KR20040036724A - 1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I 로 표시되는 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염의 수화물은 비결정체와 비교하여 안정성이 더욱 우수하고, 보다 적합한 약물로서 유용하다:
[화학식 I]

Description

1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘 유도체{1,2-DIHYDRO-2-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE}
WO 00/09505 는 아실-CoA: 콜레스테롤 아실 전이효소 (ACAT) 저해 활성을 나타내고, 고지질혈증 및/또는 죽상경화증의 치료제로서 유용한 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염의 무색 비결정성 생성물을 개시하고 있다.
본 발명은 아실-CoA: 콜레스테롤 아실 전이효소 (ACAT) 저해 활성을 나타내고, 고지질혈증 및 죽상경화증의 치료제로서 유용한, 1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘 유도체의 수화물에 관한 것이다.
도 1 은 실시예 1 에서 수득된 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염 일수화물의 분말 X선 회절 패턴이다. 횡축은 회절각 (2θ) [°] 를 나타내고, 종축은 강도 [cps] (초 당 계수: count per second) 를 나타낸다.
본 발명의 목적은 ACAT 저해 활성을 가지며, 고지질혈증 및 죽상경화증의 치료제로서 유용한, N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 또는 그의 약제학적 허용가능 염의 안정한 수화물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해 예의 연구를 수행하여, N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염 일수화물이 안정한 결정 형태로 수득될 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하였다. 이에, 본 발명은 하기 제시된 구현예를 제공한다.
[1] 하기 화학식으로 표시되는 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염의 수화물:
.
[2] 일수화물인 상기 [1] 에 따른 화합물.
[3] 분말 X선 회절 패턴에서 8.8°, 10.1°, 20.1° 및 21.0° 의 회절각 (2θ) 에서 주요 피크를 갖는 상기 [2] 에 따른 화합물.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 의약.
[5] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 아실-CoA: 콜레스테롤 아실 전이효소 (ACAT) 저해제.
[6] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 고지질혈증 또는 죽상경화증의 치료제.
본 명세서의 결정의 분말 X선 회절 패턴에서, 회절각의 수치는 약 ±0.1°정도의 표준 정확도를 갖는다.
N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염은 WO 00/09505 에 개시된 방법 또는 이의 변형법에 의해 제조될 수 있다. 이의 일수화물은 상기 염산염을 수성 친수성 용매 중에서 0℃ 내지 사용된 용매의 비점의 온도에서 가온시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 일수화물은 상기 염산염을 수성 친수성 용매 중에서 재결정시킴으로써 제조될 수도 있다. 친수성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜을 포함한다. 바람직한 친수성 용매는 메탄올이다. 친수성 용매 내의 수분 함량은 0.5 % (v/v) 내지 50 % (v/v) 의 범위, 더욱 바람직하게는 1 % (v/v) 내지 20 % (v/v) 의 범위이다.
본 화합물은 상기 언급된 의약으로서 사용되는 경우, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 즉, 본 화합물은 현탁액 등과 같은 액상 제제로 제형될 수 있고, 주사 형태로 투여될 수 있으며, 필요에 따라, 완충제, 가용화제 및 등장제가 이에 첨가될 수 있다. 본 화합물은 또한 좌약의 형태로 직장 투여될 수 있다. 본 화합물은 또한 정제, 캡슐, 시럽 및 현탁액과 같은 통상의 투약 형태로 경구 투여될 수 있다. 상기 제형은 활성 성분을 통상의 담체 또는 희석제, 결합제 또는 안정화제와 통상의 방식으로 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 화합물의 투여 용량 및 빈도는 환자의 상태, 연령, 체중 및 투약 형태 등에 따라 가변적일 수 있지만, 본 화합물은 통상 경구적으로 성인에게 하루에 1 내지 500 mg 의 투약량으로, 1일 1회 투여되거나, 2 내지 4 회의 투약 단위로 분할투여될 수 있다.
본 발명은 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되지만, 이에 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염 일수화물
메탄올 (375 ㎖) 중 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염 (125 g) 의 비결정성 고체의 현탁액을 약 60℃ 에서 가열 교반하여 고체를 용해시켰다. 거기에 물 (3.7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하여, 혼합물을 뜨거운 상태로 여과했다. 여액을 40℃ 내지 50℃ 에서 약 2 시간 동안 교반한 후, 방치하여 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 빙냉하에 2 시간 동안 교반했다. 석출된 결정을 여과 수집하여 표제 화합물을무색 결정으로서 수득했다 (87.5 g).
융점: 196 - 197℃
원소 분석:
C34H44ClNO4ㆍH2O 에 대한
계산값: C: 63.79, H: 7.24, N: 10.94, Cl: 5.54
실측값: C: 63.89, H: 7.18, N: 10.82, Cl: 5.46.
분말 X선 회절 데이터:
X선 회절 패턴을 1.541Å 의 Cu-Kα를 사용하여, RINT2500V (RIGAKU DENKI CORPORATION 사 제조) 에 의해 측정했다. 표제 결정성 화합물의 X선 회절 패턴에서의 주요 피크의 회절각 (2θ) 및 상대 강도는 표 1 에 나타내며, 이의 X선 회절 패턴은 도 1 에 나타낸다.
회절각 (2θ)(평균값) 상대 강도 (%)(평균값)
8.8 85
10.1 100
20.1 70
21.0 71
안정성 시험
실시예 1 에서 수득된 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염 일수화물의 결정 및 비결정성 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염을 75% 의 상대 습도 (R.H.) 하에 60℃ 의 온도에서 4주 동안 저장했다. 그리고, 거기서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용하여 화합물의 잔류량을 정량적으로 분석했다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
HPLC 면적 백분율 (%)
저장 기간 결정 비결정
초기값 99.7 97.7
2주 99.6 94.6
4주 99.5 92.7
표 2 에서 보여지는 바와 같이, N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염 일수화물의 결정은 비결정성 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염에 비해 안정성이 매우 우수하다.
본 발명의 수화물은 비결정체보다 안정성이 매우 우수하며, 약제학적 조성물에 사용되는 경우, 제형 과정 또는 저장 기간 동안 이의 분해 또는 함량 감소에 대한 염려가 적다. 따라서, 본 발명의 수화물은 의약에 대해 더욱 바람직하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 N-[1-부틸-4-[3-[3-(히드록시)프로폭시]-페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-4-아미노페닐)우레아 염산염의 수화물:
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 일수화물인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에서 8.8°, 10.1°, 20.1° 및 21.0° 의 회절각 (2θ) 에서 주요 피크를 갖는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 의약.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 아실-CoA: 콜레스테롤 아실 전이효소 (ACAT) 저해제.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 고지질혈증 또는 죽상경화증의 치료제.
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