JPH0344321A

JPH0344321A - 抗高血圧症および抗うっ血性心不全用の医薬組成物

Info

Publication number: JPH0344321A
Application number: JP2177203A
Authority: JP
Inventors: Robert Paul Hof; ロベルト・パウル・ホフ; Quast Ulrich; ウルリッヒ・クヴァスト
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1989-07-04
Filing date: 1990-07-03
Publication date: 1991-02-26
Also published as: FR2649320A1; GB8915315D0; IT9048106A1; CH679641A5; IT9048106A0; DE4020133A1; GB2235382A; BE1004478A4; GB9014705D0; IT1241456B; IE902409A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、抗高血圧症および抗うっ血性心不全に有効な
新規の医薬組成物およびそれらの製造および用途に関す
るものである。

［発明の記載］本発明は、有効成分として、ａ）カリウムチャンネル賦
活剤およびｂ）アンジオテンシン変換酵素（八〇Ｅ−）
阻害剤を含んでいる医薬組成物を提供するものである。

本発明は、またａ）カリウムチャンネル賦活剤およびｂ
）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ−）阻害剤の併用
投与を含む、対象に対する高血圧症またはうっ血性心不
全の処置の方法を提供するものである。

［従来の技術］カリウムチャンネル賦活剤は、平滑筋細胞膜のカリウム
透過性を増大することにより特徴づけられる生理学的に
活性な一連の物質を含む。広範囲の上記の化合物が現在
公知であり、広い治療用途が、特に心臓血管阻害または
疾病の処置、たとえば慢性心不全の処置、さらに喘息お
よび呼吸系の閉塞性障害、高血圧症の処置および胃腸管
の障害の処置に見出されている。代表的にカリウムチャ
ンネル賦活剤は血管拡張剤として、たとえば高血圧症に
用いられる。

成分ｂ）はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ−）阻害
剤である。それらの薬理学的および生体医薬的特性につ
いてほとんど公表されていなかった。

ＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンＩからアンジオテンシ
ン■への転換に影響があり、高血圧がアンジオテンシン
Ｈの作用による場合、その降下に有効である公知の化合
物である。ＡＣＥは、単独で投与の場合望ましくない副
作用をもたらし得る比較的高い用量で用いられた。

［発明の説明］本発明の医薬組成物、また成分ａ）および成分ｂ）の併
用投与は、特に有利なまたは改善された薬理学的および
治療学的性質をもつ、驚くべきかつ予想外の有利な医薬
的特性を有するものである。特に、前述の成分ａ）およ
び成分ｂ）の併用投与は同時に抗高血圧活性の意外な増
進および抗うっ血性心不全に予期し得ない強力な活性を
生じることを見い出した。

成分ａ）は中心の静脈圧の増大を誘発し、したがって心
臓血液搏出量の増加が成分ｂ）で前処理した動物で鈍化
される。心臓作用の低下が存在しない場合（心臓の収縮
性は心筋層に縫つけた圧ゲージで正確に測定された）中
心の静脈圧の増大は細動脈の拡張による静脈血の戻りの
増加を示す。それ故成分ａ）の鈍化効果はＡＣＥ阻害後
の静脈コンプライアンス増大を示す。

成分ａ）として本発明の組成物に用いカリウムチャンネ
ル賦活剤は、式［式中、Ａ）ＶはＲ，−Ｃを示し、ＴはＲ，−Ｃを示し、ＷはＨ
−Ｃを示し、ここでＲ５は水素、ハロゲン、エチニル、
ヒドロキシ、シアノまたは式−ＮＲ。

Ｒ３、ＣＯｔ　Ｒａまたは一〇　〇　Ｎ　Ｒ６Ｒ？の基
を意味し、Ｒ６は水素、ハロゲン、（Ｃ，、）アルコキ
シ、ヒドロキシまたは式−ＮＲ，Ｒ，−の基を意味し、
ここにおいてＲｏおよびＲ９は互いに独立して水素また
は（ＣＩ−、）アルキル基を示し、Ｒ８は水素、（Ｃ１
，４）アルキル基、ホルミル、アセチルまたはトリフル
オロアセチル基を意味するか、またはＲ１およびＲ１の
一方はニトロを意味し、Ｒ，およびＲ３の他方は上記の
通り定義されるか、またはＢ）Ｖｉ；ｉＮを示し、Ｔは
ＲｔＣを示し、ココでＲ７は上記の意味を有し、ＷはＨ
Ｃを示すか、またはＣ）Ｖｌ；ｉＲ，’−Ｃを示し、Ｔｉ；１Ｈ−Ｃを示し
、ＷはＮを示し、ここでＲ８°は水素、シアノまたはニ
トロ基を意味するか、またはＤ）ＶはＮを示し、Ｔ　ハＨ−Ｃを示し、ＷはＮを示す
、Ｒ８およびＲ４は互いに独立して水素または（Ｃ。

−４）アルキル基を示すか、またはＲ３およびＲ４は一
緒になって式−（ＣＨｔ）ｌ−の基を意味し、ここにお
いてｎは２．３．４または５であって、Ｒｓは水素また
はＯＲ，を意味し、ここでＲ６は上記の通り定義され、Ｒ３およびＲＩＧはそれぞれ水素またはメチルを示すか
、または−緒になってオキソまたはチオ−基を意味し、ｍは１，２または３であって、Ｘは０またはＮ　Ｒ＋　＋を意味し、ここにおいてＲ１
、は水素、（Ｃ、、）アルキル−、ホルミル−、アセチ
ル−またはヒドロキシメチル基を意味し、Ｙ＝ＣＨＳＣ
−ハロゲン、Ｎ、Ｃ−ホルミルまたはＣ−ヒドロキシメ
チルおよびＺ　＝　ＣＨｔ、０１Ｓｓ　ＣＨ”ｏゲンまたはＮＲ８
、ここでＲ６は上記の通り示す］で示される一連のベンゾ［ｂ］ピランおよびピラノピリ
ジンおよびそれらのＮ−オキシド、それらの医学的に許
容可能な酸付加塩および第四級アンモニウム塩である。

式（１）で示される化合物の中で、好ましい化合物は式
（Ｉａ）［式中、Ａａ）ｖａはＲｆ−Ｃを示し、Ｔ’はＲ９−Ｃを示し、
ＷａはＨ−Ｃを示し、ここでＲｅは水素、シアノ、ハロ
ゲン、−ＮＲ，Ｒ，、エチニルまたは式−〇〇、Ｒ，ま
たは一〇〇ＮＲ，Ｒ？の基を意味し、Ｒｅは水素、メト
キシ、ヒドロキシまたは式−ＮＲ８Ｒ８の基を意味し、
ここでＲｅ、Ｒ７およびＲ６は上記の意味を有するか、
またはＲｅおよびＲ９の一方はニトロを示し、Ｒｅおよ
びＲｅの他方は上記の通り定義され、またはＢａ）ｖａはＮを示し、Ｔａ１．ｔＲ？−Ｃを示Ｌ、こ
こでＲｅは上記の意味を有し、ｗａはＨ−Ｃを示すか、
またはＣ３）Ｖａｌ；！Ｒ？　　Ｃを示Ｌ、ＴａはＨ−ｃを示
し、ＷａはＮを示し、ここでＲｅは水素、シアノまたは
ニトロを意味するか、Ｄａ）ｖａはＮを示し、ＴａはＨ−ｃを示し、ｗａはＮ
を示す、Ｒ２およびＲｅはそれぞれ水素または（ＣＩ−、）アル
キルを意味するか、またはＲ２およびＲｆは一緒になっ
て式−（ＣＨｚ）ｎａの基を形成し、ここでｎａは２．
３または４を意味し、Ｒ２およびＲ’？Ｏはそれぞれ水素またはメチルを意味
するか、または−緒になってオキソ基を意味し、ｍａ＝　Ｉまたは２、ＸａはＯまたはＮＲ，、を示し、ここでＲ８Ｉは上記の
定義を有するものであり、ｙａはＣＨ，Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ヒドロキシメチル、Ｃ
−ホルミルまたはＮを示し、Ｚ８はＯ，ＮＲｅを示し、ここでＲ８は上記の定義を有
するものであり、ＣＨｔ、ＣＨ−ハロゲンまたはＳを示
すコを有するものおよびそれらのＮ−オキシド、それらの医
薬的に許容可能な酸付加塩および第四級アンモニウム塩
を有するものである。

式（１）で示される化合物の中で、化合物は式（Ｉｂ）特に好ましい［式中、Ａｂ）Ｖ５はＲや一〇を示し、Ｔ５はＲシー〇を示し、
ここでＲ１は水素、エチニル、シアノまたは式〜Ｎ　Ｒ
ｓ　Ｒａ、−ｃｏ、Ｒｅまたは一〇　〇　Ｎ　Ｒ８Ｒ７
の基を意味し、Ｒ”は水素、ヒドロキシまたは式−ＮＲ
，Ｒ８の基を意味し、ここでＲ８、Ｒ７およびＲ６は上
記の意味を有するものであるか、またはＲやおよびＲシ
の一方はニトロを意味し、ＲやおよびＲｂの他方は上記
の通り定義され、またはＢｂ）ｖｂはＮを示し、Ｔ”ｉ
；！Ｒ”−Ｃを示Ｌ、ここでＲシは上記の意味を有する
ものである、Ｒ１およびＲ１）はそれぞれ水素または（
Ｃ，−、）アルキルを意味するか、またはＲ３およびＲ
シは一緒になって式−（ＣＨｔ）ｎ−の基を意味し、こ
こでｎｂは２．３または４を意味し１、ｂはＩまたは２を示し、ＸｂはＯまたはＮＲ，、を意味し、ここにおいてＲ８は
上記の定義を有し、ＹｂはＣＨ，Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ヒドロキシメチル、Ｃ
−ホルミルまたはＮを意味し、ＺｂはＣＨ，、ＣＨ−ハ
ロゲン、ＯｌＳまたはＮＲ８を示し、ここでＲ６は上記
の定義を有するものである］で示されるものおよびそれらのＮ−オキシド、それらの
医薬的に許容可能な酸付加塩および第四級アンモニウム
塩を有するものである。

式（１）において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素、好ましくはフッ素、臭素またはヨウ素、特に
フッ素またはヨウ素を示し、（ＣＩ−４）アルコキシ基
はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、
特にメトキシを示し、（Ｃ３−４）アルキル基はメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、特にメチルまたはエチルを示
す。

式（Ｉ）で示される化合物およびそれらのＮ−オキシド
は下記から選ばれるのが好ましい：（１）　トランス−
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ツメチル
−４−（３−オキソ−１シクロペンタ−１−エニルオキ
シ）−２８−１ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（２）　トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−４−（３−オキソ−ｌ−シクロヘ
キサ−１−エニルオキシ）−２８−１ベンゾピラン−カ
ルボニトリル、（３）　トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−４−（４−ヨード−３−オキソ−
■−シクロペンター１−エニルオキシ）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−６−カルボニトリル、（４）　トランス−
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−４−（３−オキソ−１シクロベンターｌ−エニルアミ
ノ）−２８−Ｉ−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、
（５）（＋）−（３Ｒ，４Ｓ）−トランス−３，４ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（３−
オキソ−１−シクロベンターｌ−上ニルオキシ）−２８
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（６）　　（−）−（３Ｓ、４Ｒ）−３，４−ジヒドロ
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（３−オキソ
−１−シクロペンター１−エニルオキシ）−２）（−１
−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（７）　トラン
ス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−４−［２−オキソ−フラン〜４　（５Ｈ）−イル
アミノ］−２８−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（８）　トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−４−［２−オキソ−フラン−４（
５Ｈ）−イルオキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
カルボニトリル、（９）　トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−オ
キソ−シクロペンタ−１−エニル）アミノ］−２８−１
−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（１０）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ（２−オキ
シフラン−４（５Ｈ）−イル）アミノコ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−６−カルボニトリル、（１１）トランス−
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−４−［Ｎ−メチル−Ｎ（Ｎ−メチル−２−オキソ−ピ
ロール−４（５Ｈ）イル）アミノ］−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６カルボニトリル、（１２）　　ｈランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−［２−オキソ−チオフエン−
４（５Ｈ）−イルオキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−カルボニトリル、（１３）トランス−４−［Ｎ−ホルミル−［Ｎ−（３オ
キソ−シクロペンタ−１−エニル）アミノ］３．４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（１４）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−４−［Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３オキソ−シク
ロペンタ−１−エニル）アミノ］−２゜２−ジメチル−
２８−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（１５）　　トランス−３，４−ジヒドロ−４−（２ホ
ルミル−３−オキソ−シクロペンタ−！−エニルーアミ
ノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（１６）　　トランス−４−［Ｎ−（２−フルオロ３−
オキソ−シクロペンタ−１−エニル）−アミノ］−３．
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２ジメチル−２８
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（１７）　　）ランス−４−［Ｎ−（２−クロロ−３オ
キソ−シクロペンタ−１−エニル）−アミノ］３．４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ツメチル−２８−
１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、（１８）トランス−４−［Ｎ−（２−ブロモ−３オキソ
−シクロペンタ−１−エニル）−アミノ］３．４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−６−カルボニトリル、（１９）　　３−アミノ−［Ｎ　−（１−ランス−３，
４−シヒドロー２．２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６
−二トロー２Ｈ（１）−ベンゾピラン−４−イル）］−
シクロペンタ−２−エン−ｌ−オン（２０）トランス−
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−４−［Ｎ−メチル−Ｎ（２−オキソ−フラン−４（５
Ｈ）−イル）−アミノコ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−炭酸−メチルエステル、（２１）　　）ランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ＝（２
−オキソ−フラン−４（５Ｈ）−イル）−アミノ］−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−〇−炭炭酸フジメチルアミド（２２）　　）ランス−２，２−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−シクロペ
ンタ−１−エニルオキシ）−２８−Ｉ−ベンゾピラン−
６−カルボニトリル、（２３）　　トランス−３，４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−シクロ
ベンターｌ上ニルオキシ）−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２，ｔ’−シクロヘキサン］−６−−カルボニ
トリル、（２４）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−（３−オキソ−シクロペンタ−ｌ−エニルオキ
シ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリ２し
、（２５）　　３−アミノ−Ｎ−（トランス−３，４−ヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラ
ノ［３、２−ｃピリジン−−４−イル）シクロペンタ−
２−エン−ニーオン、（２６）　　３−アミノ−Ｎ−（トランス−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ［３，２−ｃｌピリジン−４−イル）シクロペンタ
−２−エン−ｌ−オン−Ｎ−オキシド、（２７）トラン
ス−Ｎ−アセチル−２，２−ジエチル−７−アミノ−３
，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−
シクロペンタ＝Ｉ−エニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６−カルボニトリル、（２ｇ）　　３−（トランス−Ｎ−アセチル−６−アミ
ノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２ジメチ
ル−２８−１−ベンゾピラン−４−オキシ）−シクロペ
ンタ−２−エン−１−オン。

式（１）で示される化合物、それらのＮ−オキシド、そ
れらの医薬的に許容可能な酸付加塩および第四級アンモ
ニウム塩は西独国特許公開第３８！５３２５号で公知で
ある。

本発明に用いる式（１）で示される化合物はラセミ形お
よび光学的に活性な形の両方で存在し得る。

式（１）で示される化合物において、Ｒ６が水素と異な
る定義を有する場合、基Ｘ−Ｃ＝Ｙ−はＲ６に対しトラ
ンスの位置にある。

式（１）で示される化合物は遊離塩基の形で、または塩
として用いられ得る。酸付加塩は、たとえば塩酸、臭化
水素酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
リンゴ酸、酒石酸、カンファスルホン酸、蟻酸、蓚酸、
りん酸、硫酸、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメ
タンスルホン酸と式（Ｔ）で示される化合物との反応に
より得られ得る。本発明の化合物の第四級アンモニウム
塩は、公知の方法たとえばヨウ化メチルとの反応により
生成され得る。勿論、式（１）で示される化合物の酸付
加塩、第四級アンモニウム塩お上びＮ−オキシドは全て
医薬的に許容可能である。

本発明の併用に特に興味のあるＡＣＥ−阻害剤は下記の
ものである：カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉ　ｌ）　［メルク（Ｍ
ｅｒｃｋ）］スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）［シ
エリングープロウフ（Ｓ　ｃｈｅｒｉｎｇ　−Ｐ　ｌｏ
ｕｇｈ）］Ｃｌ−９２５［ワーナーランバー）（Ｗａｒ
ｎｅｒ−Ｌ　ａｍｂｅｒｔ）コＣｌ−９０６［ワーナーランバート（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌ
　ａｍｂｅｒｔ）コビパロブリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）　［レプロン（
Ｒｅｖｌｏｎ）］（Ｒｅｖ　　３６５９）ＭＣ−８３８［中外（Ｃｈｕｇａｉ）］ホエー４９８（
Ｈｏｅ４９８）［ヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）］９９４９０−３［セルビア（Ｓ　ｅｒｖｉｅｒ）］フェ
ンテアプリル（ｆｅｎｔｉａｐｒｉ　Ｉ）［番犬（Ｓ　
ａｎｔｅｎ）］ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉ　
１）　［スクイブ（Ｓｑｕｉｂｂ）コ（ＳＱ２６　　９
９１）ＭＫ５２１［メルク（Ｍｅｒｃｋ）コアラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）　［大日本（Ｄ　
ａｉｎｉｐｐｏｎ）］チラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒ
ｉｌ）［ｏ　ッシｚ（Ｒｏｃｈｅ）］エナラプリル（ｅ
ｎａｌａｐｒｉｌ）　［メルク（Ｍｅｒｃｋ）］および
エエナラプリラートｅｎａｌａｐｒｉｌａｔｅ）　［メ
ルク（Ｍｅｒｃｋ）］リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）［メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ）］ＲＯ３１２２０１［０ッシエ（Ｒｏｃｈｅ）
］ＣＶ３３１７［歳出（Ｔ　ａｋｅｄａ）］ＥＵ４８６
７［モルトン　ノルライク（ＭｏｒｔｏｎＮｏｒｖｉｃ
ｋ）］Ｓｃｋ　　３１−８４６［シェリング（Ｓ　ｃｈｅｒｉ
ｎｇ）］ＣＧＳ　　　１３９２ＢＧ［シギ（Ｃｉｇｙ）
］ＣＧＳ　　　１３９４５［シギ（Ｃｉｇｙ）］ＣＧＳ
　　１４８２４［シギ（Ｃｉｇｙ）］ＣＧ８　１４８３
１［シギ（Ｃｉｇｙ）］イントラプリル（ｉｎｄｏｌａ
ｐｒｉｌ）［ワーナーランバート（Ｗａｒｎｅｒ　−Ｌ
　ａｍｂｅｒｔ）］５Ｑ２８５５５［スクイブ（Ｓｑｕ
ｉｂｂ）］、特に、カプトプリル、エナラプリル、ピバ
ロブリル、Ｃｌ−９２５、ＭＣ−８３８，５９４９０３
および、特にスビラプリルである。スピラブリルは、別
の化学名称［８Ｓ　−［Ｒ＊］、８　Ｒ”］］−７［２
−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−プ
ロピル〕アミン］−１−オキソプロピル］１．４−ジチ
ア−７−アザスビロル［４，４］ノナン−８−カルボン
酸を有している化学名７−（Ｎ［１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルブロビルコー（Ｓ）アラニル）
−１，４−ジチア−７−アザスビロル［４，４コノナン
−８−（Ｓ）−カルボン酸をもつ化合物の一般的名称で
ある。それはまた５ＣＨ−３３８４４としてシェリング
により命名される。本化合物は米国特許第４４７０９７
２号の実施例３に記載される。本米国特許に、本化合物
が抗高血圧性活性を有することが記載されている。医薬
的の許容可能な塩の形が用いられ得る。水化物も用いら
れ得る。本米国特許に、たとえば、本特許の実施例４に
記載された塩酸塩または本特許の実施例５に記載された
ヘミマレイン酸のような種々の塩が遊離塩基の代りに用
いられ得ることが記載されている。好ましい形は塩酸塩
−水化物である。

新規の組成物は、医薬的許容度に充分な精製状態のカリ
ウムチャンネル賦活剤および成分ｂ）を製剤化すること
を含んでする方法により製造され得る。担体および希釈
剤を含めて既知の医薬的賦形剤も一緒に製剤化され得る
。

カリウムチャンネル賦活剤およびＡＣＥ−阻害剤の両方
が高血圧の処置に有用であることは公知である。

両店性成分を含んでいる組合わせも高血圧の処置に有用
であることが予想され得る。実際には研究の結果、２つ
の活性物質の特定の併用が高血圧症およびうっ血性心不
全の処置に著しく有利でよく適合するというこれまで未
知の特性を有していることが明らかになった。

成分ａ）およびｂ）の両方は遊離塩基形で、また適合す
る場合、塩、たとえば酸付加塩形であり得る。

成分ａ）のようなカリウムチャンネル賦活剤および成分
ｂ）の併用投与は、医薬的実験で示されるように強力な
抗高血圧性活性およびうっ血性心不全に抗する活性を示
す。

高血圧症の処置における本発明の組成物の活性は、チュ
イルキら［アルツナイミテル・フォルシュンク・ドラグ
・リサーチ（Ａ　ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　−「ｏｒｓ
ｃｈ。

Ｄ　ｒｕｇ　　Ｒｅｓａｒｃｈ）第１８巻、１２５５頁
（１９８５年）］の方法およびジャーナル・オブ・カル
デオバスキュラー・ファルマコロジ−（Ｊｏｕｒｎａｌ
　　ｏｒＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　　Ｐ　ｈａｒ
ｌＩｌａｃｏｌｏｇｙ）第７巻、５Ｈ８−５９６頁（１
９８５年）にサルラマンらにより報告された試験におけ
るうっ血性心不全の処置にしたがって意識のある高血圧
自然発症ラットにより示すことができる。

本発明の組成物は、それ放鳥血圧症およびうっ血性心不
全の処置用に適用される。

カリウムチャンネル賦活剤は、たとえば高血圧症または
うっ血性心不全の処置の正常用量のたとえば１００％か
ら１／３量で投与され得る。式（■）で示される化合物
の毎日の指示経口用量は約０１１９−約５１１ｇ、特に
約０．２５−５ｍｇを、好ましくは約０．０６ｘｙ−約
５抑を含んでする単位用量形態で、たとえば持続放出形
態で１日１−４回に分割した用量で投与される。好まし
い化合物は本明細書に記載した化合物（６）である。指
示用量は１日２回または１回約０．２５−約１ｘｇ経口
投与である。成分ｂ）は高血圧症またはうっ血性心不全
の処置の正常用量たとえば１００％から１／３量で投与
され得る。考えられる用量形態は２．５抑、５乃および
１５１９、特に２．５即および５　、０１９を含む。成
分ａ）０．２５ｙ成分ｂ）０．５−２５ＪＩ９を用いる
ことが得策である。

それらの遊離塩基成分で算定した成分ａ）と成分ｂ）の
指示される好ましい重量比は約１＝５−約ｌ：２０、特
に約１：１０−約１：１５であり得る。

すなわち、成分ａ）としての化合物（６）および成分ｂ
）としてのスピラプリルについて、好ましい比は約１：
１０−約１＝１５である。

成分ａ）およびｂ）は医薬的担体または希釈剤と共に医
薬組成物の形態で投与されるのが好適である。

上記の組成物は、たとえば注射可能な溶液のような溶液
または懸濁液、または好ましくは錠剤またはカプセルの
ような固体の形にするために公知の方法で製剤され得る
。所望により成分の１つまたは両方は持続放出形態であ
ってもよい。

所望により有効成分は特定の用量用法による投与を容易
にするようにパック、たとえば特定のブリスターパック
で配合されてもよい。

適当な組成物は、また好ましくは予定量の成分ａ）およ
び予定量の成分ｂ）のｌっとの併用投与用の指示書と共
に併用投与に必要とされるまで別々に成分ａ）および成
分ｂ）を含んでいるパックから成り得る。

［実施例］下記の実施例は本発明に用いる組成物を説明するもので
ある。

実施例１（経口投与用ゼラチン硬カプセル）下記の成分
を含んでいるゼラチン硬カプセルを公知の技術により製
造し、高血圧症およびうっ血性心不全の処置のため１日
１回投与し得る。

成分　　　　　重量化合物（６）　　　　　　　　　　　　０．２５ｘｙス
ピラブリル　　　　　　　　　　２．５０乳糖　　　　
　　　　　　　　　１６７．０　　ｍｇラウリル硫酸ナ
トリウム　　　　　５．７５１９コーンスターチ　　　
　　　　　１３０．０　　ｘｇアエロジル　　　　　　
　　　　　　１．５　　Ｍポリエチレングリコール　　
　　　８，０１９３１５．０　　乃実施例２（経口投与用錠剤）充分な量の成分を公知の方法で混合し、ゼラチンカプセ
ルに充填するかまたは錠剤に圧縮して、高血圧症および
うっ血性心不全の処置のため１日１回投与する。

成分　　　　　重量化合物（６）　　　　　　　　　　　　０．２５ｘｙス
ピラブリル　　　　　　　　　　２．５１９乳糖　　　
　　　　　　　　　２２４．０　　ｍｇラウリル硫酸ナ
トリウム　　　　　２．２５゜ポリビニールピロリドンコーンスターチステアリン酸マグネシウム８．４１５．０６２５５．０実施例３（個別併用投与）化合物（６）のカプセルを下記の組成化合物（６）　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ微品
性セルロース（アバセル）４７ｚｙパルミチン酸セチル
　　　　　　１０　　旬コロイド状シリカ　　　　　　
　　　Ｉ　　　ｘｇステアリン酸マグネシウム　　　　
２　　即１５０．５ｙと閥合し得、スビラプリルのカプセルを下記の組成スビラプリル乳糖シリカ（コロイド状）マレイン酸（粉状）１１９３４９　朽０１１９　　ｘｇステアリン酸　　　　　　　　　１６　朽３８５ｘｇで調合し得る。

これらをカレンダーバックに配合し得る。所望により両
店性剤を含んでいる組合わせカプセル剤を製造してもよ
い。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ａ）ＶはＲ＿１−Ｃを示し、ＴはＲ＿２−Ｃを示し、Ｗ
はＨ−Ｃを示し、ここでＲ＿１は水素、ハロゲン、エチ
ニル、ヒドロキシ、シアノまたは式−ＮＲ＿６Ｒ＿８、
−ＣＯ＿２Ｒ＿６または−ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７の基を意
味し、Ｒ＿２は水素、ハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿４）ア
ルコキシ、ヒドロキシまたは式−ＮＲ＿６Ｒ＿８−の基
を意味し、ここにおいてＲ＿６およびＲ＿７は互いに独
立して水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基を示し
、Ｒ＿８は水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基、ホル
ミル、アセチルまたはトリフルオロアセチル基を意味す
るか、またはＲ＿１およびＲ＿２の一方はニトロを意味
し、Ｒ＿１およびＲ＿２の他方は上記の通り定義される
か、またはＢ）ＶはＮを示し、ＴはＲ＿２−Ｃを示し、ここでＲ＿
２は上記の意味を有し、ＷはＨＣを示すか、またはＣ）ＶはＲ＿１−Ｃを示し、ＴはＨ−Ｃを示し、ＷはＮ
を示し、ここでＲ＿１’は水素、シアノまたはニトロ基
を意味するか、またはＤ）ＶはＮを示し、ＴはＨ−Ｃを示し、ＷはＮを示す、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに独立して水素または（Ｃ＿
１＿−＿４）アルキル基を示すか、またはＲ＿３および
Ｒ＿４は一緒になって式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−の基を意
味し、ここにおいてｎは２、３、４または５であって、
Ｒ＿５は水素またはＯＲ＿６を意味し、ここでＲ＿８は
上記の通り定義され、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０はそれぞれ水素またはメチルを
示すか、または一緒になってオキソまたはチオ−基を意
味し、ｍは１、２または３であって、Ｘは０またはＮＲ＿１＿１を意味し、ここにおいてＲ＿
１＿１は水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル−、ホルミ
ル−、アセチル−またはヒドロキシメチル基を意味し、
Ｙ＝ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｎ、Ｃ−ホルミルまたはＣ−
ヒドロキシメチルおよびＺ＝ＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ハロゲンまたはＮＲ＿６
、ここでＲ＿６は上記の通り示す］で示されるカリウムチャンネル賦活剤およびそれらのＮ
−オキシド、それらの医学的に許容可能な酸付加塩およ
び第四級アンモニウム塩およびｂ）アンジオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ−）阻害剤を含んでいる医薬組成物。
（２）カリウムチャンネル賦活剤が式（ I ａ）▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ａ）［式中、Ａ＾ａ）ＶはＲ＾ａ＿１−Ｃを示し、Ｔ＾ａはＲ＾ａ＿
２−Ｃを示し、ＷはＨ−Ｃを示し、ここでＲ＾ａ＿１は
水素、シアノ、ハロゲン、−ＮＲ＿６Ｒ＿８、エチニル
または式−ＣＯ＿２Ｒ＿６または−ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７
の基を意味し、Ｒ＾ａ＿２は水素、メトキシ、ヒドロキ
シまたは式−ＮＲ＿６Ｒ＿８の基を意味し、ここでＲ＿
６、Ｒ＿７およびＲ＿８は請求項１記載の意味を有する
ものであるか、またはＲ＾ａ＿１およびＲ＾ａ＿２の一
方はニトロを示し、Ｒ＾ａ＿１およびＲ＾ａ＿２の他方
は上記の通り定義され、またはＢ＾ａ）Ｖ＾ａはＮを示
し、Ｔ＾ａはＲ＿２−Ｃを示し、ここでＲ＾ａ＿２は上
記の意味を有し、Ｗ＾ａはＨ−Ｃを示すか、またはＣ＾ａ）Ｖ＾ａはＲ＾ａ＿１−Ｃを示し、Ｔ＾ａはＨ−
Ｃを示し、Ｗ＾ａはＮを示し、ここでＲ＾ａ＿１は水素
、シアノまたはニトロを意味するか、またはＤ＾ａ）Ｖ＾ａはＮを示し、Ｔ＾ａはＨ−Ｃを示し、Ｗ
＾ａはＮを示す。Ｒ＾ａ＿３およびＲ＾ａ＿４はそれぞれ水素または（Ｃ
＿１＿−＿４）アルキルを意味するか、またはＲ＾ａ＿
３およびＲ＾ａ＿４は一緒になって式▲数式、化学式、
表等があります▼の基を形成し、ここでｎ＾ａは２、３
または４を意味する。Ｒ＾ａ＿９およびＲ＾ａ＿１＿０はそれぞれ水素または
メチルを意味するか、または一緒になってオキソ基を意
味し、ｍ＾ａ＝１または２、Ｘ＾ａは０またはＮＲ＿１＿１を示し、ここでＲ＿１＿
１は請求項１記載の定義を有するものであり、Ｙ＾ａはＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ヒドロキシメチル、
Ｃ−ホルミルまたはＮを示し、Ｚ＾ａはＯ、ＮＲ＿６、ここでＲ＿６は請求項１記載の
定義を有するものであり、ＣＨ＿２、ＣＨ−ハロゲンま
たは−Ｓ−を示す］で示されるものおよびそれらのＮ−オキシド、モれらの
医薬的に許容可能な酸付加塩および第四級アンモニウム
塩であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
（３）カリウムチャンネル賦活剤が式（ I ｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ｂ）［式中、Ａ＾ｂ）Ｖ＾ｂはＲ＾ｂ＿１−Ｃを示し、Ｔ＾ｂはＲ＾
ｂ＿２−Ｃを示し、ここでＲ＿１は水素、エチニル、シ
アノまたは式−ＮＲ＿６Ｒ＿８、−ＣＯ＿２Ｒ＿６また
は−ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７の基を意味し、Ｒ＾ｂ＿２を水
素、ヒドロキシまたは式−ＮＲ＿８Ｒ＿９の基を意味し
、ここでＲ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８請求項１記載の意
味を有するものであるか、またはＲ＾ｂ＿１およびＲ＾
ｂ＿２の一方はニトロを意味し、Ｒ＾ｂ＿１およびＲ＾
ｂ＿２の他方は上記の通り定義され、またはＢ＾ｂ）Ｖ
＾ｂはＮを示し、ＴｂはＲ＾ｂ＿２−Ｃを示し、ここで
Ｒ＾ｂ＿２は上記の意味を有するものである。Ｒ＾ｂ＿３およびＲ＾ｂ＿４はそれぞれ水素または（Ｃ
＿１＿−＿４）アルキルを意味するか、またはＲ＾ｂ＿
３およびＲ＾ｂ＿４は一緒になって式▲数式、化学式、
表等があります▼の基を意味し、ここでｎ＾ｂは２、３
または４を意味し、ｍ＾ｂは１または２を示し、ｘ＾ｂはＯまたはＮＲ＿１＿１を意味し、ここにおいて
Ｒ＿１＿１は請求項１記載の定義を有するものであり、
Ｙ＾ｂはＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ヒドロキシメチル、
Ｃ−ホルミルまたはＮを示し、Ｚ＾ｂはＣＨ＿２、ＣＨ−ハロゲン、Ｏ、ＳまたはＮＲ
＿６を示し、ここでＲ＿６は請求項１記載の定義を有す
るものである］で示されるものおよびそれらのＮ−オキシド、それらの
医薬的に許容可能な酸付加塩および第四級アンモニウム
塩であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物
。
（４）成分ａ）が下記から選ばれる、請求項１−３の何
れか１項記載の組成物：１）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−４−（３−オキソ−１−シクロペンタ
−１−エニルオキシ）−２Ｈ−Ｉ−ベンゾピラン−６−
カルボニトリル、２）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−４−（３−オキソ−１−シクロヘキサ
−１−エニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−カル
ボニトリル、３）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−４−（４−ヨード−３−オキソ−１−
シクロペンタ−１−エニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６−カルボニトリル、４）トランス−３，４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（
３−オキソ−１−シクロペンタ−１−エニルアミノ）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、５）（＋）−（３Ｒ，４Ｓ）−トランス−３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（３−
オキソ−１−シクロペンタ−１−エニルオキシ）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、６）（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（３−オキソ−１
−シクロペンタ−１−エニルオキシ）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−６−カルボニトリル、７）トランス−３，４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−
［２−オキソ−フラン−４（５Ｈ）−イルアミノ］−２
Ｈ−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、８）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−４−［２−オキソ−フラン−４（５Ｈ
）−イルオキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カル
ボニトリル、９）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−オキソ
−シクロペンタ−１−エニル）アミノ］−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−６−カルボニトリル、１０）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキ
シフラン−４（５Ｈ）−イル）アミノ］−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−６−カルボニトリル、１１）トランス−３
，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチル−２−オキソ−ピ
ロール−４（５Ｈ）−イル）アミノ］−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−６−カルボニトリル、１２）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−［２−オキソ−チオフエン−４（５
Ｈ）−イルオキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カ
ルボニトリル、１３）トランス−４−［Ｎ−ホルミル−［Ｎ−（３−オ
キソ−シクロペンタ−１−エニル）アミノ］−３，４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、１４）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
４−［Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−シク
ロペンタ−１−エニル）アミノ］−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、１５）トランス−３，４−ジヒドロ−４−（２−ホルミ
ル−３−オキソ−シクロペンタ−１−エニル−アミノ）
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−６−カルボニトリル、１６）トランス−４−［Ｎ−（２−フルオロ−３−オキ
ソ−シクロペンタ−１−エニル）−アミノ］−３，４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、１７）トランス−４−［Ｎ−（２−クロロ−３−オキソ
−シクロペンタ−１−エニル）−アミノ］−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、１８）トランス−４−［Ｎ−（２−ブロモ−３−オキソ
−シクロペンタ−１−エニル）−アミノ］−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、１９）３−アミノ−［Ｎ−（トランス−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−ニトロ−
２Ｈ（１）−ベンゾピラン−４−イル）］−シクロペン
タ−２−エン−１−オン、２０）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキ
ソ−フラン−４（５Ｈ）−イル）−アミノ］−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−炭酸−メチルエステル、２１）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキ
ソ−フラン−４（５Ｈ）−イル）−アミノ］−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−炭酸−ジメチルアミド、２２）トランス−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−シクロペンタ−
１−エニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カ
ルボニトリル、２３）トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
４−（３−オキソ−シクロペンタ−１−エニルオキシ）
−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロ
ヘキサン］−６−カルボニトリル、２４）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４−（３−オキソ−シクロペンタ−１−エニルオキシ
）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、２５）３−アミノ−Ｎ−（トランス−３，４−ヒドロ−
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３
，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロペンタ−２−エ
ン−１−オン、２６）３−アミノ−Ｎ−（トランス−３，４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［
３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロペンタ−２−
エン−１−オン−Ｎ−オキシド、２７）トランス−Ｎ−
アセチル−２，２−ジエチル−７−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−シクロペ
ンタ−１−エニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−カルボニトリル、２８）３−（トランス−Ｎ−アセチル−６−アミノ−３
，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オキシ）−シクロペンタ
−２−エン−１−オン。
（５）成分ａ）が（−）−（３Ｓ、４Ｒ）−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（３
−オキソ−１−シクロペンタ−１−エニルオキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリルである、請求
項１−４の何れか１項記載の組成物。
（６）成分ｂ）が７−（Ｎ−［（１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニル
）−１，４−ジチア−７−アザスピロ−［４，４］ノナ
ン−８−（Ｓ）−カルボン酸またはその医薬的に許容可
能な塩である、請求項１−５の何れか１項記載の組成物
。
（７）高血圧症およびうっ血性心不全の処置用のもので
ある、請求項１−６の何れか１項記載の組成物。
（８）成分ａ）と成分ｂ）の重量比が１：５−約１：２
０であることを特徴とする、請求項１−７の何れか１項
記載の組成物。
（９）成分ａ）と成分ｂ）の重量比が１：１０−１：１
５である、請求項８記載の組成物。
（１０）成分ａ）および成分ｂ）が所望により公知の補
助薬および希釈剤と共に混合することを特徴とする請求
項１−９の何れか１項記載の組成物の製造方法。
（１１）高血圧症およびうっ血性心不全用の指示書と共
に、請求項１−９の何れか１項記載の医薬組成物を含ん
でいるパックまたは調剤処置。
（１２）上記の処置を必要とする対象に対して、請求項
１−１０の何れか１項に定義された通り成分ａ）および
成分ｂ）の併用投与することを含む高血圧症またはうっ
血性心不全の処置の方法。
（１３）高血圧症またはうっ血性心不全の処置用の医薬
組成物の製造において、請求項１−１０の何れか１項に
定義された通りの成分ａ）およびｂ）の組成物の用途。