids Spirapril 5 mg Lactose 349 mg Silice (colloïdale) 10 mg Acide maléique (broyé) 5 mg Acide stéarique 16 mg 385 mg On place les gélules dans un emballage à calendrier d'administration. Si nécessaire, on peut préparer des gélules combinées contenant les deux

substances actives.

Claims

REVENDICATIONS

1. Une association médicamenteuse, caractérisée en ce qu'elle contient, comme substances actives, a) un activateur des c-anaux potassiques répondant à la formule I y Rlo A..- R10 dans laquelle A) V signifie R1-C, T signifie R2-C et W signifie H-C, o R1 signifie l'hydrogène, un halogène, un groupe éthynyle, hydroxy, cyano ou un groupe de formule

-NR6R8, -C02R6 ou -CONR6R7, et R2 signifie l'hydro-

gène, un halogène, un groupe alcoxy en C1-C4, hydroxy ou un groupe de formule -NR6R8, R6 et R7 signifiant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et RS signifiant l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, formyle, acétyle ou trifluoroacétyle, ou bien l'un des symboles R1 et R2 signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien

B) V signifie N, T signifie R2-C o R2 a. la signifi-

cation indiquée plus haut et W signifie HC; ou bien C) V signifie R1'-C, T signifie H-C et W signifie N, o R1' signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro, ou bien D) V signifie N, T signifie H-C et W signifie N, R3 et R4 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe -(CH2), - dans lequel n signifie 2, 3, 4 ou 5, R5 signifie l'hydrogène ou un groupe OR8 dans lequel R8 a la signification indiquée plus haut, R9 et R1o0 signifient l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble un groupe oxo ou thioxo, m signifie 1, 2 ou 3, X signifie l'oxygène ou un groupe NR1l dans lequel Rl1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, formyle, acétyle ou hydroxyméthyle,

Y signifie CH, C-halogène, N, C-formyle ou C-hydro-

xyméthyle et Z signifie CH2, O, S, CH-halogène ou NR6 o R6 a la signification indiquée plus haut, et ses N-oxydes, ainsi que ses sels d'additions d'acides et ses sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, et b) un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

2. Une association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'activateur des canaux potassiques répond à la formule Ia X ' a9 Ia dans laquelle A^) V' signifie R1a-C, T' signifie R2'-C et Wa signifie H-C, o R1 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe cyano, -NR6R8, éthynyle ou un groupe -C02R6 ou -CONR6R7 et R21a signifie l'hydrogène ou un groupe méthoxy, hydroxy ou un groupe de formule -NR6R8, o R6, R7 et R8 ont la signification donnée à la revendication 1, ou bien l'un des symboles R1' et-R2b signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien

BI) V' signifie N, T' signifie R21-C o R21 a la signi-

fication indiquée plus haut et W' signifie H-C; ou bien C&) V' signifie Rl''-C, T' signifie H-C et Wa signifie N, o R1j' signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro, ou bien D&) Va signifie N, T' signifie H-C et W& signifie N, R3& et R4' signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien R3' et R4& forment ensemble un groupe de formule -(CH2)n1 dans lequel na signifie 2, 3 ou 4, R9' et R10' signifient l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble un groupe oxo, ma signifie 1 ou 2, X& signifie O ou NR11, o Rll a la signification donnée à la revendication 1, Y& signifie CH, C-halogène, C-hydroxyméthyle, C-formyle ou N et Z1 signifie O, NR6, o R6 a la signification donnée à la revendication 1, CH2, CH-halogène ou S, ainsi que ses N-oxydes et ses sels d'addition d'acides et ses sels d'ammonium

quaternaires pharmaceutiquement acceptables.

3. Une association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'activateur des canaux potassiques répond à la formule Ib bIb bl

"Y.[I_

dans laquelle

Ab) Vb signifie Rhb-C, Tb signifie R2b-C o Rlb signi-

fie l'hydrogène ou un groupe éthynyle, cyano ou un groupe de formule NR6R8, -C02R6 ou -CONR6R7, et R2b signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule -NR6R8, o R6, R? et R8 ont les significations données à la revendication 1, ou bien l'un des symboles Rlb et R2b signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien

Bb) Vb signifie N, Tb signifie R2b-C o R2b a la signi-

fication indiquée plus haut, R3b et R4b signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien R3b et R4b forment ensemble un groupe de formule -(CH2)nb- dans lequel nb signifie 2, 3 ou 4, mb signifie 1 ou 2, et xb signifie O ou NRi1, o R1l a la signification donnée à la revendication 1, Yb signifie CH, C-halogène, C-hydroxyméthyle, C-formyle ou N et Zb signifie CH2, CH-halogène, O, S ou NR6, o R6 a la signification donnée à la revendication 1, ainsi que ses N-oxydes et ses sels d'addition d'acides et ses sels d'ammonium

quaternaires pharmaceutiquement acceptables.

4. Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendication 1 à 4, caractérisée en ce que l'activateur des canaux potassiques est choisi parmi les composés suivants:

(1) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-

oxo-l-cyclopent-l-ényloxy)-2H-l-benzopyranne-6-

carbonitrile

(2) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-

oxo-l-cyclohex-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile

(3) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(4-

iodo-3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzo-

pyranne-6-carbonitrile

(4) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-

oxo-l-cyclopent-1-énylamino)-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile

(5) Le (+)-(3R,4S)-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-

diméthyl-4-(3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(6) Le (-)-(3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di-

méthyl-4-(3-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzo-

pyranne-6-carbonitrile

(7) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

[2-oxofuranne-4(5H)-ylamino]-2H-benzopyranne-6-

carbonitrile

(8) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

[2-oxofuranne-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile

(9) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

[N-méthyl-N-(3-oxo-cyclopent-1-ényl)amino]-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(10) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

[N-méthyl-N-(2-oxyfuranne-4(5H)-yl)amino]-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(11) le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

[N-méthyl-N-(N-méthyl-2-oxo-pyrrol-4(5H)-yl)-

amino]-2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile

(12) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-[2-

oxothiophène-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile

(13) Le trans-4-[N-formyl-[N-(3-oxo-cyclopent-1-ényl)-

amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(14) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-[N-(2-hydroxy-

méthyl-3-oxo-cyclopent-1-ényl)amino]2,2-diméthyl-

2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile

(15) Le trans-3,4-dihydro-4-(2-formyl-3-oxo-cyclo-

pent-1-ényl-amino)-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(16) Le trans-4-[N-(2-fluoro-3-oxo-cyclopent-1-ényl)-

amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(17) Le trans-4-[N-(2-chloro-3-oxo-cyclopent-1-ényl)-

amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(18) Le trans-4-[N-(2-bromo-3-oxo-cyclopent-1-ényl)-

amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile'

(19) La 3-amino-[N-(trans-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-3-

hydroxy-6-nitro-2H(1)-benzopyranne-4-yl)]-cyclo-

pent-2-ène-1-one

(20) L'ester méthylique de l'acide trans-3,4-dihydro-

3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-[N-méthyl-N-(2-oxo-

furanne-4(5H)-yl)-amino]-2H-1-benzopyranne-6-

carboxylique

(21) Le diméthylamide de l'acide trans-3,4-dihydro-3-

hydroxy-2,2-diméthyl-4-[N-méthyl-N-(2-oxo-furanne-

4(5H)-yl)amino]-2H-1-benzopyranne-6-carboxylique

(22) Le trans-2,2-diéthyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-

oxo-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile

(23) Le trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-

1-ényloxy-spiro[2H-l-benzopyranne-2,1'-cyclo-

hexane]-6-carbonitrile

(24) Le trans-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-oxo-cyclo-

pent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile

(25) La 3-amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di-

méthyl-2H-pyranno[3,2-c]pyridine-4-yl)cyclopent-2-

ène-l-one

(26) Le N-oxyde de la 3-amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-

hydroxy-2,2-diméthyl-2H-pyranno[3,2-c]pyridine-

4-yl)cyclopent-2-ène-l-one

(27) Le trans-N-acétyl-2,2-diéthyl-7-amino-3,4-dihydro-

3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-l-ényloxy)-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile

(28) La 3-(trans-N-acétyl-6-amino-3,4-dihydro-3-

hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-4-oxy)-

cyclopent-2-ène-l-one. 5. Une association médicamenteuse selon

l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée

en ce que l'activateur des canaux potassiques est le

(-)-(3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-

oxo-1-cyclopent-l-ényloxy-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile. 6. Une association médicamenteuse selon

l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée

en ce que l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de

l'angiotensine est l'acide 7-(N-[(1-(S)-éthoxycarbonyl-

3-phénylpropyl]-(S)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro-

[4.4]nonane-8-(S)-carboxylique. 7. Une association médicamenteuse selon

l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour l'utili-

sation dans le traitement de l'hypertension et de

l'insuffisance cardiaque globale.

8. Une composition pharmaceutique, caracté-

risée en ce qu'elle comprend

a) un activateur des canaux potassiques tel que spé-

cifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, et

b) un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angio-

tensine,

en association avec des diluants ou véhicules pharma-

ceutiquement acceptables,

9. Une composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est le composé

spécifié à la revendication 6.

10. Une composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'activateur des canaux potassiques à

l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angio-

tensine est compris entre 1:5 et environ 1:20.

11. Une composition pharmaceutique selon

l'une quelconque des revendications 8 à 10, caracté-

risée en ce que le rapport pondéral de l'activateur des canaux potassiques à l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est compris entre 1:10 et 1:15.

12. L'utilisation de l'association

médicamenteuse selon l'une quelconque des reven-

dications 1 à 6, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'hypertension

et de l'insuffisance cardiaque globale.